BE538173A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  " Nouveaux esters des"hormones corticosurrénales et leur procédé d'obtention." 
La présente invention a pour objet de nouveaux esters des hormones corticosurrénales, à action prolongée, et leur procé- dé de préparation. 



   Les hormones corticosurrénales,   notamment   la cortisone   (11-déhydro     17 [alpha]   -hydroxy corticostérone),   l'hydro-cortisone   
 EMI1.1 
 (17 o-hydroxy corticostérone) et la désoxycorticostérone, ont été   commercialisées   jusqu'ici principalement sous forme de 21-acétates dont l'action n'est pas très prolongée. Ces acétates présentent la formule 1 dans laquelle 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
Le prix élevé de ces substances et la nécessité de les admistrer   fréquemment,   si elles sont employées sous leur forme ac- tuelle, rendent désirable une forme dont l'action soit plus   pnolon   gée. Selon l'invention, les   hexahydrobenzoates   en 21, exercent cette action.

   Ils offrent la   structure     II   dans laquelle R et R' ont la   Même   signification que pour la formule I. 
 EMI2.2 
 



   Les   hexahydrobenzoates   permettent d'espacer les injec- tions et d'éviter la surcharge hormonale de l'organisme en réali- sant une absorption lente et continue de l'hormone chez l'homme ou en médecine vétérinaire. 



   Ce résultat est tout à fait inattendu car les   21-benzoa-   tes des   mêmes   hormones ne présentent pas cette action prolongée et rien ne pouvait laisser prévoir que la saturation des doubles liai sons cycliques de l'agent   d'estérification   permettrait d'obtenir des esters à action très prolongée. Les nouveaux esters peuvent être employés en solution dans les huiles végétales neutres addi- tionnées ou non d'un glycol, ou en solution dans d'autres solvants injectables, ou encore sous forme de suspensions micro-cristallines aqueuses, ou d'émulsions dans l'eau, de solutions dans un tiers solvant en présence d'un agent émulsionnant neutre et non irritant. 



  On les prépare de préférence en faisant réagir le chlorure ou le bromure de l'acide   hexahydrobenzoïque,   de formule III, sur   l'hormc   ne libre en présence d'une base tertiaire comme la   2-méthyl     5-éthyl   pyridine, la pyridine ou la   triéthyl-amine.   On dilue de préférence 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 le milieu réactionnel à l'aide d'un solvant. Après la réaction, on reprend par un solvant non miscible à l'eau comme l'éther, le benzène, etc.., lave avec un agent acide pour éliminer l'excès de base tertiaire employée puis avec un agent alcalin pour enlever l'excès d'acide et l'acide qui n'a pas réagi, et finalement à l'ea On distille le solvant après avoir séché la solution et recris- tallise l'ester dans un solvant approprié.

   Le produit est alors prêt pour l'emploi. A la place de l'halogénure d'acide on peut également employer l'anhydride hexahydrobenzoïque en présence   d'une   base tertiaire, les rendements étant toutefois inférieurs. Si on désire utiliser un hexahydrobenzoate en suspension microcristal- line, on opère selon les procédés connus pour transformer les crrstaux en microcristaux notamment par le broyage en milieu aqueux en présence d'un agent d'enrobage, tel que la carboxy- méthyl-cellulose. 
 EMI3.1 
 



   Les hormones libres servant de matières premières sont obtenues soit par saponification de leurs acétates du commerce, soit encore directement par synthèse. Quant au chlorure d'hexahy- drobenzoyle, on l'obtient commodément par action du chlorure de thionyle sur l'acide hexahydrobenzoïque, selon   DARZENS   et ROST (C.R.,1911, 153,   773).   Le bromure peut être obtenu très facilement par action du pentabromure de phosphore sur l'acide hexahydroben-   zoique.   On peut bien entendu, sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention, estérifier les hormones aussi par l'acide hexa- hydrobenzoique libre en présence d'un catalyseur d'estérification, mais les rendements sont alors moins bons que lorsqu'on utilise le chlorure ou le bromure d'hexahydrobenzoyle.

   Les nouveaux pro- duits excellent par leur grande solubilité en chloroforme. Les exemple suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 Exemple 1 : 2I-hexahydrobenzoate d'hydrocortisone.- 
 EMI4.2 
 On dissout 3 g d'hydrocortisone dans un mélange à parties égales de pyridine et de benzène anhydres. La solution refroidie est ad- ditionnée lentement de 1,5 cm3 de chlorure d'hexahydrobenzoyle dans le benzène. Après repos à la température ordinaire, on dilue par l'eau puis extrait par le benzène qu'on lave après décantation à l'acide chlorhydrique N, à la soude   iJ et   à l'eau. On sèche, dis- tille et recristallise en méthanol.

   On obtient finalement 3 g (77 %) de substance fondant sur bloc à 172  puis à   234 ;     [[alpha]]D20=   + 154  (c = 1%, chloroforme). 



  Analyse : C28H40O6   (472,6)   
Calculé . C % 71,16 H % 8,53 
Trouvé : 71,2 8,3 Le   2I-hexahydrobenzoate   d'hydrocortisone est insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'acétate d'éthyle, le méthanol et le benzène, très soluble dans le chloroforme. Ce produit est nouveau. 



   En utilisant dans les mêmes conditions opératoires le bromure   d'hexahydrobenzoyle,   préparé selon WAGNER et MOORE   J.Am.   Chem. Soc., 1950,   72,     974),   on obtient le même produit. 



    Exemple 2 :     2I-hexahydrobenzoate   de cortisone.- 
 EMI4.3 
 
En opérant selon l'exemple 1, on obtient à partir de 3,3 g de cortisone, 3,2 g   (75   %) de substance fondant sur bloc à 
 EMI4.4 
 2190; a(,D= - 1950 (c = 1 j>1, chloroforme). 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Analyse : C28H38O6   (470,6)   
Calculé : C %   71,46   H % 8, 14 0 %   20,40   
Trouvé : 71,2 8,0 20,5 Le 2I-hexahydrobenzoate de cortisone est insoluble dans l'eau, peu soluble dans le méthanol, soluble dans le chloroforme. Ce pro- duit est nouveau. 



    Exemple 3 :   21-hexahydrobenzoate de   désoxycorticostérone.-   
 EMI5.1 
 
En opérant selon l'exemple 1, et en recristallisant dans l'éther isopropylique, on obtient à partir de 3,8 g de désoxy- corticostérone, 3,9 g (77 %) de substance fondant sur bloc à 113-   114 ;     [[alpha]]D20 =   + 163 ¯ 3  (c 1 %,   éthanol).   



  Analyse : C28H40O4   (440,60)   
Calculé : C % 76,3 H % 9,2 O %   14,5   
Trouvé : 76,3 9,3 14,7 Le 21-hexahydrobenzoate de désoxycorticostérone est insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'éther isopropylique, soluble dans l'acétone et le chloroforme. Ce produit est nouveau. 



  Exemple 4 : 
On dissout 3 g d'hydrocortisone dans la pyridine anhy-   dre .     A   cette solution on ajoute 3 g   d'anhydride   hexahydrobenzoique F. 25  préparé selon BARTLETT et   RYLANDER     (J.Am.Chem.   Soc., 1951,   73,4275).   Après un repos de seize heures, le mélange réactionnel est chauffé au bain-marie pendant trois heures pour compléter la réaction.   On     refoidit,   verse dans l'eau et extrait au benzène. Les extraits benzéniques réunis sont lavés à l'acide chlorhydrique dilué, à la soude puis à l'eau. La solution benzénique ainsi trai tée est distillée à sec.

   Après recristallisation en méthanol, on 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 obtient 1,5 g de   2I-hexahydrobenzoate   d'hydrocortisone, soit un rendement de 38 %. Le composé a les mêmes constances que celui obtenu selon le procédé de l'exemple 1. e Example 5 
On traite selon la technique de l'exemple 4, la corti- sone   (3,3   g) par l'anhydride   hexahydrobenzoïque.   Le rendement   final   en composé identique à celui obtenu d'après l'exemple 2 est de 2 g soit 47 % de la théorie. 



  Exemple 
En partant de 3,8 g de désoxycorticostérone, la techni- que de l'exemple 4 fournit 1 g de   21-hexahydrobenzoate   de désoxy- corticostérone, F. 113-114 . 



  Exemple   7   
On broie sous atmosphère inerte, dans un broyeur à boulets : 
 EMI6.1 
 - Hexahydrobenzoate d'hydrocortisone ............. 2,5 g - Alcool benzylique ...................................   0,90   g - Monooléate de   polyoxyéthylène-sorbitol   0,40 g - Carboxy-méthyl-cellulose ............................ 0,30 g 
 EMI6.2 
 - ChloI'O bu tanol........................................ 0,30 g - Chlorure de sodium .................................. 0,80 g - Eau ...........................q.s.p............... 100 cm3 jusqu'à obtention d'une suspension microcristalline. 



   Exemple 8 
On agite 95   cm3   d'huile d'olive neutre pendant quinze minutes à 30    avec 2   g de   2-éthylcaproate     d'aluminium.   Tout en continuant l'agitation, on chauffe vers   120 ,   ajoute 2,5 g d'he- xahydrobenzoate d'hydrocortisone et laisse refroidir lentement le gel jusqu'à température ordinaire. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les 21-he- xahydrobenzoates des hormones corticosurrénales de formule générale <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 H H dans laquelle Il = ( , / ou = 0. R' = H ou OH, dans laquelle H 'OH ' et notamment : EMI7.3 - Le I-hexanydrobenzoate de cortisone, - Le I-hexahydrobenzoat d'hydrocortisone , - Le 2I-hexahydrobenzoate de désoxycorticostérone.

   2. Procedé pour l'obtention des 21-hexahydrobenzoates EMI7.4 fez d'hormones corticosurrénales, caractérisé en ce qu'on fait/agir un halogénure d'hexahydrobenzoyle sur une hormone corticosurrénale en présence d'une base et purifie le produit réactionnel par les mé- thodes usuelles.

   3. Procédé pour l'obtention des 21-hexahydrobenzoates d'hormones corticosurrénales, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride hexahydrobenzoique sur une hormone corticosurrénale en présence d'une base tertiaire et purifie par les méthodes usu- elles.

   4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'hormone choisie est l'hydrocorti- sone.

   5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que l'hormone choisie est la cortisone.

   6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que l'hormone choisie est la désoxycor- ticostérone.