DE10124452A1 - Verfahren zur Herstellung von Biperiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BiperidenInfo
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Abstract
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Biperiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon mit einem Isomerenverhältnis der exo-Form zur endo-Form von wenigstens 2,5 : 1 mit Diphenylmagnesium umsetzt, hieraus ein Biperiden-haltiges Isomerengemisch erhält und aus diesem Biperiden gewinnt.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Biperiden.
Biperiden ist ein bekanntes zentrales Anticholinergikum und wird
zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt (Ullmanns
Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag
Chemie, 1982, S. 627). Es handelt sich um ein Racemat aus
1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl(exo,R))-1-phenyl-3-piperidino
propanol(1,S) und 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl(exo,S))-1-phe
nyl-3-piperidinopropanol(1,R) (Ia) und stellt eines von vier mög
lichen Enantiomerenpaaren (Ia-d) des Aminoalkohols 1-(Bicyclo
[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanol (I) dar.
Die DE 10 05 067 und die US 2,789,110 beschreiben die Herstellung
des Aminoalkohols I durch Umsetzung von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-
en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einem Phenylmagnesium
halogenid. Die US 2,789,110 beschreibt zudem die Herstellung des
Propanons II, ausgehend von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)etha
non (III), Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid in einer Re
aktion nach Mannich sowie die Herstellung des Ethanons III aus
Cyclopentadien und Methylvinylketon in einer Cycloaddition nach
Diels und Alder.
Weder die DE 10 05 067 noch die US 2,789,110 offenbaren, ob es
sich bei dem so erhaltenen Aminoalkohol I um ein Isomerengemisch
oder um ein reines Isomer handelt.
Das Edukt der Propanolherstellung, 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-
2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II), kann in zwei isomeren Formen,
als exo- oder als endo-Isomeres (II-exo, II-endo), vorliegen, wo
bei nur die exo-Form in der oben genannten Reaktion mit einem
Phenylmagnesiumhalogenid Biperiden ergeben kann.
Die Strukturformeln des II-exo und des II-endo zeigen der Ein
fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren
des exo- bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be
zeichnung II-exo bzw. II-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar der
exo- bzw. endo-Form.
Auch 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III), die Ausgangs
substanz für die Synthese des Propanons II, kann sowohl als exo-
als auch als endo-Isomeres vorliegen (III-exo, III-endo) und ent
sprechend führt nur die Umsetzung des exo-Isomeren in den Folge
schritten zu Biperiden.
Die Strukturformeln des III-exo und des III-endo zeigen der Ein
fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren
des exo- bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be
zeichnung III-exo bzw. III-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar
der exo- bzw. endo-Form.
Keiner der oben genannten Schriften lassen sich Angaben zur Kon
figuration der eingesetzten Edukte III und Zwischenprodukte II
entnehmen.
Es ist bekannt, dass das 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon
(III) aus der Cycloaddition in einem exo/endo-Verhältnis von 1 : 4
erhalten wird (z. B. R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters
1984, 25, 1239). Da der eingangs genannte Stand der Technik kei
nerlei Angaben zur Stereochemie des Ethanons III macht, ist davon
auszugehen, dass das Ethanon III in diesem Isomerenverhältnis zur
Herstellung des Aminoalkohols I eingesetzt wurde.
Die Herstellung von exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon
(III-exo) ist 1965 von J. G. Dinwiddie und S. P. McManus beschrie
ben worden (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). Dabei werden exo/endo-
Gemische von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III), in
denen der endo-Anteil überwiegt, in Methanol in Gegenwart von Na
triummethanolat erhitzt und isomerisieren zu Gemischen mit einem
exo-Anteil von ca. 70%. Aus diesen kann durch fraktionierte De
stillation und gegebenenfalls Redestillation des Destillats
exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) mit einem
Reinheitsgrad von bis zu 95% erhalten werden.
Versuche der Anmelderin haben gezeigt, dass auch bei der Verwen
dung von nahezu einheitlichem exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-
2-yl)ethanon (III-exo), d. h. von einem Ethanon III mit einem
exo-Anteil von wenigstens 95%, als Ausgangsmaterial sauberes Bi
periden (Ia) in nur geringen Ausbeuten erhalten werden kann, wo
bei vor allem die Umsetzung des 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-
3-piperidino-1-propanons (II) mit einem Phenylmagnesiumhalogenid
mit einer sehr schlechten Ausbeute an Biperiden (Ia) verläuft.
Unter sauberem Biperiden versteht man ein Biperiden (Ia) mit ei
ner Reinheit von wenigstens 99,0%, wie sie für pharmazeutische
Anwendungen in der Regel erforderlich ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ver
fahren zur Herstellung von Biperiden bereit zu stellen, das die
ses in einer höheren Ausbeute liefert. Unter Biperiden soll eine
Substanz der Strukturformel Ia verstanden werden.
Die Aufgabe konnte durch ein Verfahren zur Herstellung von Bipe
riden (Ia) gelöst werden, bei dem man ein exo/endo-Gemisch von
1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit
einem Isomerenverhältnis der exo-Form zur endo-Form von wenig
stens 2,5 : 1, vorzugsweise von wenigstens 3,0 : 1 und insbesondere
von etwa 3,5-4,0 : 1 mit Diphenylmagnesium umsetzt, wobei man ein
Biperiden-haltiges Isomerengemisch erhält und aus diesem Biperi
den (Ia) gewinnt.
Bei den im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten exo- und
endo-Isomeren handelt es sich, wie bereits für das exo- und endo-
Ethanon III-exo und III-endo sowie für das exo- und endo-Propanon
II-exo und II-endo beschrieben, um Enantiomerenpaare. Um zu Bipe
riden (Ia) zu gelangen, das selbst ein Racemat ist, werden race
mische Enantiomerengemische der Ausgangsstoffe und der Zwischen
produkte eingesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch
auch auf reine Enantiomere sowie auf nicht racemische Enantiome
rengemische angewendet werden.
Die Umsetzung von Diphenylmagnesium mit dem exo/endo-Gemisch des
Propanons II erfolgt geeigneterweise in einem für Grignard-Reak
tionen gängigen Lösungsmittel. Hierzu zählen Benzol, Toluol, Xy
lole, acyclische oder cyclische Ether mit 4 bis 6 C-Atomen, Gemi
sche davon oder deren Mischungen mit aliphatischen oder alicycli
schen Kohlenwasserstoffen wie n-Hexan bzw. Cyclohexan. Geeignete
acyclische Ether sind z. B. Diethylether und tert-Butylmethyle
ther, geeignete cyclische Ether sind z. B. Tetrahydrofuran und
Dioxan. Bevorzugt verwendet man Diethylether, Tetrahydrofuran
oder Dioxan oder deren Mischungen. Die Lösungsmittel werden in
der Regel, wie für Grignard-Reaktionen üblich, wasserfrei einge
setzt.
In der Regel setzt man Diphenylmagnesium und 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-
en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) in einem Molverhält
nis im Bereich von 0,8 : 1 bis 3 : 1 ein, vorzugsweise im Bereich von
0,8 : 1 bis 2 : 1, insbesondere im Bereich von 0,8 : 1 bis 1,5 : 1. Be
sonders bevorzugt wird II mit Diphenylmagnesium in nahezu äquimo
laren Mengen umgesetzt.
In der Regel legt man Diphenylmagnesium in Form einer Lösung in
einem der oben genannten organischen Lösungsmittel vor und fügt
das Propanon II bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis zur
Siedetemperatur, vorzugsweise im Bereich von -10°C bis 90°C und
besonders bevorzugt im Bereich von 0°C bis 70°C hinzu. Dabei
wird Diphenylmagnesium in der Regel in einer Konzentration im Be
reich von 0,1 bis 10 mol/l, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis
3 mol/l und besonders bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 2 mol/l
eingesetzt.
Die Zugabe des Propanons II kann in einer Portion oder vorzugs
weise über einen Zeitraum von wenigen Minuten bis zu mehreren
Stunden, z. B. 5 Minuten bis 5 Stunden, erfolgen. Die Zugabe des
Propanons II erfolgt entweder in Form einer Lösung in einem der
oben genannten, für Grignard-Reaktionen geeigneten, inerten Lö
sungsmittel oder vorzugsweise in Reinform. Bei der Zugabe als Lö
sung beträgt die Konzentration des Propanons II in der Regel 0,1
bis 20 mol/l, vorzugsweise 1 bis 15 mol/l. Zur Vervollständigung
der Reaktion wird das Reaktionsgemisch üblicherweise 15 Minuten
bis 5 Stunden, speziell 30 Minuten bis 2 Stunden bei einer Tempe
ratur im Bereich von -20°C bis zur Siedetemperatur des Reaktions
gemischs, vorzugsweise im Bereich von -10°C bis 90°C und beson
ders bevorzugt im Bereich von 10°C bis 80°C belassen, wobei man
vorzugsweise zur besseren Durchmischung rührt. Die Aufarbeitung
erfolgt wie für Grignard-Reaktionen üblich wässrig-extraktiv,
z. B. indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser, einer wässrigen
Ammoniumchloridlösung oder einer sauren wässrigen Lösung quencht,
wobei man im letzten Fall den pH-Wert des entstandenen Gemischs
anschließend alkalisch einstellt, das gequenchte Gemisch gegebe
nenfalls nach Abtrennung einer organischen Phase mit einem mit
Wasser nicht mischbaren, zum Lösen des Produkts geeigneten Lö
sungsmittel extrahiert und aus dem Extrakt bzw. aus dem mit der
organischen Phase vereinigten Extrakt das Lösungsmittel entfernt.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aromaten wie Benzol
oder Toluol, die oben genannten acyclischen Ether, Ester wie
Ethylacetat oder chlorhaltige Aliphaten wie Dichlor- oder
Trichlormethan.
Die Herstellung des in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetz
ten Diphenylmagnesiums erfolgt in an sich bekannter Weise. Bei
spielsweise kann man ein Phenylmagnesiumhalogenid, z. B. Phenyl
magnesiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Dioxan
versetzen, wobei unter der Verschiebung des Schienk-Gleichge
wichts Diphenylmagnesium und der entsprechende Magnesiumhaloge
nid-Dioxan-Komplex entstehen. Letzterer fällt in der Regel aus,
wird aber bevorzugt nicht aus der Lösung entfernt. Geeignete Lö
sungsmittel sind im Allgemeinen acyclische und cyclische Ether
mit vorzugsweise 4 bis 6 C-Atomen oder deren Mischungen mit ali
phatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Geeignete acyclische Ether sind z. B. Diethylether und tert-Bu
tylmethylether, ein geeigneter cyclischer Ether ist Tetrahydrofu
ran. Zu den geeigneten aliphatischen bzw. alicyclischen Kohlen
wasserstoffen zählen insbesondere n-Hexan bzw. Cyclohexan, geei
gnete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z. B. Benzol, Toluol
und Xylole.
Dioxan wird in der Regel mindestens äquimolar im Verhältnis zum
Phenylmagnesiumhalogenid eingesetzt; vorzugsweise setzt man
Dioxan im Überschuss, beispielsweise in einem Überschuss von 50
bis 500 Mol-%, insbesondere von 100 bis 300 Mol-% und speziell
von 100 bis 200 Mol-%, ein.
Die Zugabe des Dioxans zu der Lösung des Phenylmagnesiumhaloge
nids erfolgt in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von -20
bis 60°C, vorzugsweise im Bereich von -10 bis 40°C.
Üblicherweise belässt man die nach Zugabe des Dioxans erhaltene
Mischung noch 15 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise 20 Minuten
bis eine Stunde, in dem für die Zugabe des Dioxans genannten Tem
peraturbereich, bevor man sie ins erfindungsgemäße Verfahren ein
setzt.
Sowohl die Herstellung von Diphenylmagnesium als auch die Umset
zung mit dem Propanon II nach Grignard erfolgen geeigneterweise
unter einer Inertgasatmosphäre. Als Inertgase kommen Stickstoff
und die Edelgase wie Argon sowie Gemische dieser Gase in Be
tracht.
Das aus der erfindungsgemäßen Umsetzung des Propanons II mit Di
phenylmagnesium erhaltene Rohprodukt besteht im Wesentlichen aus
den vier diastereomeren Enantiomerenpaaren Ia bis Id des
1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propa
nols (I), wobei das Isomerenpaar Ia wenigstens 50% der Isomeren
mischung ausmacht. Bei Einsatz des Propanons II mit einem
exo/endo-Verhältnis von etwa 3,5 : 1 enthält das Rohprodukt die Enan
tiomerenpaare in einem gaschromatographisch bestimmten Verhältnis
von Biperiden (Ia) zu Form Ib zu Form Ic zu Form Id von etwa
10,4 : 3,4 : 3,0 : 1. Der Anteil von Biperiden (Ia) am Isomerengemisch
beträgt hier 58%.
Zur Isolierung des Biperidens (Ia) aus dem Diastereomerengemisch
wird dieses unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von
40 bis 80°C, insbesondere von 50 bis 70°C, in wässrigem Isopro
panol, vorzugsweise in 70 bis 95%igem Isopropanol, besonders be
vorzugt in 90%igem Isopropanol, gelöst und durch Zugabe von HCl
in dem erwähnten Temperaturbereich, beispielsweise in Form einer
Chlorwasserstofflösung in Isopropanol oder als Salzsäure, das Hy
drochlorid ausgefällt und von der Lösung abgetrennt. Zur Vervoll
ständigung der Salzbildung wird das Gemisch nach vollendeter Zu
gabe von Hei vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches etwa 0,5 bis 3 Stunden ge
rührt. Das Gemisch wird anschließend auf eine Temperatur im Be
reich von 0 bis 30°C abgekühlt, gegebenenfalls noch bis zu mehre
ren Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt und das gebildete
Hydrochlorid dann aus der Lösung isoliert. Die hier und im Fol
genden gemachten %-Angaben bezüglich des Isopropanolgehalts be
ziehen sich auf das Volumen des Isopropanols bezogen auf das Ge
samtvolumen des wasserhaltigen Lösungsmittels. HCl wird wenig
stens äquimolar bezogen auf den Aminoalkohol I, vorzugsweise in
einem Überschuss von 5 bis 50 Mol-% und besonders bevorzugt von 5
bis 20 Mol-%, eingesetzt. Zur weiteren Reinigung wird das Präzi
pitat mit wässrigem Isopropanol, vorzugsweise mit 70 bis 95%igem
Isopropanol, besonders bevorzugt mit 90%igem Isopropanol, bei er
höhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 80°C, insbesondere bei
der Siedetemperatur des Gemischs, etwa 0,5 bis 3 Stunden gerührt
und dann auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt,
gegebenenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperatur
bereich gerührt und dann das gereinigte Hydrochlorid abfiltriert.
Zur weiteren Reinigung wird das so aufgereinigte Hydrochlorid bei
erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 60°C, z. B. bei
50°C, in einem C1-C2-Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugs
weise in Methanol, mit einer wenigstens äquimolaren Menge einer
geeigneten Base in die korrespondierende freie Base überführt.
Geeignete Basen sind Alkali- oder Erdalkalihydroxide sowie Alka
licarbonate; bevorzugt werden Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw.
ihre wässrigen Lösungen und insbesondere Natriumhydroxid bzw. Na
tronlauge verwendet. Möglich ist aber auch die Verwendung wasser
löslicher organischer Basen, beispielsweise aliphatisch substi
tuierter Amine mit 2 bis 8 C-Atomen. Zur Vervollständigung der
Reaktion wird vorzugsweise nach vollendeter Zugabe der Base noch
etwa 0,5 bis 3 Stunden in dem für die Zugabe der Base genannten
Temperaturbereich gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt und gege
benenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperaturbe
reich gerührt. Die Festsubstanz wird dann abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und anschließend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise
bei 40 bis 80°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Ge
mischs, in einem C1-C2-Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugs
weise in Methanol, etwa 0,5 bis 3 Stunden gerührt, das Gemisch
dann auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt, ge
gebenenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperaturbe
reich gerührt und dann der Feststoff in geeigneter Weise, z. B.
über Filtration, abgetrennt. Auf diese Weise erhält man Biperiden
(Ia) mit einer Reinheit von wenigstens 99,0%.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Diphenylmagnesium an
stelle der im Stand der Technik eingesetzten Phenylmagnesiumhalo
genide kann die Ausbeute an Biperiden (Ia) erheblich gesteigert
werden.
Biperiden (Ia) kann anschließend mit einer pharmakologisch ver
träglichen Säure in üblicher Weise in sein Säureadditionssalz
überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Halogen
wasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure,
sowie organische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Essigsäure, Oxal
säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipin
säure oder Benzoesäure, weiterhin Phosphorsäure und Schwefelsäure
sowie die in "Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, S.
224ff, Birkhäuser Verlag, Basel, Stuttgart, 1966" genannten Säu
ren. Üblicherweise kommt Biperiden (Ia) als Hydrochlorid in den
Handel.
Das in die Grignard-Reaktion eingesetzte 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) erhält man durch Umset
zung von exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in
einer Reaktion nach Mannich in Anwesenheit einer Säure mit Pipe
ridin und einer Formaldehydquelle oder mit dem Additionsprodukt
von Piperidin und Formaldehyd, vorzugsweise in einem geeigneten
Lösungsmittel.
Unter exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) soll
im Folgenden ein Ethanon III mit einem exo-Anteil von wenigstens
96% verstanden werden.
Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere C1-C4-Alkanole, z. B.
Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, sek-Butanol und Iso
butanol. Vorzugsweise wird Isopropanol verwendet. Das exo-Ethanon
(III-exo) und Piperidin werden in der Regel in einem Molverhält
nis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1, vorzugsweise von 1 : 1 einge
setzt. Formaldehyd liegt in der Regel im Überschuss vor, wobei
der Überschuss bis zu 100 Mol-%, bezogen auf Piperidin, insbeson
dere bis zu 50 Mol-% betragen kann. Formaldehyd kann dabei sowohl
gasförmig, als Formalin, als Trioxan als auch als Paraformaldehyd
eingesetzt werden. Bevorzugt verwendet man Paraformaldehyd. In
einer bevorzugten Vorgehensweise werden das exo-Ethanon (III-
exo), Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd in Molverhältnis
sen von 1 : 0,9-1,2 : 1-1,4 in einem C1-C4-Alkanol, insbesondere in
Isopropanol, miteinander umgesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt
in der Regel im Bereich von 10°C bis zur Siedetemperatur des Ge
mischs. Vorzugsweise erhitzt man zum Rückfluss. Die Aufarbeitung
erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei man gewöhnlich zuerst
das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, den Rückstand
in Wasser aufnimmt, die erhaltene wässrige Lösung mit einem geei
gneten organischen Lösungsmittel, d. h. mit einem mit Wasser
nicht mischbaren, mäßig polaren Lösungsmittel, beispielsweise ei
nem aliphatischen Ether mit 4 bis 6 C-Atomen, wie Diethylether,
tert-Butylmethylether oder vorzugsweise Diisopropylether, extra
hiert, die wässrige Phase alkalisiert, um das 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-
en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II), das noch als Säu
readditionssalz vorliegt, in das freie Amin zu überführen, die
wässrige Phase mit einem der oben genannten, mit Wasser nicht
mischbaren, mäßig polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Diisopropy
lether, extrahiert und aus dem Extrakt das Lösungsmittel gegebe
nenfalls unter vermindertem Druck entfernt. Zur weiteren Reini
gung kann der Rückstand über eine Vakuumdestillation bei einem
Druck von vorzugsweise weniger als 10 mbar, besonders bevorzugt
von weniger als 5 mbar und insbesondere von weniger als 1 mbar,
gereinigt werden. Das erhaltene Gemisch besteht aus exo- und
endo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon
(II) in einem Verhältnis von wenigstens 2,5 : 1, vorzugsweise von
wenigstens 3,0 : 1 und insbesondere von 3,5-4,0 : 1.
Das zur Herstellung des 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-pipe
ridino-1-propanons (II) verwendete exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)ethanon (III-exo) erhält man durch die Umsetzung von
Cyclopentadien und Methylvinylketon in einer Cycloaddition nach
Diels und Alder. Die Cycloaddition kann in einem für solche Reak
tionen gängigen Lösungsmittel wie Diethylether, Benzol, Toluol
oder Xylol oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vor
zugsweise wird kein Lösungsmittel verwendet. Cyclopentadien und
Methylvinylketon werden in der Regel in einem Molverhältnis im
Bereich von 3,0 : 1 bis 0,5 : 1 eingesetzt. Vorzugsweise werden sie
äquimolar oder mit Cyclopentadien im Überschuss umgesetzt, wobei
der Überschuss vorzugsweise 50 bis 150 Mol-% beträgt.
Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich
von 0 bis 60°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 40°C durchge
führt.
Niedrig siedende Bestandteile, meist unumgesetzte Edukte, werden
in der Regel im Anschluss an die Cycloaddition bei erniedrigtem
Druck, vorzugsweise bei 1 bis 150 mbar, destillativ entfernt. Das
zurückbleibende Gemisch, das zu etwa 20% aus exo- und zu etwa
80% aus endo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon besteht,
wird mit einem Alkali-C1-C4-alkoholat umgesetzt. Die Menge an Al
kalialkoholat beträgt in der Regel 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise
0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung.
Vorzugsweise wird Natriummethanolat verwendet. Die zur Isomeri
sierung des Ethanons III erforderliche Temperatur liegt in der
Regel im Bereich von 50 bis 110°C, vorzugsweise im Bereich von 60
bis 100°C. Hierzu erhitzt man häufig die Mischung unter vermin
dertem Druck zum Rückfluss, vorzugsweise bei einem Druck von 1
bis 100 mbar und insbesondere bei einem Druck von 5 bis 50 mbar.
Man wendet diese Bedingungen in der Regel 10 Minuten bis 5 Stun
den, insbesondere 20 Minuten bis 3 Stunden und speziell 0,5 Stun
den bis 2 Stunden an und beginnt dann das erhaltene Gemisch frak
tioniert zu destillieren, wobei bevorzugt das exo-Isomer von III
abdestilliert. Man geht davon aus, dass durch das Entfernen des
exo-Isomeren aus dem Gleichgewicht die Isomerisierung des endo-
Ethanons zur exo-Form gefördert wird. Die fraktionierte Destilla
tion erfolgt in der Regel über eine Kolonne unter vermindertem
Druck, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100 mbar, insbesondere
von 1 bis 50 und speziell von 1 bis 20 mbar. Die Destillations
temperatur (Kopftemperatur) wird vorzugsweise auf 50 bis 100°C
und speziell auf 50 bis 80°C eingestellt. Auf diese Weise erhält
man exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in ei
nem Reinheitsgrad, der wenigstens 96% beträgt. Durch Redestilla
tion des Destillats erhält man das exo-Ethanon III-exo mit einem
Reinheitsgrad von bis zu 100%.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfin
dung, sind jedoch nicht einschränkend zu verstehen.
Zu 210,3 g Methylvinylketon wurden zügig 198,3 g Cyclopentadien
gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung noch
eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann bei einer
Temperatur von 58°C und einem Druck von 20 mbar nicht umgesetztes
Edukt destillativ entfernt. Der Eindampfrückstand, hauptsächlich
bestehend aus einem Gemisch aus der exo- und der endo-Form von
1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III) im Verhältnis von
1 : 4, wurde mit 5 g Natriummethanolat versetzt und eine Stunde bei
einem Druck von 10 bis 20 mbar zum Rückfluss erhitzt. Das Reakti
onsgemisch wurde anschließend über eine Kolonne bei einer Tempe
ratur von 75°C und einem Druck von 20 mbar destilliert. Erhalten
wurden dabei 298,3 g (73% der Theorie) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in Form eines leicht gelblichen
Öls.
68,1 g exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo),
60,8 g Piperidinhydrochlorid und 18 g Paraformaldehyd wurden in
140 ml Isopropanol fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lö
sungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml
Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde drei Mal mit jeweils 50 ml
Diisopropylether gewaschen und dann mit 50%iger Natronlauge auf
pH 10 eingestellt. Es wurde drei Mal mit jeweils 50 ml Diisopro
pylether extrahiert, die drei Extrakte vereinigt und das Lösungs
mittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Eindampfrückstand
wurde im Kugelrohr bei 75°C im Hochvakuum bei 0,001 mbar destil
liert. Als Destillat wurden 50,2 g (43% der Theorie) eines Ge
mischs aus exo- und endo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-pipe
ridino-1-propanon (II) im Verhältnis von 3,5 : 1 in Form eines far
blosen Öls erhalten.
Zu 1500 g einer auf 0°C abgekühlten, 25%igen Lösung von Phenyl
magnesiumchlorid (375 g, 2,74 mol) in Tetrahydrofuran wurden un
ter Eisbadkühlung 603,6 g (6,85 mol) Dioxan gegeben, wobei sich
ein weißer Niederschlag bildete. Es wurde noch 30 Minuten unter
Eisbadkühlung gerührt und anschließend unter Eisbadkühlung 320 g
(1,37 mol) des nach 1.2 erhaltenen 3,5 : 1-Gemischs aus den exo-
und endo-Formen von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperi
dino-1-propanon (II) hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das
Eisbad entfernt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde anschließend langsam zu 1500 ml eiskaltem Wasser
gegeben und dann drei Mal mit jeweils 500 ml Toluol extrahiert.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat ge
trocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Eindamp
frückstand, 433,8 g eines Gemischs, das im Wesentlichen aus den
Formen Ia bis Id von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-1-phe
nyl-3-piperidino-1-propanol (I) im Verhältnis (GC) von
10,4 : 3,4 : 3,0 : 1 bestand, wurde in 3500 ml 90%igem Isopropanol heiß
gelöst und die Lösung bei 60°C mit 228 ml einer 6-molaren Lösung
von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Nach der Säurezu
gabe wurde eine Stunde bei 60°C und dann noch 0,5 Stunden bei
Rückflusstemperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe
ratur wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 700 ml
90%igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.
Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in 1000 ml 90%igem Isopropa
nol 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abküh
len auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abgetrennt, mit 700 ml
90%igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.
Das so gereinigte Hydrochlorid wurde in 600 ml Methanol bei 50°C
mit 60 ml 30%iger Natronlauge versetzt. Es wurde noch eine Stunde
bei 50°C gerührt und der Feststoff dann nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und im Va
kuum bei 40°C getrocknet. Die so erhaltene Base wurde in 250 ml
Methanol eine Stunde bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Festprodukt abgetrennt, mit
75 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ge
wonnen wurden 85,3 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 112 bis 114°C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Che
mie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627: 112-114°C);
das sind 20% der Theorie.
Zu 2740 ml einer auf 0°C abgekühlten 1,0-molaren Lösung von Phe
nylmagnesiumbromid in Diethylether (2,74 mol Phenylmagnesiumbro
mid) wurden unter Eisbadkühlung 320 g (1,37 mol) des nach 1.2 er
haltenen 3,5 : 1-Gemischs aus den exo- und endo-Formen des
1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanons (II)
gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde an
schließend langsam zu 1500 ml eiskaltem Wasser gegeben und dann
drei Mal mit jeweils 500 ml Toluol extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Eindampfrück
stand, 314,3 g (74% der Theorie) eines Gemischs, das im Wesent
lichen aus den Formen Ia bis Id des 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-
2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanols (I) im Verhältnis (GC)
von 6,1 : 3,4 : 1,7 : 1 bestand, wurde in 3500 ml 90%igem heißen Iso
propanol gelöst und die Lösung bei 60°C mit 228 ml einer 6-mola
ren Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Nach der
Säurezugabe wurde eine Stunde bei 60°C und dann noch 0,5 Stunden
bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe
ratur wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 700 ml
90%igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.
Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in 1000 ml 90%igem Isopropa
nol 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abküh
len auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abgetrennt, mit 700 ml
90%igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet.
Das so gereinigte Hydrochlorid wurde in 600 ml Methanol bei 50°C
mit 60 ml 30%iger Natronlauge versetzt. Es wurde noch eine Stunde
bei 50°C gerührt und der Feststoff dann nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen und im Va
kuum bei 40°C getrocknet. Die so erhaltene Base wurde in 250 ml
Methanol eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Festprodukt abgetrennt, mit 75 ml Metha
nol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Gewonnen wurden
42,7 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112
bis 114°C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl.,
Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627: 112-114°C); das sind 10%
der Theorie.
6,7 g Biperiden (Ia) wurden in 75 ml Isopropanol durch Erwärmen
auf Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wurde heiß filtriert
und das Filter mit 7 ml Isopropanol nachgewaschen. Die vereinig
ten Filtrate wurden bei 75°C mit 4,7 ml 5-molarer Salzsäure
versetzt. Anschließend wurde das Gemisch noch 15 Minuten zum
Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die
ausgefallene Festsubstanz abgesaugt, mit 7 ml Isopropanol gewa
schen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Erhalten wurden 7,3 g
Biperidenhydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelz
punkt 278 bis 280°C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie,
4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627: 278-280°C); das
sind 98% der Theorie.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Biperiden, dadurch gekennzeich
net, dass man ein exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einem Isomeren
verhältnis der exo-Form zur endo-Form von wenigstens 2,5 : 1
mit Diphenylmagnesium umsetzt, wobei man ein Biperiden-halti
ges Isomerengemisch erhält, aus dem man Biperiden (Ia) ge
winnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
Diphenylmagnesium und 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-pi
peridino-1-propanon (II) in einem Molverhältnis von 0,8 : 1 bis
3 : 1 einsetzt.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Diphenylmagnesium
mit 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon
(II) bei einer Temperatur von -20°C bis zur Siedetemperatur
des Reaktionsgemischs durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man
die Umsetzung von Diphenylmagnesium mit 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) bei einer Tem
peratur von -10°C bis 90°C durchführt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Diphenylmagnesium
mit 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon
(II) in Anwesenheit eines cyclischen Ethers durchführt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-
3-piperidino-1-propanon (II) zu einer Lösung von Diphenyl
magnesium hinzufügt.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man zur Gewinnung von Biperiden (Ia) das
bei der Umsetzung des exo/endo-Gemischs von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit Di
phenylmagnesium erhaltene Isomerengemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-
5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanol (I)
bei erhöhter Temperatur in wässrigem Isopropanol in das Hydrochlorid überführt,
das ausgefallene Hydrochlorid von I isoliert, bei erhöh ter Temperatur in wässrigem Isopropanol suspendiert und nach dem Abkühlen erneut isoliert,
das so gewonnene Hydrochlorid von I bei erhöhter Tempera tur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon mit einer Base in die korrespondierende freie Base I überführt,
nach dem Abkühlen die gebildete Base I isoliert und mit Wasser wäscht,
die so erhaltene Base I bei erhöhter Temperatur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon suspendiert und nach dem Abkühlen durch Abtrennen des Feststoffs von der Mutterlauge Biperiden (Ia) isoliert.
bei erhöhter Temperatur in wässrigem Isopropanol in das Hydrochlorid überführt,
das ausgefallene Hydrochlorid von I isoliert, bei erhöh ter Temperatur in wässrigem Isopropanol suspendiert und nach dem Abkühlen erneut isoliert,
das so gewonnene Hydrochlorid von I bei erhöhter Tempera tur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon mit einer Base in die korrespondierende freie Base I überführt,
nach dem Abkühlen die gebildete Base I isoliert und mit Wasser wäscht,
die so erhaltene Base I bei erhöhter Temperatur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon suspendiert und nach dem Abkühlen durch Abtrennen des Feststoffs von der Mutterlauge Biperiden (Ia) isoliert.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass man 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-
piperidino-1-propanon (II) herstellt, indem man
- a) Cyclopentadien und Methylvinylketon miteinander umsetzt und ein exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5- en-2-yl)ethanon (III) erhält,
- b) dieses Isomerengemisch mit einem Alkali-C1-C4-Alkoholat erhitzt und durch fraktionierte Destillation exo-1-(Bi cyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) gewinnt,
- c) dieses exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III- exo) in Gegenwart einer Säure mit Piperidin und einer Formaldehydquelle umsetzt und ein exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) erhält.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man
in Schritt b) Natriummethanolat verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 9, dadurch gekenn
zeichnet, dass man in Schritt c) Paraformaldehyd als Formal
dehydquelle verwendet.
11. 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II)
mit einem exo/endo-Verhältnis von 2,5 : 1 bis 4,0 : 1.
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