BRPI0209850B1 - Método para produzir biperideno - Google Patents
Método para produzir biperideno Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0209850B1 BRPI0209850B1 BRPI0209850-4A BRPI0209850A BRPI0209850B1 BR PI0209850 B1 BRPI0209850 B1 BR PI0209850B1 BR PI0209850 A BRPI0209850 A BR PI0209850A BR PI0209850 B1 BRPI0209850 B1 BR PI0209850B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- exo
- hept
- bicyclo
- mixture
- piperidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
"método para produzir biperideno, e, composto". a invenção refere-se a um método para a produção de biperideno que é caracterizado em que uma mistura exo/endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona é reagida com uma relação de isômero da forma exo para a forma endo de pelo menos 2,5:1 com difenil magnésio, uma mistura de isômeros contendo biperideno é obtida a partir dai e biperideno é produzido assim.
Description
"MÉTODO PARA PRODUZIR BIPERIDENO" DESCRIÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a um método para a produção de biperideno.
[0002] Biperideno é um agente anticolinérgico central bem conhecido, sendo empregado para o tratamento da doença de Parkinson (Ullmanns Enzyklopàdie der technischen Chemie, 4a edição, volume 21, Verlag Chemie, 1982, p. 627). Ele compreende um racemato de 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il (exo, R))-1 -fenil-3-piperidino-propanol (1, S) e 1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il (exo-S))-1-fenil-3-piperidinopropanol (1, R) (Ia) e representa um dos quatro pares possíveis de enanciômeros (la-d) do amino álcool 1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-1 -fenil-3-piperidino-1-propanol (I).
[0003] DE 1.005.067 e US 2.789.110 descrevem a preparação do amino álcool I reagindo 1 -(biciclo [2.1.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) com um halogeneto de fenil magnésio. US 2.789.110 descreve, adicionalmente, a preparação de propanona II partindo de 1-(biciclo [2.2,1] hept-5-en-2-il)-etanona (III), paraformaldeído e cloridreto de piperidina em uma reação de Mannich, e a preparação de etanona III de ciclopentadieno e metil vinil cetona em uma cicloadição Diels-Alder.
[0004] Nem DE 1.005.067 nem US 2.789.110 descrevem se o amino álcool I obtido deste modo é uma mistura de isômeros ou um isômero puro.
[0005] O precursor para preparar o propanol, 1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3- piperidino-1-propanona (II), pode existir em duas formas isoméricas, como isômero exo ou como endo (II-exo, II-endo), e somente a forma exo é capaz de dar biperideno na reação acima mencionada com um halogeneto de fenil magnésio.
[0006] As fórmulas estruturais de II-exo e de II-endo mostram, visando maior simplicidade, em cada caso, somente um dos dois enanciômeros possíveis do isômero exo e isômero endo, respectivamente. No entanto, a designação II-exo ou II-endo refere-se daqui por diante aos pares de enanciômeros da forma exo ou endo.
[0007] 1 -(Biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III), a substância de partida para sintetizar a propanona II, também pode existir tanto como isômero exo como endo (III-exo, III-endo) e, correspondentemente, somente a reação do isômero exo leva, nas etapas subseqüentes, a biperideno.
[0008] As fórmulas estruturais de III-exo e de III-endo mostram, visando maior simplicidade, em cada caso, somente um dos dois enanciômeros possíveis do isômero exo e isômero endo, respectivamente. No entanto, a designação lll-exo ou lll-endo refere-se daqui por diante ao par de enanciômeros da forma exo ou endo.
[0009] Não é possível inferir qualquer informação sobre a configuração dos precursores III e intermediários II empregados em qualquer uma das publicações acima mencionadas.
[0010] Sabe-se que 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III) é obtida pela cicloadição em uma relação exo/ endo de 1:4 (por exemplo, T. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1239). Uma vez que a arte anterior mencionada no início não faz nenhuma declaração para a estequiometria de etanona III, deve ser considerado que a etanona III foi empregada nesta relação de isômeros para preparar o amino álcool I.
[0011] A preparação de exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (lll-exo) foi descrita em 1965 por J.G. Dinwiddie e S.P. McManus (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). Isto fornece misturas exo/ endo de 1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III), em que o teor de endo predomina, sendo aquecido em metanol na presença de metanolato de sódio e isomerizando em misturas com um teor de exo de cerca de 70%. É possível obter isto por destilação fracionada e, onde apropriado, redestilação do destilado exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (lll-exo) com uma pureza de até 95%.
[0012] Experiências realizadas pelo requerente mostram que mesmo em uso de exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (lll-exo) virtualmente pura, isto é, de uma etanona III com um teor de exo de pelo menos 95%, como material de partida, é possível obter biperideno puro (Ia) com rendimentos apenas baixos, com particularmente a reação de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) com um halogeneto de fenil magnésio prosseguindo com um fraco rendimento de biperideno (Ia). Biperideno puro significa um biperideno (Ia) com uma pureza de pelo menos 99,0%, como é geralmente necessário para aplicações farmacêuticas.
[0013] É um objeto da presente invenção prover um método para produzir biperideno que fornece o último em um rendimento mais elevado. Biperideno significa uma substância de fórmula estrutural Ia.
[0014] É possível alcançar este objeto através de um método para produzir biperideno (Ia) em que ma mistura exo /endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) com uma relação dos isômeros de forma exo para a forma endo de, pelo menos, 2,5:1, preferivelmente de pelo menos 3,0: 1 e particularmente de cerca de 3,5 - 4,0 :1, é reagida com difenil magnésio, resultando em uma mistura de isômeros contendo biperideno, e obtendo biperideno (Ia) a partir daí.
[0015] Os isômeros exo e endo empregados no método da invenção compreendem, como já descrito para a etanona exo e endo III-exo e III-endo e para a propanona exo e endo II-exo e II-endo, pares de enanciômeros. A fim de obter biperideno (Ia), que é por si mesmo um racemato, misturas racêmicas de enanciômeros dos materiais de partida e de intermediários são empregadas. No entanto, o método da invenção também pode ser aplicado a enanciômeros puros e a misturas não racêmicas de enanciômeros.
[0016] A reação de difenil magnésio com a mistura exo /endo de propanona II ocorre, de modo apropriado, em um solvente comum para reações Grignard. Estas incluem benzeno, tolueno, xilenos, éteres acíclicos ou cíclicos tendo 4 a 6 átomos de carbono, misturas dos mesmos ou misturas dos mesmos com hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos como n-hexano ou ciclo-hexano. Os exemplos de éteres acíclicos apropriados são éter dietílico e éter terc-butil metílico, e exemplos de éteres cíclicos apropriados são tetraidrofurano e dioxano. O éter dietílico, tetraidrofurano, ou dioxano, ou misturas dos mesmos, são preferivelmente usados. Os solventes são geralmente empregados anidros, como normal para reações Grignard.
[0017] Difenil magnésio e 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) são comumente empregados em uma relação molar na faixa de 0,8 :1 a 3:1, preferivelmente na faixa de 0,8 :1 a 2:1, particularmente na faixa de 0,8:1 a 1,5:1. É particularmente preferível que II seja reagido com difenil magnésio em quantidades virtualmente equimolares.
[0018] Geralmente, a propanona II é adicionada ao difenil magnésio na forma de uma solução em um dos solventes orgânicos mencionados acima, em uma temperatura na faixa de -20oC até o ponto de ebulição, preferivelmente na faixa de -10o a 90oC e, particularmente, preferivelmente, na faixa de 0oC a 70oC. Difenil magnésio é, além disso, geralmente empregado em uma concentração na faixa de 0,1 a 10 mol/l, preferivelmente na faixa de 0,1 a 3 mol/l e, particularmente, preferivelmente, na faixa de 0,2 a 2 mol/l.
[0019] A propanona II pode ser adicionada em uma porção ou, preferivelmente, durante um período de alguns minutos até várias horas, por exemplo, 5 min a 5 h. A propanona II é adicionada tanto na forma de uma solução em um dos solventes inertes acima mencionados apropriados para reações de Grignard ou, preferivelmente, na forma pura. Quando adicionada como solução, a concentração de propanona II é geralmente de 0,1 a 20 mol/l, preferivelmente 1 a 15 mol/1. Para completar a reação, a mistura de reação é normalmente deixada em uma temperatura na faixa de -20oC até o ponto de ebulição da mistura de reação, preferivelmente na faixa de -10oC a 90oC e, particularmente preferivelmente, na faixa de 10oC a 80oC, durante 15 min a 5 h, especificamente 30 min a 2 h, durante este período ela é preferivelmente agitada para melhorar a misturação. O trabalho é o comum para reações de Grignard, por extração aquosa, por exemplo, resfriando bruscamente a mistura de reação com água, uma solução de cloreto de amônio aquosa ou uma solução aquosa acídica, com o pH da mistura resultante no último caso sendo subseqüentemente tornado alcalino, extraindo a mistura resfriada bruscamente, quando apropriado, após remoção de uma fase orgânica, com um solvente imiscível com água apropriado para dissolver o produto, e removendo o solvente do extrato ou do extrato combinado com a fase orgânica. Exemplos de solventes apropriados são compostos aromáticos como benzeno ou tolueno, os éteres acíclicos mencionados acima, ésteres como acetato de etila ou compostos alifáticos contendo cloro como diclorometano ou triclorometano.
[0020] O difenil magnésio empregado no método da invenção é produzido de um modo conhecido per se. Por exemplo, dioxano pode ser adicionado a um halogeneto de fenil magnésio, por exemplo, cloreto de fenil magnésio, em um solvente apropriado, deslocando, assim, o equilíbrio de Schlenk para resultar em difenil magnésio e o correspondente complexo halogeneto de magnésio- dioxano. O último geralmente precipita, mas é preferivelmente não removido da solução. Solventes apropriados são geralmente éteres acíclicos e cíclicos tendo, preferivelmente, 4 a 6 átomos de carbono ou misturas dos mesmos com hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos. Exemplos de éteres acíclicos apropriados são éter dietílico e éter terc-butil metílico, e um éter cíclico apropriado é tetraidrofurano. Os hidrocarbonetos alifáticos e alicíclicos apropriados incluem, em particular, n-hexano e ciclo-hexano, e exemplos de hidrocarbonetos aromáticos apropriados são benzeno, tolueno e xilenos.
[0021] Dioxano é geralmente empregado pelo menos equimolar em relação ao halogeneto de fenil magnésio, dioxano é preferivelmente empregado em excesso, por exemplo em um excesso de 50 a 500 %mol, em particular de 100 a 300 %mol e, especificamente, de 100 a 200 %mol.
[0022] O dioxano é adicionado à solução de halogeneto de fenil magnésio geralmente em uma temperatura na faixa de -20 a 60°C, preferivelmente na faixa de -10 a 40°C.
[0023] A mistura obtida após adição de dioxano é normalmente deixada durante 15 min a 2 h, preferivelmente 20 min a uma hora, na faixa de temperatura mencionada para a adição de dioxano, antes de ser empregada no método da invenção.
[0024] Tanto a preparação de difenil magnésio, como reação de Grignard com a propanona II são apropriadamente realizadas em uma atmosfera de gás inerte. Exemplos de gases inertes apropriados são nitrogênio e os gases nobres como argônio, e misturas dos mesmos.
[0025] O produto bruto obtido da reação de acordo com a invenção de propanona II com difenil magnésio consiste essencialmente de quatro pares diastereoméricos de enanciômeros Ia para Id de 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol (I) com o par de isômeros Ia compreendendo pelo menos 50% da mistura de isômeros. Quando a propanona II com uma relação exo /endo de cerca de 3,5:1 é empregada, o produto bruto contém os pares de enanciômeros em uma relação, determinada por cromatografia de gás, de biperideno (Ia) para formar Ib para formar Ic para formar Id de cerca de 10,4: 3,4:3,0: 1. A proporção de biperideno (Ia) na mistura de isômeros é, neste caso, 58%.
[0026] O biperideno (Ia) é isolado da mistura de diastereômeros dissolvendo o último com aquecimento, preferivelmente em uma temperatura de 40 a 80°C, em particular, de 50 a 70°C, em isopropanol aquoso, preferivelmente 70 a 95% de isopropanol e particularmente preferivelmente 90% de isopropanol, e precipitando o cloridreto por adição de HCI na faixa de temperatura mencionada, por exemplo na forma da solução de cloreto de hidrogênio em isopropanol e ácido clorídrico, e removendo o cloridreto da solução. Para completar a formação de sal após a adição de HCI estar completa, a mistura é preferivelmente agitada em uma temperatura de 50 °C ao ponto de ebulição da mistura de reação durante cerca de 0,5 a 3 horas. A mistura é então resfriada a uma temperatura na faixa de 0 a 30 °C, onde apropriada agitada nesta faixa de temperatura durante até várias horas, e então o cloridreto que foi formado é isolado da solução. Os dados de porcentagem dados aqui e daqui por diante em relação ao teor de isopropanol são baseados no volume de isopropanol com relação ao volume total do solvente contendo água. HCI é empregado pelo menos equimolar em relação ao amino álcool I, preferivelmente em um excesso de 5 a 50 mols% e particularmente preferivelmente de 5 a 20 mols%. Para outra purificação, o precipitado é agitado com isopropanol aquoso, preferivelmente com 70 a 95% isopropanol, particularmente preferivelmente com 90% isopropanol, em temperatura elevada, preferivelmente a 40 a 80 °C, particularmente no ponto de ebulição da mistura durante cerca de 0,5 a 3 horas e então resfriado a uma temperatura na faixa de 0 a 30 °C, onde apropriado agitado nesta faixa de temperatura durante até várias horas, e então o cloridreto purificado é filtrado. Para outra purificação, o cloridreto purificado deste modo é convertido na base livre correspondente em temperatura elevada, preferivelmente a 40 a 60 °C, por exemplo a 50 °C, em um álcool CrC2 ou mistura do mesmo, preferivelmente em metanol, com uma quantidade pelo menos equimolar de uma base apropriada. Bases apropriadas são hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, e carbonatos de metal alcalino; hidróxido de sódio ou potássio ou suas soluções aquosas são preferivelmente usados, hidróxido de sódio ou solução de hidróxido de sódio são, em particular, preferivelmente usados. No entanto, também é possível usar bases orgânicas solúveis em água, por exemplo aminas tendo substituintes alifáticos e 2 a 8 átomos de carbono. Para completar a reação, o final da adição da base é preferivelmente seguido por agitação na faixa de temperatura para a adição da base durante cerca de 0,5 a 3 horas. A mistura de reação é então resfriada a uma temperatura na faixa de 0 a 30 oC e, onde apropriado, agitada nesta faixa de temperatura durante até várias horas. A substância sólida é então filtrada, lavada com água e subseqüentemente agitada em temperatura elevada, preferivelmente a 40 a 80 oC, particularmente no ponto de ebulição da mistura, em um álcool C1-C2 ou uma mistura do mesmo, preferivelmente em metanol, durante cerca de 0,5 a 3 horas, a mistura é então resfriada a uma temperatura na faixa de 0 a 30 oC, onde apropriado agitada nesta faixa de temperatura até várias horas e então o sólido é removido em um modo apropriado, por exemplo por filtragem. Biperideno (Ia) com uma pureza de pelo menos 99,0% é obtido deste modo.
[0027] É possível pelo uso de acordo com a invenção de difenil magnésio em vez de halogeneto de fenil magnésio empregado na arte anterior aumentar o rendimento de biperideno (Ia) de modo considerável.
[0028] Biperideno (Ia) pode então ser convertido com um ácido farmacologicamente aceitável de um modo convencional em seu sal de adição de ácido. Exemplos de ácidos apropriados são ácidos hidroálicos, em particular cloreto de hidrogênio ou ácido clorídrico, e ácidos mono- ou dicarboxílicos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico ou ácido benzóico, também ácido fosfórico e ácido sulfúrico, e os ácidos mencionados em “Fortschritte der Arzneimittelforschung”, volume 10, páginas 224 e seguintes, Birkháuser Verlag, Basle, Stuttgart, 1966. Biperideno (Ia) é normalmente comercializado como cloridreto.
[0029] A 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) empregada na reação de Grignard é obtida reagindo-se exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) em uma reação de Mannich na presença de um ácido com piperidina e uma fonte de formaldeído ou com o aduto de piperidina e formaldeído, preferivelmente em um solvente apropriado.
[0030] A seguir, exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) pretende significar uma etanona III em que a proporção de exo é de pelo menos 96%.
[0031] Solventes apropriados são, em particular, alcanóis-C1-C4, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, sec-butanol e isobutanol. Isopropanol é preferivelmente usado. A etanona exo (III-exo) e piperidina são geralmente empregadas em uma relação molar na faixa de 0,5:1 a 1,5:1, preferivelmente 1:1. Formaldeído está normalmente presente em excesso, sendo possível para o excesso ser até 100 %mol com base em piperidina, em particular até 50 %mol. Formaldeído pode, nesta conexão, ser empregado tanto gasoso, como formalina, como trioxano ou como paraformaldeído. Prefere-se usar paraformaldeído, em particular em combinação com cloreto de piperidínio. Em um procedimento preferido, a etanona exo (III-exo), cloridreto de piperidina e paraformaldeído são reagidos juntos em relações molares de 1:0,9- 1,2: 1-1,4. O solvente preferivelmente usado neste caso é um alcanol-C1-C4, especialmente isopropanol. A temperatura da reação está geralmente na faixa de 10oC até o ponto de ebulição da mistura. Aquecimento em refluxo é preferido.
[0032] O trabalho é realizado de um modo conhecido per se. Para este fim, geralmente primeiramente o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em água. A solução aquosa obtida deste modo é extraída com um solvente orgânico apropriado, isto é, com um solvente moderadamente polar imiscível com água, por exemplo um éter alifático tendo 4 a 6 átomos de carbono, como éter dietílico, éter terc-butil metílico ou, preferivelmente, éter diisopropílico. Esta extração normalmente ocorre em pH < 7 e serve para remover subprodutos. Em particular, a extração da mistura aquosa acídica obtida após remoção do solvente e diluição com água é primeiro realizada, então o pH da fase aquosa é elevado por adição de quantidades pequenas de base, e a extração é repetida, com um pH de < 7 sendo mantido.
[0033] A fase aquosa é então preferivelmente tornada alcalina adicionando base em um ou mais estágios, preferivelmente em pH > 7,5, em particular pH 7,5 a 9 e, especificamente, pH 8,0 a 8,5, a fim de converter a 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II), que ainda está na forma de sal de adição de ácido, na amina livre. Bases apropriadas para este fim são as bases inorgânicas comuns como KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3 e outras. A fase aquosa é então extraída uma ou mais vezes com um dos solventes moderadamente polares imiscíveis com água mencionados acima, preferivelmente éter diisopropílico. Para obter a propanona II do extrato, o solvente é removido, quando apropriado sob pressão reduzida. Para outra purificação, o resíduo pode ser purificado por uma destilação a vácuo sob uma pressão de preferivelmente menos do que 10 mbar, particularmente preferivelmente menos do que 5 mbar e, em particular, menos do que 1 mbar. A mistura resultante consiste de exo- e endo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) em uma relação de pelo menos 2,5:1, preferivelmente de pelo menos 3,0:1 e, em particular, de 3,5-4,0:1.
[0034] A exo- 1 -(biciclo [2.2,1] hept-5-en-2-il)-etanona (III-exo) usada para preparar a 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) é obtida por uma referida de ciclo-adição de Diels-Alder de ciclopentadieno e metil vinil cetona. Ciclopentadieno e metil vinil cetona são normalmente empregados em uma relação molar na faixa de 3,0:1 a 0,5:1. Eles são preferivelmente reagidos equimolares ou com ciclopentadieno em excesso, com o excesso sendo preferivelmente 50 a 150 %mol.
[0035] A reação é geralmente realizada em temperatura na faixa de 0 a 60oC, preferivelmente na faixa de 20 a 40oC.
[0036] A ciclo-adição pode ser realizada em um solvente convencional para estas reações, como éter dietílico, benzeno, tolueno ou xileno ou outro sem solvente. Prefere-se não usar solvente.
[0037] Constituintes de baixa ebulição, geralmente precursores não reagidos e, quando empregado, solvente, são geralmente removidos após a cicloadição por destilação sob pressão reduzida, preferivelmente em 1 a 150 mbar. A mistura restante, que consiste de cerca de 20% de exo- e cerca de 80% de endo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona, é reagida com alcoolato-C1-C4 de metal alcalino. A quantidade de alcoolato de metal alcalino é geralmente de 0,1 a 5%, em peso, preferivelmente de 0,2 a 2%, em peso, com base no peso total da mistura. Metanolato de sódio é preferivelmente usado. A temperatura necessária para isomerização da etanona III está geralmente na faixa de 50 a 110oC, preferivelmente na faixa de 60 a 100oC. Para este fim, a mistura é freqüentemente aquecida sob pressão reduzida em refluxo, preferivelmente sob uma pressão de 1 a 100 mbar e, em particular, sob uma pressão de 5 a 50 mbar.
[0038] Estas condições são geralmente aplicadas durante de 10 min a 5 h, em particular 20 min a 3 h e, especificamente, 0,5 h a 2 h, e então destilação fracionada da mistura resultante é iniciada, preferivelmente destilando o isômero exo de III. Assume-se que a remoção do isômero exo do equilíbrio promove isomerização da endo etanona na forma exo. A destilação fracionada realiza-se normalmente através de uma coluna sob pressão reduzida, preferivelmente na faixa de 1 a 100 mbar, em particular de 1 a 50 e, especificamente, de 1 a 20 mbar. A temperatura de destilação (temperatura do destilado) é preferivelmente ajustada em de 50 a 100oC e, especificamente, em 50 a 80oC. Deste modo, exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) é obtida em uma pureza que é pelo menos 96%. Redestilação do destilado resulta na exo etanona III-exo com uma pureza de até 100%.
[0039] Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção, mas não devem ser compreendidos como restritivos.
Exemplo 1. Preparação do material de partida 1.1 exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) [0040] 198,3 g de ciclopentadieno foram rapidamente adicionados a 210,3 g de metil vinil cetona. Após a adição estar concluída, a solução foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e então o precursor não reagido foi removido por destilação em uma temperatura de 58oC e uma pressão de 20 mbar. O resíduo de evaporação, consistindo principalmente de uma mistura da forma exo e endo de 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III) na relação de 1:4, foi aquecido em refluxo com 5 g de metanolato de sódio sob uma pressão de 10 a 20 mbar, durante uma hora. A mistura de reação foi então destilada através de uma coluna, em uma temperatura de 75oC, e uma pressão de 20 mbar. Isto resultou em 298,3 g (73% da teoria) de exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) na forma de um óleo amarelado pálido. 1.2 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) [0041] 68,1 g de exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo), 60,8 g de cloridreto de piperidina e 18 g de paraformaldeído foram aquecidos em refluxo em 140 ml de isopropanol durante cinco horas. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo absorvido em 100 ml de água. A solução foi lavada três vezes com 50 ml de éter diisopropílico de cada vez e então ajustada em pH 10 com 50% de potência da solução de hidróxido de sódio. Três extrações, cada uma com 50 ml de éter diisopropílico, foram realizadas, os três extratos foram combinados e o solvente removido em um evaporador rotativo. O resíduo de evaporação foi destilado em um Kugelrohr a 75oC sob vácuo elevado em 0,001 mbar. O destilado obtido compreendia 50,2 g (43% da teoria) de uma mistura de exo- e endo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II), na relação de 3,5:1, na forma de um óleo incolor. 2. Preparação de biperideno (Ia) [0042] 603,6 g (6,85 mol) de dioxano foram adicionados a 1.500 g de uma potência de solução de 25% de cloreto de fenil magnésio (375 g, 2,74 moles) em tetraidrofurano, enquanto resfriando a 0oC em um banho de gelo, durante o qual o precipitado se formou. Após agitar enquanto resfriando no banho de gelo durante 30 min, 320 g (1,37 mol) da mistura 3,5:1 das formas exo e endo de 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) foram adicionados enquanto resfriando no banho de gelo. Após a adição estar concluída, o banho de gelo foi removido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A solução foi subseqüentemente adicionada lentamente a 1.500 ml de água resfriada com gelo e então extraída três vezes com 500 ml de tolueno de cada vez. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas em um evaporador rotativo. O resíduo de evaporação, 433,8 g de uma mistura que consistia essencialmente de formas de Ia a Id de 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-1 -fenil-3-piperidino-1-propanol (I) na relação (GC) 10,4:3,4:3,0:1, foi dissolvido em 3.500 ml de 90% de isopropanol quente, e 228 ml de uma solução 6 molar de cloreto de hidrogênio em isopropanol foram adicionados à solução a 60°C. Após a adição de ácido, a mistura foi agitada a 60°C durante uma hora e então na temperatura de refluxo durante 0,5 h. Após resfriar em temperatura ambiente, os cristais que se separaram foram removidos e lavados com 700 ml de isopropanol a 90% e secados em vácuo a 70 °C. O cloridreto obtido deste modo foi mantido na temperatura de refluxo em 1000 ml de 90% isopropanol durante 0,5 h. Após resfriar em temperatura ambiente, o sólido foi removido, lavado com 700 ml de 90% isopropanol e secado em vácuo a 70 °C. O cloridreto purificado deste modo foi introduzido em 600 ml de metanol e a 50 °C 60 ml de solução de hidróxido de sódio a 30% de potência foram adicionados. A mistura foi agitada a 50 °C durante uma hora, e o sólido foi então removido após resfriamento em temperatura ambiente, lavado com 200 ml de água e secado em vácuo a 40 °C. A base obtida deste modo foi mantida na temperatura de refluxo em 250 ml de metanol durante uma hora. Após resfriar em temperatura ambiente, o produto sólido foi removido, lavado com 75 ml de metanol e secado em vácuo a 40 °C. 85,3 g de biperideno (Ia) foram obtidos como cristais incolores de ponto de fusão 112 a 114°C (Ulmanns Enzyklopàdie der techn. Chemie, 4a edição, volume 21, Verlag Chemie, 1982, página 627:112-114°C); que são 20% da teoria. 3. Exemplo comparativo B: preparação de biperideno (Ia) [0043] 320 g (1,37 molO de mistura 3,5:1 obtida como em 1,2 das formas exo e endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) foram adicionados a 2740 ml de uma solução molar 1,0 de brometo de fenil magnésio em éter dietílico (2,74 mol de brometo de fenil magnésio) enquanto resfriado a 0 °C em banho de gelo. Após completar a adição, o banho foi removido e a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A solução foi subseqüentemente adicionada lentamente a 1 500 ml de água resfriada com gelo e então extraída três vezes com 500 ml de tolueno, cada vez. As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio, e o solvente removido em um evaporador giratório. O resíduo da evaporação, 314,3 g (74% de teoria) de uma mistura que consistia essencialmente de formas Ia a Id de 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-1 -fenil-3-piperidino-1 -propanol (I) na região (GC) de 6,1: 3,4:1,7:1, foi dissolvido em 3 500 ml de 90% isopropanol quente e, a 60 °C, 228 ml de uma solução 6 molar de cloreto de hidrogênio em isopropanol foram adicionados à solução. Após a adição de ácido, a mistura foi agitada a 60°C durante uma hora e então na temperatura de refluxo durante 0,5 h. Após resfriar em temperatura ambiente, os cristais que se separaram foram removidos e lavados com 700 ml de isopropanol a 90% e secados em vácuo a 70 °C. O cloridreto obtido deste modo foi mantido na temperatura de refluxo em 1000 ml de 90% isopropanol durante 0,5 h. Após resfriar em temperatura ambiente, o sólido foi removido, lavado com 700 ml de 90% isopropanol e secado em vácuo a 70 °C. O cloridreto purificado deste modo foi introduzido em 600 ml de metanol e a 50 °C 60 ml de solução de hidróxido de sódio a 30% de potência foram adicionados. A mistura foi agitada a 50 °C durante uma hora, e o sólido foi então removido após resfriamento em temperatura ambiente, lavado com 200 ml de água e secado em vácuo a 40 °C. A base obtida deste modo foi mantida na temperatura de refluxo em 250 ml de metanol durante uma hora. Após resfriar em temperatura ambiente, o produto sólido foi removido, lavado com 75 ml de metanol e secado em vácuo a 40 °C. 42,7 g de biperideno (Ia) foram obtidos como cristais incolores de ponto de fusão 112 a 114°C (Ulmanns Enzyklopàdie der techn. Chemie, 4a edição, volume 21, Verlag Chemie, 1982, página 627:112-114°C); que são 10% da teoria. 4. Preparação de cloridreto de biperideno [0044] 6,7 g de biperideno (Ia) foram dissolvidos em 75 ml de isopropanol aquecendo na temperatura de refluxo. A solução foi filtrada quente, e o filtro lavado com 7 ml de isopropanol. 4,7 ml de ácido clorídrico 5 molar foram adicionados aos filtrados combinados a 75°C. A mistura foi então aquecida em refluxo durante 15 min. Após resfriar em temperatura ambiente, o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com 7 ml de isopropanol e secado in vacuo a 70°C. 7,3 g de cloridreto de biperideno foram obtidos na forma de cristais incolores de ponto de fusão 278 a 280°C (Ulmanns Enzyklopàdie der techn. Chemie, 4a edição, volume 21, Verlag Chemie, 1982, página 627: 278-280°C); que são 98% da teoria.
REIVINDICAÇÕES
Claims (14)
1. Método para produzir biperideno (Ia), que é o racemato do seguinte par de enantiômeros: caracterizado pelo fato de que uma mistura exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) com uma relação de isômeros de forma exo para forma endo de pelo menos 2,5:1, é reagida com difenil magnésio, resultando em uma mistura de isômeros contendo biperideno dos quais biperideno (Ia) é obtido.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que difenil magnésio e 1-(biciclo[2.2.1.]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) são empregados em uma relação molar de 0,8: 1 a 3:1.
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a reação de difenil magnésio com 1- (biciclo[2.2.1.]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) é realizada a uma temperatura de -10 oC a 90oC.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a reação de difenil magnésio com 1- (biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) é realizada na presença de um éter cíclico.
5. Método,1 de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) é adicionada a uma solução de difenil magnésio.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que para obter biperideno (Ia), a mistura de isômeros de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol (I) obtida na reação de mistura exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) com difenil magnésio - é convertida no cloridreto em uma temperatura de 40 a 80oC em isopropanol aquoso, - o cloridreto precipitado de I é isolado, colocado em suspensão em isopropanol aquoso em uma temperatura de 40 a 80oC e novamente isolado após resfriamento, - o cloridreto de I obtido deste modo é convertido na base I livre correspondente em uma temperatura de 40 a 80oC em alcanol C1-C2 ou em uma mistura do mesmo com uma base, - após resfriamento, a base I que foi formada é isolada e lavada com água, - a base I obtida deste modo é colocada em suspensão em uma temperatura de 40 a 80oC em um alcanol C1-C2 ou em uma mistura do mesmo e, após resfriamento, biperideno (Ia) é isolado por remoção do sólido do licor mãe.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) é preparado por: a) reação de ciclopentadieno com metil vinil cetona e obtenção de uma mistura exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1] hept-5-en-2-il)-etanona (III), b) aquecimento desta mistura de isômeros a uma temperatura de 50 a 110oC com um alcoolato C1-C4 de metal alcalino e obtenção de exo- 1 -(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-etanona (III-exo) por destilação fracionada, c) reação desta exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona (III-exo) na presença de um ácido com piperidina e de uma fonte de formaldeído, e obtenção de uma mistura exo /endo de 1 -(biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II).
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que de 0,1 a 5% em peso de alcoolato de metal alcalino, com base no peso total da mistura, é empregado na etapa b).
9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que, na etapa b), ocorre o aquecimento em refluxo sob uma pressão de 1 a 100 mbars durante 10 minutos a 5 horas.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona (III-exo) é obtida na etapa b) por destilação através de uma coluna sob uma pressão de 1 a 100 mbars e em uma temperatura de 30 a 110oC.
11. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o metanolato de sódio é usado na etapa b).
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que paraformaldeído é usado como uma fonte de formaldeído na etapa c).
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o cloridreto de piperidina é usado na etapa c).
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo fato de que formaldeído é empregado em excesso na etapa c).
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001124450 DE10124450A1 (de) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Verfahren zur Herstellung von Biperiden |
| DE2001124452 DE10124452A1 (de) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Verfahren zur Herstellung von Biperiden |
| DE10124452.5 | 2001-05-18 | ||
| DE10124450.9 | 2001-05-18 | ||
| PCT/EP2002/005498 WO2002094801A1 (de) | 2001-05-18 | 2002-05-17 | Verfahren zur herstellung von biperiden i |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR0209850A BR0209850A (pt) | 2004-06-15 |
| BRPI0209850B1 true BRPI0209850B1 (pt) | 2018-05-15 |
| BRPI0209850B8 BRPI0209850B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=26009342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR0209850-4 BRPI0209850B8 (pt) | 2001-05-18 | 2002-05-17 | método para produzir biperideno |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7034158B2 (pt) |
| EP (1) | EP1389193B1 (pt) |
| JP (1) | JP4338979B2 (pt) |
| KR (1) | KR100896836B1 (pt) |
| CN (1) | CN1281594C (pt) |
| AT (1) | ATE307124T1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0209850B8 (pt) |
| DE (1) | DE50204608D1 (pt) |
| DK (1) | DK1389193T3 (pt) |
| ES (1) | ES2250678T3 (pt) |
| IL (2) | IL158932A0 (pt) |
| WO (1) | WO2002094801A1 (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5861884B2 (ja) * | 2012-03-29 | 2016-02-16 | 荒川化学工業株式会社 | エキソ型ノルボルネン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2789110A (en) | 1953-03-14 | 1957-04-16 | Knoll Ag | Amino alcohols substituted by bicycloalkyl residues and a process of making same |
| DE1005067B (de) * | 1953-03-14 | 1957-03-28 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von bicyclisch substituierten Aminopropanolen |
| JPH11189729A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-13 | Chemiprokasei Kaisha Ltd | 色素兼紫外線安定剤およびそれを含む高分子組成物 |
| DE10124451A1 (de) | 2001-05-18 | 2002-11-21 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von Biperiden |
| DE10124449A1 (de) * | 2001-05-18 | 2002-11-21 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von Biperiden |
-
2002
- 2002-05-17 ES ES02750945T patent/ES2250678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 CN CNB02813740XA patent/CN1281594C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 IL IL15893202A patent/IL158932A0/xx unknown
- 2002-05-17 DE DE50204608T patent/DE50204608D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 KR KR1020037015032A patent/KR100896836B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-17 JP JP2002591474A patent/JP4338979B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 DK DK02750945T patent/DK1389193T3/da active
- 2002-05-17 AT AT02750945T patent/ATE307124T1/de active
- 2002-05-17 BR BR0209850-4 patent/BRPI0209850B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 WO PCT/EP2002/005498 patent/WO2002094801A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-17 EP EP02750945A patent/EP1389193B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 US US10/477,767 patent/US7034158B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-18 IL IL158932A patent/IL158932A/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50204608D1 (de) | 2006-03-02 |
| EP1389193A1 (de) | 2004-02-18 |
| US20050176963A1 (en) | 2005-08-11 |
| BRPI0209850B8 (pt) | 2021-05-25 |
| DK1389193T3 (da) | 2006-03-06 |
| EP1389193B1 (de) | 2005-10-19 |
| IL158932A (en) | 2009-12-24 |
| WO2002094801A1 (de) | 2002-11-28 |
| KR20040007578A (ko) | 2004-01-24 |
| CN1281594C (zh) | 2006-10-25 |
| JP2004536068A (ja) | 2004-12-02 |
| ATE307124T1 (de) | 2005-11-15 |
| US7034158B2 (en) | 2006-04-25 |
| CN1525963A (zh) | 2004-09-01 |
| ES2250678T3 (es) | 2006-04-16 |
| JP4338979B2 (ja) | 2009-10-07 |
| BR0209850A (pt) | 2004-06-15 |
| IL158932A0 (en) | 2004-05-12 |
| KR100896836B1 (ko) | 2009-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60333B2 (bg) | Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие | |
| US11472770B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| NO139918B (no) | Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler | |
| ES2362683T3 (es) | Metanosulfonato de 4-[(3-fluorofenoxi)fenilmetil]piperidina: usos, procedimientos de síntesis y composiciones farmacéuticas. | |
| BR0210574B1 (pt) | Processo para a preparação de uma mistura de R- e S-citalopram | |
| CS258150B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| PT946493E (pt) | Processo de preparacao de um derivado naftalenamina | |
| JP2020535177A (ja) | オキサスピロサイクル誘導体の調製方法およびその中間体 | |
| BRPI0209852B1 (pt) | método para a produção de biperideno, e, composto | |
| EA002164B1 (ru) | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений | |
| BRPI0209853B1 (pt) | Método para produzir biperideno | |
| BRPI0209850B1 (pt) | Método para produzir biperideno | |
| NO171847B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzenderivater | |
| JP2875062B2 (ja) | ９−アミノ−２−フエニルビシクロ〔３．３．１〕ノナン又は９−アミノ−２−フエニルビシクロ〔３．３．１〕ノン−２−エン | |
| NO133067B (pt) | ||
| US3655680A (en) | Method for the production of the (+)-optical isomer of alpha-racemate 2-(2-ethyl-2-phenyl-1 3-dioxolan-4-yl)-piperidine | |
| US20040186294A1 (en) | Method for producing biperiden iv | |
| FR2509730A1 (fr) | Nouveaux phenols o-halogenes et o-substitues par un heterocycle, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-hypertenseurs, et nouveaux intermediaires de synthese | |
| JPH0558432B2 (pt) | ||
| WO2006050633A1 (fr) | Procede et agents de dedoublement de la dl-ephedrine ou de ses derives | |
| CH447171A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 5-amino-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-4-oxo-indole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: PARA INT.CL: C07D 295/08, C07D 295/10, A61P 25/00 Ipc: C07D 295/08 (2011.01), C07D 295/10 (2011.01) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/05/2002 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE. |
|
| B21H | Decision of lapse of a patent or of a certificate of addition of invention cancelled [chapter 21.8 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 21.6 NA RPI NO 2723 DE 14/03/2023 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
| B21A | Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette] |
Free format text: PATENTE EXTINTA EM 17/05/2022 |