Procédé de séparation des isomères cis et trans d'un mélange d'isomères de cyclohexènes substitués
La présente invention est relative à un procédé de séparation des isomères cis et trans d'un mclange d'isomères de cyclohexènes basiques substitués de formule
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dans laquelle R1 et RS sont chacun un groupe alcoyle inférieur à chaîne linéaire ou ramifiée, par exemple methyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc.
ou bien Rt et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un système cyclique hétérocyclique, par exemple pyridyle, pyrrolidino, morpholino ou pipéridino, et K représente un groupe alcoyle inférieur à chaîne linéaire ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc., procédé selon lequel on fait réagir le mélange isomère de cyclohexènes basiques substitués avec une solution aqueuse de chlorure de zinc. L'isomère cis forme, avec le chlorure de zinc, un complexe qui précipite à partir de la solution. L'isomère trans reste en solution; c'est ainsi qu'on sépare de façon appropriee les fractions d'isomère cis pur et d'isomère trans pur.
Dans le brevet spécial de Médicament en France No 5978 M on a décrit les cyclohexènes basiques substitués nouveaux définis ci-dessus ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
Ce brevet décrit qu'on peut préparer de nouveaux cyclohexènes 'basiques substitués, de formule
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en traitant un composé de formule
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avec un compose de formule
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R1, R2 et RS ayant les significations prscitées.
Cette réaction donne un produit qui est un mélange de deux composés isomères, le 3-cis-R1R2 amino-4-phé nyl-4-cis-COOR3-A9-cyclohexène et le 3-trans-R,R2 ami no-4-phényl-4-trans-COOR3-lli-cyclohexèn
On peut représenter l'isomère cis de ce composé par la formule
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et l'isomère trans par la formule:
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Les composés décrits présentent de puissantes propriétés analgésiques chez les mammifères et sont utiles comme analgésiques. Ils représentent une classe remarquable d'analgésiques à cause de leur toxicité relativement faible et de l'absence de réactions secondaires. Par exemple, ils ne présentent pas d'effets paralysants sur le système gastro-intestinal et n'ont pas d'effet dépresseur sur le système respiratoire.
Ces effets secondaires sont couramment observés lorsqu'on administre des analgésiques narcotiques tels que la mépéridine. Pour utiliser ces composés comme analgésiques, on les associe à des véhicules pharmaceutiques connus, tels que lactose, eau, alcool, etc., afin de préparer des formes dosées telles que comprimés, solutions pour injections, élixirs, etc. Ces composés peuvent être administrés per os à des mammifères tels que rats, lapins, chats, chiens, etc., à une dose d'environ 15 mg/kg à environ 50 mg/kg et, -de préférence, d'environ 24 mg/kg de poids corporel. Par exemple, une dose d'environ 20 à 40 mg/kg produit une analgésie nette chez le chien.
Une méthode éventuelle de séparation et d'isolement des isomères cis et trans à partir du mélange isomère est déjà décrit dans le B.S.M. précité. Cette méthode met en jeu la formation des chlorhydrates des isomères cis et trans. On cristallise les chlorhydrates dans un mélange solvant d'acétate d'éthyle et de méthyl éthyl cétone.
Comme le 1,5 hydrate de l'isomère cis est moins soluble dans le mélange de solvants que l'isomère trans, on ajoute au mélange solvant acétate d'éthyle/méthyl éthyl cétone une quantité suffisante d'eau pour l'obtention du 1,5 hydrate de l'isomère cis. L'isomère cis précipite à partir de la solution sous la forme de son hydrate. L'isomère trans restant dans la solution peut être recueilli en chassant le solvant de la solution. Bien que cette méthode de séparation des isomères soit acceptable, la présente invention decrit un procédé de séparation des isomères qui est plus utile pour la préparation massive des nouveaux composés de cyclohexène.
Ce sont les isomères trans des composés décrits dans le B.S.M. qui présentent l'activité analgésique la plus puissante, ce qui rend impératif de découvrir un procédé approprié de séparation des isomères cis et trans.
La présente invention est donc relative à un nouveau procédé de séparation des isomères cis et trans du mélange réactionnel tel qu'obtenu lors de la mise en oeuvre du procédé décrit dans le B.S.M. précité. Selon ce procédé, le mélange de bases isomériques cis-trans des cyclohexènes basiques substitués est dissous dans un acide minéral fort, l'acide chlorhydrique par exemple, et le pH de la solution est ajusté à une valeur d'environ 2,5 à 3,5. On ajoute progressivement, à cette solution acide, une solution aqueuse contenant de 15 à 40 /o et, de préférence, environ 20 < )/o- de chlorure de zinc, jusqu'à ce que ces cristaux d'un complexe de chlorure de zinc commencent à apparaître.
L'isomère cis réagit spécifiquement avec le chlorure de zinc en donnant un complexe constitué par le chlorure de zinc et l'isomère cis. Ce complexe se sépare par précipitation de la solution isomère cis-trans. L'isomère trans ne réagit pas avec le chlorure de zinc et, en conséquence, reste dissous dans la solution acide. C'est ainsi qu'on peut séparer un complexe insoluble de chlorure de zinc et de l'isomère cis de l'isomère trans soluble, par filtration.
On peut recueillir l'isomère cis pur, à partir du complexe de zinc, en ajoutant au complexe un solvant organique tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, ou du benzène contenant de 10 à 20 t /o d'acétate d'éthyle, le solvant préféré étant le chloroforme. Puis on alcalinise le complexe à l'aide d'une base forte, par exemple à l'aide d'ammoniaque concentrée, afin d'obtenir un pH d'environ 8,5 à 9,5. On obtient l'isomère cis à partir de la phase organique de la solution obtenue, en séparant la phase organique à partir de laquelle on recueille l'isomère cis par fractionnement.
Pour obtenir I'isomère trans pur à partir de la solution acide, on peut ajouter un solvant organique, de préférence le chloroforme, à la solution contenant l'isomère, et on alcalinise la solution, de préférence à l'aide d'ammoniaque aqueuse concentrée. On obtient l'isomère trans pur à partir du mélange alcalin en dissolvant le résidu organique dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diméthyl cétone, en ajoutant une solution concentrée d'acide chlorhydrique gazeux, afin d'obtenir un pH d'environ 3,5 à 4. Le chlorhydrate de l'isomère trans pur se sépare par précipitation de la solution acide, d'où on le recueille par filtration et recristallisation.
On peut appliquer le procédé selon l'invention à la préparation de quantités supplémentaires de l'isomère trans, car il s'est avéré que l'isomère cis peut subir une transposition en un mélange d'isomères cis et trans.
Selon cette application, on transpose en ledit mélange d'isomères l'isomère cis obtenu précédemment et on sépare le mélange, à nouveau, en isomères cis et trans par le procédé selon l'invention. Pour ce faire, on chauffe la base cis pure, pendant un temps pouvant atteindre 3 heures, à une température d'environ 150 à 1600 C, de préférence de 1550 C, sous azote, en présence de dicyclohexylamine, d'hydroquinone ou de a-naphtylamine. Cette réaction donne un mélange qui est constitué à 25 à 30 oxo par l'isomère trans pur. Lorsqu'on effectue cette transposition, il est essentiel d'observer exactement les températures précitées.
A une température inférieure à 1500 C, le rapport d'isomérisation décroît très rapidement vers des valeurs très basses, tandis qu'à une température supérieure à 1600 C il se forme des produits de décomposition à partir du composé trans thermo-sensible.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1
Dans un récipient de 250 litres, en acier inoxydable,
on dissout 12,0 kg (44 moles) d'un mélange de bases isomères de 3-cis diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy 81-cyclohexène et de 3 -trans-diméthylamino-4-phényl-4 trans-carbéthoxy-At-cyclohexène dans 50 litres d'HCl
1N; puis on dilue la solution jusqu'à 70 litres, et on l'amène à un pH de 2,5 à 3,5. On ajoute progressivement, en agitant, 25 litres d'une solution de 6 kg de ZnCL2 dans 30 litres d'eau. Puis on ensemence la solution avec des cristaux du complexe de zinc. Dès que la cristallisation débute, on ajoute le restant de la solution de chlorure de zinc. On agite le mélange pendant au moins une heure à température ambiante, et pendant une heure à 00 C.
Puis on le filtre sous une pression élevée. Le complexe de zinc de 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis- carbéthoxy-At-cyclohexène pèse 10,6 kg après séchage à l'air (poids humide 16 kg). Puis on verse la phase aqueuse, en agitant, dans un mélange de 15 litres de solution aqueuse concentrée (25 à 270/o) de NH3 et de 5 litres d'eau, on ajoute 25 litres de chloroforme et on mélange soigneusement la solution.
On lave la phase chloroformique, deux fois, à l'eau, dans une ampoule à décanter, et on sèche avec KBCO3. Après filtration, on sépare le chloroforme par distillation, et on dissout le résidu dans un mélange de 8 litres d'acétate d'éthyle et d'un litre d'acétone, puis on amène à un pH de 3,5 à 4 à l'aide d'une solution 4 molaire d'HCl gazeux dans l'acétate d'éthyle. La précipitation du 3-trans-diméthyl amino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-At-cyclohexène commence au bout d'un court laps de temps. On laisse reposer jusqu'à ce que le mélange atteigne la température ambiante, on sépare les cristaux par filtration, puis on les recristallise dans 35 à 40 litres de toluène. Rendement: 2,6 kg de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-transcarbéthoxy-A1-cyclohexène. P.F. 152-1530 C.
Exemple 71
On ajoute 25 g de dicyclohexylamine à 5 kg de 3-cisdiméthylamino -4-phényl-4-cis-carbéthoxy-At-cyclohexène obtenu selon l'exemple I; après avoir rempli le ballon de réaction avec de l'azote, on chauffe le contenu du ballon, pendant 3 heures, jusqu'à 1550 C. On refroidit le produit de la réaction et on le verse dans 24 litres d'HCl 2N, tout en agitant. On élimine les produits neutres par extraction à l'aide de benzène. Puis on sépare les isomères comme décrit à l'exemple I. Rendement: 1 kg (valeur moyenne) de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-car béthoxy- A1-cyclohexène.HCL P.F. 152-153 C.
Une étude pharmacologique complète sur le 3-trans
diméthylamino - 4 - phényl -4- trans-carbéthoxy-A-cyclo- hexène (éthyl-trans-3-(diméthylamino)-4-phényl-1-cyclo- hexène-4-carboxylate) comprenant les données relatives (1) à la toxicité aiguë, (2) à l'effet analgésique, (3) à l'effet sur la respiràtion et (4) à l'effet sur les muscles
involontaires est incluse dans le B.S.M. précité, particulièrement à l'exemple 4.
REVENDICATION I'
Procédé de séparation des isomères cis et trans d'un mélange d'isomères de cyclohexènes substitués de formule
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dans laquelle RX et R2 sont des groupes alcoyle inférieur ou forment, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un système cyclique hétérocyclique, et R3 est un alcoyle inférieur comprenant les stades suivants:
(a) on prépare une solution du mélange d'isomères ci-dessus dans un acide minéral fort;
(b) on ajoute une solution aqueuse contenant de 15 à 40lao de chlorure de zinc à la solution ainsi formée afin d'obtenir un complexe chlorure de zinc-isomère cis;
(c) on sépare le complexe chlorure de zinc-isomère cis du mélange résultant, et
(d) on recueille l'isomère trans à partir de ladite solution.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'acide minéral fort est HCl 1N.
2. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que ladite solution du mélange d'isomères, au stade (a), a un pH d'environ 2,5 à 3,5.
3. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on isole l'isomère cis pur du complexe chlorure de zinc-isomère cis en (a) formant une solution du complexe dans une base forte en présence d'un solvant organique, (b) séparant la phase organique de la solution et (c) séparant l'isomère cis à partir de la phase organique.
4. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que la base forte est de l'ammoniaque concentrée.
5. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que le solvant organique est le chloroforme.
6. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on recueille l'isomère trans pur à partir de ladite solution en (a) ajoutant une quantité suffisante d'une base forte pour obtenir un pH d'environ 8,5 à 9,5 à la solution contenant l'isomère trans, en présence d'un solvant organique, (b) séparant la phase organique du mélange réactionnel et (c) recueillant l'isomère trans pur à partir de la phase organique.
REVENDICATION II
Application du procédé selon la revendication I à la préparation de quantités supplémentaires de l'isomère trans, caractérisée en ce que l'on transpose en un mélange d'isomères cis et trans l'isomère cis obtenu par le procédé selon la revendication I et qu'on sépare le mélange, à nouveau, en isomères cis et trans par ledit procédé.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Process for the separation of cis and trans isomers from a mixture of substituted cyclohexene isomers
The present invention relates to a process for separating the cis and trans isomers of a mixture of substituted basic cyclohexene isomers of formula
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wherein R1 and RS are each a straight or branched chain lower alkyl group, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.
or else Rt and R2 form together and with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring system, for example pyridyl, pyrrolidino, morpholino or piperidino, and K represents a lower alkyl group with a straight or branched chain, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc., a process whereby the isomeric mixture of substituted basic cyclohexenes is reacted with an aqueous solution of zinc chloride. The cis isomer forms a complex with zinc chloride which precipitates from solution. The trans isomer remains in solution; thus, the pure cis isomer and pure trans isomer fractions are suitably separated.
In the special drug patent in France No. 5978 M, the new substituted basic cyclohexenes defined above as well as a process for their preparation have been described.
This patent discloses that novel substituted basic cyclohexenes of the formula can be prepared.
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by processing a compound of formula
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with a compound of formula
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R1, R2 and RS having the abovementioned meanings.
This reaction gives a product which is a mixture of two isomeric compounds, 3-cis-R1R2 amino-4-phe nyl-4-cis-COOR3-A9-cyclohexene and 3-trans-R, R2 ami no-4- phenyl-4-trans-COOR3-lli-cyclohexen
The cis isomer of this compound can be represented by the formula
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and the trans isomer by the formula:
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The disclosed compounds exhibit potent analgesic properties in mammals and are useful as analgesics. They represent a remarkable class of analgesics because of their relatively low toxicity and the absence of side reactions. For example, they do not exhibit paralyzing effects on the gastrointestinal system and do not have a depressant effect on the respiratory system.
These side effects are commonly seen when administering narcotic pain relievers such as meperidine. To use these compounds as analgesics, they are combined with known pharmaceutical vehicles, such as lactose, water, alcohol, etc., in order to prepare dosage forms such as tablets, solutions for injections, elixirs, etc. These compounds can be administered orally to mammals such as rats, rabbits, cats, dogs, etc., at a dose of about 15 mg / kg to about 50 mg / kg and, preferably, about 24 mg. / kg body weight. For example, a dose of about 20-40 mg / kg produces marked analgesia in dogs.
A possible method of separating and isolating the cis and trans isomers from the isomer mixture is already described in the B.S.M. above. This method involves the formation of hydrochlorides of the cis and trans isomers. The hydrochlorides are crystallized from a solvent mixture of ethyl acetate and methyl ethyl ketone.
As the 1,5 hydrate of the cis isomer is less soluble in the mixture of solvents than the trans isomer, a sufficient quantity of water is added to the solvent mixture of ethyl acetate / methyl ethyl ketone to obtain the 1 , 5 hydrate of the cis isomer. The cis isomer precipitates from solution as its hydrate. The trans isomer remaining in the solution can be collected by removing the solvent from the solution. While this method of isomer separation is acceptable, the present invention describes a method of isomer separation which is more useful for the bulk preparation of the new cyclohexene compounds.
These are the trans isomers of the compounds described in the B.S.M. which exhibit the most potent analgesic activity, making it imperative to find a suitable method of separating the cis and trans isomers.
The present invention therefore relates to a new process for separating the cis and trans isomers from the reaction mixture as obtained during the implementation of the process described in the B.S.M. above. According to this process, the mixture of cis-trans isomeric bases of the substituted basic cyclohexenes is dissolved in a strong mineral acid, hydrochloric acid for example, and the pH of the solution is adjusted to a value of about 2.5 to 3 , 5. To this acidic solution is gradually added an aqueous solution containing from 15 to 40% and, preferably, about 20% of zinc chloride, until these crystals of a complex of zinc chloride. zinc begin to appear.
The cis isomer reacts specifically with zinc chloride to give a complex consisting of zinc chloride and the cis isomer. This complex separates by precipitation from the cis-trans isomer solution. The trans isomer does not react with zinc chloride and therefore remains dissolved in the acidic solution. Thus, an insoluble complex of zinc chloride and the cis isomer of the soluble trans isomer can be separated by filtration.
The pure cis isomer can be collected from the zinc complex by adding to the complex an organic solvent such as chloroform, methylene chloride, or benzene containing 10 to 20 t / o ethyl acetate. , the preferred solvent being chloroform. The complex is then made alkaline using a strong base, for example using concentrated ammonia, in order to obtain a pH of approximately 8.5 to 9.5. The cis isomer is obtained from the organic phase of the solution obtained, by separating the organic phase from which the cis isomer is collected by fractionation.
To obtain the pure trans isomer from the acidic solution, an organic solvent, preferably chloroform, can be added to the solution containing the isomer, and the solution is basified, preferably with aqueous ammonia. concentrated. Pure trans isomer is obtained from the alkaline mixture by dissolving the organic residue in a mixture of ethyl acetate and dimethyl ketone, adding a concentrated solution of gaseous hydrochloric acid, in order to obtain a pH of about 3.5 to 4. The pure trans-isomer hydrochloride precipitates from the acid solution, where it is collected by filtration and recrystallization.
The process according to the invention can be applied to the preparation of additional quantities of the trans isomer, since it has been found that the cis isomer can undergo transposition into a mixture of cis and trans isomers.
According to this application, the cis isomer obtained above is transposed into said mixture of isomers and the mixture is again separated into cis and trans isomers by the process according to the invention. To do this, the pure cis base is heated, for a time which can reach 3 hours, at a temperature of about 150 to 1600 C, preferably 1550 C, under nitrogen, in the presence of dicyclohexylamine, hydroquinone or a -naphthylamine. This reaction gives a mixture which consists of 25 to 30 oxo of the pure trans isomer. When carrying out this transposition, it is essential to observe the above temperatures exactly.
At a temperature below 1500 ° C., the isomerization ratio decreases very rapidly towards very low values, while at a temperature above 1600 ° C. decomposition products are formed from the thermosensitive trans compound.
The following examples are given by way of illustration of the invention.
Example 1
In a 250 liter container, made of stainless steel,
12.0 kg (44 moles) of a mixture of isomeric bases of 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy 81-cyclohexene and of 3 -trans-dimethylamino-4-phenyl-4 trans- are dissolved carbethoxy-At-cyclohexene in 50 liters of HCl
1N; then the solution is diluted to 70 liters, and brought to a pH of 2.5 to 3.5. 25 liters of a solution of 6 kg of ZnCL2 in 30 liters of water are gradually added, while stirring. The solution is then seeded with crystals of the zinc complex. As soon as crystallization begins, the remainder of the zinc chloride solution is added. The mixture is stirred for at least one hour at room temperature, and for one hour at 00 C.
Then it is filtered under high pressure. The 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-At-cyclohexene zinc complex weighed 10.6 kg after air drying (wet weight 16 kg). Then the aqueous phase is poured, with stirring, into a mixture of 15 liters of concentrated aqueous solution (25 to 270 / o) of NH3 and 5 liters of water, 25 liters of chloroform are added and the solution is mixed thoroughly.
The chloroform phase is washed twice with water in a separating funnel and dried with KBCO3. After filtration, the chloroform is separated by distillation, and the residue is dissolved in a mixture of 8 liters of ethyl acetate and one liter of acetone, then the mixture is brought to a pH of 3.5 to 4 to 1. using a 4 molar solution of gaseous HCl in ethyl acetate. Precipitation of 3-trans-dimethyl amino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-At-cyclohexene begins after a short time. Allowed to stand until the mixture reached room temperature, the crystals were filtered off, then recrystallized from 35 to 40 liters of toluene. Yield: 2.6 kg of 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-transcarbethoxy-A1-cyclohexene. P.F. 152-1530 C.
Example 71
25 g of dicyclohexylamine are added to 5 kg of 3-cisdimethylamino -4-phenyl-4-cis-carbethoxy-At-cyclohexene obtained according to Example I; after filling the reaction flask with nitrogen, the contents of the flask are heated for 3 hours to 1550 C. The reaction product is cooled and poured into 24 liters of 2N HCl, while shaking. Neutral products are removed by extraction with benzene. The isomers are then separated as described in Example I. Yield: 1 kg (average value) of 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-A1-cyclohexene.HCL M.P. 152-153 C.
A comprehensive pharmacological study on 3-trans
dimethylamino - 4 - phenyl -4- trans-carbethoxy-A-cyclohexene (ethyl-trans-3- (dimethylamino) -4-phenyl-1-cyclohexene-4-carboxylate) comprising the data relating (1) to acute toxicity, (2) to analgesic effect, (3) to effect on respiration and (4) to effect on muscles
involuntary is included in the B.S.M. cited above, particularly in Example 4.
CLAIM I '
A process for separating the cis and trans isomers from a mixture of substituted cyclohexene isomers of the formula
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wherein RX and R2 are lower alkyl groups or together and with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring system, and R3 is lower alkyl comprising the following stages:
(a) preparing a solution of the above mixture of isomers in a strong mineral acid;
(b) adding an aqueous solution containing from 15 to 40% of zinc chloride to the solution thus formed in order to obtain a complex of zinc chloride-cis isomer;
(c) separating the zinc chloride-cis isomer complex from the resulting mixture, and
(d) collecting the trans isomer from said solution.
SUB-CLAIMS
1. Method according to claim I, characterized in that the strong mineral acid is 1N HCl.
2. Method according to claim I, characterized in that said solution of the mixture of isomers, in step (a), has a pH of about 2.5 to 3.5.
3. Method according to claim I, characterized in that the pure cis isomer is isolated from the zinc chloride-cis isomer complex by (a) forming a solution of the complex in a strong base in the presence of an organic solvent, ( b) separating the organic phase from the solution and (c) separating the cis isomer from the organic phase.
4. Method according to claim I, characterized in that the strong base is concentrated ammonia.
5. Method according to claim I, characterized in that the organic solvent is chloroform.
6. Method according to claim I, characterized in that the pure trans isomer is collected from said solution by (a) adding a sufficient quantity of a strong base to obtain a pH of about 8.5 to 9. , 5 to the solution containing the trans isomer, in the presence of an organic solvent, (b) separating the organic phase from the reaction mixture and (c) collecting the pure trans isomer from the organic phase.
CLAIM II
Application of the process according to Claim I to the preparation of additional quantities of the trans isomer, characterized in that the cis isomer obtained by the process according to Claim I is transposed into a mixture of cis and trans isomers and that The mixture is separated, again, into cis and trans isomers by said process.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.