Procédé de préparation de nouvelles aminoalcoyl-10-phénothiazines La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine, les aminoalcoyl- 10-phénothiazines dans lesquelles le substi tuant aminoalcoyle est de la forme C,aH2nNH2, où n est un nombre entier égal à 2 ou 3.
Ces nouvelles aminoalcoyl-10-phénothiazines peu vent en particulier répondre à la formule gé nérale
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dans laquelle X représente un atome d'hy drogène, un atome d'halogène ou un reste alcoyle inférieur situé plus particulièrement en position 1 ou 3 du noyau de la phénothiazine (numérotation Beilstein).
Le procédé selon l'invention est caracté risé en ce qu'on réduit la cyanoalcoyl-10-phé- nothiazine correspondant à l'amine à obtenir.
La réduction peut être effectuée par exem ple au moyen d'hydrure de lithium-aluminium ou par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de nickel Raney.
Ces aminoalcoyl-10-phénothiazines consti tuent des produits intermédiaires importants pour la préparation de corps doués d'actions pharmacodynamiques intéressantes.
Les exemples suivants montrent -comment le procédé selon l'invention peut être mis en pratique.
Les points de fusion indiqués ont été dé terminés au banc Kofler.
<I>Exemple 1</I> On hydrogène 5 g de (cyan-2'-éthyl)-10- phénothiazine préparée selon Smith, J. Org. Chem. 15, 1129 (1950) en ajoutant peu à peu ce produit, en une demi-heure, à une solution de<B>0,8</B> g d'hydrure de lithium-aluminium dans 90 cm3 d'éther anhydre, en opérant sous azote. On laisse une nuit puis on traite avec 25 cm3 d'eau et 10 cm3 de soude d=1,33. On filtre sur terre décolorante et on extrait à l'éther.
Par distillation de l'éther, on obtient 5 g de base ; par mélange de cette base avec une solution de 2,7 g d'acide maléique dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle à 400, on peut obte nir le maléate acide d' (amino-3'-propyl)-10- phénothiazine qui, recristallisé dans un mé lange alcool-acétate d'éthyle, fond à 183-184.
<I>Exemple 2</I> On prépare la chloro-3-(cyan-2'-éthyl)-10- phénothiazine (P.F. 178-179o) à partir de la chloro-3-phénothiazine et du nitrile acrylique par analogie avec la méthode décrite par Smith, loc. cit.
On hydrogène la chloro-3-(cyan-2'-éthyl)- 10-phénothiazine par l'hydrure de lithium-alu- minium comme dans l'exemple 1.
Le maléate acide de la chloro-3-(amino- 3'-propyl)-10-phénothiazine fond à 191-192o. <I>Exemple 3</I> On prépare la méthyl-3-(cyan-2'-éthyl)-10- phénothiazine (P.F. 180-1820) à partir de la méthyl-3-phénothiazine, comme dans l'exem ple 2.
On hydrogène en autoclave sous 25 kg de pression à 60-650, pendant 2 heures, 4 g de méthyl-3-(cyan-2'-éthyl)-10-phénothiazine dans 60 cm3 d'alcool méthylique, avec 25 g de gaz ammoniac en présence de 4 g de nickel de Raney.
Après filtration, lavage avec 100 cm3 d'al cool méthylique et concentration, on obtient 5 g de base brute.
Si l'on dissout la base à 70o dans 30 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique, on obtient, par refroidissement, le chlorhy- drate de méthyl-3-(amino-3'-propyl)-10-phé- nothiazine qui, recristallisé dans un mélange alcool-éther, fond à 228-230.
Le maléate acide de méthyl-3-(amino-3'- propyl)-10-phénothiazine fond à 183-184o.
Process for the preparation of novel aminoalkyl-10-phenothiazines The present invention relates to a process for preparing novel amines derived from phenothiazine, aminoalkyl-10-phenothiazines in which the aminoalkyl substituent is of the form C, aH2nNH2, where n is an integer equal to 2 or 3.
These new aminoalkyl-10-phenothiazines can in particular meet the general formula
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in which X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl residue located more particularly in position 1 or 3 of the ring of the phenothiazine (Beilstein numbering).
The process according to the invention is characterized in that the cyanoalkyl-10-phenothiazine corresponding to the amine to be obtained is reduced.
The reduction can be carried out, for example, by means of lithium aluminum hydride or by catalytic hydrogenation, for example in the presence of Raney nickel.
These aminoalkyl-10-phenothiazines constitute important intermediates for the preparation of bodies endowed with valuable pharmacodynamic actions.
The following examples show how the process according to the invention can be put into practice.
The indicated melting points were determined on the Kofler bench.
<I> Example 1 </I> 5 g of (cyan-2'-ethyl) -10-phenothiazine prepared according to Smith, J. Org. Chem. 15, 1129 (1950) by gradually adding this product, over half an hour, to a solution of <B> 0.8 </B> g of lithium aluminum hydride in 90 cm3 of anhydrous ether, by operating under nitrogen. It is left overnight and then treated with 25 cm3 of water and 10 cm3 of sodium hydroxide d = 1.33. It is filtered through bleaching earth and extracted with ether.
By distillation of the ether, 5 g of base are obtained; by mixing this base with a solution of 2.7 g of maleic acid in 40 cm 3 of ethyl acetate at 400, one can obtain the acid maleate of (amino-3'-propyl) -10-phenothiazine which, recrystallized from an alcohol-ethyl acetate mixture, melts at 183-184.
<I> Example 2 </I> Chloro-3- (cyan-2'-ethyl) -10-phenothiazine (PF 178-179o) is prepared from chloro-3-phenothiazine and acrylic nitrile by analogy with the method described by Smith, loc. cit.
Chloro-3- (cyan-2'-ethyl) -10-phenothiazine is hydrogenated with lithium aluminum hydride as in Example 1.
Chloro-3- (Amino-3'-propyl) -10-phenothiazine acid maleate melts at 191-1920. <I> Example 3 </I> Methyl-3- (cyan-2'-ethyl) -10-phenothiazine (PF 180-1820) is prepared from methyl-3-phenothiazine, as in Example 2.
Hydrogenated in an autoclave under 25 kg of pressure at 60-650, for 2 hours, 4 g of methyl-3- (cyan-2'-ethyl) -10-phenothiazine in 60 cm3 of methyl alcohol, with 25 g of gas ammonia in the presence of 4 g of Raney nickel.
After filtration, washing with 100 cm3 of methyl alcohol and concentration, 5 g of crude base are obtained.
If the base is dissolved at 70 ° in 30 cm3 of a normal solution of hydrochloric acid, on cooling, methyl-3- (amino-3'-propyl) -10-phe-hydrochloride is obtained. nothiazine which, recrystallized from an alcohol-ether mixture, melts at 228-230.
Methyl-3- (amino-3'-propyl) -10-phenothiazine acid maleate melts at 183-184o.