KR20040007578A - 비페리덴 ι의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 엑소 형태 대 엔도 형태의 이성질체의 비율이 적어도 2.5:1인 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온의 엑소/엔도 혼합물을 디페닐마그네슘과 반응시켜 그로부터 비페리덴을 함유하는 이성질체 혼합물을 얻고 그로부터 비페리덴을 생성하는 것을 특징으로 하는 비페리덴의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

비페리덴 Ι의 제조 방법 {Method for Producing Biperiden I}
본 발명은 비페리덴의 제조 방법에 관한 것이다.
비페리덴은 잘 공지된 중추 항콜린제이고 파킨슨 병의 치료에 사용된다 (문헌[Ullmanns Enzyklopaedie der technischen Chemie, 4th edition, volume 21, Verlag Chemie, 1982, p. 627]). 이것은 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일(엑소, R))-1-페닐-3-피페리디노프로판올 (1,S) 및 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일(엑소, S))-1-페닐-3-피페리디노프로판올 (1,R)의 라세미체 (Ia)를 포함하고, 아미노 알코올 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-1-페닐-3-피페리디노-1-프로판올 (I)의 가능한 4쌍의 거울상이성질체 (Ia-d) 중 하나를 나타낸다.
DE 1 005 067호 및 US 2,789,110호에는 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온 (II)과 페닐마그네슘 할라이드와의 반응에 의한 아미노 알코올 I의 제조가 기재되어 있다. US 2,789,110호에는 추가로 만니히 반응 (Mannich reaction)에서 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-에탄온 (III), 파라포름알데히드 및 피페리딘 히드로클로라이드로부터 출발한 프로판온 (II)의 제조 및 딜스-알더(Diels-Alder) 고리첨가에서 시클로펜타디엔 및 메틸 비닐 케톤으로부터의 에탄온 III의 제조가 기재되어 있다.
DE 1 005 067호 및 US 2,789,110호에는 이 방식으로 얻어진 아미노 알코올 I이 이성질체의 혼합물인지 순수 이성질체인지 개시하고 있지 않다.
프로판올 제조를 위한 전구체인 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온 (II)은 엑소 또는 엔도 이성질체 (II-엑소, II-엔도)로서의 2가지 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 엑소 형태만이 상술한 페닐마그네슘 할라이드와의 반응에서 비페리덴을 수득할 수 있다.
II-엑소 및 II-엔도의 화학식은 단순화를 위해 각각의 경우에 각각 엑소 이성질체 및 엔도 이성질체의 2 가지 가능한 거울상이성질체 중 하나만을 보여준다. 그러나, II-엑소 또는 II-엔도의 명칭은 이하 엑소 형태 또는 엔도 형태의 한쌍의 거울상이성질체에 관한 것이다.
프로판온(II)을 합성하기 위한 출발 물질인 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온 (III)도 또한 엑소 이성질체 및 엔도 이성질체 (III-엑소, III-엔도) 둘 다로서 존재할 수 있고, 상응하게는 엑소 이성질체의 반응만이 이후 단계에서 비페리덴이 된다.
III-엑소 및 III-엔도의 화학식은 단순화를 위해 각각의 경우에 각각 엑소 이성질체 및 엔도 이성질체의 2 가지 가능한 거울상이성질체 중 하나만을 보여준다. 그러나, III-엑소 또는 III-엔도의 명칭은 이하 엑소 형태 또는 엔도 형태의 한쌍의 거울상이성질체에 관한 것이다.
상술된 문헌 중 어디에서도 사용된 전구체 III 및 중간체 II의 배열에 대한 어떠한 정보도 추측할 수 없다.
1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온 (III)은 엑소/엔도 비 1:4에서 고리첨가로부터 얻어진다고 공지되어 있다(예. 문헌[R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1239)]). 초기에 언급된 선행 기술에는 에탄온 III에 대한 입체화학에서의 어떠한 언급도 없기 때문에, 에탄온 III을 이성질체의 상기 비로 사용하여 아미노 알코올 I을 제조한다고 가정해야만 한다.
엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온 (III-엑소)의 제조는 제이.쥐. 딘위디 (J.G. Dinwiddie)와 에스.피. 맥마너스 (S.P. McManus)에 의해 1965년에 기재되었다 (문헌[J. Org. Chem., 1965, 30, 766]). 이것은 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온 (III)의 엑소/엔도 혼합물을 수반하며,여기서 엔도 함유물은 나트륨 메탄올레이트의 존재하에 메탄올 중에서 가열되어, 엑소 함량이 약 70％인 혼합물로 이성질화되는데 우세하다. 이로부터 분별 증류 및, 적절하게는 증류물의 재증류에 의해 순도 95％ 까지의 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온 (III-엑소)이 얻어질 수 있다.
본 발명자들에 의한 실험은 심지어 실제로 순수한 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소), 즉 엑소 함량이 95％ 이상인 에탄온 III을 출발 물질로서 사용한다 하더라도 순수한 비페리덴(Ia)을 단지 저수율만으로 얻을 수 있고, 특히 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)과 페닐마그네슘 할라이드와의 반응이 불량한 수율의 비페리덴(Ia)으로 진행한다는 것을 보였다. 순수한 비페리덴은 순도 99.0％ 이상의 비페리덴(Ia)을 의미하며, 이는 일반적으로 제약 응용을 위해 필요하다.
본 발명의 목적은 고수율로 비페리덴을 수득하는 비페리덴의 제조 방법을 제공하는 것이다. 비페리덴은 화학식 Ia의 물질을 의미한다.
본 발명에 따라 엑소 형태 대 엔도 형태 이성질체의 비율이 적어도 2.5:1, 바람직하게는 적어도 3.0:1, 특히 약 3.5 내지 4.0:1인 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의 엑소/엔도 혼합물을 디페닐마그네슘과 반응시켜 비페리덴 함유 이성질체 혼합물을 생성하고, 그로부터 비페리덴(Ia)을 단리하는 비페리덴(Ia)의 제조 방법에 의해 상기 목적을 달성하는 것이 가능하다는 것이 드디어 밝혀졌다.
본 발명의 방법에 사용되는 엑소 및 엔도 이성질체는 엑소 및 엔도 에탄온III-엑소 및 III-엔도, 및 엑소 및 엔도 프로판온 II-엑소 및 II-엔도에 대해 이미 기재된 바와 같이 거울상이성질체의 쌍을 포함한다. 라세미체 자체인 비페리덴(Ia)을 얻기 위해, 출발 물질 및 중간체의 거울상이성질체의 라세미 혼합물이 사용된다. 그러나, 본 발명의 방법은 또한 순수한 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 비-라세미 혼합물에 적용될 수 있다.
디페닐마그네슘과 프로판온(II)의 엑소/엔도 혼합물과의 반응은 적합하게는 그리냐르 반응에 통상적인 용매에서 일어난다. 이는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 탄소수 4 내지 6의 비고리형 또는 고리형 에테르, 이들의 혼합물 또는 이들과 지방족 또는 지환족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산 또는 시클로헥산과의 혼합물을 포함한다. 적합한 비고리형 에테르의 예는 디에틸 에테르 및 tert-부틸 메틸 에테르이고, 적합한 고리형 에테르의 예는 테트라히드로푸란 및 디옥산이다. 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 이들의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 용매는 통상 그리냐르 반응에 통상적인 무수 상태로 사용된다.
디페닐마그네슘 및 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)은 통상적으로 0.8:1 내지 3:1, 바람직하게는 0.8:1 내지 2:1, 특히 0.8:1 내지 1.5:1 범위의 몰비로 사용된다. 프로판온(II)은 디페닐마그네슘과 실제로 등몰량으로 반응되는 것이 특히 바람직하다.
통상, 프로판온(II)은 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점 범위, 특히 -10 내지 90℃, 특히 바람직하게는 0 내지 70℃의 온도에서 상기 언급한 유기 용매중 하나에서 용액의 형태로 디페닐마그네슘에 가해진다. 더욱이, 디페닐마그네슘은 통상적으로 0.1 내지 10 mol/l, 바람직하게는 0.1 내지 3 mol/l, 특히 바람직하게는 0.2 내지 2 mol/l 범위의 농도로 사용된다.
프로판온(II)은 1회로 또는 바람직하게는 수분 내지 수시간까지, 예를 들어 5분 내지 5시간에 걸쳐 가해질 수 있다. 프로판온(II)은 그리냐르 반응에 적합한 상기 언급한 불활성 용매중 하나에서의 용액 형태로 또는 바람직하게는 순수한 형태로 가해진다. 용액으로서 가해지는 경우, 프로판온(II)의 농도는 통상 0.1 내지 20 mol/l, 바람직하게는 1 내지 15 mol/l이다. 반응을 완료하기 위해, 반응 혼합물은 통상 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 -10 내지 90℃, 특히 바람직하게는 10 내지 80℃ 범위의 온도에서 15분 내지 5시간, 특히 30분 내지 2시간 동안 방치되고, 바람직하게는 그 동안 교반하여 혼합을 개선시킨다. 후처리는 그리냐르 반응에 통상적인 것처럼 수성 추출에 의해, 예를 들어 반응 혼합물을 물, 염화암모늄 수용액 또는 산성 수용액으로 켄칭하고, 후자의 경우 생성된 혼합물의 pH는 후속적으로 알칼리성으로 제조되고, 켄칭된 혼합물을 적절한 경우 유기상의 제거후 생성물을 용해시키는데 적합한 수불혼화성 용매로 추출하고, 추출물로부터 또는 유기상과 합쳐진 추출물로부터 용매를 제거함으로써 수행된다. 적합한 용매의 예는 방향족 화합물, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 상기 언급한 비고리형 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에테르, 또는 염소 함유 지방족 화합물, 예를 들어 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄이다.
본 발명의 방법에 사용되는 디페닐마그네슘은 그 자체로 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 디옥산은 적합한 용매중 페닐마그네슘 할라이드, 예를 들어페닐마그네슘 클로라이드에 가해져서 쉴렌크(Schlenk) 평형을 이동시켜 디페닐마그네슘 및 상응하는 마그네슘 할라이드-디옥산 착물을 생성할 수 있다. 후자는 통상 침전하나, 바람직하게는 용액으로부터 제거되지 않는다. 적합한 용매는 일반적으로 바람직하게는 탄소수 4 내지 6의 비고리형 및 고리형 에테르, 또는 이들과 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소의 혼합물이다. 적합한 비고리형 에테르의 예는 디에틸 에테르 및 tert-부틸 메틸 에테르이고, 적합한 고리형 에테르는 테트라히드로푸란이다. 적합한 지방족 및 지환족 탄화수소는 특히 n-헥산 및 시클로헥산을 포함하고, 적합한 방향족 탄화수소의 예는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌이다.
디옥산은 통상 페닐마그네슘 할라이드에 대해 적어도 등몰량으로 사용되고, 디옥산은 바람직하게는 과량으로, 예를 들어 50 내지 500 몰％, 특히 100 내지 300 몰％, 특히 100 내지 200 몰％의 과량으로 사용된다.
디옥산은 페닐마그네슘 할라이드의 용액에 통상 -20 내지 60℃, 바람직하게는 -10 내지 40℃ 범위의 온도에서 가해진다.
디옥산의 첨가후 얻어진 혼합물은 통상적으로 본 발명의 방법에 사용되기 전에 디옥산의 첨가에 대해 언급된 온도 범위에서 15분 내지 2시간, 바람직하게는 20분 내지 1시간 동안 방치된다.
디페닐마그네슘의 제조 및 프로판온(II)과의 그리냐르 반응은 둘다 적합하게는 불활성 가스 분위기하에 수행된다. 적합한 불활성 가스의 예는 질소, 아르곤과 같은 희가스, 및 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따라 프로판온(II)과 디페닐마그네슘과의 반응으로부터 얻어진 조생성물은 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-1-페닐-3-피페리디노-1-프로판올(I)의 거울상이성질체 Ia 내지 Id의 4가지의 부분입체이성질체 쌍을 주성분으로 하고, 이 때 이성질체 Ia의 쌍은 이성질체 혼합물의 50％ 이상을 이룬다. 엑소/엔도 비율이 약 3.5:1인 프로판온(II)이 사용되는 경우, 조 생성물은 가스 크로마토그래피에 의해 측정할 때 비페리덴 Ia 대 Ib 형태 대 Ic 형태 대 Id 형태의 비율이 약 10.4:3.4:3.0:1인 거울상이성질체의 쌍을 함유한다. 이 경우, 이성질체 혼합물중 비페리덴(Ia)의 비율은 58％이다.
비페리덴(Ia)은, 부분입체이성질체의 혼합물을 바람직하게는 40 내지 80℃, 특히 50 내지 70℃의 온도에서 수성 이소프로판올, 바람직하게는 70 내지 95％ 이소프로판올, 특히 바람직하게는 90％ 이소프로판올에서 가열하면서 용해시키고 언급한 온도 범위에서 예를 들어 이소프로판올중 염화수소 용액의 형태 또는 염산으로서 HCl을 첨가하여 히드로클로라이드를 침전시키고 히드로클로라이드를 용액으로부터 제거함으로써 부분입체이성질체의 혼합물로부터 단리된다. HCl의 첨가가 완료된 후 염 형성을 완료하기 위해, 혼합물은 바람직하게는 50℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 약 0.5 내지 3시간 동안 교반된다. 그 후, 혼합물은 0 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각되고, 적절한 경우 이 온도 범위에서 수시간까지 교반된 후, 형성된 히드로클로라이드가 용액으로부터 단리된다. 이소프로판올 함량에 대해 여기 및 이하에 주어진 퍼센트 데이타는 물 함유 용매의 총 부피를 기준으로 이소프로판올의 부피에 대한 것이다. HCl은 아미노 알코올 I에 대해 적어도 등몰량, 바람직하게는 5 내지 50 몰％, 특히 바람직하게는 5 내지 20 몰％의 과량으로 사용된다. 추가 정제를 위해, 침전물은 수성 이소프로판올, 바람직하게는 70 내지 95％ 이소프로판올, 특히 바람직하게는 90％ 이소프로판올을 사용하여 승온에서, 바람직하게는 40 내지 80℃, 특히 혼합물의 비점에서 약 0.5 내지 3시간 동안 교반된 후, 0 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각되고, 적절한 경우 이 온도 범위에서 수시간까지 교반된 후, 정제된 히드로클로라이드는 여과된다. 추가 정제를 위해, 이 방식으로 정제된 히드로클로라이드는 적어도 등몰량의 적합한 염기를 사용하여 승온에서, 바람직하게는 40 내지 60℃, 예를 들어 50℃에서 C1-C2-알코올 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 메탄올중 상응하는 유리 염기로 전환된다. 적합한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염이고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 그의 수용액이 바람직하게 사용되고, 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 용액이 특히 바람직하게 사용된다. 그러나, 수용성 유기 염기, 예를 들어 탄소수 2 내지 8의 지방족 치환체를 갖는 아민을 사용하는 것이 또한 가능하다. 반응을 완료하기 위해, 염기 첨가의 완료후 바람직하게는 염기의 첨가를 위한 온도 범위에서 약 0.5 내지 3시간 동안 교반된다. 그 후, 반응 혼합물은 0 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각되고, 적절한 경우 이 온도 범위에서 수시간까지 교반된다. 그 후, 고형물이 여과되고, 물로 세척되고, 후속적으로 승온, 바람직하게는 40 내지 80℃, 특히 혼합물의 비점에서 C1-C2-알코올 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 메탄올중에서 약 0.5 내지 3시간 동안 교반되고, 그 후, 혼합물은 0 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각되고, 적절한 경우 이 온도 범위에서 수시간까지 교반된 후, 고형물이 적합한 방식으로, 예를 들어 여과에 의해 분리된다. 순도가 99.0％ 이상인 비페리덴(Ia)이 이 방식으로 얻어진다.
종래 기술에 사용되는 페닐마그네슘 할라이드 대신에 본 발명에 따라 디페닐마그네슘을 사용함으로써 비페리덴(Ia)의 수율을 상당히 증가시키는 것이 가능하다.
그 후, 비페리덴 (Ia)은 통상의 방식으로 약리적으로 허용가능한 산과 함께 그의 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적합한 산의 예는 할로겐화수소산, 특히 염화수소 또는 염산, 및 유기 모노- 또는 디카르복실산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 또는 벤조산, 또한 인산 및 황산, 및 문헌 ["Fortschritte der Arzneimittelforschung", volume 10, pages 224 et seq., Birkhaeuser Verlag, Basle, Stuttgart, 1996]에 언급된 산이다. 비페리덴 (Ia)은 보통 히드로클로라이드로 시판된다.
그리냐르 반응에 사용되는 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)은 만니히 반응에서 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소)를 산의 존재하에 바람직하게는 적합한 용매중에서 피페리딘 및 포름알데히드 공급원 또는 피페리딘과 포름알데히드와의 부가물과 반응시킴으로써 얻어진다.
이하, 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소)은 엑소의 비율이 96％ 이상인 에탄온 III을 의미한다.
적합한 용매는 특히 C1-C4-알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, sec-부탄올 및 이소부탄올이다. 이소프로판올이 바람직하게 사용된다. 엑소 에탄온(III-엑소) 및 피페리딘은 통상 0.5:1 내지 1.5:1, 바람직하게는 1:1의 몰비로 사용된다. 포름알데히드는 통상 과량으로 존재하고, 과량은 피페리딘을 기준으로 100 몰％ 이하, 특히 50 몰％ 이하가 가능하다. 이와 관련하여 포름알데히드는 가스상 포르말린, 트리옥산 또는 파라포름알데히드로서 사용될 수 있다. 특히 피페리디늄 클로라이드와 조합하여 파라포름알데히드를 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 과정에서, 엑소 에탄온(III-엑소), 피페리딘 히드로클로라이드 및 파라포름알데히드가 함께 1 : 0.9 내지 1.2 : 1 내지 1.4의 몰비로 반응된다. 이 경우 바람직하게 사용되는 용매는 C1-C4-알칸올, 특히 이소프로판올이다. 반응 온도는 통상 10℃ 내지 혼합물의 비점의 범위이다. 가열하여 환류시키는 것이 바람직하다.
후처리는 그 자체로 공지된 방식으로 수행된다. 이 목적을 위해, 통상 먼저 용매가 감압하에 제거되고, 잔사가 물에 용해된다. 이 방식으로 얻어진 수용액은 적합한 유기 용매, 예를 들어 수-불혼화성인 적당히 극성인 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 또는 바람직하게는 디이소프로필 에테르와 같은 탄소수 4 내지 6의 지방족 에테르를 사용하여 추출된다. 이 추출은 통상 pH 7 이하에서 수행되고, 부산물을 제거하는 구실을 한다. 특히, 용매의 제거 및 물을 사용한 희석후 얻어진 산성 수성 혼합물의 추출이 먼저 수행된 후, 수성상의 pH는 소량의 염기를 첨가함으로써 상승되고, 추출이 반복되어 pH 7 이하가 유지된다.
그 후, 여전히 산 부가염 형태인 1-(비시클로-[2.2.1]-헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)을 유리 아민으로 전환시키기 위해, 수성상은 바람직하게는 하나 이상의 단계에서 pH 7.5 이상, 특히 pH 7.5 내지 9, 특히 pH 8.0 내지 8.5로 염기를 첨가함으로써 알칼리성이 된다. 이 목적에 적합한 염기는 통상의 무기 염기, 예를 들어 KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3등이다. 그 후, 수성상은 상기 언급한 수-불혼화성인 적당히 극성인 용매중 하나, 바람직하게는 디이소프로필 에테르를 사용하여 1회 이상 추출된다. 추출물로부터 프로판온(II)을 단리하기 위해, 용매가 제거되고, 적절한 경우 감압하에 제거된다. 추가 정제를 위해, 잔사는 바람직하게는 10 mbar 미만, 특히 바람직하게는 5 mbar 미만, 특히 1 mbar 미만의 압력하에 진공 증류에 의해 정제될 수 있다. 생성된 혼합물은 적어도 2.5:1, 바람직하게는 적어도 3.0:1, 특히 3.5 내지 4.0:1의 비율의 엑소- 및 엔도-1-(비시클로-[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)으로 이루어진다.
1-(비시클로-[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)을 제조하는데 사용되는 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소)은 시클로펜타디엔과 메틸 비닐 케톤의 딜스-알더 고리첨가 반응에 의해 얻어진다. 시클로펜타디엔 및 메틸 비닐 케톤은 통상 3.0:1 내지 0.5:1 범위의 몰비로 사용된다. 이들은 바람직하게는 등몰량으로 반응되거나 바람직하게는 50 내지 150 몰％인 과량의 시클로펜타디엔을 사용하여 반응된다.
반응은 통상 0 내지 60℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행된다.
고리첨가는 그러한 반응에 통상적인 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌에서, 또는 용매없이 수행될 수 있다. 용매를 사용하지 않는 것이 바람직하다.
저비점 구성성분, 통상 미반응된 전구체 및 사용되는 경우 용매는 통상적으로 고리첨가후 감압하에, 바람직하게는 1 내지 150 mbar하에 증류에 의해 제거된다. 약 20％ 엑소- 및 약 80％ 엔도-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온으로 이루어진 잔류 혼합물은 알칼리 금속 C1-C4-알코올레이트와 반응된다. 알칼리 금속 알코올레이트의 양은 통상 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량％, 바람직하게는 0.2 내지 2 중량％이다. 나트륨 메탄올레이트가 바람직하게 사용된다. 에탄온 III의 이성질화에 필요한 온도는 통상 50 내지 110℃, 바람직하게는 60 내지 100℃ 범위이다. 이 목적을 위해, 혼합물은 종종 감압, 바람직하게는 1 내지 100 mbar, 특히 5 내지 50 mbar의 압력하에 가열되어 환류된다.
이들 조건은 통상 10분 내지 5시간, 특히 20분 내지 3시간, 특히 0.5시간 내지 2시간 동안 적용된 후, 생성된 혼합물의 분별 증류가 개시되고, 바람직하게는 III의 엑소 이성질체를 증류시킨다. 평형으로부터 엑소 이성질체의 제거는 엔도 에탄온의 엑소 형태로의 이성질화를 촉진시킨다고 가정된다. 분별 증류는 통상 감압, 바람직하게는 1 내지 100 mbar, 특히 1 내지 50 mbar, 특히 1 내지 20 mbar의범위에서 컬럼을 통해 일어난다. 증류 온도(증류물 온도)는 바람직하게는 50 내지 100℃, 특히 50 내지 80℃로 조정된다. 이 방식으로, 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소)은 96％ 이상의 순도로 얻어진다. 증류물의 재증류는 순도가 100％까지인 엑소 에탄온 III-엑소를 생성시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 제한하기 위한 것으로 이해되어서는 안된다.
1. 출발 물질의 제조
1.1 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소)
시클로펜타디엔 198.3 g을 메틸 비닐 케톤 210.3 g에 신속히 가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 미반응된 전구체를 58℃의 온도 및 20 mbar의 압력에서 증류시켜 제거하였다. 1:4 비율의 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III)의 엑소 및 엔도 형태의 혼합물을 주성분으로 하는, 증발로부터 얻어진 잔사를 10 내지 20 mbar의 압력하에 1시간 동안 나트륨 메탄올레이트 5 g을 사용하여 가열하여 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 75℃의 온도 및 20 mbar의 압력에서 컬럼을 통해 증류시켰다. 이를 통해 담황색 오일 형태의 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소) 298.3 g(이론치의 73％)을 얻었다.
1.2 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)
엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소) 68.1 g, 피페리딘히드로클로라이드 60.8 g 및 파라포름알데히드 18 g을 이소프로판올 140 ml중에서 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물 100 ml중에 용해시켰다. 용액을 매번 디이소프로필 에테르 50 ml로 3회 세척한 후, 50％ 농도의 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 각각 디이소프로필 에테르 50 ml를 사용하여 3회 추출하고, 3개의 추출물을 합치고, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 증발로부터의 잔사를 0.001 mbar의 고진공하에 75℃에서 쿠겔로어(Kugelrohr)에서 증류시켰다. 얻어진 증류물은 무색 오일 형태의 3.5:1 비율의 엑소- 및 엔도-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의 혼합물 50.2 g(이론치의 43％)으로 이루어졌다.
2. 비페리덴(Ia)의 제조
디옥산 603.6 g(6.85 mol)을 테트라히드로푸란중 25％ 농도의 페닐마그네슘 클로라이드(375 g, 2.74 mol) 용액 1500 g에 가하면서 얼음조에서 0℃로 냉각시켰고, 그 동안 백색 침전물이 형성되었다. 얼음조에서 30분 동안 냉각시키면서 교반한 후, 1.2의 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의 엑소 및 엔도 형태로 얻어진 3.5:1 혼합물 320 g(1.37 mol)을 가하면서 얼음조에서 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 용액을 서서히 얼음 냉수 1500 ml에 가한 후, 매번 톨루엔 500 ml를 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 증발시켰다. 증발로부터 얻어진 잔사인,10.4:3.4:3.0:1 비(GC)의 Ia 내지 Id형의 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-1-페닐-3-피페리디노-1-프로판올(I)을 주성분으로 하는 혼합물 433.8 g을 고온 90％ 이소프로판올 3500 ml중에 용해시키고, 이소프로판올중 6 몰의 염화수소 용액 228 ml를 60℃에서 용액에 가하였다. 산의 첨가후, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 그 후 환류 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 분리된 결정을 제거하고, 90％ 이소프로판올 700 ml로 세척하고, 70℃에서 진공하에 건조하였다. 이 방식으로 얻어진 히드로클로라이드를 환류 온도에서 90％ 이소프로판올 1000 ml중에서 0.5시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 제거하고, 90％ 이소프로판올 700 ml로 세척하고, 70℃에서 진공하에 건조시켰다. 이 방식으로 정제된 히드로클로라이드를 메탄올 600 ml에 도입하고, 50℃에서 30％ 농도의 수산화나트륨 용액 60 ml를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨 후 고형물을 제거하고, 물 200 ml로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조하였다. 이 방식으로 얻어진 염기를 환류 온도에서 메탄올 250 ml중에 1시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형 생성물을 제거하고, 메탄올 75 ml로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 비페리덴(Ia) 85.3 g(이론치의 20％)을 융점 112 내지 114℃의 무색 결정으로서 얻었다(문헌(Ullmanns Enzyklopaedie der techn. Chemie, 4th Edition, Volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 112-114℃)).
3. 비교예 B: 비페리덴(Ia)의 제조
1.2의 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의엑소 및 엔도 형태로 얻어진 3.5:1 혼합물 320 g(1.37 mol)을 디에틸 에테르중 1.0 몰 페닐마그네슘 브로마이드 용액 2740 ml(페닐마그네슘 브로마이드 2.74 mol)에 가하면서 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 첨가를 완료한 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 용액을 얼음 냉수 1500 ml에 서서히 가한 후, 매번 톨루엔 500 ml를 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 합치고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기에서 증발시켰다. 증발로부터 얻어진 잔사인, 6.1:3.4:1.7:1 비(GC)의 Ia 내지 Id형의 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-1-페닐-3-피페리디노-1-프로판올(I)을 주성분으로 하는 혼합물 314.3 g(이론치의 74％)을 고온 90％ 이소프로판올 3500 ml중에 용해시키고, 이소프로판올중 6 몰의 염화수소 용액 228 ml를 60℃에서 용액에 가하였다. 산의 첨가후, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 그 후 환류 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 분리된 결정을 제거하고, 90％ 이소프로판올 700 ml로 세척하고, 70℃에서 진공하에 건조하였다. 이 방식으로 얻어진 히드로클로라이드를 환류 온도에서 90％ 이소프로판올 1000 ml중에서 0.5시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 제거하고, 90％ 이소프로판올 700 ml로 세척하고, 70℃에서 진공하에 건조시켰다. 이 방식으로 정제된 히드로클로라이드를 메탄올 600 ml에 도입하고, 50℃에서 30％ 농도의 수산화나트륨 용액 60 ml를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨 후 고형물을 제거하고, 물 200 ml로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조하였다. 이 방식으로 얻어진 염기를 메탄올 250 ml중에 1시간 동안 가열시켜 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형 생성물을 제거하고, 메탄올 75 ml로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 비페리덴(Ia) 42.7 g(이론치의 10％)을 융점 112 내지 114℃의 무색 결정으로서 얻었다(문헌(Ullmanns Enzyklopaedie der techn. Chemie, 4th Edition, Volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 112-114℃)).
4. 비페리덴 히드로클로라이드의 제조
비페리덴(Ia) 6.7 g을 환류 온도로 가열하여 이소프로판올 75 ml중에 용해시켰다. 용액을 고온 여과하고, 필터를 이소프로판올 7 ml로 세척하였다. 5 몰의 염산 4.7 ml을 75℃에서 합쳐진 여액에 가하였다. 그 후, 혼합물을 15분 동안 가열시켜 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고형물을 흡인 여과하고, 이소프로판올 7 ml로 세척하고, 진공하에 70℃에서 건조시켰다. 비페리덴 히드로클로라이드 7.3 g(이론치의 98％)을 융점 278 내지 280℃의 무색 결정형으로서 얻었다(문헌(Ullmanns Enzyklopaedie der techn. Chemie, 4th Edition, Volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 278-280℃)).

Claims (16)

  1. 엑소 형태 대 엔도 형태의 이성질체의 비율이 적어도 2.5:1인 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의 엑소/엔도 혼합물을 디페닐마그네슘과 반응시켜 비페리덴 함유 이성질체 혼합물을 생성하고, 그로부터 비페리덴(Ia)을 단리하는 것을 특징으로 하는 비페리덴의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 디페닐마그네슘 및 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)을 0.8:1 내지 3:1의 몰비로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 디페닐마그네슘과 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의 반응을 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 디페닐마그네슘과 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의 반응을 -10℃ 내지 90℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 디페닐마그네슘과1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의 반응을 고리형 에테르의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)을 디페닐마그네슘의 용액에 가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비페리덴(Ia)을 단리하기 위해 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)과 디페닐마그네슘의 엑소/엔도 혼합물의 반응에서 얻어진 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-1-페닐-3-피페리디노-1-프로판올(I)의 이성질체 혼합물을,
    - 승온에서 수성 이소프로판올중 히드로클로라이드로 전환시키고,
    - 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-1-페닐-3-피페리디노-1-프로판올(I)의 침전된 히드로클로라이드를 단리하고, 승온에서 수성 이소프로판올중에 현탁시키고, 냉각후 다시 단리하고,
    - 이 방식으로 얻어진 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-1-페닐-3-피페리디노-1-프로판올(I)의 히드로클로라이드를 승온에서 염기를 사용하여 C1-C2-알칸올 또는 그의 혼합물중 상응하는 유리 염기 I로 전환시키고,
    - 냉각후, 형성된 염기 I을 단리하고, 물로 세척하고,
    - 이 방식으로 얻어진 염기 I을 승온에서 C1-C2-알칸올 또는 그의 혼합물중에 현탁시키고, 냉각후 모액으로부터 고형물을 분리하여 비페리덴(Ia)을 단리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 시클로펜타디엔 및 메틸 비닐 케톤을 함께 반응시켜 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III)의 엑소/엔도 혼합물을 얻고,
    b) 상기 이성질체 혼합물을 알칼리 금속 C1-C4-알코올레이트와 함께 가열하고, 분별 증류하여 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소)을 얻고,
    c) 상기 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소)을 산의 존재하에 피페리딘 및 포름알데히드 공급원과 반응시켜 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)의 엑소/엔도 혼합물을 얻음으로써 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II)을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 혼합물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량％의 알칼리 금속 알코올레이트를 단계 b)에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 단계 b)에서 1 내지 100 mbar의 압력하에 10분 내지 5시간 동안 가열하여 환류시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 1 내지 100 mbar의 압력 및 30 내지 110℃의 온도에서 컬럼을 통해 증류시켜 엑소-1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)에탄온(III-엑소)를 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 나트륨 메탄올레이트를 단계 b)에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 파라포름알데히드를 단계 c)에서의 포름알데히드 공급원으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 피페리딘 히드로클로라이드를 단계 c)에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 포름알데히드를 단계 c)에서 과량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 엑소/엔도 비율이 2.5:1 내지 4.0:1인 1-(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)-3-피페리디노-1-프로판온(II).
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