DE10124450A1 - Verfahren zur Herstellung von Biperiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Biperiden

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Biperiden durch Umsetzung von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon zu einem exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon und dessen anschließende Umsetzung mit einer Phenylmagnesiumverbindung, bei dem man 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl]ethanon mit einem exo-Anteil von wenigstens 96% einsetzt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Biperiden.
Biperiden ist ein bekanntes zentrales Anticholinergikum und wird zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627). Es handelt sich um ein Racemat aus 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl(exo,R))-1-phenyl-3-piperidino­ propanol(1,S) und 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl(exo,S))-1-phe­ nyl-3-piperidinopropanol(1,R) (Ia) und stellt eines von vier mög­ lichen Enantiomerenpaaren (Ia-d) des Aminoalkohols 1-(Bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanol (I) dar.
Die DE 10 05 067 und die US 2,789,110 beschreiben die Herstellung des Aminoalkohols I durch Umsetzung von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept- 5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einem Phenylmagnesi­ umhalogenid. Die US 2,789,110 beschreibt zudem die Herstellung des Propanons II, ausgehend von 1-(Bicyclo[2.2.1]hegt-5-en- 2-yl)ethanon (III), Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid in einer Reaktion nach Mannich sowie die Herstellung des Ethanons III aus Cyclopentadien und Methylvinylketon in einer Cycloaddi­ tion nach Diels und Alder.
Weder die DE 10 05 067 noch die US 2,789,110 offenbaren, ob es sich bei dem so erhaltenen Aminoalkohol I um ein Isomerengemisch oder um ein reines Isomer handelt.
Das Edukt der Propanolsynthese, 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)- 3-piperidino-1-propanon (II), kann in zwei isomeren Formen, als exo- oder als endo-Isomeres (II-exo, II-endo), vorliegen, wobei nur die exo-Form in der oben genannten Reaktion mit einem Phenyl­ magnesiumhalogenid Biperiden ergeben kann.
Die Strukturformeln des II-exo und des II-endo zeigen der Ein­ fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren des exo- bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be­ zeichnung II-exo bzw. II-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar der exo- bzw. endo-Form.
Auch 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III), die Ausgangs­ substanz für die Synthese des Propanons II, kann sowohl als exo- als auch als endo-Isomeres vorliegen (III-exo, III-endo) und ent­ sprechend führt nur die Umsetzung der exo-Form in den Folgereak­ tionen zu Biperiden.
Die Strukturformeln des III-exo und des III-endo zeigen der Ein­ fachheit halber jeweils nur eines von zwei möglichen Enantiomeren des exo- bzw. endo-Isomers. Im Folgenden bezieht sich die Be­ zeichnung III-exo bzw. III-endo jedoch auf das Enantiomerenpaar der exo- bzw. endo-Form.
Keiner der oben genannten Schriften lassen sich Angaben zur Kon­ figuration der eingesetzten Edukte III und Zwischenprodukte II entnehmen.
Es ist bekannt, dass das 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III) aus der Cycloaddition in einem exo/endo-Verhältnis von 1 : 4 erhalten wird (z. B. R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1239). Da der eingangs genannte Stand der Technik kei­ nerlei Angaben zur Stereochemie des Ethanons III macht, ist davon auszugehen, dass das Ethanon III in diesem Isomerenverhältnis zur Herstellung des Aminoalkohols I eingesetzt wurde.
Versuche der Anmelderin haben gezeigt, dass nach der im eingangs genannten Stand der Technik beschriebenen Methode sauberes Bipe­ riden (Ia) nur in sehr geringen Ausbeuten erhalten werden kann. Zudem ist seine Gewinnung aus dem bei der Herstellung anfallenden Stereoisomerengemisch sehr aufwendig. Unter sauberem Biperiden versteht man ein Biperiden (Ia) mit einer Reinheit von wenigstens 99,0%, wie sie für pharmazeutische Anwendungen in der Regel er­ forderlich ist.
Die Herstellung von exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) ist 1965 von J. G. Dinwiddie und S. P. McManus beschrie­ ben worden (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). Dabei werden exo/endo- Gemische von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III), in denen der endo-Anteil überwiegt, in Methanol in Gegenwart von Na­ triummethanolat erhitzt und isomerisieren zu Gemischen mit einem exo-Anteil von ca. 70%. Aus diesen kann durch fraktionierte De­ stillation und gegebenenfalls Redestillieren des Destillats exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) mit einem Reinheitsgrad von bis zu 95% erhalten werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ver­ fahren zur Herstellung von Biperiden bereit zu stellen, das die­ ses in einer höheren Ausbeute liefert und eine leichtere Isolie­ rung erlaubt. Unter Biperiden soll eine Substanz der Strukturfor­ mel Ia verstanden werden.
Die Aufgabe konnte gelöst werden durch ein Verfahren zur Herstel­ lung von Biperiden, bei dem man
  • a) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in Ge­ genwart einer Säure mit Piperidin und einer Formaldehydquelle oder mit dem Additionsprodukt von Piperidin und Formaldehyd in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei man 1-(Bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) erhält,
  • b) 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einer Phenylmagnesiumverbindung in an sich bekannter Weise umsetzt und ein Isomerengemisch erhält, das Biperiden (Ia) umfasst und
  • c) Biperiden (Ia) daraus gewinnt,
dadurch gekennzeichnet, dass man das in Schritt a) eingesetzte exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) herstellt, indem man
  • a) Cyclopentadien und Methylvinylketon miteinander umsetzt,
  • b) niedersiedende Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch destil­ lativ entfernt, wobei man ein exo/endo-Gemisch von 1-(Bi­ cyclo[2.2.1]hegt-5-en-2-yl)ethanon (III) erhält,
  • c) das in ii) erhaltene Gemisch in Gegenwart eines Alkali-C1-C4-alkoholats erhitzt und
  • d) durch fraktionierte Destillation das exo-1-(Bicyclo[2.2.1]- hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) gewinnt.
Unter exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) soll im Folgenden ein Ethanon III mit einem exo-Anteil von wenigstens 96% verstanden werden.
Bei den im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten exo- und endo-Isomeren handelt es sich, wie bereits für das exo- und endo- Ethanon III-exo und III-endo sowie für das exo- und endo-Propanon II-exo und II-endo beschrieben, um Enantiomerenpaare. Um zu Bipe­ riden (Ia) zu gelangen, das selbst ein Racemat ist, werden race­ mische Enantiomerengemische der Ausgangsstoffe und der Zwischen­ produkte eingesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch auf reine Enantiomere sowie auf nicht racemische Enantiome­ rengemische angewendet werden.
Die Cycloaddition von Cyclopentadien und Methylvinylketon kann in einem für solche Reaktionen gängigen Lösungsmittel wie Diethylether, Benzol, Toluol oder Xylol oder auch ohne Lösungs­ mittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird kein Lösungsmittel verwendet. Cyclopentadien und Methylvinylketon werden in der Re­ gel in einem Molverhältnis im Bereich von 3,0 : 1 bis 0,5 : 1 einge­ setzt. Vorzugsweise werden sie äquimolar oder mit Cyclopentadien im Überschuss umgesetzt, wobei der Überschuss vorzugsweise 50 bis 150 Mol-% beträgt.
Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 40°C durchge­ führt.
Niedrig siedende Bestandteile, meist unumgesetzte Edukte, werden in der Regel im Anschluss an die Cycloaddition bei erniedrigtem Druck, vorzugsweise bei 1 bis 150 mbar, destillativ entfernt. Das zurückbleibende Gemisch, das zu etwa 20% aus exo- und zu etwa 80% aus endo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon besteht, wird mit einem Alkali-C1-C4-alkoholat umgesetzt. Die Menge an Al­ kalialkoholat beträgt in der Regel 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung. Vorzugsweise wird Natriummethanolat verwendet. Die zur Isomeri­ sierung des Ethanons III erforderliche Temperatur liegt in der Regel im Bereich von 50 bis 110°C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 100°C. Hierzu erhitzt man häufig die Mischung unter vermin­ dertem Druck zum Rückfluss, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 100 mbar und insbesondere bei einem Druck von 5 bis 50 mbar.
Man wendet diese Bedingungen in der Regel 10 Minuten bis 5 Stun­ den, insbesondere 20 Minuten bis 3 Stunden und speziell 0,5 Stun­ den bis 2 Stunden an und beginnt dann das erhaltene Gemisch frak­ tioniert zu destillieren, wobei bevorzugt das exo-Isomer von III abdestilliert. Man geht davon aus, dass durch das Entfernen des exo-Isomeren aus dem Gleichgewicht die Isomerisierung des endo- Ethanons zur exo-Form gefördert wird. Die fraktionierte Destilla­ tion erfolgt in der Regel über eine Kolonne unter vermindertem Druck, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100 mbar, insbesondere von 1 bis 50 und speziell von 1 bis 20 mbar. Die Destillations­ temperatur (Kopftemperatur) wird vorzugsweise auf 50 bis 100°C und speziell auf 50 bis 80°C eingestellt. Auf diese Weise erhält man exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in ei­ nem Reinheitsgrad, der wenigstens 96% beträgt. Durch Redestilla­ tion des Destillats erhält man das exo-Ethanon III-exo in einem Reinheitsgrad von bis zu 100%.
Das auf diese Weise erhaltene exo-Ethanon (III-exo) wird in einer Reaktion nach Mannich in Anwesenheit einer Säure mit Piperidin und einer Formaldehydquelle oder mit dem Additionsprodukt von Pi­ peridin und Formaldehyd vorzugsweise in einem für eine Mannich- Reaktion geeigneten Lösungsmittel umgesetzt.
Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere C1-C4-Alkanole, z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, sek-Butanol und Iso­ butanol. Vorzugsweise wird Isopropanol verwendet. Das exo-Ethanon (III-exo) und Piperidin werden in der Regel in einem Molverhält­ nis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1, vorzugsweise 1 : 1 eingesetzt. Formaldehyd liegt in der Regel im Überschuss vor, wobei der Über­ schuss bis zu 100 Mol-%, bezogen auf Piperidin, insbesondere bis zu 50 Mol-% betragen kann. Formaldehyd kann dabei sowohl gasför­ mig, als Formalin, als Trioxan als auch als Paraformaldehyd ein­ gesetzt werden. Bevorzugt verwendet man Paraformaldehyd. In einer bevorzugten Vorgehensweise werden das exo-Ethanon (III-exo), Pi­ peridinhydrochlorid und Paraformaldehyd in Molverhältnissen von 1 : 0,9-1,2 : 1-1,4 in einem C1-C4-Alkanol, insbesondere in Isopropa­ nol, miteinander umgesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel im Bereich von 10°C bis zur Siedetemperatur des Gemischs. Vorzugsweise erhitzt man zum Rückfluss. Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei man gewöhnlich zuerst das Lö­ sungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, den Rückstand in Wasser aufnimmt, die erhaltene wässrige Lösung mit einem geeigne­ ten organischen Lösungsmittel, d. h. mit einem mit Wasser nicht mischbaren, mäßig polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Ether mit 4 bis 6 C-Atomen, wie Diethylether, tert- Butylmethylether oder vorzugsweise Diisopropylether, extrahiert, die wässrige Phase alkalisiert, um das 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5- en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II), das noch als Säureadditi­ onssalz vorliegt, in das freie Amin zu überführen, die wässrige Phase mit einem der oben genannten, mit Wasser nicht mischbaren, mäßig polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Diisopropylether, ex­ trahiert und aus dem Extrakt das Lösungsmittel gegebenenfalls un­ ter vermindertem Druck entfernt. Zur weiteren Reinigung kann der Rückstand über eine Vakuumdestillation bei einem Druck von vor­ zugsweise weniger als 10 mbar, besonders bevorzugt von weniger als 5 mbar und insbesondere von weniger als 1 mbar gereinigt werden. Das erhaltene Gemisch besteht aus exo- und endo-1-(Bicyclo- [2.2.1]-hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) in einem Verhältnis von wenigstens 2,5 : 1, vorzugsweise von wenigstens 3 : 1 und insbesondere von 3,5-4,0 : 1.
Das bei der Mannich-Reaktion anfallende Gemisch von exo/endo- 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) wird mit einer Phenylmagnesium-Verbindung, in der Regel einem Phenylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise Phenylmagnesiumbromid, um­ gesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem offenket­ tige oder cyclische Ether, insbesondere Diethylether und Tetrahy­ drofuran. Die Lösungsmittel werden in der Regel, wie für Grignard-Reaktionen üblich, wasserfrei eingesetzt. In der Regel wird die Phenylmagnesium-Verbindung im Lösungsmittel vorgelegt und bei einer meist niedrigen Temperatur, z. B. bei -10 bis 30°C, das 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) zugegeben. Die Phenylmagnesium-Verbindung wird in der Regel im Überschuss eingesetzt. Dieser beträgt vorzugsweise 50 bis 200 Mol-% bezogen auf das Propanon II. Geeigneterweise erfolgt die Umsetzung unter einer Inertgasatmosphäre. Als Inertgase kom­ men beispielsweise Stickstoff und die Edelgase wie Argon sowie Mischungen dieser Gase in Betracht. Das Reaktionsgemisch wird wie für Grignard-Reaktionen üblich, beispielsweise wässrig-extraktiv, aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt besteht aus den vier diaste­ reomeren Enantiomerenpaaren Ia bis Id des 1-(Bicyclo[2.2.1]hept- 5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanols (I) mit einem gaschromatographisch bestimmten Verhältnis von Biperiden (Ia) zu Form Ib zu Form Ic zu Form Id von etwa 6,1 : 3, 4 : 1,7 : 1.
zur Isolierung des Biperidens (Ia) aus dem Diastereomerengemisch wird dieses unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 80°C, insbesondere von 50 bis 70°C, in wässrigem Isopro­ panol, vorzugsweise in 70 bis 95%igem Isopropanol, besonders be­ vorzugt in 90%igem Isopropanol, gelöst und durch Zugabe von HCl in dem erwähnten Temperaturbereich, beispielsweise in Form einer Chlorwasserstofflösung in Isopropanol oder als Salzsäure, das Hy­ drochlorid ausgefällt und von der Lösung abgetrennt. Zur Vervoll­ ständigung der Salzbildung wird das Gemisch nach vollendeter Zu­ gabe von HCl vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs etwa 0,5 bis 3 Stunden ge­ rührt. Das Gemisch wird anschließend auf eine Temperatur im Be­ reich von 0 bis 30°C abgekühlt, gegebenenfalls noch bis zu mehre­ ren Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt und das gebildete Hydrochlorid dann aus der Lösung isoliert. Die hier und im Fol­ genden gemachten %-Angaben bezüglich des Isopropanolgehalts be­ ziehen sich auf das Volumen des Isopropanols bezogen auf das Ge­ samtvolumen des wasserhaltigen Lösungsmittels. HCl wird wenig­ stens äquimolar bezogen auf den Aminoalkohol I, vorzugsweise in einem Überschuss von 5 bis 50 Mol-% und besonders bevorzugt von 5 bis 20 Mol-%, eingesetzt. Zur weiteren Reinigung wird das Präzi­ pitat mit wässrigem Isopropanol, vorzugsweise mit 70 bis 95%igem Isopropanol, besonders bevorzugt mit 90%igem Isopropanol, bei er­ höhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 80°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Gemischs, etwa 0,5 bis 3 Stunden gerührt und dann auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt, gegebenenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperatur­ bereich gerührt und das gereinigte Hydrochlorid abfiltriert. Zur weiteren Reinigung wird das so aufgereinigte Hydrochlorid bei er­ höhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 60°C, z. B. bei 50°C, in einem C1-C2-Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugsweise in Methanol, mit einer wenigstens äquimolaren Menge einer geeigneten Base in die korrespondierende freie Base überführt. Geeignete Ba­ sen sind Alkali- oder Erdalkalihydroxide sowie Alkalicarbonate; bevorzugt werden Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw. ihre wässrigen Lösungen und insbesondere Natriumhydroxid bzw. Natronlauge ver­ wendet. Möglich ist aber auch die Verwendung wasserlöslicher or­ ganischer Basen, beispielsweise aliphatisch substituierter Amine mit 2 bis 8 C-Atomen. Zur Vervollständigung der Reaktion wird vorzugsweise nach vollendeter Zugabe der Base noch etwa 0,5 bis 3 Stunden in dem für die Zugabe der Base genannten Temperaturbe­ reich gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt und gegebenenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt. Die Festsubstanz wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 80°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Gemischs, in einem C1-C2-Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugsweise in Methanol, etwa 0,5 bis 3 Stunden gerührt, das Gemisch dann auf eine Tempe­ ratur im Bereich von 0 bis 30°C abgekühlt, gegebenenfalls noch bis zu mehreren Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt und dann der Feststoff in geeigneter Weise, z. B. über Filtration, abgetrennt. Auf diese Weise erhält man Biperiden (Ia) mit einer Reinheit von wenigstens 99,0%.
Biperiden (Ia) kann anschließend mit einer pharmakologisch ver­ träglichen Säure in üblicher Weise in sein Säureadditionssalz überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Halogen­ wasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure, sowie organische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Essigsäure, Oxal­ säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipin­ säure oder Benzoesäure, weiterhin Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie die in "Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, S. 224ff, Birkhäuser Verlag, Basel, Stuttgart, 1966" genannten Säu­ ren. Üblicherweise kommt Biperiden (Ia) als Hydrochlorid in den Handel.
Das folgende Beispiel dient der Veranschaulichung der Erfindung, ist jedoch nicht einschränkend zu verstehen.
Beispiel Herstellung von exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo)
Zu 210,3 g Methylvinylketon wurden zügig 198,3 g Cyclopentadien gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann bei einer Temperatur von 58°C und einem Druck von 20 mbar nicht umgesetztes Edukt destillativ entfernt. Der Eindampfrückstand, hauptsächlich bestehend aus einem Gemisch aus der exo- und der endo-Form von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III) im Verhältnis von 1 : 4, wurde mit 5 g Natriummethanolat versetzt und eine Stunde bei einem Druck von 10 bis 20 mbar zum Rückfluss erhitzt. Das Reakti­ onsgemisch wurde anschließend über eine Kolonne bei einer Tempe­ ratur von 75°C und einem Druck von 20 mbar destilliert. Erhalten wurden dabei 298,3 g (73% der Theorie) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]- hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in Form eines leicht gelblichen Öls.
Herstellung von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperi­ dino-1-propanon (II)
68,1 g exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo), 60,8 g Piperidinhydrochlorid und 18 g Paraformaldehyd wurden in 140 ml Isopropanol fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lö­ sungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde drei Mal mit jeweils 50 ml Diisopropylether gewaschen und dann mit 50%iger Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Es wurde drei Mal mit jeweils 50 ml Diisopro­ pylether extrahiert, die drei Extrakte vereinigt und das Lösungs­ mittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Eindampfrückstand wurde im Kugelrohr bei 75°C im Hochvakuum bei 0,001 mbar destil­ liert. Als Destillat wurden 50,2 g (43% der Theorie) eines Ge­ mischs aus exo- und endo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-pipe­ ridino-1-propanon (II) im Verhältnis von 3,5 : 1 in Form eines farblosen Öls erhalten.
Herstellung von Biperiden (Ia)
Zu 430 ml einer auf 0°C abgekühlten 1,0-molaren Lösung von Phe­ nylmagnesiumbromid in Diethylether wurden unter Eisbadkühlung 50,2 g des oben genannten 3,5 : 1-Gemischs aus den exo- und endo- Formen von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propa­ non (II) gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend langsam zu 250 ml eiskaltem Wasser gegeben und dann drei Mal mit jeweils 100 ml Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Eindampfrück­ stand, 49,3 g (74% der Theorie) eines Gemischs, das im Wesentli­ chen aus den Formen Ia bis Id des 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en- 2-yl)-1-phenyl-3-piperidino-1-propanols (I) im Verhältnis (GC) von 6,1 : 3, 4 : 1,7 : 1 bestand, wurde in 650 ml 90%igem heißen Isopro­ panol gelöst und die Lösung bei 60°C mit 35 ml einer 6-molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Nach der Säurezugabe wurde eine Stunde bei 60°C und dann noch 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtempe­ ratur wurden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit 150 ml 90%igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in 200 ml 90%igem Isopropanol 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abgetrennt, mit 150 ml 90%igem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Das so gereinigte Hydrochlorid wurde in 120 ml Methanol bei 50°C mit 20 ml 30%iger Natronlauge versetzt. Es wurde noch eine Stunde bei 50°C gerührt und der Feststoff dann nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und im Va­ kuum bei 40°C getrocknet. Die so erhaltene Base wurde in 30 ml Methanol eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Festprodukt abgetrennt, mit 5 ml Metha­ nol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Gewonnen wurden 6,7 g Biperiden (Ia) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 114°C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627: 112-114°C); das sind 10% der Theorie.
Herstellung des Biperidenhydrochlorids
6,7 g Biperiden (Ia) wurden in 75 ml Isopropanol durch Erwärmen auf Rückflusstemperatur gelöst. Die Lösung wurde heiß filtriert und das Filter mit 7 ml Isopropanol nachgewaschen. Die vereinig­ ten Filtrate wurden bei 75°C mit 4,7 ml 5-molarer Salzsäure versetzt. Anschließend wurde das Gemisch noch 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die ausgefallene Festsubstanz abgesaugt, mit 7 ml Isopropanol gewa­ schen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Erhalten wurden 7,3 g Biperidenhydrochlorid in Form farbloser Kristalle vom Schmelz­ punkt 278 bis 280°C (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl., Band 21, Verlag Chemie, 1982, S. 627: 278-280°C); das sind 98% der Theorie.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Biperiden, bei dem man
  • a) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) in Gegenwart einer Säure mit Piperidin und einer Formalde­ hydquelle oder mit dem Additionsprodukt von Piperidin und Formaldehyd umsetzt und ein exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) erhält,
  • b) das exo/endo-Gemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en- 2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einer Phenylmagne­ siumverbindung umsetzt und ein Isomerengemisch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-1-phenyl-3-piperi­ dino-1-propanol (I) erhält, das Biperiden (Ia) umfasst und
  • c) Biperiden (Ia) daraus gewinnt,
dadurch gekennzeichnet, dass man das in Schritt a) einge­ setzte exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) herstellt, indem man
  • a) Cyclopentadien und Methylvinylketon miteinander umsetzt,
  • b) gegebenenfalls niedersiedende Bestandteile aus dem Reak­ tionsgemisch destillativ entfernt und ein exo/endo-Ge­ misch von 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III) erhält,
  • c) dieses in Gegenwart eines Alkali-C1-C4-alkoholats erhitzt und
  • d) durch fraktionierte Destillation das exo-1-(Bicyclo- [2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt iii) Natriummethanolat verwendet.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt iii) 0,1 bis 5 Gew.-% Al­ kalialkoholat bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung ein­ setzt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt iii) 10 Minuten bis 5 Stunden bei einem Druck von 1 bis 100 mbar zum Rückfluss erhitzt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt iv) zur Gewinnung von exo-1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) über eine Kolonne bei einem Druck von 1 bis 100 mbar und einer Temperatur von 30 bis 110°C destilliert.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt a) Piperidinhydrochlorid verwendet.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt a) Paraformaldehyd als Formaldehydquelle verwendet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt a) exo-1-(Bicyclo[2.2.1]- hept-5-en-2-yl)ethanon (III-exo) und Piperidin bzw. Piperi­ dinhydrochlorid in einem Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1,5 : 1 einsetzt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt a) Formaldehyd im Über­ schuss einsetzt.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Gewinnung von Biperiden (Ia) das bei der Umsetzung in Schritt b) erhaltene Isomerengemisch von (I)
bei erhöhter Temperatur in wässrigem Isopropanol in das Hydrochlorid überführt,
das ausgefallene Hydrochlorid von I isoliert, bei erhöh­ ter Temperatur in wässrigem Isopropanol suspendiert und nach dem Abkühlen erneut isoliert,
das so gewonnene Hydrochlorid von I bei erhöhter Tempera­ tur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon mit einer Base in die korrespondierende freie Base I überführt,
nach dem Abkühlen die gebildete Base I isoliert und mit Wasser wäscht,
die so erhaltene Base I bei erhöhter Temperatur in einem C1-C2-Alkanol oder in einem Gemisch davon suspendiert und nach dem Abkühlen durch Abtrennen des Feststoffs von der Mutterlauge Biperiden (Ia) isoliert.
11. 1-(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-3-piperidino-1-propanon (II) mit einem exo/endo-Verhältnis von 2,5 : 1 bis 4,0 : 1.
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