EA013116B1 - Эсциталопрамгидробромид, его применение и фармкомпозиция - Google Patents

Abstract

Изобретение представляет эсциталопрамгидробромид в кристаллической форме, фармацевтическую композицию, содержащую эсциталопрамгидробромид и фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Предложено также применение эсциталопрамгидробромида для получения фармацевтической композиции для лечения депрессии, включая лечение пациентов, в отношении которых попытки использовать общепринятые SSRIs оказались неудачными, невротических расстройств (таких как синдром генерализированной (общей) тревожности, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматический стресс и острые тревожные состояния с реакцией паники, включающие паническое расстройство, социофобию, специфические фобии и агорафобию), острого стресса, нарушений, связанных с приемом пищи, таких как булимия, анорексия и ожирение, дистимии, предменструального синдрома, когнитивных расстройств, импульсивных нарушений контроля, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и токсикомании.

Description

Настоящее изобретение касается эсциталопрама, являющегося 8-энантиомером хорошо известного антидепрессанта циталопрама, представляющего собой (8)-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, в форме гидробромида, а также способа получения указанного соединения.

Обоснование изобретения

Циталопрам является хорошо известным антидепрессантом, поступающим в продажу в течение не скольких последних лет и имеющим следующую структуру:

Это избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ), центрального действия, обладающий, следовательно, антидепрессантными свойствами. Циталопрам впервые описан в патенте ΌΕ 2657013, соответствующем патенту США № 4136193.

Диол, 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 -гидрокси-1 -бутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил и применение указанного соединения в качестве промежуточного соединения при получении циталопрама описаны, например, в патенте США № 4650884.

8-энантиомер (эсциталопрам) формулы

Г (Щ и антидепрессивное действие указанного энантиомера описаны в патенте США № 4943590. Патентная заявка ЕР № 1200081 описывает применение эсциталопрама для лечения невротических нарушений, а АО 02/087566 описывает применение эсциталопрама для лечения больных депрессией, у которых использование общепринятых 88КИ оказалось неэффективным, и для лечения ряда других нарушений.

Способы получения эсциталопрама описаны в патенте США № 4943590 и ряде других патентных заявок.

Эта заявка также описывает свободное основание эсциталопрама в виде масла, соль эсциталопрама и щавелевой кислоты, кислотно-аддитивную соль эсциталопрама и памовой кислоты и Ь-(+)-винной кислоты. По причине токсичности кислотно-аддитивные соли памовой кислоты не подходят для применения в фармации.

Эсциталопрам выпускается в настоящее время в качестве антидепрессанта, и возникла потребность в альтернативных солях эсциталопрама.

В поиске солей, подходящих для фармацевтической композиции, изучено свыше 30 органических и неорганических кислот в различных системах растворителей и в различных условиях. Эти кислоты дают либо масла, либо аморфные твердые вещества с характеристиками гигроскопичности, изменяющимися от умеренных до высоких. Не было получено негигроскопичных кристаллических твердых веществ с монокарбоновыми органическими кислотами, и эти кислоты образуют большей частью масла. Двух- и трехосновные органические кислоты дают аморфные твердые вещества. Интересно, что соль, образованная с Ь-винной кислотой, является аморфным твердым веществом.

Таким образом, известны очень немногочисленные кристаллические, стабильные, негигроскопич ные соли эсциталопрама.

Попытки получения кристаллических солей с хлористо-водородной кислотой и бромистоводородной кислотой до настоящего времени были безуспешны.

Теперь установлено, что кристаллический эсциталопрамгидробромид может быть получен при использовании газообразного бромистого водорода в условиях отсутствия воды.

- 1 013116

Сущность изобретения

Настоящее изобретение касается эсциталопрама (8-циталопрам) в форме соответствующей бромисто-водородной соли.

В конкретном варианте осуществления изобретение касается эсциталопрамгидробромида в твердой форме, такой как кристаллическая форма.

В еще более конкретном варианте осуществления изобретение касается эсциталопрамгидробромида в кристаллической форме.

Изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей эсциталопрамгидробромид и один или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.

Наконец, настоящее изобретение касается применения эсциталопрамгидробромида по пп.1, 2 в целях получения фармацевтической композиции для лечения депрессии, включая лечение пациентов, чьи попытки использовать общепринятые 88К15 были неудачными, невротических расстройств (таких как синдром генерализированной тревожности, социальное тревожное расстройство, обсессивнокомпульсивное нарушение, посттравматический стресс и острые тревожные состояния с реакцией паники, включающие паническое расстройство, социофобию, специфические фобии и агорафобию), острого стресса, нарушений, связанных с приемом пищи, таких как булимия, анорексия и ожирение, дистимии, предменструального синдрома, когнитивных расстройств, импульсивных нарушений контроля, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и токсикомании.

Подробное описание изобретения

Установлено, что процесс образования соли очень чувствителен к наличию воды и поэтому получение соли следует проводить в условиях отсутствия воды. Предпочтительно получение соли осуществляют путем растворения эсциталопрама в безводном растворителе, таком как ацетон или кетон с большой молекулярной массой, такой как метилизобутилкетон. Предпочтительно безводным растворителем является такой растворитель, который не легко поглощает воду. Бромисто-водородную кислоту в основном добавляют в виде газа.

Другой способ получения кристаллического эсциталопрамгидробромида включает получение безводного раствора или почти безводного раствора гидробромида в органическом растворителе (таком как изопропиловый спирт) путем барботирования безводного газообразного гидробромида через органический растворитель. Соответствующую аликвоту этого раствора добавляют затем к раствору основания эсциталопрама в органическом растворителе.

Третий способ получения кристаллического эсциталопрамгидробромида включает добавление водного раствора бромисто-водородной кислоты к свободному основанию эсциталопрама для получения соли, после чего воду удаляют известными специалисту в области химии способами (например, сушкой путем азеотропной перегонки с использованием, например, толуола или изопропилового спирта или сушкой с использованием твердого осушителя). Свободное основание эсциталопрама может быть в твердой форме, масляной или в форме раствора.

Примеры

A) Опыт с газообразным раствором НС1.

В круглодонную колбу на 250 мл загружают 5,7 г свободного основания эсциталопрама и 120 мл изопропанола. Смесь перемешивают до получения гомогенного раствора. Смесь охлаждают до 5°С и газообразный раствор НС1 барботируют в течение 20 мин при охлаждении. Смесь помещают на ночь в холодильник. Твердый продукт не образуется. Затем смесь концентрируют в вакууме до масла и маслянистый остаток растворяют в ацетоне при нагревании до 45°С (раствор представляет собой 0,5-молярный раствор в ацетоне). Колбу скребут стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллообразование, и раствор становится мутным. Раствор охлаждают до 5°С в течение ночи. Рыхлый продукт собирают фильтрованием и переносят в бутыль из желтого стекла и сушат (50°С, глубокий вакуум Н1-УАС) до получения порошка. Образец этого порошка оставляют на воздухе и продукт, как только поглощает из воздуха воду, становится маслом. Предприняты попытки провести перекристаллизацию масла с использованием множества различных растворителей. Ни один из этих опытов не привел к твердому продукту.

B) Эксперимент с газообразным раствором НВг.

Этот эксперимент проводят точно так же, как описано выше, за тем исключением, что газообразный раствор НВг барботируют через раствор в изопропаноле. Твердое вещество в изопропаноле не образуется, но при замене растворителя на ацетон (0,5-молярный раствор) образуется не совсем белый твердый продукт. Твердое вещество собирают, промывают охлажденным ацетоном и получают кристаллический продукт. Кристаллический эсциталопрамгидробромид, как установлено по температуре плавления, ВЭЖХ и протонному ЯМР, обладает хорошей чистотой. Образец вещества оставлен на воздухе и установлено, что данный образец не становится гигроскопичным.

C) Эксперименты с различными растворителями.

Эти эксперименты осуществляют следующим образом. К раствору свободного основания эсциталопрама (около 20 мас./мас.%) в сухом 2-пропаноле добавляют по каплям 0,9-1,0 экв. НВг (в граммах), растворенную в сухом 2-пропаноле. Осаждение твердого вещества обычно происходит за 30 мин. Когда осаждение проводят в растворителе, отличном от 2-пропанола, полученную смесь упаривают при пони- 2 013116 женном давлении и добавляют соответствующий растворитель, упаривают вновь и к смеси еще раз добавляют соответствующий растворитель перед окончательной кристаллизацией.

В таблице приведены результаты с различными растворителями.

Осаждение эсциталопрамгидробромида из различных растворителей

Растворитель	Выход	Чистота (ВЭЖХ)	Температу ра плавления
Толуол	81%	99, 1%	131°С
ΜΤΒΕ/ΙΡΑ (200:55)	72%	98,3%	132°С
ΙΡΑ	67%	99, 4%	133°С
МТВЕ	93,4%	99, 2%	131, 6°С
ТГФ	54,5%	99,95%	133, 9°С .
Бутанон	30%	100%	133-134°С
н-Бутанол	67%	99, 9%	133-134°С
изо-Бутанол	66%	99, 6%	133-134°С
трет- Бутанол/1РА (4:1)	82%	99, 9%	133-134°С
2-Бутанол	85%	100%	133-134°С
ΜΙΒΚ	75%	100%	-
2-метил-ТГФ	84%	100%	-
1,4-Диоксан	65%	100%	-
Диэтиловый эфир	91%	100%
ЕЕОАс	88%	100%

МТВЕ=метилтретбутиловый эфир; 1РА=изопропанол; М1ВК=метилизобутилкетон; ТНЕ=тетрагидрофуран; ЕЮАе=этилацетат.

Испытаны другие растворители, такие как ацетонитрил, метанол, этанол и пропиленкарбонат, но они не привели к кристаллизации.

Другой подход состоит в растворении основания в 2-пропаноле, добавлении 0,9-1,0 экв. водной бромисто-водородной кислоты, отгонке растворителя и удалении воды двукратными азеотропными перегонками (например, из 2-пропанола и толуола). Эта процедура, похоже, приводит к несколько меньшим выходам.

Claims (3)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Эсциталопрамгидробромид в кристаллической форме.
2. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая эсциталопрамгидробромид по п.1 и фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
3. 3. Применение эсциталопрамгидробромида по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения депрессии, включая лечение пациентов, в отношении которых попытки использовать общепринятые 88К18 оказались неудачными, невротических расстройств (таких как синдром генерализированной (общей) тревожности, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматический стресс и острые тревожные состояния с реакцией паники, включающие паническое расстройство, социофобию, специфические фобии и агорафобию), острого стресса, нарушений, связанных с приемом пищи, таких как булимия, анорексия и ожирение, дистимии, предменструального синдрома, когнитивных расстройств, импульсивных нарушений контроля, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и токсикомании.