Procédé de préparation de nouvelles amides
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés répondant à la formule générale suivante:
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dans laquelle X représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote, tel qu'un radical acylamino, carbonamido, nitro, nitroso, alcoyloxycarbonylamino, anil, azo, acylalcoylamino ou ammonium quaternaire, ou encore tel qu'un radical de formule
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dans laquelle Rt et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle, mono- ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle ne contenant pas plus de six atomes de carbone, A représente un radical d'hydrocarbure aliphatique à chaîne droite contenant de cinq à neuf atomes de carbone,
saturé ou comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques et R représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote d'amide ou d'imide d'un acide organique tel qu'un acide monocarboxylique, un acide dicarboxylique pouvant donner lieu à la formation d'imides, monoamides et diamides, un acide sulfonique ou sulfonique-carboxylique mixte, éventuellement substitué par un atome de chlore ou un radical méthoxy.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule
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dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, avec un composé de formule:
Y-A-R dans laquelle Y est un atome d'halogène ou le reste acide d'un ester réactif.
Les composés de formule I ci-dessus dans laquelle X est un groupe de formule
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sont doués de propriétés thérapeutiques précieuses, qui en permettent l'emploi en médecine humaine et vétérinaire, en particulier pour le traitement des bilharzioses. Il s'agit en particulier des composés dans lesquels Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux méthyle, éthyle, propyle, hydroxyéthyle, ou hydroxypropyle, A représente un radical polyméthylénique dont la chaîne comporte de cinq à huit atomes de carbone et R représente un radical succinimido, o-, m- ou p-méthoxy-benzamido, naphtoyl-l amino, acétamido, thenoyl-2 amino, benzènesulfonamido ou, de préférence, phtalimido ou benzamido.
Les composés de formule I dans lesquels X désigne l'un ou l'autre des radicaux mentionnés, à l'exception de
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peuvent être eux-mêmes convertis en nouveaux composés doués d'activité thérapeutique analogue, dans lesquels X est remplacé par un groupement amino répondant à la formule générale:
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dans laquelle R, et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, mono- ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle ne contenant pas plus de six atomes de carbone.
Des composés de formule III particulièrement importants sont le p-amino-phénoxy-l-phtalimido5-pentane, le p-amino-phénoxy-I -phtalimido-6- hexane, le paminrrphénoxy-l -phtalimido-7-hep- tane, le p-amino-phénoxy-l-phtalimido-8-octane, le p-amino-phénoxy-l-benzamido-5-pentane, et le p-amino-phénoxy-l -benzamidcr8-octane.
Des radicaux X transformables en radicaux amino primaires sont les suivants: acylamino, carbonamido, nitro, nitroso, alcoyloxycarbonylamino, anil et azo.
Des radicaux X transformables en radicaux amino secondaires sont les suivants: anil, alcoyloxycarbonylamino et acylamino (par réduction) et acylalcoylamino (par hydrolyse).
Des radicaux X transformables en radicaux amino tertiaires sont les suivants: radicaux ammonium quaternaire (par pyrolyse) et acylalcoylamino (par réduction).
En outre, les composés ainsi obtenus, qui contiennent des radicaux amino primaires ou secondaires, peuvent être subséquemment transformés en produits contenant des radicaux amino plus substitués par les méthodes connues. Par exemple, on peut faire réagir sur un produit contenant un radical amino primaire un agent d'alcoylation ou un oxyde d'aIcoylène.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention.
Exemple I
On agite mécaniquement et fait bouillir à reflux pendant 20 heures un mélange de 296 g de bromure de phtalimido-5 pentyle (Drake et Garman, J.
Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2426) et de 177 g de p-nitro-phénate de potassium dans 1,5 litre d'éthanol; on concentre à la moitié du volume, refroidit et filtre. On lave le produit à l'eau, sèche et par cristallisation dans l'acétone, on obtient le p-nitro-phénoxy-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 123 - 124 .
On peut le réduire par l'hydrogène en présence de 2 6/0 d'oxyde de platine, à 74", sous 2 atmosphères, jusqu'à ce qu'un équivalent de six atomes d'hydrogène soit absorbé, 100 g du dérivé nitro ci-dessus dans 1 litre d'éthanol. Par refroidissement de la solution filtrée, on obtient le p-amino-phénoxy-lphtalimido-5-pentane, qui, après recristallisation dans méthanol, fond à 113 - 1140; son méthane sulfonate fond à 203-2050.
On prépare de la même façon les produits suivants: p-nitro-phénoxy-l -phtalimido-6-hexane, fondant à 131 < ' (à partir du bromure de phtalimido6-hexyle fondant à 57-58t), réductible en p-amino phénoxy-l-phtalimido-6-hexane, fondant à 12011; p-nitro-phénoxy-l-phtalimido-7-heptane, fondant à 132-134 (à (à partir du bromure de phtalimido-7- heptyle, que l'on n'a pas obtenu sous forme cristallisée), réductible en pamino-phénoxy-l -phtalimido- 7-heptane, fondant à 107 - 1090;
p-nitro-phénoxy
I-phtalimido-8-octane, fondant à 115 - 116 (à partir du bromure de phtalimido-8-octyle fondant à 5 I ), réductible en p-amino-phénoxy-l-phtalimido 8-octane, fondant à 101-102"; p-nitro-phénoxy I-phtalimido-9-nonane, fondant à 113-115-} (à partir du bromure de phtalimido-9-nonyle que l'on n'a pas obtenue sous forme cristallisée), réductible en p-amino-phénoxy-l-phtalimido-9-nonane, fondant à 85 - 86 .
Exemple 2
On ajoute 24, 6 g de N-formyl-p-méthylamino- phénol et 59, 2 g de bromure de phtalimido-5 pentyle à une solution de 4,6 g de sodium dans 100 cm d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, concentre par distillation, refroidit, et dilue à l'eau. Par recristallisation dans l'éthanol du précipité formé on obtient le N-formyl p-méthyl amino-phénoxy-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 104-1070. On peut l'hydrolyser en chauffant à reflux pendant 20 heures un mélange de 36,1 g de ce composé, 48 cm:3 d'acide chlorhydrique 2,06 N et 50 cm2 d'eau dans 200 cm:3 d'éthanol. On concentre à la moitié du volume et neutralise au bicarbonate de sodium.
Le solide qui se sépare, recristallisé dans l'éthanol, donne le pméthylaminphénoxy-l -phta- limido-5-pentane, fondant à 110 - 1 120.
Pour préparer le N-formyl-p-méthylaminophénol, on peut procéder comme suit:
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mé- lange de 86 g de sulfate de p-méthylamino-phénol, 26 g de formamide et 49 g d'acétate de potassium dans 200 cm d'acide acétique. On filtre et concentre le filtrat par distillation. Par addition d'eau au résidu, on obtient le N-formyl-p-méthylamino-phénol, qui, après recristallisation dans l'éthanol aqueux, fond à 105-106.
Exemple 3
On ajoute 3,94 g de p-benzylidèneaminol-phénol et 5,92 g de bromure de phtalimido-5-pentyle à une solution de 0,46 g de sodium dans 25 cm2 d'éthanol, on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, on refroidit et on filtre. On lave le solide à l'alcool et à l'eau, sèche et recristallise dans le toluène et l'acétone ; on obtient le p-benzylidèneamino-phé noxy-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 142- 1440.
On peut hydrolyser ce dérivé benzylidénique en distillant à la vapeur un mélange de 4,0 g de ce dérivé et de 9,7 cm3 d'acide chlorhydrique N dans 100 cm2 d'eau jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de benzaldéhyde. On filtre la solution aqueuse chaude pour la séparer d'une petite quantité de goudrons, traite avec un excès de bicarbonate de sodium, filtre la base, lave, et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-amino-phénoxy-l-phtalimido-5-pen- tane, fondant à 115 - 115,5".
Exemple 4
On ajoute 7,55 g de p-acétamido-phénol et 14,8 g de bromure de phtalimido-5-pentyle à une solution de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 d'éthanol; on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, dilue à l'eau, refroidit et filtre. Par recristallisation du solide dans l'éthanol, on obtient le p-acétamido phénoxy-l -phtalimido-5-pentane, fondant à 176 - 179tut.
On peut hydrolyser ce dérivé en chauffant à reflux pendant 20 heures un mélange de 3, 66 g du dérivé acétylé ci-dessus, 4,85 cm d'acide chlorhydrique 2,06 N et de 15 cm3 d'éthanol, en diluant à l'eau, et en traitant avec un excès de bicarbonate de sodium. La base qui se sépare est filtrée et, par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-amino phénoxy-l-phtalimido-5-pentane, fondant à]12- 114".
Exemple 5
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 5, 58 g d'iodure de p-hydroxy-phényltriméthylammonium, 2, 12 g de carbonate de sodium anhydre et 5, 92 g de bromure de phtalimido-5pentyle dans 50 cm : 3 d'éthanol; on refroidit et on filtre. On lave le solide à l'éther; le dissout dans l'acide acétique dilué chaud, traite à l'iodure de sodium et refroidit. Le solide qui cristallise est filtré et, par recristallisation dans l'eau, donne l'iodométhylate de p-diméthylamino-phénoxy-l-phtalimido5-pentane, fondant à 194 - 196". Par pyrolyse de ce sel quaternaire, on peut obtenir le p-diméthyl amino-phénoxy-l -phtalimido-5-pentane, fondant à 102-1040.
Exernple 6
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mé- lange de 3,7 g de méthanesulfonyloxy-l-phtalimido5-pentane, 2,5 g de p-nitro-phénate de potassium et 70 cm" d'éthanol, puis on filtre chaud. On dilue le filtrat à l'eau, refroidit et filtre. Par recristallisation du solide dans l'éthanol, on obtient le p-nitrophénoxy-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 122 - 123".
Par réduction, comme indiqué à l'exemple 1, on peut obtenir le p-amino-phénoxy-l-phtalimido-5- pentane, fondant à 113-114ç}.
Le monoester de départ peut être préparé comme suit: on chauffe à reflux pendant 5 heures un mé- lange de 100 g de diméthanesulfonyloxy-1,5-pentane, 50 g de phtalimide potassique et 600 cm3 d'acétone; on refroidit et filtre. On évapore le filtrat et le résidu donne par distillation le méthanesulfonyloxy-l-phta- limido-5-pentane, bouillant à 200-2201 > sous 0,07 mm.
Exemple 7
On chauffe à reflux pendant 6 heures, 40,4 g de
N-méthyl-N-(bromo-5-pentyl)-benzamide et 40 g de p-nitro-phénate de potassium dans 300 cm3 d'éthoxyéthanol. On dilue la solution refroidie à l'eau et extrait le produit au chloroforme; on lave l'extrait à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau, sèche et concentre sous vide. Par trituration avec le mélange éther-éther de pétrole (bouillant à 40- 600) le résidu se solidifie et, par recristallisation dans l'éther, on obtient le p-nitro-phénoxy-l -N-méthyl- benzamido-5-pentane, fondant à 53 -550.
On peut réduire ce composé en procédant comme suit: on agite avec de l'hydrogène, jusqu'à ce que l'absorption cesse, 17, 4 g du dérivé nitro ci-dessus et 0,5 g d'oxyde de platine dans 150 cm2 d'éthanol.
On concentre la solution après l'avoir filtrée et, par cristallisation du résidu dans l'éther, on obtient le p-amino-phénoxy -1 - N - méthylbenzamido - 5 -pen- tane, fondant à 57-58f.
Le monobromure de départ peut être préparé comme suit:
On agite et chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 68,5 g de N-méthylbenzamide (Titherley, J. Chem. Soc., 1901, 391) et de 20g d'amidure de sodium dans 1 litre de toluène sec. On ajoute 250 g de dibromo-1, 5 pentane et chauffe le mélange à reflux pendant encore 20 heures. On ajoute de l'eau, sépare la couche toluénique, la lave à l'eau et la sèche. On extrait les liqueurs-mères aqueuses à l'éther, et on lave et sèche de la même façon l'extrait éthéré.
Les solutions toluénique et éthérée sont concentrées après avoir été réunies ; on élimine l'excès de dibromo-1,5 pentane par distillation sous pression réduite, et on distille le résidu sous 0,1 mm de mercure; on obtient la N-méthyl
N-(bromo-5-pentyl)-benzamide, bouillant à 150 160".
Process for the preparation of new amides
The subject of the present invention is a process for the preparation of novel compounds corresponding to the following general formula:
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in which X represents a radical whose free valence is carried by a nitrogen atom, such as an acylamino, carbonamido, nitro, nitroso, alkyloxycarbonylamino, anil, azo, acylalkylamino or quaternary ammonium radical, or else such as a radical formula
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wherein Rt and R2 are the same or different and each represents an alkyl, mono- or polyhydroxyalkyl or alkyloxyalkyl radical containing not more than six carbon atoms, A represents a straight chain aliphatic hydrocarbon radical containing from five to nine carbon atoms carbon,
saturated or comprising one or more ethylenic bonds and R represents a radical whose free valence is carried by an amide or imide nitrogen atom of an organic acid such as a monocarboxylic acid, a dicarboxylic acid possibly giving rise on the formation of imides, monoamides and diamides, a mixed sulfonic or sulfonic-carboxylic acid, optionally substituted by a chlorine atom or a methoxy radical.
This process is characterized in that one condenses a compound of formula
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in which Z is a hydrogen or alkali metal atom, with a compound of the formula:
Y-A-R in which Y is a halogen atom or the acid residue of a reactive ester.
Compounds of formula I above wherein X is a group of formula
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are endowed with precious therapeutic properties, which allow their use in human and veterinary medicine, in particular for the treatment of bilharzias. These are in particular compounds in which R 1 and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl radicals, A represents a polymethylene radical whose chain contains from five to eight carbon atoms and R represents a succinimido, o-, m- or p-methoxy-benzamido, naphthoyl-1 amino, acetamido, thenoyl-2 amino, benzenesulfonamido or, preferably, phthalimido or benzamido radical.
The compounds of formula I in which X denotes one or the other of the radicals mentioned, with the exception of
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can themselves be converted into new compounds endowed with similar therapeutic activity, in which X is replaced by an amino group corresponding to the general formula:
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in which R 1 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl, mono- or polyhydroxyalkyl or alkyloxyalkyl radical containing not more than six carbon atoms.
Particularly important compounds of formula III are p-amino-phenoxy-1-phthalimido-5-pentane, p-amino-phenoxy-I -phthalimido-6-hexane, paminrrphenoxy-1 -phthalimido-7-heptane, p-amino-phenoxy-1-phthalimido-8-octane, p-amino-phenoxy-1-benzamido-5-pentane, and p-amino-phenoxy-1 -benzamidcr8-octane.
X radicals convertible into primary amino radicals are: acylamino, carbonamido, nitro, nitroso, alkyloxycarbonylamino, anil and azo.
X radicals which can be converted into secondary amino radicals are: anil, alkyloxycarbonylamino and acylamino (by reduction) and acylalkylamino (by hydrolysis).
X radicals convertible into tertiary amino radicals are the following: quaternary ammonium radicals (by pyrolysis) and acylalkylamino (by reduction).
In addition, the compounds thus obtained, which contain primary or secondary amino groups, can subsequently be transformed into products containing more substituted amino groups by known methods. For example, a product containing a primary amino group can be reacted with an alkylating agent or an alkylene oxide.
The following examples illustrate the process of the invention.
Example I
A mixture of 296 g of 5-phthalimidopentyl bromide is mechanically stirred and boiled under reflux for 20 hours (Drake and Garman, J.
Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2426) and 177 g of potassium p-nitro-phenate in 1.5 liters of ethanol; it is concentrated to half the volume, cooled and filtered. The product is washed with water, dried and by crystallization from acetone, p-nitro-phenoxy-1-phthalimido-5-pentane is obtained, melting point 123-124.
It can be reduced by hydrogen in the presence of 2 6% of platinum oxide, at 74 ", under 2 atmospheres, until an equivalent of six atoms of hydrogen is absorbed, 100 g of the derivative. nitro above in 1 liter of ethanol By cooling the filtered solution, p-amino-phenoxy-lphthalimido-5-pentane is obtained, which, after recrystallization from methanol, melts at 113 - 1140; its methanesulfonate melts to 203-2050.
The following products are prepared in the same way: p-nitro-phenoxy-1 -phthalimido-6-hexane, melting at 131 <'(from phthalimido6-hexyl bromide melting at 57-58t), reducible to p-amino phenoxy-1-phthalimido-6-hexane, m.p. 12011; p-nitro-phenoxy-1-phthalimido-7-heptane, melting point 132-134 (to (from phthalimido-7-heptyl bromide, which was not obtained in crystalline form), reducible to pamino -phenoxy-1 -phthalimido-7-heptane, mp 107-1090;
p-nitro-phenoxy
I-phthalimido-8-octane, melting point 115 - 116 (from phthalimido-8-octyl bromide melting at 5 I), reducible to p-amino-phenoxy-1-phthalimido 8-octane, melting point 101-102 "; p-nitro-phenoxy I-phthalimido-9-nonane, melting at 113-115-} (from phthalimido-9-nonyl bromide which was not obtained in crystalline form), reducible to p -amino-phenoxy-1-phthalimido-9-nonane, melting point 85-86.
Example 2
24.6 g of N-formyl-p-methylaminophenol and 59.2 g of 5-phthalimidopentyl bromide are added to a solution of 4.6 g of sodium in 100 cm of ethanol. The mixture is heated under reflux for 20 hours, concentrated by distillation, cooled, and diluted with water. By recrystallization of the precipitate formed from ethanol, N-formyl p-methyl amino-phenoxy-1-phthalimido-5-pentane is obtained, melting point 104-1070. It can be hydrolyzed by heating under reflux for 20 hours a mixture of 36.1 g of this compound, 48 cm: 3 of 2.06 N hydrochloric acid and 50 cm2 of water in 200 cm: 3 of ethanol. Concentrate to half the volume and neutralize with sodium bicarbonate.
The solid which separates, recrystallized from ethanol, gives pmethylaminphenoxy-1 -phtha-limido-5-pentane, melting point 110-120.
To prepare N-formyl-p-methylaminophenol, one can proceed as follows:
A mixture of 86 g of p-methylamino-phenol sulfate, 26 g of formamide and 49 g of potassium acetate in 200 cm 3 of acetic acid is refluxed for 4 hours. The filtrate is filtered and concentrated by distillation. By adding water to the residue, N-formyl-p-methylamino-phenol is obtained, which, after recrystallization from aqueous ethanol, melts at 105-106.
Example 3
3.94 g of p-benzylideneaminol-phenol and 5.92 g of phthalimido-5-pentyl bromide are added to a solution of 0.46 g of sodium in 25 cm2 of ethanol, the mixture is heated under reflux for 20 hours, cooled and filtered. The solid is washed with alcohol and with water, dried and recrystallized from toluene and acetone; p-benzylideneamino-phe noxy-1-phthalimido-5-pentane is obtained, melting at 142-1440.
This benzylidene derivative can be hydrolyzed by steam distilling a mixture of 4.0 g of this derivative and 9.7 cm3 of N hydrochloric acid in 100 cm2 of water until no more is given off. benzaldehyde. The hot aqueous solution is filtered to separate it from a small quantity of tars, treated with an excess of sodium bicarbonate, the base is filtered, washed, and by recrystallization from ethanol, p-amino-phenoxy-1 is obtained. -phthalimido-5-pentane, mp 115 - 115.5 ".
Example 4
7.55 g of p-acetamido-phenol and 14.8 g of phthalimido-5-pentyl bromide are added to a solution of 1.15 g of sodium in 50 cm3 of ethanol; the mixture is heated under reflux for 20 hours, diluted with water, cooled and filtered. By recrystallization of the solid from ethanol, p-acetamido phenoxy-1 -phthalimido-5-pentane is obtained, melting point 176-179 tut.
This derivative can be hydrolyzed by heating at reflux for 20 hours a mixture of 3.66 g of the above acetylated derivative, 4.85 cm3 of 2.06 N hydrochloric acid and 15 cm3 of ethanol, diluting to l water, and treating with excess sodium bicarbonate. The base which separates is filtered off and, on recrystallization from ethanol, p-amino phenoxy-1-phthalimido-5-pentane is obtained, melting at] 12-114 ".
Example 5
A mixture of 5.58 g of p-hydroxy-phenyltrimethylammonium iodide, 2.12 g of anhydrous sodium carbonate and 4.92 g of phthalimido-5pentyl bromide in 50 cm: 3 d is refluxed for 20 hours. ethanol; it is cooled and filtered. The solid is washed with ether; Dissolve it in hot dilute acetic acid, treat with sodium iodide and cool. The solid which crystallizes is filtered off and, by recrystallization from water, gives p-dimethylamino-phenoxy-1-phthalimido5-pentane iodomethoxide, melting point 194-196 ". Pyrolysis of this quaternary salt can be obtained. p-dimethyl amino-phenoxy-1 -phthalimido-5-pentane, mp 102-1040.
Example 6
A mixture of 3.7 g of methanesulfonyloxy-1-phthalimido5-pentane, 2.5 g of potassium p-nitro-phenate and 70 cm 3 of ethanol is refluxed for 2 hours, then filtered hot. The filtrate is diluted with water, cooled and filtered. By recrystallization of the solid from ethanol, p-nitrophenoxy-1-phthalimido-5-pentane is obtained, melting at 122 - 123 ".
By reduction, as indicated in Example 1, p-amino-phenoxy-1-phthalimido-5-pentane, melting point 113-114%, can be obtained.
The starting monoester can be prepared as follows: a mixture of 100 g of 1,5-dimethanesulfonyloxy-pentane, 50 g of potassium phthalimide and 600 cm3 of acetone is refluxed for 5 hours; it is cooled and filtered. The filtrate is evaporated and the residue gives by distillation the methanesulfonyloxy-1-phtha-limido-5-pentane, boiling at 200-2201> under 0.07 mm.
Example 7
Heated under reflux for 6 hours, 40.4 g of
N-methyl-N- (bromo-5-pentyl) -benzamide and 40 g of potassium p-nitro-phenate in 300 cm3 of ethoxyethanol. The cooled solution is diluted with water and the product extracted with chloroform; the extract is washed with dilute sodium hydroxide and water, dried and concentrated in vacuo. By trituration with an ether-petroleum ether mixture (boiling at 40-600), the residue solidifies and, by recrystallization from ether, p-nitro-phenoxy-1 -N-methyl-benzamido-5-pentane is obtained. , melting at 53 -550.
This compound can be reduced by proceeding as follows: stirred with hydrogen, until absorption ceases, 17.4 g of the above nitro derivative and 0.5 g of platinum oxide in 150 cm2 of ethanol.
The solution is concentrated after filtering it and, by crystallization of the residue from ether, p-amino-phenoxy -1 - N - methylbenzamido - 5-pentane is obtained, melting at 57-58%.
The starting monobromide can be prepared as follows:
A mixture of 68.5 g of N-methylbenzamide (Titherley, J. Chem. Soc., 1901, 391) and 20 g of sodium amide in 1 liter of dry toluene is stirred and heated at reflux for 18 hours. 250 g of 1,5-dibromopentane are added and the mixture is refluxed for a further 20 hours. Water is added, the toluene layer is separated, washed with water and dried. The aqueous mother liquors were extracted with ether, and the ethereal extract was washed and dried in the same way.
The toluene and ethereal solutions are concentrated after having been combined; the excess of 1,5-dibromopentane is removed by distillation under reduced pressure, and the residue is distilled under 0.1 mm of mercury; we get N-methyl
N- (bromo-5-pentyl) -benzamide, boiling at 150-160 ".