BRPI0209852B1 - método para a produção de biperideno, e, composto - Google Patents

Abstract

"método para a produção de biperideno, e, composto". a invenção refere-se a um método para a produção de biperideno por reação de uma mistura exo/endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona com um composto de fenil magnésio, em que a relação exo/endo de 1 -(biciclo [2.2. 1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1 -propanona é pelo menos de 4,5 : 1.

Description

"MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE BIPERIDENO, E, COMPOSTO" Descrição A presente invenção refere-se a um método para a produção de biperideno.

Biperideno é um agente anticolinérgico central bem conhecido, sendo empregado para o tratamento da doença de Parkinson (Ullmanns Enzyklopãdie der technischen Chemie, 4â edição, volume 21, Verlag Chemie, 1982. p. 627). Ele compreende um racemato de l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il (exo, R))-l-fenil-3-piperidino-propanol (1, S) e 1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il (exo-S))-l-fenil-3-piperidinopropanol (1, R) (Ia) e representa um dos quatro pares possíveis de enanciômeros (Ia-d) do amino álcool l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-l-fenil-3-piperidino-l-propanol (I)· DE 1.005.067 e US 2.789.110 descrevem a preparação do amino álcool I reagindo l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-l-propanona (II) com um halogeneto de fenil magnésio. US 2.789.110 descreve, adicionalmente, a preparação de propanona II partindo de l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-etanona (III), paraformaldeído e cloridreto de piperidina em uma reação de Mannich, e a preparação de etanona III de ciclopentadieno e metil vinil cetona em uma cicloadição Diels-Alder.

Nem DE 1.005.067 nem US 2.789.110 descrevem se o amino álcool I obtido deste modo é uma mistura de isômeros ou um isômero puro. O precursor para preparar o propanol, l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-l-propanona (II), pode existir em duas formas isoméricas, como isômero exo ou como endo (II-exo, II-endo), e somente a forma exo é capaz de dar biperideno na reação acima mencionada com um halogeneto de fenil magnésio.

As fórmulas estruturais de II-exo e de II-endo mostram, visando maior simplicidade, em cada caso, somente um dos dois enanciômeros possíveis do isômero exo e isômero endo, respectivamente. No entanto, a designação II-exo ou II-endo refere-se daqui por diante aos pares de enanciômeros da forma exo ou endo. l-(Biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III), a substância de partida para sintetizar a propanona II, também pode existir tanto como isômero exo como endo (III-exo, III-endo) e, correspondentemente, somente a reação do isômero exo leva, nas etapas subseqüentes, a biperideno.

As fórmulas estruturais de III-exo e de III-endo mostram, visando maior simplicidade, em cada caso, somente um dos dois enanciômeros possíveis do isômero exo e isômero endo, respectivamente. No entanto, a designação ΠΙ-exo ou III-endo refere-se daqui por diante ao par de enanciômeros da forma exo ou endo. Não é possível inferir qualquer informação sobre a configuração dos precursores III e intermediários II empregados em qualquer uma das publicações acima mencionadas.

Sabe-se que l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III) é obtida pela cicloadição em uma relação exo/ endo de 1:4 (por exemplo, T. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1239). Uma vez que a arte anterior mencionada no início não faz nenhuma declaração sobre a estequiometria de etanona III, deve ser considerado que a etanona III foi empregada nesta relação de isômeros para preparar o amino álcool I. A preparação de exo-l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (ΠΙ-exo) foi descrita em 1965 por J.G. Dinwiddie e S.P. McManus (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). Isto fornece misturas exo/ endo de l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III), em que o teor de endo predomina, sendo aquecido em metanol na presença de metanolato de sódio e isomerizando em misturas com um teor de exo de cerca de 70%. E possível obter isto por destilação fracional e, onde apropriado, redestilação do destilado exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (ΠΙ-exo) com uma pureza de até 95%.

Experiências pelo requerente mostram que mesmo em uso de exo etanona ΠΙ-exo virtualmente pura, isto é, de uma etanona III com um teor de exo de pelo menos 95%, como material de partida da reação Mannich, uma mistura exo/endo de propanona II tendo uma relação exo/endo máxima de 4,0:1 foi sempre obtida. Isto é insatisfatório com relação à obtenção de biperideno (Ia) puro a partir da reação de propanona II com um composto fenil magnésio. O biperideno puro significa um biperideno (Ia) com uma pureza de pelo menos 99,0%, como é geralmente necessário para aplicações farmacêuticas. E um objeto da presente invenção prover um método para produzir biperideno (Ia) que fornece o último- em -um rendimento mais elevado. O significado de biperideno é uma substância da fórmula estrutural Ia. Pretende-se, particularmente, melhorar a seletividade da produção de propanona II em relação ao isômero exo.

Os requerentes verificaram que este objeto é obtido por um método para a produção de biperideno por reação de uma mistura exo/endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) com uma relação exo/endo de pelo menos 4,5 :1 com um composto fenil magnésio, caracterizado em que a produção da mistura exo/endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) compreende as seguintes etapas: a) reação de exo-1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) com uma fonte de formaldeído e um sal de adição de ácido de piperidina ou com uma fonte de formaldeído e piperidina na presença de um ácido em um solvente orgânico ou em uma mistura do mesmo com água, b) conversão da mistura de reação resultante em uma solução aquosa e extração desta solução aquosa com um solvente orgânico que tem limitada miscibilidade ou é imiscível com água a um pH não excedendo 7, e c) extração do refinado aquoso obtido em b), que contém a mistura exo/endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) em um pH de pelo menos 7,5 com um solvente orgânico que tem limitada miscibilidade ou é imiscível com água, d) remoção do extrato orgânico, purificação do extrato orgânico por extração com ácido e subsequente remoção do solvente, resultando em 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) com uma relação exo/endo de, pelo menos, 4,5 :1. O significado de exo-1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) a seguir é uma etanona III com um teor de exo de pelo menos 96%.

Os isômeros exo e endo empregados no método da invenção compreendem, como já descrito para a exo e endo etanona III-exo e III-endo e para a exo e endo propanona II-exo e II-endo, pares de enanciômeros. A fim de obter biperideno (Ia), que é por si mesmo um racemato, misturas racêmicas de enanciômeros dos materiais de partida e de intermediários são empregadas. No entanto, o método da invenção também pode ser aplicado a enanciômeros puros e a misturas não racêmicas de enanciômeros. A reação de exo-1-(biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) com uma reação Mannich com uma fonte de formaldeído e um sal de adição de ácido de piperidina ou com uma fonte de formaldeído e piperidina na presença de um ácido geralmente ocorre em um solvente apropriado para reações Mannich. Solventes apropriados são, em particular, alcanóis-CrC4, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, sec-butanol ou isobutanol e misturas dos mesmos com água. Isopropanol é preferivelmente usado.

Os ácidos apropriados são, em princípio, os ácidos minerais ou ácidos orgânicos apropriados para aminometilação de Mannich. Ácido clorídrico ou cloreto de hidrogênio ou um ácido sulfônico orgânico de fórmula geral RSO3H é preferivelmente usado. R, neste caso, é um radical orgânico monovalente, preferivelmente alquila CrC4, fenila ou fenila substituída por alquila Ci-C4, com metila sendo particularmente preferido. A reação pode ocorrer com o sal de adição de ácido de piperidina ou outro com piperidina na presença de um ácido, neste caso o sal de adição de ácido de piperidina é formado in situ.

Neste caso, piperidina e o ácido apropriado são preferivelmente empregados em quantidades equimotares. Neste caso, onde o sal de adição de ácido isolado de piperidina é usado, se o último não puder ser adquirido comercialmente, ele pode ser preparado por reação de piperidina com um ácido apropriado em relações molares na faixa de 1:0,9 a 1:2, preferivelmente na faixa de 1:0,9-a 1 ri,5, particularmente na faixa de 1:0,9 a 1:1,2 e particularmente preferivelmente aproximadamente equimolar e por um isolamento subseqüente. O sal de adição de ácido isolado de piperidina é preferivelmente empregado na reação Mannich. O cloridreto de piperidina ou metanossulfonato de piperidínio é particularmente preferivelmente empregado. A exo etanona III-exo e a fonte de formaldeído são preferivelmente empregadas em uma relação molar de 1:1 a 1:2, a fonte de formaldeído sendo empregada particularmente em um excesso de 10 a 100mols% e particularmente preferivelmente de 10 a 30 mols%, por exemplo 20 mols%. O formaldeído gasoso, formalina, trioxano, ou paraformaldeído são apropriados como a fonte de formaldeído. O paraformaldeído é preferivelmente usado. A exo etanona III-exo e piperidina ou o sal de adição de ácido de piperidina são preferivelmente empregados em uma relação molar de 1:0,9 a 1:2, particularmente de 1:0,95 a 1: 1,5 e particularmente preferivelmente de 1:1 a 1:1,3.

Quando ácido clorídrico ou cloreto de hidrogênio é usado como ácido, a exo etanona III-exo e piperidina ou seu sal de adição de ácido são reagidas em uma relação molar na faixa de 1:0,9 a 1:1,5, preferivelmente na faixa de 1: 0,9 a 1:1,2 e particularmente preferivelmente aproximadamente equimolar. Em uma forma de realização especial, as relações molares de componentes exo etanona III-exo, piperidina ou seu sal de adição dê ácido, e fonte de formaldeído são 1:1 - 1,01 : 1,2.

Quando se usa um ácido sulfônico, a exo etanona III- exo e piperidina ou seu sal de adição de ácido são geralmente empregados em uma relação molar na faixa de 1:1 a 1:2. Piperidina ou seu sal de adição de ácido é preferivelmente empregado em excesso, preferivelmente usando um excesso de 1 O a lOO mols%,-particularmente preferivelmente^de 10 a 30 mols%, por exemplo 20 mols%. Piperidina ou seu sal de adição de ácido e a fonte de formaldeído estão, neste caso, empregados de modo apropriado em uma relação molar na faixa de 1:0,9 a 1:1,2, preferivelmente aproximadamente equimolar. Em uma forma de realização especial, as relações molares dos componentes exo etanona III-exo, piperidina ou seu sal de adição de ácido e fonte de formaldeído são 1:1,2 :1,2. A temperatura de reação para a reação Mannich está geralmente na faixa de 0 °C ao ponto de ebulição da mistura de reação. O aquecimento em refluxo é preferido. A reação geralmente ocorre de 2 a 24 horas, preferivelmente 5 a 12 horas, e particularmente preferivelmente de 5 a 8 horas. A conversão da mistura de reação obtida na etapa a) geralmente ocorre em tal modo que primeiro o solvente orgânico é removido da mistura de reação, que é normalmente realizado por destilação, preferivelmente sob pressão reduzida. O resíduo é então tomado onde necessário em água, isto é, quando um resíduo sólido ou oleoso é obtido. Se uma mistura aquosa for obtida, ela pode ser diluída com água onde apropriado. As misturas aquosas obtidas deste modo são extraídas uma ou mais vezes para remover os componentes orgânicos não básicos - geralmente material de partida não reagido - com um solvente orgânico que tem limitada miscibilidade ou é imiscível em água, com o pH da fase aquosa não excedendo um valor de 7,0. Os solventes apropriados que tem limitada miscibilidade ou são imiscíveis com água incluem compostos alifáticos c5-C8 como n-pentano ou n-hexano, compostos alicíclicos C5-Có como ciclo-hexano, compostos aromáticos como benzeno, tolueno ou xilenos e éteres C4- C8 alifáticos como éter dietílico, éter terc-butil metílico ou éter diisopropílico ou misturas dos mesmos. Os éteres C4-C8 alifáticos, particularmente éter diisopropílico, são preferivelmente usados para a extração. O proeedimento para isto é preferivelmente tal que primeiro a aquosa que ainda está geralmente ácida, é extraída com o solvente imiscível em água. A mistura aquosa é preferivelmente extraída mais de uma vez, particularmente 2 a 5 vezes e especificamente 3 vezes. O pH do refinado pode ser elevado com uma base, mantendo a < 7, seguido por extração. Este procedimento é preferido. Para este fim, a solução aquosa é preferivelmente tratada uma ou mais vezes com uma mistura de uma base ou de uma solução básica aquosa e um ou mais dos solventes acima mencionados apropriados para extração da fase aquosa, preferivelmente éter diisopropílico. As bases normalmente usadas são hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso ou carbonatos de metal alcalino. O hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou soluções aquosas dos mesmos são preferivelmente usados, particularmente hidróxido de sódio ou solução de hidróxido de sódio. A quantidade total de base empregada está na faixa de 5 a 15 mols%, preferivelmente 8 a 10 mols%, com relação à quantidade de exo etanona III-exo empregada. O pH da fase aquosa não deve exceder pH 7 durante isto. A solução aquosa é então ajustada na etapa c) do método da invenção em um ou mais estágios com uma das bases acima mencionadas ou em solução básica aquosa, preferivelmente hidróxido de sódio ou solução de hidróxido de sódio a um pH de pelo menos 7,5, preferivelmente na faixa de 7,5 a 9, particularmente na faixa de 8 a 8,5 e particularmente preferivelmente na faixa de 8,1 a 8,3. Na basificação em etapas de fase aquosa, cada adição da base ou da solução básica aquosa é seguida por extração da solução aquosa de modo apropriado com um dos solventes orgânicos acima mencionados apropriado para extração da fase aquosa, preferivelmente éter diisopropílico, com adição de um estágio da base ou da solução básica aquosa, isto ocorre, correspondentemente, subseqüente ao mesmo, neste caso extraindo onde apropriado mais de uma vez, por exemplo três a cinco vezes, com o solvente orgânico^ Os extratos orgânicos, que contém a 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) são geralmente combinados e purificados na etapa d) por extração com ácido. Para este fim, o extrato orgânico obtido na etapa c) é geralmente tratado com um ácido aquoso, particularmente aquoso diluído. Isto pode, onde apropriado, ser seguido por lavagem com água. Os ácidos minerais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfürico ou ácido fosfórico são geralmente usados como ácido, e ácido clorídrico é preferivelmente usado. A quantidade de ácido empregada é geralmente de 0,02 a 0,10 prótons equivalente, preferivelmente 0,03 a 0,05 prótons equivalente, da quantidade de exo etanona III-exo empregada na reação Mannich. O termo equivalentes de prótons significa o número de prótons em uma molécula de ácido. A concentração de ácido aquoso está geralmente na faixa de 0,5 a 10 M e particularmente na faixa de 2 a 7 M. O extrato orgânico é então isentado de solvente, que preferivelmente ocorre em vácuo. O resíduo permanecendo após remoção do solvente por evaporação, que consiste de pelo menos 95 % em peso de mistura exo/endo de propanona II, contém o último em uma relação exo/endo de pelo menos 4,5: 1, particularmente de pelo menos 6:1, e no caso onde metanossulfonato de piperidínio é usado como material de partida na reação Mannich de pelo menos 10:1, particularmente de pelo menos 15:1, por exemplo de 22:1. A mistura exo/endo de propanona II obtida após o trabalho da invenção contém a exo propanona II-exo em uma proporção consideravelmente maior do que a mistura exo/endo da propanona II obtida após o trabalho comum por destilação, onde o rendimento global de exo/endo propanona II é pelo menos também elevado. A mistura exo/endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) produzida de acordo com a invenção é reagida em uma reação Grignard em um solvente apropriado com um composto fenil magnésio, preferivelmente com difenil magnésio ou particularmente preferivelmente com composto fenil magnésio da fórmula geral em que R' é alquila-Ci-C4, como metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, cicloalquila-C4-C6, como ciclo-hexila, cicloalquil-C4-C6-alquila-C|-C4 como 2-ciclo-hexiletila, fenil-Cj-Q-alquila, como benzila, 2-feniletila ou 3-fenilpropila, fenil-Ci-C4-alquila substituída como 3,4-(metilenodióxi) benzila, heteroarila como 8-quinolila, heteroaril-Ci-C4-alquila, como furfurila, 2-tienilmetila ou 2-(2-tienil) etila, ou benzidrila. O composto fenil magnésio da fórmula mostrada acima é referido abaixo como alcóxido de fenil magnésio.

Solventes apropriados são compostos aromáticos como benzeno, tolueno ou xilenos, éteres acíclicos ou cíclicos tendo 4 a 6 átomos de carbono, misturas dos mesmos ou misturas dos mesmos com hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos como η-hexano ou ciclo-hexano. Exemplos de éteres acíclicos apropriados são éter dietílico e éter terc-butil metílico, e exemplos de éteres cíclicos apropriados são tetraidrofurano e dioxano. Eter dietílico, tetraidrofurano ou dioxano ou misturas dos mesmos são preferivelmente usados. Os solventes são geralmente empregados anidros, como normal para reações de Grignard. O alcóxido de fenil magnésio IV é preparado de um modo geralmente conhecido, por exemplo, reagindo-se difenil magnésio com um álcool da fórmula geral R'OH, em que R' é como definido acima. Difenil magnésio e o álcool são para este fim reagidos em uma relação molar na faixa de 1:0,9 a 1:1,5, preferivelmente na faixa de 1:1 a 1:1,2 e, particularmente preferivelmente, aproximadamente equimolar. Difenil magnésio, que é geralmente gerado in situ, como descrito abaixo, é geralmente introduzido em urmdos-solventesacima mencionados apropriados para reações de Grignard, e o álcool é normalmente adicionado em porções durante um período de 5 min até cerca de uma hora, em uma temperatura de 0 a 80°C, preferivelmente de 0 a 50°C e, particularmente preferivelmente, de 0 a 40°C. Após a adição estar concluída, a mistura pode ser deixada, ou preferivelmente agitada, na mesma faixa de temperatura durante 15 min a 2 h, preferivelmente 15 min a uma hora, até a reação estar concluída. O difenil magnésio empregado no método da invenção é produzido de um modo conhecido per se. Por exemplo, dioxano pode ser adicionado a um halogeneto de fenil magnésio, por exemplo, cloreto de fenil magnésio, em um solvente apropriado, deslocando, assim, o equilíbrio de Schlenk para resultar em difenil magnésio e o correspondente complexo halogeneto de magnésio- dioxano. O último geralmente precipita, mas é preferivelmente não removido da solução. Solventes apropriados são geralmente éteres acíclicos e cíclicos tendo, preferivelmente, 4 a 6 átomos de carbono ou misturas dos mesmos com hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos. Exemplos de éteres acíclicos apropriados são éter dietílico e éter terc-butil metílico, e um éter cíclico apropriado é tetraidrofurano. Os hidrocarbonetos alifáticos e alicíclicos apropriados incluem, em particular, n-hexano e ciclo-hexano, e exemplos de hidrocarbonetos aromáticos apropriados são benzeno, tolueno e xilenos.

Dioxano é geralmente empregado pelo menos equimolar em relação ao halogeneto de fenil magnésio. Se difenil magnésio deve ser usado como compostos fenil magnésio, então dioxano é preferivelmente empregado em excesso, por exemplo em um excesso de 50 a 500 mols%, em particular de 100 a 300 mols% e, especificamente, de 100 a 200 mols%. Se difenil magnésio deve primeiramente ser convertido no alcóxido de fenil magnésio, preferivelmente dioxano e o halogeneto de fenil magnésio são empregados em uma relação molar na faixa de 1:1 a 1,5:1, em particular 1:1 a 1,2:1 e, parti cularmente-preferivelmente,-aproximadamente-equimolar. O dioxano é adicionado à solução de halogeneto de fenil magnésio geralmente em uma temperatura na faixa de —20 a 60°C, preferivelmente na faixa de —10 a 40°C. A mistura obtida após adição de dioxano é normalmente deixada durante 15 min a 2 h, preferivelmente 20 min a uma hora, na faixa de temperatura mencionada para a adição de dioxano, antes de ser empregada no método da invenção.

Tanto a preparação de difenil magnésio, como reação para dar o alcóxido de fenil magnésio e a reação de Grignard do composto fenil magnésio com a propanona II são apropriadamente realizadas em uma atmosfera de gás inerte. Exemplos de gases inertes apropriados são nitrogênio e os gases nobres como argônio, e misturas dos mesmos.

Na reação de Grignard de propanona II com o composto fenil magnésio, geralmente o compostos fenil magnésio e o propanol II são empregados em uma relação molar na faixa de 0,8:1 a 3:1, preferivelmente de 0,8: 1 a 2:1, e particularmente de 0,8:1 a 1,5:1. Quando difenil magnésio ou o alcóxido de fenil magnésio é usado, o composto fenil magnésio e a propanona II são particularmente preferivelmente empregados em uma relação molar na faixa de 1:1 a 1:1,3.

Geralmente, a propanona II é adicionada ao composto fenil magnésio na forma de uma solução em um dos solventes orgânicos mencionados acima apropriados para reações de Grignard, em uma temperatura na faixa de -20°C até o ponto de ebulição da mistura de reação, preferivelmente na faixa de -10 a 90 °C e particularmente preferivelmente na faixa de 0 °C a 70 °C. O composto fenil magnésio é além disso geralmente empregado em uma concentração na faixa de 0,1 a 10 mol/1, preferivelmente na faixa de 0,1 a 3 mol/1 e, particularmente, preferivelmente, na faixa de 0,2 a 2 mol/1. A_pr_opanona_ II pode ser_adicionada—em—uma- porção-ou^ preferivelmente, durante um período de alguns minutos até várias horas, por exemplo, 5 min a 5 h. A propanona II é adicionada tanto na forma de uma solução em um dos solventes inertes acima mencionados apropriado para reações Grignard, ou preferivelmente, em forma pura. Quando adicionada como solução, a concentração de propanona II é geralmente de 0,1 a 20 mol/1, preferivelmente 1 a 15 mol/1. Para completar a reação, a mistura de reação é normalmente deixada em uma temperatura na faixa de -20°C até o ponto de ebulição da mistura de reação, preferivelmente na faixa de — 10°C a 90°C e, particularmente preferivelmente, na faixa de 10°C a 80°C, durante 15 min a 5 h, especificamente 30 min a 2 h, durante este período ela é preferivelmente agitada para melhorar a misturação. O trabalho é o comum para reações de Grignard, por extração aquosa, por exemplo, resinando bruscamente a mistura de reação com água, uma solução de cloreto de amônio aquosa ou uma solução aquosa acídica, com o pH da mistura resultante no último caso sendo subseqüentemente tomado alcalino, extraindo a mistura resfriada bruscamente, quando apropriado, após remoção de uma fase orgânica, com um solvente imiscível com água apropriado para dissolver o produto, e removendo o solvente do extrato ou do extrato combinado com a fase orgânica. Exemplos de solventes apropriados são compostos aromáticos como benzeno ou tolueno, os éteres acíclicos mencionados acima, ésteres como acetato de etila ou compostos alifáticos contendo cloro como diclorometano ou triclorometano. O produto bruto obtido da reação da propanona II com um difenil magnésio ou com o alcóxido de fenil magnésio consiste essencialmente de quatro pares diastereoméricos dos enanciômeros Ia a Id de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) com o par de enanciômeros Ia (biperideno) formando a quantidade maior. A relação de biperideno (Ia) para os outros três pares de enanciômeros Ib a Id determinada por cromatografia de gás é normalmente de pelo menos 1,5:1 e preferivelmente está na faixa de 1,7 :1 a 2,4: 1. Proporções particularmente elevadas do par de enanciômeros Ia são obtidas por exemplo quando alcoolato de benzila de difenil magnésio ou fenil magnésio é reagido com a propanona II que foi obtida a partir da reação de exo etanona III-exo com metanossulfonato de piperidínio. O biperideno (Ia) é isolado da mistura de diastereômeros dissolvendo o último com aquecimento, preferivelmente em uma temperatura de 40 a 80°C, em particular, de 50 a 70°C, em uma mistura de água e um solvente orgânico polar, miscível com água. Solventes apropriados são alcanóis-CrC3, isto é, metanol, etanol, n-propanol e isopropanol. Isopropanol aquoso é preferivelmente usado, particularmente preferivelmente 70 a 95% de isopropanol e, especialmente, 90% de isopropanol. Os dados de porcentagem dados aqui e daqui por diante em relação ao teor de isopropanol são baseados no volume de isopropanol com relação ao volume total do solvente contendo água. HC1 é adicionado a esta solução, por exemplo na forma de uma solução de cloreto de hidrogênio em um solvente orgânico, preferivelmente é um dos alcanóis-Ci-C3 mencionados, com preferência em isopropanol, ou na forma de ácido clorídrico. HC1 é empregado pelo menos equimolar em relação ao amino álcool I, preferivelmente em um excesso de 5 a 50 mols% e, particularmente preferivelmente, de 5 a 20 mols%. A adição realiza-se, preferivelmente, em temperatura elevada, por exemplo, em 40 a 80°C e, em particular, em 50 a 70°C. Para completar a reação após a adição estar concluída, a mistura de reação é deixada em uma temperatura de 50°C até o ponto de ebulição da mistura de reação durante 0,5 a 3 h, preferivelmente enquanto agitando. Em uma forma de realização preferida, a mistura de reação é agitada em 55 a 60°C durante os primeiros dois terços do tempo e então agitada na temperatura de refluxo durante um terço do tempo. A mistura de reação é então resfriada em uma temperatura na faixa de 0 a 30°C, quando apropriado agitada nesta faixa de_ temperatura-durante até -várias horas; por exemplo, até 10 h, preferivelmente até 5 h, e então o cloridreto que se formou é removido da solução de um modo convencional.

Para outra purificação de cloridreto, ele é geralmente absorvido úmido ou seco em água e uma quantidade suficiente de um ou mais éteres dialquílicos polares de miscibilidade limitada ou zero com água e tendo 4 a 8 átomos de carbono, como éter dietílico, éter terc-butil metílico e, especialmente, éter diisopropílico, e uma base apropriada é adicionada à mistura. Quantidades apropriadas de solventes orgânicos são, por exemplo, de r 4 a 10 ml de solvente por grama de cloridreto seco. Agua e solvente orgânico são preferivelmente empregados em uma relação na faixa de 1:2 a 1:5 em volume.

Bases apropriadas são hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso, e carbonatos de metal alcalino; hidróxido de sódio ou potássio ou suas soluções aquosas são particularmente preferivelmente usados, hidróxido de sódio ou solução de hidróxido de sódio são especialmente usados. No entanto, também é possível usar bases orgânicas solúveis em água, por exemplo aminas tendo substituintes alifáticos e 2 a 8 átomos de carbono. A base é empregada pelo menos equimolar, preferivelmente em excesso, em particular em um excesso de 5 a 15 mols% com base no cloridreto. A reação com a base preferivelmente ocorre em temperatura elevada. Para este fim, antes, durante ou, preferivelmente, após a adição da base, a mistura é aquecida em uma temperatura na faixa de 25°C até o ponto de ebulição da mistura de reação, preferivelmente na faixa de 30 a 70°C, e quando éter diisopropílico é usado como éter dialquílico preferivelmente na faixa de 40 a 65°C, em particular de 55 a 60°C. Isto geralmente resulta em duas fases límpidas que são separadas em temperatura elevada, no caso onde éter diisopropílico é usado como éter dialquílico na faixa de temperatura acima mencionada. A fase__orgânica é lavada com água em temperatura elevada, no caso onde éter diisopropílico é usado como éter dialquílico na faixa de temperatura acima mencionada, e então concentrada preferivelmente sob pressão atmosférica por remoção do solvente até a relação peso / volume do produto para o solvente estar na faixa de 1:2 a 1:6, preferivelmente de 1:3 a 1:4,5. Quando a mistura é resfriada em temperatura ambiente ou abaixo, mas preferivelmente não abaixo de — 10°C, biperideno (Ia) puro cristaliza e é isolado por métodos convencionais para isolar sólidos, por exemplo, filtrando o sólido ou decantando o licor mãe.

Foi possível, pelo uso de acordo com a invenção, da propanona II com um maior teor de exo aumentar o rendimento de biperideno (Ia) de modo considerável, especialmente em combinação com o trabalho descrito acima.

Biperideno (Ia) pode então ser convertido com um ácido farmacologicamente aceitável de um modo convencional em seu sal de adição de ácido. Exemplos de ácidos apropriados são ácidos hidroálicos, em particular cloreto de hidrogênio ou ácido clorídrico, e ácidos mono- ou dicarboxílicos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico ou ácido benzóico, também ácido fosfórico e ácido sulfurico, e os ácidos mencionados em “Fortschritte der Arzneimittelforschung”, volume 10, páginas 224 e seguintes, Birkháuser Verlag, Basle, Stuttgart, 1966. Biperideno (Ia) é normalmente comercializado como cloridreto. A exo-l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) usada para preparar a l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) piperidino-1-propanona (II) é obtida por uma reação de cicloadição Diels-Alder de ciclopentadieno e metil vinil cetona. Um método particularmente vantajoso para preparar III, que dá um produto com um alto teor de III-exo, é descrito no pedido de patente alemã P 10124450.9, cuja descrição é aqui incorporada por referência. A cicloadição. de_ciclopentadieno-e metil vinil-cetona pode ser, em princípio, realizada em um solvente convencional para estas reações, como éter dietílico, benzeno, tolueno ou xileno ou mesmo sem solvente. Prefere-se usar nenhuma solvente. Ciclopentadieno e metil vinil cetona são normalmente empregados em uma relação molar na faixa de 3,0:1 a 0,5:1. Eles são preferivelmente reagidos equimolares ou com ciclopentadieno em excesso, com o excesso sendo preferivelmente 50 a 150 mols%. A reação é geralmente realizada em temperatura na faixa de 0 a 60°C, preferivelmente na faixa de 10 a 40°C.

Constituintes de baixa ebulição, geralmente precursores não reagidos, são geralmente removidos após a cicloadição por destilação sob pressão reduzida, preferivelmente em 1 a 150 mbar. A mistura restante, que consiste de cerca de 20% de exo- e cerca de 80% de endo-l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona, é reagida com alcoolato-Ci-C4 de metal alcalino. A quantidade de alcoolato de metal alcalino é geralmente de 0,1 a 5%, em peso, preferivelmente de 0,2 a 2%, em peso, com base no peso total da mistura. Metanolato de sódio é preferivelmente usado. A temperatura necessária para isomerização da etanona III está geralmente na faixa de 50 a 110°C, preferivelmente na faixa de 60 a 100°C. Para este fim, a mistura é freqüentemente aquecida sob pressão reduzida em refluxo, preferivelmente sob uma pressão de 1 a 100 mbar e, em particular, sob uma pressão de 5 a 50 mbar. Estas condições são geralmente aplicadas durante de 10 min a 5 h, em particular 20 min a 3 h e, especificamente, 0,5 h a 2 h, e então destilação ffacional da mistura resultante é iniciada, preferivelmente destilando o isômero exo de III. Assume-se que a remoção do isômero exo do equilíbrio promove isomerização da endo etanona na forma exo. A destilação ffacional realiza-se normalmente através de uma coluna sob pressão reduzida, preferivelmente na faixa de 1 a 100 mbar, em particular de 1 a 50 e, especificamente, de 1 a 20 mbar. A temperatura de destilação (temperatura do destilado) é preferivelmente_ajustada-em de 50 a-400°C e^especificamenter em 50 a 80°C. Deste modo, exo-l-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) é obtida em uma pureza que é pelo menos 96%. Redestilação do destilado resulta na exo etanona III-exo com uma pureza de até 100%. O seguinte exemplo serve para ilustrar a invenção, mas não deve ser compreendido como restritivo.

Exemplo 1. Preparação do material de partida 1.1 exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) 198,3 g de ciclopentadieno foram rapidamente adicionados a 210,3 g de metil vinil cetona. Após a adição estar concluída, a solução foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e então o precursor não reagido foi removido por destilação em uma temperatura de 58°C e uma pressão de 20 mbar. O resíduo de evaporação, consistindo principalmente de uma mistura da forma exo e endo de 1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III) na relação de 1:4, foi aquecido em refluxo com 5 g de metanolato de sódio sob uma pressão de 10 a 20 mbar, durante uma hora. A mistura de reação foi então destilada através de uma coluna, em uma temperatura de 75°C, e uma pressão de 20 mbar. Isto resultou em 298,3 g (73% da teoria) de exo-1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) na forma de um óleo amarelado pálido. 1.2 1-(biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il)-3-piperidino-l-propanona (II) 1.2.1 - Preparação de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) usando cloridreto de piperidina 510,7 g de exo-1-((biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo), 460, 6 g de cloridreto de piperidina e 135,0 g de paraformaldeído foram mantidos em temperatura de refluxo em 950 ml de isopropanol durante 7 horas. O solvente foi removido em um evaporador giratório (pressão : 80 mbars, banho: 60 °C) e o resíduo foi tomado em 1.000 ml de água. A solução foLlavada._tr_ês vezes com-300-ml de-éter diisopropílico cada-vez a fim de remover etanona III não reagido. Para purificação, a solução aquosa lavada foi misturada com 30 ml de solução hidróxido de sódio 5M e 200 ml de éter diisopropílico e agitada durante um quarto de hora, e a fase orgânica foi separada. Para outra purificação, a fase aquosa foi misturada com 20 ml de 5 M solução hidróxido de sódio e 200 ml de éter diisopropílico e novamente agitada por um quarto de hora, e a fase orgânica foi separada Para purificação novamente, a fase aquosa foi mistura de novo com 20 ml de 5M solução hidróxido de sódio e 200 ml de éter diisopropílico e agitada durante um quarto de hora e a fase orgânica foi separadà. A fase aquosa purificada, restante, foi ajustada a pH 7,8 com 105 ml de solução hidróxido de sódio 50"% potência e extraída com éter diisopropílico. Isto foi feito por adição de 600 ml de éter diisopropílico, agitando durante um quarto de hora e separando a fase orgânica (lo. extrato alcalino). A fase aquosa foi ajustada a pH 8,2 com mais 60 ml de solução hidróxido de sódio 5M e então re-extraída com éter diisopropílico. Isto foi feito nesta ocasião por adição de 300 ml de éter diisopropílico, agitando durante um quarto de hora e separando a fase orgânica (2o. extrato alcalino). Os extratos alcalinos 1 e 2 foram combinados e misturados com 165 ml de água e 35 ml de ácido clorídrico 5M. A mistura foi agitada durante um quarto de hora, a fase aquosa foi separada, e a fase orgânica foi lavada com 200 ml de água e evaporada em um evaporador giratório (pressão: descendo a 10 mbar, banho : 50 °C). O resíduo obtido de evaporação compreendia 473,5 g de uma mistura exo/endo de propanona II na relação exo/endo (GC) de 6,4: 1 na forma de um óleo marrom pálido; que é 54,1% de teoria. 1.2.2. Preparação de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1- propanona (II) usando metanossulfonato de piperidínio 392,1 g de ácido metanossulfônico anidro foram adicionados em gotas a 340,8 g de piperidina em 700 ml de isopropanol enquanto agitando e resfriando com água durante o curso de uma .hora, -durante o que-a temperatura se elevou a 75 °C. O funil de gotejamento foi lavado com 50 ml de isopropanol, e a mistura foi então resfriada a 25 °C e agitada nesta temperatura durante meia hora. O produto precipitado foi filtrado com sucção, lavado duas vezes com 200 ml de éter diisopropílico cada vez e secado a 50 °C em vácuo. 688,9 g de metanossulfonato de piperidínio foram obtidos como cristais incolores, que é 95% de teoria. 476,7 g de exo-1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo), 761,5 g de metanossulfonato de piperidínio e 126,0 g de paraformaldeído foram mantidos em temperatura de refluxo em 950 ml de isopropanol durante 7 horas. O solvente foi removido em um evaporador giratório (pressão : 80 mbars, banho: 60 °C) e o resíduo foi tomado em 1.000 ml de água. A solução foi lavada três vezes com 300 ml de éter diisopropílico cada vez a fim de remover etanona III não reagida. Para purificação, a solução lavada foi misturada com 30 ml de solução hidróxido de sódio 5M e 200 ml de éter diisopropílico e agitada durante um quarto de hora, e a fase orgânica foi separada. Para outra purificação, a fase aquosa foi misturada com 20 ml de 5 M solução hidróxido de sódio e 200 ml de éter diisopropílico e novamente agitada por um quarto de hora, e a fase orgânica foi separada. Para purificação novamente, a fase aquosa foi mistura de novo com 20 ml de 5M solução hidróxido de sódio e 200 ml de éter diisopropílico e agitada durante um quarto de hora e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa purificada, restante, foi ajustada a pH 7,8 com 90 ml de solução hidróxido de sódio 50"% potência e extraída com éter diisopropílico. Isto foi feito por adição de 600 ml de éter diisopropílico, agitando durante um quarto de hora e separando a fase orgânica (lo. extrato alcalino). A fase aquosa foi ajustada a pH 8,2 com mais 70 ml de solução hidróxido de sódio 5M e então re-extraída com éter diisopropílico. Isto foi feito nesta ocasião por adição de 300 ml de éter diisopropílico, agitando durante um quarto de hora e separando a fase orgânica (2o. extrato alcalino). Os extratos alealinos 1 e 2 foram combinados e misturados com 165 ml de água e 35 ml de ácido clorídrico 5M. A mistura foi agitada durante um quarto de hora, a fase aquosa foi separada, e a fase orgânica foi lavada com 200 ml de água e o solvente foi removido em um evaporador giratório (pressão: descendo a 10 mbar, banho : 50 °C). O resíduo obtido de evaporação compreendia 440,9 g de uma mistura exo/endo de propanona II na relação exo/endo (GC) de 22 : 1 na forma de um óleo marrom pálido; que é 54,0% de teoria. 2. Produção de biperideno (Ia) 2.1 Produção de biperideno usando difenil magnésio 2.1.1 Produção de biperideno usando difenil magnésio e 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) da reação descrita em 1.2.1. 800 ml de dioxano foram adicionados a 2.000 g de uma solução a 25% de potência de cloreto de fenil magnésio em tetraidrofurano enquanto agitando e resinando levemente durante o curso de uma hora. A temperatura se elevou a 28 °C durante isto, e um precipitado formou (complexo cloreto de magnésio - dioxano). Após adição de dioxano estar completa, 387,4 g de uma mistura exo/endo de propanona II obtida como no exemplo 1.2.1 foi adicionada durante o curso de uma hora sem resfriamento. A temperatura se elevou a 58 °C durante isto. O funil de gotejamento foi lavado com 30 ml de dioxano, e a mistura foi aquecida em temperatura de refluxo e mantida nesta temperatura durante uma hora. Após resfriar a 20 °C, a mistura foi adicionada a 800 g de gelo e 600 ml de água enquanto agitando. A mistura foi agitada durante um quarto de hora, durante o que a temperatura se elevou a 40 °C. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 500 ml de éter diisopropílico cada vez. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com 500 ml de água cada vez, e o solvente foi removido em um evaporador giratório (pressão: descendo a 10 mbar, batelada: 70 °C). O resíduo da evaporação - 532 g de uma mistura que consistia essencialmente de par^de_enanciômerosría a Id derí - (hieiclo f^rlTl hept-5-en-2-il) -1-fenil - 3-piperidino- 1-propanol (I) na relação (GC) 22,3 : 7,2: 2,8:1. (teor residual de propanona II no resíduo de evaporação: 5,7%) -foi dissolvido em 4 450 ml de isopropanol a 90% de potência a 60 °C e, nesta temperatura, 330 ml de ácido clorídrico 5M foram adicionados à solução. A adição do ácido foi seguida por agitação a 60 °C durante uma hora e então na temperatura de refluxo durante meia hora. Após resfriar em temperatura ambiente, os cristais que tinham separado foram removidos e lavados duas vezes com 250 ml de isopropanol cada vez. O cloridreto úmido obtido deste modo (320 g, correspondendo a 204 g seco) foi introduzido em 1 175 ml de éter diisopropílico e 350 ml de água e, enquanto agitando, 130 ml de solução hidróxido de sódio 5M foram adicionados. A mistura foi aquecida a 55 °C e então a fase aquosa foi separada nesta temperatura, e a solução de éter diisopropílico foi lavada duas vezes com 200 ml de água cada vez. 530 ml de solvente foram removidos da solução de éter diisopropílico lavada por destilação sob pressão atmosférica. O resíduo da destilação foi resfriado. Após agitar em um banho de gelo durante uma hora, os cristais que tinham separado foram removidos, lavados com 50 ml de éter diisopropílico e secados a 50 °C em vácuo. 139,0 g de biperideno (Ia) foram obtidos com cristais incolores de ponto de fusão 112all4°C (Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4a. ed, volume 21, Verlag Chemie, 1982, pag. 627, 112- 114 °C), que é 26,9% de teoria. 2.1.2 Produção de biperideno usando difenil magnésio e 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) da reação descrita em 1.2.2. 400 ml de dioxano foram adicionados a 1.000 g de uma solução a 25% de potência de cloreto de fenil magnésio em tetraidrofurano enquanto agitando e resfriando levemente durante o curso de uma hora. A temperatura se elevou a 27°C durante isto, e um precipitado formou (complexo cloreto de magnésio - dioxano). Após adição de dioxano estar completa. 193.8-guiemma-mistura exo/endo de propanona II obtida como no exemplo 1.2.2 foram adicionados durante o curso de uma hora sem resfriamento. A temperatura se elevou a 50°C durante isto. O funil de gotejamento foi lavado com 30 ml de dioxano, e a mistura foi aquecida em temperatura de refluxo e mantida nesta temperatura durante uma hora. Após resfriar a 15 °C, a mistura foi adicionada a 400 g de gelo e 300 ml de água enquanto agitando. A mistura foi agitada durante um quarto de hora, durante o que a temperatura se elevou a 38 °C. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 250 ml de éter diisopropílico cada vez. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com 250 ml de água cada vez, e o solvente foi removido em um evaporador giratório (pressão: descendo a 10 mbar, batelada: 70 °C). O resíduo da evaporação - 254 g de uma mistura que consistia essencialmente de par de enanciômeros Ia a Id de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -1-fenil - 3-piperidino- 1-propanol (I) na relação (GC) 41,4 : 14,2: 2,3. (teor residual de propanona II no resíduo de evaporação: 7,2 %) - foi dissolvido em 2 225 ml de isopropanol a 90% de potência a 60 °C e, nesta temperatura, 170 ml de ácido clorídrico 5M foram adicionados à solução. A adição do ácido foi seguida por agitação a 60 °C durante uma hora e então na temperatura de refluxo durante meia hora. Após resfriar em temperatura ambiente, os cristais que tinham separado foram removidos e lavados duas vezes com 100 ml de isopropanol cada vez. O cloridreto úmido obtido deste modo (175 g, correspondendo a 102,4 g seco) foi introduzido em 600 ml de éter diisopropílico e 200 ml de água e, enquanto agitando, 70 de solução hidróxido de sódio 5M foram adicionados. A mistura foi aquecida a 55 °C e então a fase aquosa foi separada nesta temperatura, e a solução de éter diisopropílico foi lavada duas vezes com 100 ml de água cada vez. 300 ml de solvente foram removidos da solução de éter diisopropílico lavada por destilação sob pressão atmosférica. O resíduo da destilação foi resfriado. Após agitar em um banho de gelo durante uma hora, os cristais que tinham separado foram removidos. lavados com 30 ml de éter diisopropílico e secados a 50 °C em vácuo. 70,6 g de biperideno (Ia) foram obtidos com cristais incolores de ponto de fusão 112 a 114 °C (Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4a. ed, volume 21, Verlag Chemie, 1982, pag. 627, 112- 114 °C), que é 27,4% de teoria. 2.2. - Produção de biperideno usando alcoolato de fenil magnésio benzila 2.2.1 - Produção de biperideno usando alcoolato de fenil magnésio benzila e 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) da reação descrita em 1.2.1.

322 g de dioxano foram adicionados a 2.000 g de uma solução a 25% de potência de cloreto de fenil magnésio em tetraidrofiirano enquanto agitando e resfriando levemente durante o curso de uma hora. A temperatura se elevou a 27°C durante isto, e um precipitado formou (complexo cloreto de magnésio - dioxano). Após adição de dioxano estar completa, 197,5 g de álcool benzílico foram adicionados em gotas enquanto resfriando em uma temperatura não excedendo 30 °C durante o curso de uma meia hora. Então, sem resfriamento, 387,4 g de uma mistura exo/endo de propanona II obtida como no exemplo 1.2.1 foram adicionados durante o curso de uma hora.. A temperatura se elevou a 55°C durante isto. A mistura foi subseqüentemente aquecida na temperatura de refluxo e mantida nesta temperatura durante uma hora. Após resfriar a 20 °C, a mistura foi adicionada a 800 g de gelo e 600 ml de água com agitação. Após agitada durante um quarto de hora, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 500 ml de éter diisopropílico cada vez. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com 500 ml de água cada vez, e o solvente foi removido em um evaporador giratório (pressão: descendo a 10 mbar, batelada: 70 °C). O resíduo da evaporação - 690 g de uma mistura que consistia essencialmente de par de enanciômeros Ia a Id de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -1-fenil - 3-piperidino- 1-propanol (I) na relação (GC) 18,3 : 6,0 : 3,2: 1. (teor residual de propanonaU no resíduo de-evaporação: 1,1 -%)—enquanto dissolvido em 4 450 ml de isopropanol a 90% de potência a 60 °C e, nesta temperatura, 310 ml de ácido clorídrico 5M foram adicionados à solução. A adição do ácido foi seguida por agitação a 60 °C durante uma hora e então na temperatura de refluxo durante meia hora. Após resfriar em temperatura ambiente, os cristais que tinham separado foram removidos e lavados duas vezes com 250 ml de isopropanol cada vez. O cloridreto úmido obtido deste modo (398 g, correspondendo a 238,8 g seco) foi introduzido em 1350 ml de éter diisopropílico e 400 ml de água e 150 ml de solução hidróxido de sódio 5M foram adicionados. A mistura foi aquecida a 55 °C e então a fase aquosa foi separada nesta temperatura, e a solução de éter diisopropílico foi lavada duas vezes com 200 ml de água cada vez. 600 ml de solvente foram removidos da solução de éter diisopropílico lavada por destilação sob pressão atmosférica. O resíduo da destilação foi resfriado. Após agitar em um banho de gelo durante uma hora, os cristais que tinham separado foram removidos, lavados com 50 ml de éter diisopropílico e secados a 50 °C em vácuo. 161,4 de biperideno (Ia) foram obtidos com cristais incolores de ponto de fusão 112 a 114 °C (Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4a. ed, volume 21, Verlag Chemie, 1982, pag. 627, 112- 114 °C), que é 31,2 % de teoria. 2.2.2 - Produção de biperideno usando alcoolato de fenil magnésio benzila e 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) da reação descrita em 1.2.2 322 g de dioxano foram adicionados a 2.000 g de uma solução a 25% de potência de cloreto de fenil magnésio em tetraidrofurano enquanto agitando e resffiando levemente durante o curso de uma hora. A temperatura se elevou a 27°C durante isto, e um precipitado formou (complexo cloreto de magnésio - dioxano). Após adição de dioxano estar completa, 197,5 g de álcool benzílico foram adicionados em gotas enquanto resinando em uma temperatura não excedendo 30 °C durante o curso de uma meia hora. Então, sem resfriamento. 38_7.4g-de uma mistura exo/endo de-propanona Il obtida como no exemplo 1.2.2 foram adicionados durante o curso de uma hora. A temperatura se elevou a 55°C durante isto. A mistura foi subseqüentemente aquecida na temperatura de refluxo e mantida nesta temperatura durante uma hora. Após resfriar a 20 °C, a mistura foi adicionada a 800 g de gelo e 600 ml de água com agitação. Após agitada durante um quarto de hora, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 500 ml de éter diisopropílico cada vez. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com 500 ml de água cada vez, e o solvente foi removido em um evaporador giratório (pressão: descendo a 10 mbar, batelada: 70 °C). O resíduo da evaporação - 682,8 g de uma mistura que consistia essencialmente de par de enanciômeros Ia a Id de 1- (biciclo [2,2.1.] hept-5-en-2-il) -1-fenil -3-piperidino- 1-propanol (I) na relação (GC) 47,0 : 15,1 : 3,6 : 1. (teor residual de propanona II no resíduo de evaporação: 0,8 %) - enquanto dissolvido em 4 450 ml de isopropanol a 90% de potência a 60 °C e, nesta temperatura, 310 ml de ácido clorídrico 5M foram adicionados à solução. A adição do ácido foi seguida por agitação a 60 °C durante uma hora e então na temperatura de refluxo durante meia hora. Após resfriar em temperatura ambiente, os cristais que tinham separado foram removidos e lavados duas vezes com 250 ml de isopropanol cada vez. O cloridreto úmido obtido deste modo (400 g, correspondendo a 216,6 g seco) foi introduzido em 1350 ml de éter diisopropílico e 400 ml de água e 150 ml de solução hidróxido de sódio 5M foram adicionados. A mistura foi aquecida a 55 °C e, nesta temperatura, a fase aquosa foi separada e a solução de éter diisopropílico foi lavada duas vezes com 200 ml de água cada vez. 600 ml de solvente foram removidos da solução de éter diisopropílico lavada por destilação sob pressão atmosférica. O resíduo da destilação foi resfriado. Após agitar em um banho de gelo durante uma hora, os cristais que tinham separado foram removidos, lavados com 50 ml de éter diisopropílico e secados a 50 °C em vácuo. 161,4 de biperideno (Ia) foram obtidos com cristais incolores de ponto de fusão l 12 a 114 °C (Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4a. ed, volume 21, Verlag Chemie, 1982, pag. 627, 112- 114 °C), que é 29,1 % de teoria. 3. Produção de cloridreto de biperideno 93,4 g de biperideno (Ia) foram dissolvidos em 1 000 ml de isopropanol por aquecimento na temperatura de refluxo. A solução foi filtrada quente e o filtro foi lavado com 100 ml de isopropanol. 65 ml de ácido clorídrico 5M foram adicionados aos filtrados combinados a 75 °C. A mistura foi então aquecida em refluxo durante 15 min. Após resfriar em temperatura ambiente, ela foi agitada durante uma hora, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado duas vezes com 50 ml de isopropanol cada vez e secado a 70 °C em vácuo. 103,2 g de cloridreto de biperideno foram obtidos na forma de cristais incolores de ponto de fusão 278 a 280 °C (Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4a. ed, volume 21, Verlag Chemie, 1982, pag. 627, 278 -280 °C), que é 98,9 % de teoria.

REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

1. Método para a produção de biperideno por reação de uma mistura exo/endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) com uma relação exo/endo de pelo menos 4,5 :1 com um composto de fenil magnésio, em que a produção da mistura exo/endo de 1-(biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- 1-propanona (II) compreende as seguintes etapas: a) reação de exo-l- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) com uma fonte de formal dei do e um sal de adição de ácido de piperidina ou com uma fonte de formaldeído e piperidina na presença de um ácido em um solvente orgânico ou em uma mistura do mesmo com água, b) conversão da mistura de reação resultante em uma solução aquosa e extração desta solução aquosa com um solvente orgânico que tem limitada miscibilidade ou é imiscível com água a um pH de no máximo 7, e c) extração do refinado aquoso obtido em b), que contém a mistura exo/endo de 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidino- I-propanona (II) em um pH de pelo menos 7,5 com um solvente orgânico que tem limitada miscibilidade ou é imiscível com água, caracterizado pela seguinte etapa: d) remoção do extrato orgânico, purificação do extrato orgânico por extração com ácido e subsequente remoção do solvente, resultando em 1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -3-piperidíno- 1-propanona (II) com uma relação exo/endo de, pelo menos, 4,5 :1.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ácido sulfônico orgânico de fórmula geral RSO3H em que R é alquila C1-C4, fenila ou fenila substituída por alquila CrC| é usada como ácido na etapa a).

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ácido metanossulfônico é empregado.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o metanossulfonato de piperidínio é empregado como um sal de adição de ácido de piperidina na etapa a).

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cloridreto de piperidina ou piperidina na presença de ácido clorídrico ou cloreto de hidrogênio é empregado na etapa a).

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a relação molar de exo-1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) -etanona (IlI-exo) e piperidina ou seu sal de adição de ácido na etapa a) está na faixa de 1: 0,9 a 1:2.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a fonte de formaldeído é empregada na etapa a) em um excesso de 10 a 100 moís% com relação a exo-1-(biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) etanona (IlI-exo).

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que, após remoção do solvente orgânico na etapa b), a mistura de reação da etapa a) é convertida em uma solução aquosa, primeiramente extraída com um solvente orgânico de miscibilidade limitada ou zero com água, o pH do refinado aquoso é ajustado a um valor não excedendo 7 por adição de uma base ou uma solução aquosa básica, onde a quantidade total de base usada é de 5 a 15 % mols da quantidade de exo-1- (biciclo [2.2.L] liept-5-en-2-il) etanona (ΙΠ-exo) usada na etapa a), e novamente extraída com um solvente orgânico de miscibilidade limitada ou zero com água.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o pH é ajustado na etapa c) a um valor na faixa de 8,0 a 8,5.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que um ácido mineral é usado na etapa d) para extração com ácido.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o ácido é empregado em uma quantidade de 0,02 a 0,1 prótons equivalentes com base na quantidade de exo-1- (biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-il) etanona (III-exo) empregada na etapa a).

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que paraformaldeído é usado como uma fonte de formaldeído na etapa a).

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que difenil magnésio ou um composto fenil magnésio de fórmula geral em que R' é alquila C1-C4, cicloalquila C4- Cg, cicloalquil C4- C6 - alquila Cf-C4, fenil-alquila C1-C4, fenil- alquila C1-C4 substituída, heteroarila, heteroaril-alquila C1-C4, ou benzidrila, é usado como um composto fenil magnésio.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o isolamento de biperideno (Ia) da mistura de isômeros de 1- (biciclo [2.2.1.] h.ept-5-en-2-il) -l-fenil-3-piperidino-l-propanol (I) formada na reação de mistura exo/endo de 1-(biciclo [2.2.1.] hept-5-en-2-i1) -3-piperidino- 1-propanona (II) com o composto fenil magnésio compreende as seguintes etapas: - reação da mistura de isômeros com HC1 em uma mistura de água e um solvente orgânico polar de miscibilidade limitada ou infinita com água, e isolamento do cloridreto assim formado; - reação de cloridreto em uma mistura de água e pelo menos um éter dialquílico polar tendo miscibilidade limitada ou zero com água e tendo 4 a 8 átomos de carbono com uma base, - separação das duas fases que foram formadas em temperatura . elevada, - evaporação de parte do éter da fase orgânica, e - cristalização de biperideno (Ia) por resfriamento.