ES2298595T3 - Hidrobromuro de escitalopram y un metodo para su preparacion. - Google Patents
Hidrobromuro de escitalopram y un metodo para su preparacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2298595T3 ES2298595T3 ES03779759T ES03779759T ES2298595T3 ES 2298595 T3 ES2298595 T3 ES 2298595T3 ES 03779759 T ES03779759 T ES 03779759T ES 03779759 T ES03779759 T ES 03779759T ES 2298595 T3 ES2298595 T3 ES 2298595T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- disorder
- escitalopram
- disorders
- treatment
- escitalopram hydrobromide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N escitalopram hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 20
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina.
Description
Hidrobromuro de escitalopram y un método para su
preparación.
La presente invención se refiere a escitalopram,
que es el enantiómero S del bien conocido fármaco antidepresivo
citalopram, es decir
(S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo,
en la forma de su hidrobromuro, además de un método para la
preparación del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido que ha estado actualmente en el mercado durante algunos
años y tiene la siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
la serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT), que actúa centralizado, que tiene por
consiguiente actividades antidepresivas. El citalopram se describió
por primera vez en el documento DE 2.657.013, que corresponde al
documento US 4.136.193.
El diol,
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxi-1-butil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo,
y su uso como un intermedio en la preparación de citalopram, se ha
descrito en, por ejemplo, la Patente de EE.UU. núm 4.650.884.
La Solicitud de Patente Europea núm 1152000
describe cristales de hidrobromuro de citalopram que contienen
cristales que tienen un tamaño de partícula de menos que 5 \mum en
una proporción de 35% como mucho, además de métodos para preparar
dichos cristales.
El enantiómero S (escitalopram) de la
fórmula
y el efecto antidepresivo de dicho
enantiómero, se describe en la Patente de EE.UU. núm. 4.943.590. La
Solicitud de Patente EP núm. 1.200.081 describe el uso del
escitalopram para el tratamiento de trastornos neuróticos y el
documento WO 02/087566 describe el uso del escitalopram para el
tratamiento de pacientes depresivos cuya respuesta a los SSRIs
convencionales ha fallado y para tratar un número de trastornos
distintos.
Los métodos para la preparación del escitalopram
se describen en la Patente de EE.UU. núm. 4.943.590 y una serie de
otras solicitudes de patentes.
Esta solicitud también describe la base libre
del escitalopram como un aceite, la sal de ácido oxálico, el ácido
pamoico y la sal de adición del ácido
L-(+)-tartárico del escitalopram. Debido a la
toxicidad de las sales de adición de ácido pamoico, no son
adecuadas en compuestos farmacéuticos.
El escitalopram se ha desarrollado actualmente
como un antidepresivo y ha surgido una necesidad de sales
alternativas de escitalopram.
En la búsqueda de sales adecuadas para una
composición farmacéutica, se investigaron más de 30 ácidos orgánicos
e inorgánicos en diferentes sistemas de disolventes y bajo
diferentes condiciones. Estos ácidos dieron o bien aceites o
sólidos amorfos que tienen propiedades higroscópicas de moderadas a
altas. No se formaron sólidos cristalinos no higroscópicos a partir
de ácidos orgánicos monocarboxílicos y estos ácidos formaron en su
mayoría aceites. Los ácidos orgánicos di- y trifásicos dieron
sólidos amorfos. De manera interesante, la sal formada con ácido
L-tartárico era un sólido amorfo.
Así, se conocen muy pocas sales no
higroscópicas, cristalinas, estables, de escitalopram.
La formación de sales cristalinas con ácido
clorhídrico y ácido bromhídrico ha sido hasta ahora sin éxito.
Actualmente se ha encontrado que el hidrobromuro
de escitalopram cristalino puede formarse usando hidrobromuro
gaseoso bajo condiciones anhidras.
La presente invención se refiere al hidrobromuro
de escitalopram en forma cristalina.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que contiene hidrobromuro de escitalopram y
uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Finalmente, la presente invención se refiere al
uso del hidrobromuro de escitalopram según la reivindicación 1,
para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la depresión que incluye el tratamiento de pacientes
cuya respuesta al tratamiento inicial con RRSIs convencionales ha
fallado, trastornos neuróticos (tales como trastorno de ansiedad
generalizado, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo
compulsivo, trastorno de estrés post-traumático y
ataques de pánico que incluyen trastorno de pánico, fobia social,
fobias específicas y agorafobia), trastorno de estrés agudo,
trastornos alimentarios tales como bulimia, anorexia y obesidad,
distimia, síndrome pre-menstrual, trastornos
cognitivos, trastornos del control del impulso, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención y abuso de drogas.
Se ha encontrado que la formación de sal es muy
sensible a la presencia de agua y la formación de sal se llevaría a
cabo por lo tanto, en condiciones anhidras. Preferiblemente, la
formación de sal se lleva a cabo disolviendo escitalopram en un
disolvente anhidro, tal como acetona o una cetona con un mayor peso
molecular, tal como metil-isobutilcetona.
Preferiblemente, el disolvente anhidro es uno que no coge agua
fácilmente. El ácido bromhídrico se añade adecuadamente como un
gas.
Otro método para hacer hidrobromuro de
escitalopram cristalino comprende preparar una disolución anhidra o
una disolución casi anhidra de bromuro de hidrógeno en un disolvente
orgánico (tal como alcohol isopropílico) burbujeando gas de bromuro
de hidrógeno anhidro a través del disolvente orgánico. Una alícuota
adecuada de esta disolución se añade entonces a una disolución de
base de escitalopram en un disolvente orgánico.
Un tercer método para hacer hidrobromuro de
escitalopram cristalino comprende añadir una disolución acuosa de
ácido bromhídrico a la base libre de escitalopram para formar la
sal, eliminándose el agua posteriormente por medio del químico
experto (por ejemplo secando por destilación azeotrópica usando por
ejemplo, tolueno o alcohol isopropílico, o secando usando un agente
de secado sólido). La base libre de escitalopram puede estar en
forma sólida, un aceite o una disolución.
A) Experimento con gas de HCl: Un matraz
de fondo redondo de 250 ml se cargó con 5,7 g de base libre de
escitalopram y 120 ml de isopropanol. La mezcla se agitó hasta que
se obtuvo una disolución homogénea. La mezcla se enfrió a 5ºC y se
burbujeó gas de HCl durante 20 minutos con enfriamiento. La mezcla
se puso en el refrigerador toda la noche. No se formó material
sólido. La mezcla se concentró entonces al vacío a un aceite y el
residuo oleoso se disolvió en acetona calentando a 45ºC (la
disolución fue una disolución 0,5 molar en acetona). El matraz se
rascó para iniciar la nucleación y la disolución se empezó a nublar.
La disolución se enfrió a 5ºC toda la noche. El material esponjoso
se recogió por filtración y se transfirió a un bote de color ámbar
para el secado (50ºC HI-VAC) a un polvo. Una muestra
de este polvo se expuso al aire y como cogió agua del aire se
volvió un aceite. Se hicieron intentos para recristalizar el aceite
usando una variedad de disolventes diferentes. Ninguno de estos
ensayos dio por resultado un producto sólido.
B) Experimento con gas de HBr: Este
experimento marchó exactamente como el experimento anterior excepto
en que el gas de HBr se burbujeó en la disolución en isopropanol.
No se formó material sólido en isopropanol, aunque con un cambio de
disolvente por acetona (una disolución 0,5 molar) se formó un sólido
crudo. El sólido se recogió, se lavó con acetona fría para dar un
material cristalino. El hidrobromuro de escitalopram cristalino se
encontró mediante punto de fusión, HPLC y NMR de protones para tener
una buena pureza. Una muestra del material se expuso al aire y se
encontró que era no higroscópico.
C) Experimentos con diferentes
disolventes: Estos experimentos se llevaron a cabo como sigue: A
una disolución de la base libre de escitalopram (aproximadamente
20% p/p) en 2-propanol seco se añadió en gotas
0,9-1,0 eq. de HBr (g) disuelto en
2-propanol seco. La precipitación de un sólido
normalmente ocurre dentro de 30 minutos. Donde la precipitación se
lleva a cabo en un disolvente diferente a
2-propanol, la mezcla resultante se evaporó a
presión reducida y el disolvente apropiado se añadió, se evaporó de
nuevo y el disolvente diferente dieron un poco más de tiempo a la
mezcla antes de la cristalización final.
Debajo hay una tabla que muestran los resultados
para disolventes diferentes:
Precipitación de hidrobromuro de escitalopram
con diferentes disolventes.
Otros disolventes, tal como acetonitrilo,
metanol, etanol y propilencarbonato, se intentaron, pero no dieron
cristalización:
Otra aproximación es disolver la base en
2-propanol, añadir 0,9 - 1,0 eq. de ácido
bromhídrico acuoso, se destila el disolvente y se elimina el agua
restante repitiendo destilaciones azeotrópicas, (por ejemplo
2-propanol y tolueno). Este procedimiento parece
dar algún rendimiento inferior.
Claims (3)
1. Hidrobromuro de escitalopram en forma
cristalina.
2. Una composición farmacéutica que contiene
hidrobromuro de escitalopram según la reivindicación 1, y vehículos
y diluyentes farmacéuticamente aceptables.
3. El uso del hidrobromuro de escitalopram según
la reivindicación 1, para la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la depresión que incluye el
tratamiento de pacientes cuya respuesta al tratamiento inicial con
RRSIs convencionales ha fallado, trastornos neuróticos (tales como
trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social,
trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés
post-traumático y ataques de pánico que incluyen
trastorno de pánico, fobia social, fobias específicas y agorafobia),
trastorno de estrés agudo, trastornos alimentarios tales como
bulimia, anorexia y obesidad, distimia, síndrome
pre-menstrual, trastornos cognitivos, trastornos
del control del impulso, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención y abuso de drogas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200202005 | 2002-12-23 | ||
| DKPA200202005 | 2002-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2298595T3 true ES2298595T3 (es) | 2008-05-16 |
Family
ID=32668635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03779759T Expired - Lifetime ES2298595T3 (es) | 2002-12-23 | 2003-12-18 | Hidrobromuro de escitalopram y un metodo para su preparacion. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040167209A1 (es) |
| EP (1) | EP1578738B1 (es) |
| JP (2) | JP4658613B2 (es) |
| KR (1) | KR20050086933A (es) |
| CN (1) | CN100349885C (es) |
| AR (1) | AR042652A1 (es) |
| AT (1) | ATE388947T1 (es) |
| AU (1) | AU2003287919B2 (es) |
| BR (1) | BR0317623A (es) |
| CA (1) | CA2511142A1 (es) |
| CY (1) | CY1107451T1 (es) |
| DE (1) | DE60319739T2 (es) |
| DK (1) | DK1578738T3 (es) |
| EA (1) | EA013116B1 (es) |
| EG (1) | EG24729A (es) |
| ES (1) | ES2298595T3 (es) |
| HK (1) | HK1087708A1 (es) |
| IL (1) | IL169125A0 (es) |
| IS (1) | IS2654B (es) |
| ME (1) | MEP5808A (es) |
| MX (1) | MXPA05005772A (es) |
| MY (1) | MY135468A (es) |
| NO (1) | NO20053595L (es) |
| NZ (1) | NZ540281A (es) |
| PE (1) | PE20040924A1 (es) |
| PL (1) | PL378275A1 (es) |
| PT (1) | PT1578738E (es) |
| RS (1) | RS51092B (es) |
| TW (1) | TW200501943A (es) |
| UA (1) | UA80170C2 (es) |
| UY (1) | UY28148A1 (es) |
| WO (1) | WO2004056791A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200504109B (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| NZ540281A (en) * | 2002-12-23 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| CA2558198A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram oxalate |
| TWI347942B (en) | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CA2625835A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-05-10 | Forest Laboratories, Inc. | Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion |
| EA200801080A1 (ru) * | 2005-10-14 | 2009-02-27 | Х. Лундбекк А/С | Стабильные фармацевтические лекарственные формы, содержащие эсциталопрам и бупропион |
| TW200812993A (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-16 | Lundbeck & Co As H | New uses of escitalopram |
| US8030303B2 (en) | 2006-07-11 | 2011-10-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Salt of morpholine compound |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| FR3006594A1 (fr) * | 2013-06-11 | 2014-12-12 | Sorin Crm Sas | Microsonde implantable de detection/stimulation incorporant un agent anti-inflammatoire |
| CN108976188B (zh) * | 2017-06-05 | 2022-12-06 | 上海奥博生物医药股份有限公司 | 一种艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备方法 |
| CN111194312A (zh) * | 2017-10-09 | 2020-05-22 | 提瓦制药工业公司 | 依地普仑的新盐和固态形式 |
| US20240100012A1 (en) | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US34712A (en) * | 1862-03-18 | James h | ||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| PL199423B1 (pl) * | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| HUP0200169A3 (en) * | 1999-10-25 | 2002-11-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| JP2002020379A (ja) * | 2000-05-02 | 2002-01-23 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | シタロプラム臭化水素酸塩の結晶およびその結晶化方法 |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| EP1339817B1 (de) * | 2000-12-04 | 2007-06-13 | Westfalia Separator AG | Verfahren zur herstellung von fettsaüreestern |
| IL158031A0 (en) * | 2001-05-01 | 2004-03-28 | Lundbeck & Co As H | The use of enantiomeric pure escitalopram |
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| NZ540281A (en) * | 2002-12-23 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| US20050174782A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-08-11 | Chapman Leonard T. | Flashlight |
-
2003
- 2003-12-18 NZ NZ540281A patent/NZ540281A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 ES ES03779759T patent/ES2298595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 DK DK03779759T patent/DK1578738T3/da active
- 2003-12-18 PT PT03779759T patent/PT1578738E/pt unknown
- 2003-12-18 CA CA002511142A patent/CA2511142A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-18 PL PL378275A patent/PL378275A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 CN CNB2003801063775A patent/CN100349885C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 KR KR1020057011704A patent/KR20050086933A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 RS YUP-2005/0487A patent/RS51092B/sr unknown
- 2003-12-18 AT AT03779759T patent/ATE388947T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 BR BR0317623-1A patent/BR0317623A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 AU AU2003287919A patent/AU2003287919B2/en not_active Ceased
- 2003-12-18 DE DE60319739T patent/DE60319739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 EP EP03779759A patent/EP1578738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 EA EA200501046A patent/EA013116B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 MX MXPA05005772A patent/MXPA05005772A/es active IP Right Grant
- 2003-12-18 JP JP2004561083A patent/JP4658613B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 UA UAA200506077A patent/UA80170C2/uk unknown
- 2003-12-18 WO PCT/DK2003/000902 patent/WO2004056791A1/en active IP Right Grant
- 2003-12-18 ME MEP-58/08A patent/MEP5808A/xx unknown
- 2003-12-22 TW TW092136380A patent/TW200501943A/zh unknown
- 2003-12-22 MY MYPI20034949A patent/MY135468A/en unknown
- 2003-12-22 AR ARP030104777A patent/AR042652A1/es unknown
- 2003-12-23 US US10/746,913 patent/US20040167209A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-23 UY UY28148A patent/UY28148A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-05 PE PE2004000013A patent/PE20040924A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-17 IS IS7848A patent/IS2654B/is unknown
- 2005-05-20 ZA ZA200504109A patent/ZA200504109B/en unknown
- 2005-06-09 IL IL169125A patent/IL169125A0/en unknown
- 2005-06-22 EG EGNA2005000345 patent/EG24729A/xx active
- 2005-07-25 NO NO20053595A patent/NO20053595L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-18 HK HK06108012A patent/HK1087708A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-02 CY CY20081100470T patent/CY1107451T1/el unknown
-
2010
- 2010-10-20 JP JP2010235287A patent/JP2011037893A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2298595T3 (es) | Hidrobromuro de escitalopram y un metodo para su preparacion. | |
| ES2195554T5 (es) | Metodo para la preparacion de citalopram. | |
| ES2228824T3 (es) | Metodo de preparacion de citalopram puro. | |
| ES2362683T3 (es) | Metanosulfonato de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina: usos, procedimientos de síntesis y composiciones farmacéuticas. | |
| SK512004A3 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram | |
| WO2012170209A2 (en) | Benzofuran-2 carboxamide compounds | |
| US8288568B2 (en) | Process for the preparation of escitalopram | |
| ES2240931T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de citalopram. | |
| US5747508A (en) | Amidinohydrazones of ketones derived from benzo B!furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| ES2268090T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de biperideno ii. | |
| FR2788772A1 (fr) | Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SK287140B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu | |
| ES2234797T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida. | |
| ES2334712T3 (es) | Compuestos precursores antiritmicos, procedimientos de sintesis y uso de los mismos. | |
| ES2290317T3 (es) | Procedimiento de produccion de biperideno. | |
| US7566793B2 (en) | Process for resolving citalopram | |
| ES2385975T3 (es) | Procedimiento para la preparación de citalopram diol racémico y/o S- O R-citalopram dioles y el uso de tales dioles para la preparación de citalopram racémico, R-citalopram y/o S-citalopram | |
| ES2293262T3 (es) | 4-(aminometil)-piperidin benzamidas 5ht4-antagonistas. | |
| HU211024B (en) | Process for producing novel stereoisomers of propylsulfinyle derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS62103079A (ja) | ７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラニルオキシプロパン | |
| WO2005012278A2 (en) | Process for purifying citalopram using polybasic acids | |
| WO2003080589A1 (en) | Purified citalopram salts | |
| BRPI0209850B1 (pt) | Método para produzir biperideno | |
| WO2003042202A1 (en) | Isobenzofuran derivatives |