CZ292200B6 - Způsob výroby čištěného citalopramu - Google Patents
Způsob výroby čištěného citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292200B6 CZ292200B6 CZ2001890A CZ2001890A CZ292200B6 CZ 292200 B6 CZ292200 B6 CZ 292200B6 CZ 2001890 A CZ2001890 A CZ 2001890A CZ 2001890 A CZ2001890 A CZ 2001890A CZ 292200 B6 CZ292200 B6 CZ 292200B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- citalopram
- group
- process according
- amide
- cyanide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
eÜen se t²k zp sobu v²roby iÜt n ho citalopramu vzorce I ve voln form nebo ve form farmaceuticky p°ijateln soli tak, e se ze surov ho citalopramu odstran desmethylcitalopram vzorce III, p°i em postup spo v v tom, e se surov² citalopram podrob po te n mu iÜt n a pak se na surov² produkt p sob inidlem pro tvorbu amidu nebo skupiny podobn amidu, inidlo se vol ze skupiny a), b) nebo c), kde jednotliv obecn symboly maj specifick² v²znam, reak n sm s se promyje kyselinou a b z a/nebo se citalopram nech krystalizovat a p°ekrystalovat k odstran n amid , vytvo°en²ch ze surov sm si citalopramu, v²sledn² citalopram se pop° pad d le ist a izoluje ve voln form nebo ve form farmaceuticky p°ijateln soli.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky l-[3—(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu, zvláště v čisté formě.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává několik let a je možno ji vyjádřit následující strukturou I
Ni
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu,
5-HT), o němž bylo prokázáno, že má příznivé účinky při léčbě demence a cerebrovaskulámích poruch, jak bylo popsáno například v EP-A-474 580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 26 57 013, který odpovídá US 4 136 193. V těchto dokumentech jsou popsány způsoby výroby citalopramu z odpovídajícího 5-bromovaného derivátu reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle. Další příprava citalopramu záměnou atomu halogenu v poloze 5 nebo skupiny CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0 až 8, za kyanoskupinu byla popsána v dokumentech WO 00 11 926 a WO 00 13 648.
Další postupy zahrnují následující reakce:
přeměnu 5-amidoskupiny nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO98 19 513, přeměnu 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 98 19 512, přeměnu 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 99 00 548, přeměnu 5-oxazolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 00 23 431.
Bylo zjištěno, že je obtížné připravit citalopram s požadovanou kvalitou. Způsoby, popsané v DE 26 57 013, WO 00 11 926 a WO 00 13 648, které spočívají v náhradě 5-halogenu kyanoskupinou, vedou k získání produktu, který obsahuje některé nečistoty s vysokou molekulovou hmotností včetně dimemích reakčních produktů v nepřijatelném množství. Tyto nečistoty se velmi těžko odstraňují běžným zpracováním, takže je nezbytné použít dlouhé a nákladné způsoby čištění.
-1 CZ 292200 B6
I
Bylo by tedy zapotřebí mít k dispozici způsob výroby citalopramu, při němž by byly odstraněny nečistoty, vytvořené v průběhu zavádění kyanidové skupiny, to znamená při výměně 5-halogenu za 5-kyanoskupinu tak, aby bylo možno připravit citalopram v uspokojivé kvalitě.
Nyní bylo zjištěno, že desmethylcitalopram jako nečistotu je možno odstranit reakcí se skupinou, vytvářející amid nebo s podobnými skupinami. Vytvořený amid je pak možno odstranit běžným zpracováním.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby čištěného citalopramu vzorce I
ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jako hydrochloridu, hydrobromidu nebo oxalátu, odstraněním desmethylcitalopramu vzorce III
(ΙΠ), přičemž postup spočívá v tom, že se surový citalopram po případném počátečním čištění podrobí působení skupiny pro vytvoření amidu nebo podobné skupiny, činidlo se volí ze skupiny (a), (b) nebo (c):
R-CO—X
(b)
R*—SOj—‘Hal (a)
V.
kde X znamená atom halogenu nebo skupinu O-CO-R’, Hal znamená atom halogenu, Y znamená O nebo S, W znamená O, N nebo S a R, R’, R” a R’” se nezávisle volí z atomu vodíku, alkylové skupiny, popřípadě substituované arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, reakční směs se pak promyje kyselinou a bází a/nebo se citalopram nechá krystalizovat a překrystalovat k odstranění amidů, vytvořených ze surové směsi s obsahem citalopramu, výsledný produkt se pak popřípadě dále čistí, zpracovává a/nebo izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
Podle jednoho z výhodných provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 10 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, podrobí výměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu a výsledný surový citalopram se po případném počátečním čištění podrobí působení činidla pro vytvoření amidu nebo podobného reakčního činidla ze skupiny (a), (b) a (c) uvedeného výše.
Součást podstaty vynálezu tvoří také svrchu uvedený postup, při němž se sloučenina vzorce II užije ve formě S-enantiomeru a získaný produkt je S-citalopram.
Podle vynálezu se postupuje tak, že se jedna z nečistot, desmethylcitalopram vzorce III
on) nechá reagovat s reakčním činidlem pro tvorbu amidu nebo podobné skupiny, užije se reakční činidlo (a), (b) nebo (c), čímž vznikne amid nebo podobná látka obecného vzorce IV
(TV),
I kde A znamená skupinu R-CO-, R’-CO-, R”-W-CY- nebo R”’-SOr-, kde obecně symboly mají svrchu uvedený význam. Reakční produkt obecného vzorce IV je možno odstranit promytím kyselinou a bází nebo krystalizací a odložit, čímž se získá výsledný citalopram jako čistý produkt s dobrou kvalitou. Reakci je možno provádět za běžných podmínek.
Zkratka Ph znamená v průběhu přihlášky fenyl, dba znamená dibenzylidenaceton a Hal atom halogenu.
V průběhu přihlášky se atomem halogenu rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.
Alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-l-propyl.
Pod pojmem „aryl“ se rozumí aromatická skupina s uhlíkovým kruhem, například fenyl. Aralkyl znamená arylalkylovou skupinu s arylovou a alkylovou částí ve svrchu uvedeném významu. Arylové a arylalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány, například alkylovými skupinami, takže vzniká například tolyl.
Kyanace je reakce, při níž dochází k záměně substituentů Z ve sloučenině obecného vzorce II za kyanoskupinu. Zavedení kyanidové skupiny výměnou za jinou skupinu je možno uskutečnit následujícími způsoby:
v případě, že Z znamená atom bromu, působí se kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle podle US 4 136 193, v případě, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-S02-O-, kde n znamená 0 až 8, působí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďného iontu nebo zinečnatého iontu podle WO 00 13 648. Výhodným zdrojem kyaniduje KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny,.’ které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je také možno uskutečnit působením kyanidu zinečnatého v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.
Jako katalyzátor na bázi palladia je možno použít jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové nebo dvojmocné palladium, například Pd(PPh3)4, Pd(dba)3, Pd(PPh)2C12 a podobně. Katalyzátory, reakční podmínky, zdroje Cu+ a Zn++ a další podmínky provedení této reakce jsou podrobně popsány ve WO 00 13 648.
Použití katalyzátoru na bázi palladia je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom bromu.
V případě, že Z znamená atom chloru nebo bromu a zdroj kyanidové skupiny se užije v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu podle WO 00 11 926 je výhodným zdrojem kyanidové skupiny KCN, NaCN nebo ((Ra)4N)CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.
Katalyzátorem na bázi niklu může být kovový nikl nebo sloučenina dvojmocného niklu, popřípadě ve formě komplexu, například Ni(PPh3)3, (sigma-aryl)-Ni(PPh3)2Cl a podobně, komplex se s výhodou připravuje přímo v reakční směsi. Katalyzátory na bázi niklu a další reakční podmínky jsou podrobněji popsány v WO 00 11 926.
Použití katalyzátoru na bázi niklu je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom chloru.
-4CZ 292200 B6
Meziprodukt obecného vzorce II, v němž Z znamená atom bromu nebo chloruje možno připravit zbromftalidu nebo chlorftalidu způsobem podle DE26 57 013. Sloučeninu, v níž Z znamená atom jodu nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O- je možno připravit podle WO 00 13 648. S výhodou se užije meziprodukt, v němž Z znamená atom bromu.
Činidlo pro tvorbu amidové skupiny nebo podobné skupiny je s \ýhodou sloučenina vzorce (a), s výhodou anhydrid kyseliny nebo halogenid kyseliny a zvláště anhydrid kyseliny octové nebo acetylchlorid. Tato látka se užije v množství až 10% molámích, vztaženo na množství citalopramu a v závislosti na obsahu desmethylové nečistot} vzorce III.
Surový citalopram, který je produktem kyanace, je možno podrobit počátečnímu čištění před reakcí citalopramu s činidlem pro tvorbu amidu nebo podobné skupiny, může jít například o extrakci, krystalizaci, promytí směsí vodného a organického rozpouštědla k odstranění kovových solí a podobně.
Promytí kyselinou a bází je možno uskutečnit následujícím způsobem:
surový citalopram se rozpustí spolu se sloučeninou obecného vzorce IV v rozpouštědle, například toluenu, přidá se vodná kyselina až do okyselení směsi například na pH 0,5 až 3, s výhodou přibližně 1 a vodná fáze s obsahem citalopramu se oddělí, organická fáze s obsahem amidu nebo podobného produktu vzorce IV se odloží, načež se vodná fáze alkalizuje přidáním báze a směs se rozpustí v organickém rozpouštědle, organická fáze se oddělí.
Surový citalopram je možno rozpustit v jakémkoliv běžném rozpouštědle, s výhodou v toluenu.
Jako kyselinu je možno použít jakoukoliv anorganickou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou nebo také karboxylovou kyselinu, jako kyselinu octovou, použitou bází může být jakákoliv běžná báze, s výhodou amoniak nebo hydroxid sodný. Druhým organickým rozpouštědlem může být jakékoliv vhodné rozpouštědlo, s výhodou se užije totéž rozpouštědlo jako v prvním stupni promývání kyselinou a zásadou.
Další odstranění amidu a podobných produktů vzorce IV a dalších nečistot je popřípadě možno uskutečnit krystalizaci a/nebo překrystalováním volného citalopramu podle nizozemského patentového spisu 1016435 a/nebo krystalizaci a překrystalováním farmaceuticky přijatelné soli citalopramu.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu se postupuje tak, že se:
5-bromcitalopram nechá reagovat se zdrojem kyanidové skupiny svrchu popsaným způsobem, výsledný surový citalopram se izoluje ve volné formě jako olej, reakční směs se promyje směsí vodného rozpouštědla a organického rozpouštědla, užije se například směs vody a ethylendiaminu a toluenu nebo směs vodného roztoku EDTA a toluenu k odstranění kovových solí, pocházejících ze zdroje kyanidové skupiny, přidá se až 10 % molámích anhydridu kyseliny octové,
-5CZ 292200 B6 nechá se probíhat reakce mezi anhydridem kyseliny octové a desmethylcitalopramem bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, reakční směs se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze, obsahující výsledný citalopram, se oddělí od organické fáze, která obsahuje acetamidovou nečistotu obecného vzorce IV, v němž A znamená acetyl, organická fáze se odloží, vodná fáze se alkalizuje přidáním amoniaku nebo hydroxidu sodného a přidá se organické rozpouštědlo, organická fáze se oddělí a volný citalopram se nechá krystalizovat, vytvoří se popřípadě farmaceuticky přijatelná sůl citalopramu, jako hydrobromid nebo hydrochlorid známým způsobem.
Krystalická báze může být uvedena do reakce s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, takže se sůl samovolně vyloučí. Hydrobromid nebo hydrochlorid citalopramu, získaný uvedeným způsobem, má vysokou čistotu, s výhodou vyšší než 99,7 a zvláště vyšší než 99,8 %. Další soli citalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem také možno získat ve velmi čisté formě.
Farmaceutický prostředek s obsahem citalopramu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, prášků, kapslí nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy. Například tablety lze připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný a bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidávat běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Konečně bylo prokázáno, že volnou výslednou látku je možno zpracovat na velmi dobré a stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka snadno uvolňuje podle nizozemského patentového spisu 1016435.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-6CZ 292200 B6
I
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava surového volného citalopramu, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu
197 g, 2,2 mol kyanidu měďného se přidá k roztoku 720 g, 1,9 mol l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-bromoizobenzofuranu ve 250 ml sulfolanu. Reakční směs se zahřívá 5 hodin na 150 °C, načež se přidá 500 ml sulfolanu. Reakční směs se zchladí na 80 °C a přidá se 50% vodný roztok ethylendiaminu. Pak se přidají ještě 2 litry toluenu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 500 ml roztoku EDTA ve vodě s koncentrací 5 % hmotnostních a pak ještě 2 x 500 ml vody. Těkavé materiály z organické fáze se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 540 g surového volného citalopramu ve formě oleje. Čistota je přibližně 85 % při sledování pomocí HPLC (plocha pod křivkou).
Příklad 2
Čištění surového citalopramu odstraněním l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu ve formě acetamidu
324 g, 1 mol surového citalopramu ve volné formě z příkladu 1 s obsahem přibližně 2,5 % molámích l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu se rozpustí v 1,5 litru toluenu. Přidá se 10 g 0,1 mol anhydridu kyseliny octové a reakční směs se 30 minut zahřívá na teplotu 60 °C.
Přidají se 2 litry vody a pH se upraví na 1 přidáním 12 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a fáze se oddělí. Organická fáze se odloží a pH vodné fáze se upraví na 9 přidáním vodného roztoku amoniaku s koncentrací 25 % hmotnostních. Přidá se 1,5 litru toluenu a fáze se oddělí. Vodná fáze se odloží a z organické fáze se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 330 gramů oleje, který obsahuje surový volný citalopram v toluenu. Obsah l-[3-(methylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu je nižší než 0,1 % molámí.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Způsob výroby čištěného citalopramu vzorce I
F
I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jako hydrobromidu, hydrochloridu nebo oxalátu, odstraněním desmethylcitalopramu vzorce III (HD vyznačující se tím, že se surový citalopram s obsahem desmethylcitalopramu jako nečistoty podrobí počátečnímu čištění, načež se na surový produkt působí skupinou pro vytvoření amidu nebo podobné skupiny, činidlo se volí ze skupiny (a), (b) nebo (c):
R-CO—X (a) (b)
R —SOj—Hal (c)z kde X znamená atom halogenu nebo skupinu O-CO-R’, Hal znamená atom halogenu, Y znamená atom kyslíku nebo síry, W znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry a R, R’, R” a R’” se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl a případně substituovaný aryl nebo aralkyl, reakční směs se promyje kyselinou a bází a/nebo se citalopram nechá krystalizovat a překrystalovat k odstranění amidů, vytvořených ze surové směsi citalopramu, výsledný citalopram se popřípadě dále čistí, zpracovává a izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se zpracovává surový citalopram, získaný kyanací sloučeniny obecného vzorce II (Π), kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O- a n znamená 0,1,2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8, reakcí se zdrojem kyanidu.
I
3. Způsob podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije činidlo obecného vzorce R-CO-X, kde R a X mají význam, uvedený v nároku 1.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije anhydrid karboxylové kyseliny nebo acylhalogenid.
5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije anhydrid kyseliny octové.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije acylchlorid, s výhodou acetylchlorid.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu a kyanace se provádí reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n znamená 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a zavedení kyanidové skupiny se uskuteční reakcí se zdrojem kyanidu v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďnatých nebo zinečnatých iontů.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2)n~SO2-O-, kde n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, a zavedení kyanidové skupiny se uskuteční reakcí s kyanidem zinečnatým v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu.
11. Způsob podle některého z nároků 2 až 6, vy zna č u j í c í se tí m , že Z znamená atom chloru nebo bromu a kyanace se provádí působením zdroje kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu, popřípadě v přítomnosti katalytického množství měďných nebo zinečnatých iontů.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001890A3 CZ2001890A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ292200B6 true CZ292200B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=8159922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001890A CZ292200B6 (cs) | 2000-12-22 | 2001-03-12 | Způsob výroby čištěného citalopramu |
Country Status (43)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300686B6 (cs) * | 2005-06-22 | 2009-07-15 | H. Lundbeck A/S | Zpusob snížení množství escitalopram-N-oxidu ve volném ascitalopramu nebo jeho soli |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| MXPA01010134A (es) * | 1999-04-14 | 2002-04-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| HUP0203840A3 (en) | 1999-12-30 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ATE252570T1 (de) | 2000-01-14 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
| HRP20020758A2 (en) | 2000-03-13 | 2004-12-31 | Lundbeck & Co As H | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0300134A2 (en) * | 2000-03-16 | 2003-05-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| MXPA01013336A (es) | 2000-12-28 | 2002-07-09 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion de citalopram puro. |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| JP2005500256A (ja) * | 2001-03-09 | 2005-01-06 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | シタロプラム製造方法 |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| JP2005510518A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-04-21 | セプラコール， インク． | シタロプラムのデスメチル代謝産物及びジデスメチル代謝産物の濃縮された鏡像異性体を用いてうつ病及び他のｃｎｓ障害を治療する方法 |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| US20060030726A1 (en) * | 2002-11-15 | 2006-02-09 | Akzo Nobel N.V. | Purification decolorization treatment for fatty nitriles |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| AU2003278409A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Krishnaji Upadhye Bhargav | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
| GB1143703A (cs) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (de) * | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| AU4655597A (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| EP1015416B1 (en) | 1997-07-08 | 2001-09-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CN1286687A (zh) * | 1997-11-11 | 2001-03-07 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| CN1129592C (zh) | 1998-10-20 | 2003-12-03 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| NZ512073A (en) | 1998-12-23 | 2003-10-31 | H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide and citalopram |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| MXPA01010134A (es) | 1999-04-14 | 2002-04-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| MXPA01013336A (es) | 2000-12-28 | 2002-07-09 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion de citalopram puro. |
-
2001
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO312462B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/fi unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300686B6 (cs) * | 2005-06-22 | 2009-07-15 | H. Lundbeck A/S | Zpusob snížení množství escitalopram-N-oxidu ve volném ascitalopramu nebo jeho soli |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292200B6 (cs) | Způsob výroby čištěného citalopramu | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| CZ292077B6 (cs) | Způsob výroby soli citalopramu | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| DK174018B1 (da) | Proces til fjernelse af desmethyl citalopram fra et citalopram produkt | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110312 |