Claims (1)
Page 10,ligne 8, lire : Il Zl et Z2" au lieu de "R1 et R2".
**ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
Page 10, line 8, read: Il Zl and Z2 "instead of" R1 and R2 ".
** CAUTION ** end of field CLMS may contain start of DESC **.
La présente invention concerne de nouvelles substances thérapeu-
EMI2.1
tiquement actives, les N-p-aminophénoxyalooyl-et E-z-aminophénozy-alaényla- mides, leurs dérivés et leurs sels, ainsi que leur préparation.
The present invention relates to novel therapeutic substances.
EMI2.1
tically active N-p-aminophénoxyalooyl- and E-z-aminophénozy-alaénylamides, their derivatives and their salts, as well as their preparation.
Les nouvelles substances selon Ifinvention sont représentées par la formule générale suivante:
EMI2.2
Dans cette formule R et R sont identiques ou différents et re-
EMI2.3
présentent chacun un atome CI 1 iydxo ge 2ne ou un radical alcoyle, hydroxy- alcoyle (éventuellement pOlyhydro:xyalcoyle) ou alcoyloxyalooyle inférieur, c'est-à-dire ne contenant pas plus de six atomes de carbone, A représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent à chaîne droite ne contenant pas moins de cinq et pas plus de neuf atomes de carbone, qui peut être sa-
EMI2.4
turé ou comporter une ou plusieurs liaisons âbr,ên3.g,ues et R représente un radical mono- ou di-acylamino, dérivant d*tm acide aliphatique aromatique ou hétérocyclique, qui peut être un acide dicarbo:
The new substances according to the invention are represented by the following general formula:
EMI2.2
In this formula R and R are the same or different and re-
EMI2.3
each have a CI 1 iydxo ge 2ne atom or an alkyl, hydroxyalkyl (optionally pOlyhydro: xyalkyl) or lower alkyloxyalooyl radical, that is to say not containing more than six carbon atoms, A represents an aliphatic hydrocarbon radical straight chain divalent containing not less than five and not more than nine carbon atoms, which may be sa-
EMI2.4
tured or contain one or more âbr, ên3.g, ues bonds and R represents a mono- or di-acylamino radical, derived from an aromatic or heterocyclic aliphatic acid, which may be a dicarbo acid:
xylique pouvant donner lieu à la formation d'imides, mono-amides et diamides, un acide sulfonique ou sul- fonique-carboxylique mixte, éventuellement substitué par un atome de chlore ou un radical méthoxy.
xylic which can give rise to the formation of imides, mono-amides and diamides, a mixed sulfonic or sulfonic-carboxylic acid, optionally substituted by a chlorine atom or a methoxy radical.
Ces nouvelles substances peuvent être préparées et utilisées sous forme de leurs sels d'additions avec les acides; de tels sels font partie de la présente invention de même que les dérivés de la fonction amine cou- ramment utilisés en pratique thérapeutique, tel que le produit d'addition avec le formaldéhyde bisulfite.
These new substances can be prepared and used in the form of their addition salts with acids; such salts form part of the present invention as well as derivatives of the amine function commonly used in therapeutic practice, such as the adduct with formaldehyde bisulfite.
On a trouvé que ces nouveaux composés ont des propriétés thérapeu-
EMI2.5
tiques précieuses, qui en permettent lenp3.ai en médecine humaine et vété- rinaire, en particulier pour le traitement des bilharzioses. Comme types de composés, qui, ainsi que leurs sels et leurs dérivés contenant des anions pharmaceutiques tolérables, sont particulièrement importants du point de vue thérapeutique, on peut mentionner ceux pour lesquels dans la formule générale ci-dessus R1 et R sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle, éthyle, propyle, hydroxyé- thyle, ou hydroxypropyle, A représente un radical polyméthylénique dont la chaîne comporte de cinq à huit atomes de carbone et R représente un radical succinimido, 0-,
These new compounds have been found to have therapeutic properties.
EMI2.5
valuable ticks, which allow lenp3.ai in human and veterinary medicine, in particular for the treatment of bilharziasis. As types of compounds, which, as well as their salts and their derivatives containing tolerable pharmaceutical anions, are particularly important from the therapeutic point of view, there may be mentioned those for which in the above general formula R1 and R are the same or different and represent hydrogen atoms or methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl, or hydroxypropyl radicals, A represents a polymethylenic radical whose chain contains from five to eight carbon atoms and R represents a succinimido radical, 0-,
m- ou p-méthoxybenzamido, naphtoyl-1 amino,acétamido, thenoyl-2 amino, benzène-sulfonamido ou, de préférence, phtalimido ou ben-
EMI2.6
zamido. Des produits particulièrement importants sont le p-amino-phéno:xy;;.b,'. phtalimido-5 pentane, le p#aminophénoxyl phtalimido-6 hexane, le p-amino- phénoxy-1 phtalimido-7 heptane, le p-aminophénozq-1 phtalimido-8 octane, le p-aminQphézoxy-Z benzamido-5 pentane, et le pam.n,ophênoxy 7, benzamido- 8 octane.
m- or p-methoxybenzamido, naphthoyl-1 amino, acetamido, thenoyl-2 amino, benzene-sulfonamido or, preferably, phthalimido or ben-
EMI2.6
zamido. Particularly important products are p-amino-pheno: xy ;;. B, '. 5-phthalimido-pentane, p # aminophenoxyl 6-phthalimidohexane, p-aminophenoxy-1-phthalimido-7-heptane, p-aminophenozq-1-phthalimido-8 octane, p-aminQphezoxy-Z-benzamido-5 pentane, and pam.n, ophenoxy 7, benzamido-8 octane.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, ces nou- veaux produits peuvent être préparés par condensation d'un composé de for- mule
EMI2.7
<Desc/Clms Page number 3>
avec un composé de formule Z2Y. Dans ces formules X représente un groupe- ment amino tertiaire ou un atome ou radical susceptible d'être transformé en radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, Y représente le radical R ou un atome (par exemple un atome d'halogène) ou un radical susceptible d'être transformé en radical R, et Z1 et Z2 sont des atomes ou radicaux sus- ceptibles de réagir l'un avec l'autre pour former le radical -O-A'-, dans lequel A' représente le radical A ou un radical hydrocarbonê correspondant moins saturé.
According to one embodiment of the present invention, these novel products can be prepared by condensation of a compound of the formula
EMI2.7
<Desc / Clms Page number 3>
with a compound of formula Z2Y. In these formulas X represents a tertiary amino group or an atom or radical capable of being transformed into a primary, secondary or tertiary amino radical, Y represents the radical R or an atom (for example a halogen atom) or a radical capable of being transformed into a radical R, and Z1 and Z2 are atoms or radicals capable of reacting with each other to form the radical -O-A'-, in which A 'represents the radical A or a corresponding less saturated hydrocarbon radical.
Le cas échéant X et Y sont transformés respectivement en les radicaux -N R1R2 et R et de même le radical A' est réduit en le radical A.
Where appropriate X and Y are transformed respectively into the radicals -N R1R2 and R and likewise the radical A 'is reduced to the radical A.
Comme exemples de radicaux que peut représenter X, on peut citer: a) radicaux transformables en radicaux amino primaires: acylamido, carona- mido, nitro, nitroso, carbalcoyioxyamido, anil et azo. b) radicaux transformables en radicaux amino secondaires: anil, carbalcoyl oxyamido et acylamino (par réduction) et acylalcoyl-amido (par hydrolyse) et c) radicaux amino tertiaires ou transformables en radicaux amino tertiaires: radicaux amino quaternaires (par pyrolyse) et acylalcoylamino (par réduction),
Comme exemples de radicaux que peut représenter Y, on peut citer:
As examples of radicals which X may represent, there may be mentioned: a) radicals convertible into primary amino radicals: acylamido, caronamido, nitro, nitroso, carbalkyioxyamido, anil and azo. b) radicals convertible into secondary amino radicals: anil, carbalkyl oxyamido and acylamino (by reduction) and acylalkyl-amido (by hydrolysis) and c) tertiary amino radicals or convertible into tertiary amino radicals: quaternary amino radicals (by pyrolysis) and acylalkylamino ( by reduction),
As examples of radicals that Y can represent, we can cite:
a) les radicaux acétamido, benzamido, diacétamido, succinimido, phtalimido et benzènesulfonamido. Un radical acylamino peut être transformé en un au- tre par hydrolyse (ou dans le cas du radical phtalimido par traitement à l'hydrazine) puis acylation (y compris sulfonation) et b) un radical nitro qui peut être transformé par réduction puis acylation (y compris sulfonation).
a) acetamido, benzamido, diacetamido, succinimido, phthalimido and benzenesulfonamido radicals. An acylamino radical can be transformed into another by hydrolysis (or in the case of the phthalimido radical by treatment with hydrazine) followed by acylation (including sulfonation) and b) a nitro radical which can be converted by reduction then acylation ( including sulfonation).
Comme exemples d'atomes ou de radicaux que peuvent représenter Z1 et Z2, on peut citer un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, et les radi- caux Q - A'-, Q représentant un atome d'halogène ou le reste d'un ester réactif tel qu'un méthane sulfonate.
As examples of atoms or radicals which Z1 and Z2 can represent, there may be mentioned a hydrogen or alkali metal atom, and the radicals Q - A'-, Q representing a halogen atom or the residue d a reactive ester such as a methane sulfonate.
En outre, les composés répondant à la formule générale ci-dessus qui contiennent des radicaux amino primaires ou secondaires peuvent être transformés en produits contenant des radicaux amino plus substitués par les méthodes connues. Par exemple, on peut faire réagir sur un produit con- tenant un radical amino primaire un agent d'alcoylation ou un oxyde d'al- coylène.
In addition, compounds of the general formula above which contain primary or secondary amino groups can be converted to products containing more substituted amino groups by known methods. For example, a product containing a primary amino group can be reacted with an alkylating agent or an alkylene oxide.
Naturellement, lorsque X n'est pas identique à -NR1R2, il n'est pas nécessaire de la transformer en une seule opération. Ainsi, lorsque X est un atome d'hydrogène, le produit de condensation peut d'abord être nitré (au. moyen d'acide nitrique), puis on réduit le radical nitro en radi- cal amino et, si on le désire, on alcoyle l'amine résultante. Les mêmes considérations s'appliquent à Y.
Of course, when X is not the same as -NR1R2, it is not necessary to transform it in a single operation. Thus, when X is a hydrogen atom, the condensation product can first be nitrated (with nitric acid), then the nitro group is reduced to the amino group and, if desired, the nitro group is reduced. alkylates the resulting amine. The same considerations apply to Y.
Il est évident, pour les techniciens.; que chaque réaction et la suite des diverses réactions eront en général choisies en fonction de la nature des atomes ou radicaux représentés par R, R1, R2, X et Y. Les méthodes utilisées pour réaliser les différentes opérations des procédés selon la présente invention sont connues en soi et ont été décrites antérieure- ment dans la littératureo
Les exemples suivants, non limitatifs illustrent l'invention.
Obviously, for technicians .; that each reaction and the sequence of the various reactions will generally be chosen according to the nature of the atoms or radicals represented by R, R1, R2, X and Y. The methods used to carry out the various operations of the processes according to the present invention are known per se and have been described previously in the literatureo
The following non-limiting examples illustrate the invention.
EXEMPLE 1.- a- On chauffe à 180 , pendant 6 heures, un mélange intime de 6 g de bromure de p-nitrophénoxy-5 pentyle et de 4,2 g de phtalimide potassique;
<Desc/Clms Page number 4>
on refroidit et extrait au chloroforme chaud; on lave et évapore. Par cris- tallisation du résidu dans l'éthanol on obtient le p-nitrophénoxy-1 phta- limido-5 pentane fondant à 123 .
EXAMPLE 1 a- An intimate mixture of 6 g of p-nitrophenoxy-5-pentyl bromide and 4.2 g of potassium phthalimide is heated at 180 for 6 hours;
<Desc / Clms Page number 4>
cooled and extracted with hot chloroform; it is washed and evaporated. Crystallization of the residue from ethanol gives p-nitrophenoxy-1 phtha-limido-5 pentane, mp 123.
On prépare de la même façon le p-nitrophénoxy-1 succinimido-5 pen- tane, fondant à 104-105 et le p-nitrophénoxy-1 (trioxo-1',1',3' dihydro-2',
3' benzo-4', 5' isothiazolyl-2')-5 pentane ou N-(p-nitrophénoxy-5 pentyl) saccharine, fondant à 125-127 , qui réduits catalytiquement comme décrit ci-dessous donnent respectivement le p-aminophénoxy-1 succinimido-5 pentane fondant à 125-127 et le p-aminophénoxy-1 (trioxo-1',1',3' dihydro-2', 3' benzo-4', 5' isothiazolyl-2')-5 pentane ou N-(p-aminophénoxy-5 pentyl) sac- charine fondant à 114-115 ' b)
P-nitrophenoxy-1 succinimido-5 pentane, melting at 104-105, and p-nitrophenoxy-1 (trioxo-1 ', 1', 3 'dihydro-2', are prepared in the same way,
3 'benzo-4', 5 'isothiazolyl-2') - 5 pentane or N- (p-nitrophenoxy-5 pentyl) saccharin, melting at 125-127, which catalytically reduced as described below gives respectively p-aminophenoxy -1 succinimido-5 pentane melting at 125-127 and p-aminophenoxy-1 (trioxo-1 ', 1', 3 'dihydro-2', 3 'benzo-4', 5 'isothiazolyl-2') - 5 pentane or N- (p-aminophenoxy-5 pentyl) sac- charin melting at 114-115 'b)
On agite mécaniquement et fait bouillir à reflux pendant 20 heures un mélange de 296 g de bromure de phtalimido-5 pentyle (DRAKE et
GARMAN, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2426) et de 177 g de p-nitrophénate de potassium dans 1,5 litre d'éthanol; on concentre à la moitié du volume, refroidit et filtre. On lave le produit à l'eau, séche et par cristallisa- tion dans l'acétone, on obtient le p-nitrophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 123-124 . On réduit par l'hydrogène en présence de 2% d'oxyde de platine, à 74 , sous 5 atmosphères, jusqu'à ce qu'un équivalent de 6 atomes d'hydrogène soit absorbé, 100 g du dérivé nitro ci-dessus dans 1 litre d' éthanol.
A mixture of 296 g of 5-phthalimidopentyl bromide (DRAKE et al.) Is mechanically stirred and boiled under reflux for 20 hours.
GARMAN, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2426) and 177 g of potassium p-nitrophenate in 1.5 liters of ethanol; it is concentrated to half the volume, cooled and filtered. The product was washed with water, dried and by crystallization from acetone gave p-nitrophenoxy-1-phthalimido-5 pentane, melting point 123-124. Reduced with hydrogen in the presence of 2% platinum oxide, at 74, under 5 atmospheres, until an equivalent of 6 hydrogen atoms is absorbed, 100 g of the nitro derivative above in 1 liter of ethanol.
Par refroidissement de la solution filtrée, on obtient le p-amino- phénoxy-1 phtalimido-5 pentane, qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 113-114 ; son méthane sulfonate fond à 203-205 .
By cooling the filtered solution, p-amino-phenoxy-1-phthalimido-5 pentane is obtained, which, after recrystallization from ethanol, melts at 113-114; its methane sulfonate melts at 203-205.
On prépare de la même façon les produits suivants: p-nitrophénoxy-1 phtalimido-6 hexane, fondant à 131 (à partir du bromure de phtalimido-6 hexyle fondant à 57-58 ); p-aminophénoxy-1 phtalimido-6 hexane, fondant à 120 ; p-nitrophénoxy-l phtalimido-7 heptane, fondant à 132-134 ( à partir du bromure de phtalimido-7 heptyle, que l'on n'a pas obtenu sous forme cristallisée); p-amino-phénoxy-1 phtalimido-7 heptane, fondant à 107-109 ; p-nitrophénoxy-1 phtalimido-8 octane, fondant à 115- 116 (à partir du bromure de phtalimido-8 octyle fondant à 51 ); p-amino- phénoxy-1 phtalimido-8 octane, fondant à 101-102 ;
The following products are prepared in the same way: p-nitrophenoxy-1-6-phthalimidhexane, melting at 131 (from 6-phthalimido-hexyl bromide, melting at 57-58); p-aminophenoxy-1 phthalimido-6 hexane, mp 120; p-nitrophenoxy-1 phthalimido-7 heptane, melting at 132-134 (from 7-phthalimido-heptyl bromide, which was not obtained in crystalline form); p-Amino-1-phenoxy-7-phthalimido-heptane, mp 107-109; p-nitrophenoxy-1 phthalimido-8 octane, mp 115-116 (from phthalimido-8 octyl bromide mp 51); p-Amino-phenoxy-1-phthalimido-8 octane, mp 101-102;
p-nitrophénoxy-1 phta- limido-9 nonane, fondant à 113-115 (à partir du bromure de phtalimido-9 nonyle que l'on n'a pas obtenu sous forme cristallisée); p-aminophénoxy-1 phtalimido-9 nonane, fondant à 85-86 .
p-nitrophenoxy-1 phta-limido-9 nonane, melting at 113-115 (from phthalimido-9 nonyl bromide which was not obtained in crystalline form); p-Aminophenoxy-1 phthalimido-9 nonane, mp 85-86.
EXEMPLE 2 . -
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 10 g de p- aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, préparé comme décrit à l'exemple 1 (b), 15 om3 de chlorhydrine du glycol, et 10 g de carbonate de calcium dans 50 cm3 d'eau. On refroidit, dilue au chloroforme et filtre. On lave la solution chloroformique, sèche, concentre jusqu'à un faible volume et dilue à l'éther. On sépare le produit par filtration et par cristallisa- tion dans l'éthanol, on obtient le p-di (hydroxy-2' éthyl) aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 100-105 .
EXAMPLE 2. -
A mixture of 10 g of p-aminophenoxy-1-5-phthalimido-pentane, prepared as described in Example 1 (b), 15 ounces of glycol chlorohydrin, and 10 g of calcium carbonate in 50 cm3 of water. Cooled, diluted with chloroform and filtered. The chloroform solution is washed, dried, concentrated to a small volume and diluted with ether. The product is separated by filtration and crystallization from ethanol to give p-di (2 'hydroxyethyl) 1-aminophenoxy-5-phthalimido-pentane, melting point 100-105.
On prépare de la même façon le p-di (hydroxy-2' éthyl) aminophé- noxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 99-102 .
The p-di (2 'hydroxyethyl) aminophenoxy-1 benzamido-5 pentane is prepared in the same way, melting at 99-102.
EXEMPLE 3 . -
On chauffe à reflux pendant 1 heure 1/2 un mélange de 38 g de p-nitrophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, préparé comme décrit à l'exemple 1 (a) et de 25 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 80% dans 300 cm3 d'éthanol; on concentre sous pression réduite, et chauffe le résidu, pendant 1 heure à 100 , avec 80 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 80 cm3 d'eau, on
<Desc/Clms Page number 5>
refroidit et on filtre. On lave le solide à l'acide chlorhydrique dilué et les filtrats acides réunis sont alcalinisés et extraits au chloroforme.
EXAMPLE 3. -
A mixture of 38 g of p-nitrophenoxy-1-5-phthalimido-pentane, prepared as described in Example 1 (a) and 25 cm3 of 80% hydrazine hydrate, is refluxed for 1 1/2 hours. in 300 cm3 of ethanol; it is concentrated under reduced pressure, and the residue is heated for 1 hour at 100, with 80 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 80 cm3 of water, one
<Desc / Clms Page number 5>
cooled and filtered. The solid is washed with dilute hydrochloric acid and the combined acidic filtrates are basified and extracted with chloroform.
On lave, sèche et évapore l'extrait. On traite dans 50 cm3 de pyridine le p-
EMI5.1
nitno-phénoxy-1 amino-5 pentane obtenu par 13 cm3 d'anhydride acétique et maintient trois jours à température ambiante; on ajoute de l'eau, on filtre et lave le produit obtenu ; par recristallisation dans l'éthanol, on obtient
EMI5.2
le s-nitnophénoxy-1 acétamido-5 pentane, fondant à 104-105 o On réduit ca- talytiquement, comme décrit à l'exemple 1 (b), 26 g du dérivé nitro dans 200 cm3 d'alcool et par cristallisation du produit dans l'éthanol, on obtient
EMI5.3
le p-aminophénoxr 1 acétamido-5 pentane, fondant à 83-85 .
The extract is washed, dried and evaporated. The p- is treated in 50 cm3 of pyridine
EMI5.1
nitno-phenoxy-1-amino-5 pentane obtained by 13 cm3 of acetic anhydride and maintained for three days at room temperature; water is added, the product obtained is filtered and washed; by recrystallization from ethanol, one obtains
EMI5.2
1-s-nitnophenoxy-5-acetamido-pentane, melting at 104-105 o 26 g of the nitro derivative in 200 cm3 of alcohol are catalytically reduced, as described in example 1 (b), and by crystallization of the product in ethanol, we obtain
EMI5.3
p-Aminophenoxr 1 acetamido-5 pentane, mp 83-85.
EXEMPLE 4.-
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 3,24 g de p- aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, 1,06 g de carbonate de sodium anhydre et 5 cm3 d'iodure de méthyle dans 35 cm3 d'éthanol; on refroidit et filtre.
EXAMPLE 4.-
A mixture of 3.24 g of p-aminophenoxy-1-phthalimido-pentane, 1.06 g of anhydrous sodium carbonate and 5 cm3 of methyl iodide in 35 cm3 of ethanol is refluxed for 3 hours; it is cooled and filtered.
Par recristallisation du solide dans l'eau, on obtient l'iodométhylate de
EMI5.4
p-diméthylaminophénogy 1 phtalimido-5 pentane, fondant à 193-196 (avec ef- fervescence). 3,4 g de ce sel quaternaire sont chauffés sur flamme nue sous 15 mm de pression jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'iodure de méthyle.
By recrystallization of the solid in water, the iodomethylate of
EMI5.4
p-dimethylaminophenogy 1 phthalimido-5 pentane, mp 193-196 (with effervescence). 3.4 g of this quaternary salt are heated over an open flame under 15 mm of pressure until no more methyl iodide is released.
Par cristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient le p-diméthylamino- phénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 103-105 .
EMI5.5
By crystallization of the residue from ethanol, p-dimethylaminophenoxy-1-phthalimido-5 pentane is obtained, melting point 103-105.
EMI5.5
On prépare de la même façon l'iodométhyiate de p-diméthyl-aminophé- noxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 196-200 et de p-diméthyl-aminophénoxy- 1 benzamido-5 pentane, fondant à 92-93 .
P-dimethyl-aminophenoxy-1 benzamido-5 pentane iodomethylate, melting at 196-200 and p-dimethyl-aminophenoxy-5 benzamido-5 pentane, melting point 92-93, are prepared in the same way.
EXEMPLE 5.-
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 86 g de sulfate de p-méthylaminophénol, 26 g de formamide et 49 g d'acétate de potassium dans 200 cm3 d'acide acétique. On.filtre et concentre le filtrat par distil- lation. Par addition d'eau au résidu, on obtient le N-formyl p-méthylamino- phénol, qui, après recristallisation dans l'éthanol aqueux, fond à 105-1069.
EXAMPLE 5.-
A mixture of 86 g of p-methylaminophenol sulfate, 26 g of formamide and 49 g of potassium acetate in 200 cm3 of acetic acid is refluxed for 4 hours. The filtrate is filtered and concentrated by distillation. By adding water to the residue, N-formyl p-methylaminophenol is obtained which, after recrystallization from aqueous ethanol, melts at 105-1069.
On ajoute 24,6 g de N-formyl p-méthylaminophénol et 59,2 g de bro- mure de phtalimido-5 pentyle à une solution de 4,6 g de sodium dans 100 cm3 d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, concentre par distillation, refroidit, et dilue à l'eau. Par recristallisation dans l'étha- nol du précipité formé on obtient le N-formyl p-méthylaminophénoxy-1 phtali- mido-5 pentane, fondant à 104-107 . On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 36,1 g du dérivé N-formylé ci-dessus, 48 cm3 d'acide chlorhy- drique 2,06 N et 50 cm3 d'eau dans 200 cm3 d'éthanol. On concentre à la moi- tié du volume et neutralise au bicarbonate de sodium.
24.6 g of N-formyl p-methylaminophenol and 59.2 g of 5-phthalimidopentyl bromide are added to a solution of 4.6 g of sodium in 100 cc of ethanol. The mixture is heated under reflux for 20 hours, concentrated by distillation, cooled, and diluted with water. By recrystallization from ethanol of the precipitate formed, N-formyl p-methylaminophenoxy-1-phthalimido-5 pentane is obtained, melting point 104-107. A mixture of 36.1 g of the above N-formyl derivative, 48 cm3 of 2.06 N hydrochloric acid and 50 cm3 of water in 200 cm3 of ethanol is refluxed for 20 hours. Concentrate to half the volume and neutralize with sodium bicarbonate.
Le solide qui se sé-
EMI5.6
pare, recristallisé dans 1méthanols donne le p-méthylaminophénoxy-1 phtali- mido-5 pentane, fondant à 110-112 .
The solid that separates
EMI5.6
Pars, recrystallized from 1methanols, gives p-methylaminophenoxy-1-phthalimido-5 pentane, melting point 110-112.
EXEMPLE 6.
EXAMPLE 6.
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 24,65 g de
EMI5.7
p-nitrophénom-1 amino-5 pentane et 150 om3 d'anhydride acétique; on évapo- re sous vide. Le résidu, recristallisé dans le mélange acétone-éther de pétrole éthanol, donne le p-nitrophénoxj-1 diacétamido-5 pentane, fondant à 73-74 .
A mixture of 24.65 g of
EMI5.7
p-nitrophenom-1 amino-5 pentane and 150 om3 of acetic anhydride; it is evaporated in vacuo. The residue, recrystallized from acetone-petroleum ether ethanol, gives p-nitrophenoxj-1-diacetamido-5 pentane, melting point 73-74.
On réduit catalytiquement dans 350 cm3 d'éthanol 24,7 g du dérivé
EMI5.8
nitro ainsi obtenu; on obtient le p-aminophénogy 1 diacétamido-5 pentane qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 147-149 .
24.7 g of the derivative are catalytically reduced in 350 cm3 of ethanol
EMI5.8
nitro thus obtained; p-aminophenogy 1-diacetamido-5 pentane is obtained which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 147-149.
On prépare de la même façon, en utilisant le p-nitrophénoxy 1 ami-
EMI5.9
no-5 pentane ou le pmnitrophénogr 1 amino-8 octane avec les chlorures ou les anhydrides d'acide appropriés, les produits suivants :
<Desc/Clms Page number 6>
p-nitrophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 132-133 ; p-aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 121-123 (son méthane sul- fonate fond à 212-215 ); p-nitrophénoxy-1 benzamido-8 octane, fondant à 100 ; p-aminophénoxy-1 benzamido-8 octane, fondant à 81-82 ;
EMI6.1
p-nitrophénozy-1 benzènesulfonamido-5 pentane, fondant à 67-68 ; p-aminophénoxy-1 benzènesulfonamido-5 pentane, fondant à 124-126 ; p-nitrophénozy-1 méthanesulfonamido-5 pentane, fondant à 94-96 ;
It is prepared in the same way, using p-nitrophenoxy 1 ami-
EMI5.9
no-5 pentane or pmnitrophenogr 1 amino-8 octane with the appropriate acid chlorides or anhydrides, the following products:
<Desc / Clms Page number 6>
p-1-p-nitrophenoxy benzamido-5 pentane, mp 132-133; p-1-p-aminophenoxy-5-benzamido-pentane, mp 121-123 (its methane sulphonate mp 212-215); p-nitrophenoxy-1 benzamido-8 octane, melting point 100; p-aminophenoxy-1 benzamido-8 octane, mp 81-82;
EMI6.1
p-nitrophenozy-1 benzenesulfonamido-5 pentane, mp 67-68; p-Aminophenoxy-1 benzenesulfonamido-5 pentane, mp 124-126; p-nitrophenozy-1 methanesulfonamido-5 pentane, mp 94-96;
p-aminophénoxy-1 méthanesulfonamido-5 pentane, fondant à 122-123 (son mé- thane sulfonate fond à 158-1600);
EMI6.2
p-nitrophénoxy-1 o-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 90-93 ; p-aminophénoxy-1 o-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 107-110 ; p-nitrophénoxy-1 m-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 100-102 ; p-aminophénoxy-1 m-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 84-86 ; p-nitrophénoxy-1 p-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 134-136 ; p-aminophénoxy-1 p-méthoxybenzamido-5 pentane, fondant à 120-121 ; p-nitrophénoxy-1 p-chlorobenzamido-5 pentane fondant à 133-134 ; p-aminophénoxy-1 p-chlorobenzamido-5 pentane fondant à 120 ;
EMI6.3
p-nitrophénoxy-1 phénylacétamido-5 pentane fondant à 96-98 ;
p-aminophenoxy-1 methanesulfonamido-5 pentane, melting at 122-123 (its methane sulfonate melting at 158-1600);
EMI6.2
p-nitrophenoxy-1 o-methoxybenzamido-5 pentane, mp 90-93; p-aminophenoxy-1 o-methoxybenzamido-5 pentane, mp 107-110; p-nitrophenoxy-1 m-methoxybenzamido-5 pentane, melting point 100-102; p-aminophenoxy-1 m-methoxybenzamido-5 pentane, mp 84-86; p-nitrophenoxy-1 p-methoxybenzamido-5 pentane, mp 134-136; p-aminophenoxy-1 p-methoxybenzamido-5 pentane, mp 120-121; p-nitrophenoxy-1 p-chlorobenzamido-5 pentane mp 133-134; p-aminophenoxy-1 p-chlorobenzamido-5 pentane, mp 120;
EMI6.3
p-nitrophenoxy-1 phenylacetamido-5 pentane mp 96-98;
p-aminophénoxy-1 phénylacétamido-5 pentane, fondant à 74-77 (son méthane sulfonate fond à 168-170 );
EMI6.4
p-nitrophénozy-1 phénoxyacétamido-5 pentane fondant à 101-102 ; p-aminophénoxy-1 phénoxyaoétamido-5 pentane fondant à 88-90 ; p-nitrophénox,y-1 chlorophénoxyacétamido-5 pentane fondant à 101-104 p-aminophénoxy-1 chlorophénoracétamido-5 pentane fondant à 112-113 p-nitrophénoxy-1 (naphtoyl-1') amino-5 pentane fondant à 117-119 ; - p-aminophénoxy-1 (naphtoyl-1') amino-5 pentane fondant à 89-91 ;' p-nitrophénoxy-. nicotinamido-5 pentane fondant à 130-131 ; p-aminophénoxy-1 nicotinamido-5 pentane fondant à 98-100 ;
EMI6.5
p-nitrophénoxy isoniootinamido-5 pentane fondant àl108-l10 1 p-aminophénoxy isonicotinamido-5 pentane fondant à 121-122 ;
p-1-aminophenoxy-5-phenylacetamido-pentane, mp 74-77 (its methane sulfonate mp 168-170);
EMI6.4
p-nitrophenozy-1-phenoxyacetamido-5 pentane mp 101-102; p-aminophenoxy-1 phenoxyaoetamido-5 pentane mp 88-90; p-nitrophenox, y-1 chlorophenoxyacetamido-5 pentane melting at 101-104 p-aminophenoxy-1 chlorophenoroacetamido-5 pentane melting at 112-113 p-nitrophenoxy-1 (1 'naphthoyl) 5-amino pentane melting at 117-119 ; - p-aminophenoxy-1 (naphthoyl-1 ') amino-5 pentane melting at 89-91;' p-nitrophenoxy-. nicotinamido-5 pentane, melting point 130-131; p-aminophenoxy-1 nicotinamido-5 pentane mp 98-100;
EMI6.5
p-nitrophenoxy isoniootinamido-5 pentane m.p. 1108-110 1 p-aminophenoxy isonicotinamido-5 pentane m.p. 121-122;
EXEMPLE 7.-
On réduit catalytiquement sur 2% d'oxyde de platine, à 99 et sous pression de 25 atmosphères, jusqu'à ce qu'un équivalent de 12 atomes d'hy- drogène soit absorbé, 100 g de p-nitrophénoxy-1 phtalimido-5 pentane. On filtre et refroidit la solution et par recristallisation dans l'éthanol du produit obtenu, on obtient le p-aminophénoxy-1 hexahydrophtalimido-5 penta- ne, fondant à 113-115 . Le dérivé benzylidénique fond à 86-87 .
EXAMPLE 7.-
Catalytically reduced over 2% platinum oxide, at 99 and under a pressure of 25 atmospheres, until an equivalent of 12 atoms of hydrogen is absorbed, 100 g of p-nitrophenoxy-1 phthalimido- 5 pentane. The solution is filtered and cooled and by recrystallization of the product obtained from ethanol, p-aminophenoxy-1 hexahydrophthalimido-5 pentane is obtained, melting at 113-115. The benzylidene derivative melts at 86-87.
EXEMPLE 8.-
On chauffe, pendant 15 minutes à 100 , 16,2 g de p-aminophénoxy- 1 phtalimido-5 pentane avec 100 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5 N. On ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique N à la solution filtrée, et on filtre, lave à l'eau et sèche à température ambiante sur pentoxyde de phosphore et sous
EMI6.6
vide le p-aminophénozy-1 o-oarboxybenzamido-5 pentane qui se sépare. Il fond à 137-139 . Son sel de lithium fond à 102-106 . Le sel de calcium forme un trihydrate qui fond partiellement à 102-106 , puis fond lentement au-dessus de 135 .
EXAMPLE 8.-
16.2 g of p-aminophenoxy-1-phthalimido-5 pentane are heated for 15 minutes at 100 with 100 cm3 of 0.5N sodium hydroxide. 50 cm3 of N hydrochloric acid are added to the filtered solution, and filtered, washed with water and dried at room temperature over phosphorus pentoxide and under
EMI6.6
empties the p-aminophénozy-1 o-oarboxybenzamido-5 pentane which separates. It melts at 137-139. Its lithium salt melts at 102-106. The calcium salt forms a trihydrate which partially melts at 102-106, then slowly melts above 135.
EXEMPLE 9.-
On chauffe à reflux pendant 15 minutes 22,6 g de p-aminophénoxy- 1 benzamido-5 pentane et 15,2 g de formaldéhyde bisulfite de sodium dans 250 cm3 d'eau. On filtre immédiatement sur Supercel Hyflo. Par refroidis- sement le filtrat donne le composé d'addition de formaldéhyde bisulfite de sodium sur le p-aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane. On filtre, puis on la- ve à l'eau, à l'éthanol, à l'acétone et à l'éther, et on sèche, le produit
<Desc/Clms Page number 7>
fond à 208-214 .
EXAMPLE 9.-
22.6 g of p-aminophenoxy-1 benzamido-5 pentane and 15.2 g of sodium bisulfite formaldehyde in 250 cm3 of water are refluxed for 15 minutes. It is immediately filtered through Supercel Hyflo. On cooling the filtrate gives the formaldehyde addition compound sodium bisulfite on p-aminophenoxy-1 benzamido-5 pentane. It is filtered and then washed with water, ethanol, acetone and ether, and the product is dried.
<Desc / Clms Page number 7>
bottom at 208-214.
EXEMPLE 10.-
On ajoute 2,03 g de chlorure de phtalyle à une solution de 4,48 g de p-nitrophénoxy-1 amino-5 pentane dans 10 cm3 de pyridine; on maintient pendant 20 heures à la température ambiante. On ajoute de l'eau, on filtre et lave à l'eau le solide qui se sépare. Par recristallisation dans l'étha-
EMI7.1
nol et le mélange chloroforme-éther, on obtient le diCI1 nitrophéno$y-5 pentyl) carbamoill 7.f2 benzène, fondant à 130-1320.
EXAMPLE 10.-
2.03 g of phtalyl chloride are added to a solution of 4.48 g of p-nitrophenoxy-1 amino-5 pentane in 10 cm3 of pyridine; it is kept for 20 hours at room temperature. Water is added, the solid which separates is filtered and washed with water. By recrystallization from etha-
EMI7.1
nol and the chloroform-ether mixture, one obtains diCl1 nitropheno $ y-5 pentyl) carbamoill 7.f2 benzene, melting at 130-1320.
On réduit catalytiquement une solution de 1,65 g de ce dérivé ni-
EMI7.2
tro dans 50 em3 d'éthano1o Par refroidissement, de la solution filtrée, on obtient le di N (pmaminophéno 5' pentyl) carbamoyl] -1,2 benzène qui, pu- rifié par chromatographie sur alumine dans le chloroforme, puis recristal- lisé dans 19 éthanol, fond à 148-150".
A solution of 1.65 g of this ni- derivative is catalytically reduced.
EMI7.2
tro in 50 em3 of ethanol By cooling the filtered solution, di N (pmaminopheno 5 'pentyl) carbamoyl] -1.2 benzene is obtained which, purified by chromatography on alumina in chloroform, then recrystallized. in 19 ethanol, melts at 148-150 ".
Son picrate fond à 189-191 (décomp.) EXEKPLE 11 am On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 1 g de p-amino-
EMI7.3
phénoxy-1 benzamido-5 pentane, 0,5 g de chlorure de méthoxy-2 éthyle et:l g de carbonate de calcium dans 30 cm3 d'eau; on refroidit, dilue au chlorofor- me et filtre, On sépare la couche chloroformique, sèche, concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur alumine dans le mélange chlorofor- me-benzène;
Its picrate melts at 189-191 (decomp.) EXEKPLE 11 am A mixture of 1 g of p-amino- is heated under reflux for 20 hours.
EMI7.3
1-phenoxy-5-benzamido-pentane, 0.5 g of 2-methoxyethyl chloride and: 1 g of calcium carbonate in 30 cm3 of water; it is cooled, diluted with chloroform and filtered. The chloroform layer is separated, dried, concentrated and the residue is purified by chromatography on alumina in a chloroform-benzene mixture;
par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole (bouillant à 40-60 ) on obtient le p-(méthoxy-2' éthyl) aminophé-
EMI7.4
noxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 75 o On prépare de la même façon le p-(méthoxy-2' éthyl) aminophénogy=1 phtalimido-5 pentane, fondant à 67-68 ,5. EXEMPLE 12.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures, une solution de 1 g de p-
EMI7.5
aminophénoxy 1 benzamido-5 pentane et 1 em3 d'oxyde de propylène dans 10 cm3 d'éthanol, puis on évapore.
by recrystallization from a mixture of chloroform and petroleum ether (boiling at 40-60), p- (2 'methoxy-ethyl) aminophé is obtained.
EMI7.4
noxy-1 benzamido-5 pentane, melting point at 75 ° C. p- (methoxy-2 'ethyl) aminophénogy = 1 phthalimido-5 pentane, melting point 67-68.5 is prepared in the same way. EXAMPLE 12.-
A solution of 1 g of p- is refluxed for 20 hours.
EMI7.5
aminophénoxy 1 benzamido-5 pentane and 1 em3 of propylene oxide in 10 cm3 of ethanol, then evaporated.
On purifie le résidu par chromatographie dans le mélange chloroforme-benzène et recristallise le produit dans le mé- lange chloroforme-éther de pétrole (bouillant à 40-60 ); on obtient le p-di
EMI7.6
(hydroxy-2' propyl) aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 82-8Q. e EXEMPLE 13.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures 1,49 g de p-amino-phénoxy-1 benzamido-5 pentane et 0,814 g de glycide racémique dans 10 cm3 d'éthanol ;
The residue is purified by chromatography in a chloroform-benzene mixture and the product recrystallized from a chloroform-petroleum ether mixture (boiling at 40-60); we get the p-di
EMI7.6
(2 'hydroxypropyl) 1-aminophenoxybenzamido-5 pentane, mp 82-8%. e EXAMPLE 13.-
1.49 g of p-amino-phenoxy-1 benzamido-5 pentane and 0.814 g of racemic glycide in 10 cm3 of ethanol are refluxed for 20 hours;
on refroidit et dilue à l'éther de pétrole (bouillant à 40-60 ).L'huile qui se sépare initialement cristallise par trituration avec l'acétate d'éthyle et l'éther, Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le
EMI7.7
p bis(dihydroy 2' 3' propyl) aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 101-104 (ramollissement à 88 ).
cooled and diluted with petroleum ether (boiling at 40-60). The oil which initially separates crystallizes by trituration with ethyl acetate and ether, By recrystallization from ethyl acetate, we get the
EMI7.7
p bis (dihydroy 2 '3' propyl) aminophenoxy-1 benzamido-5 pentane, melting point 101-104 (softening at 88).
EXEMPLE 14.-
On ajoute 3,94 g de p-benzylidèneaminophénol et 5,92 g de bromure de phtalimido-5 pentyle à une solution de 0,46 g de sodium dans 25 cm3 d'étha- nol, on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, on refroidit et on filtre. On lave le solide à l'alcool et à l'eau, sèche et recristallise dans le toluène et l'acétone; on obtient le p-benzylidène-aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 142-144 . On distille à la vapeur un mélan- ge de 4,0 g de ce dérivé benzylidénique et de 9,7 cm3 d'acide chlorhydrique N dans 100 cm3 d'eau jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de benzaldéhyde.
EXAMPLE 14.-
3.94 g of p-benzylideneaminophenol and 5.92 g of 5-phthalimido-pentyl bromide are added to a solution of 0.46 g of sodium in 25 cm3 of ethanol, the mixture is heated under reflux for 20 hours. , cooled and filtered. The solid is washed with alcohol and with water, dried and recrystallized from toluene and acetone; p-benzylidene-aminophenoxy-1 phthalimido-5 pentane is obtained, melting point 142-144. A mixture of 4.0 g of this benzylidene derivative and 9.7 cm3 of N hydrochloric acid in 100 cm3 of water is steam distilled until no more benzaldehyde is evolved.
On filtre la solution aqueuse chaude pour la séparer d'une petite quantité de goudrons, traite avec un excès de bicarbonate de sodium, filtre la base, lave, et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-aminophénoxy-
EMI7.8
1 phtalimido-5 pentane, fondant à 115-115 ,5.
<Desc/Clms Page number 8>
The hot aqueous solution is filtered to separate it from a small amount of tars, treated with excess sodium bicarbonate, filtered the base, washed, and recrystallization from ethanol gives p-aminophenoxy-
EMI7.8
1 phthalimido-5 pentane, melting point 115-115.5.
<Desc / Clms Page number 8>
EXEMPLE 15.-
On ajoute 7,55 g de p-acétamidophénol et 14,8 g de bromure de phtalimido-5 pentyle à une solution de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 d'éthanol; on chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures, dilue à l'eau, refroidit et filtre. Par recristallisation du solide dans l'éthanol, on obtient le p- acétamidophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 176-179 .
EXAMPLE 15.-
7.55 g of p-acetamidophenol and 14.8 g of 5-phthalimido-pentyl bromide are added to a solution of 1.15 g of sodium in 50 cm3 of ethanol; the mixture is heated under reflux for 20 hours, diluted with water, cooled and filtered. By recrystallization of the solid from ethanol, p-acetamidophenoxy-1-phthalimido-5 pentane is obtained, melting point 176-179.
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 3,66 g du dé- rivé acétylé ci-dessus.. 4,85 cm3 d'acide chlorhydrique 2,06 N et de 15 cm3 d'éthanol, dilue à l'eau, et traite avec un excès de bicarbonate de sodium.
A mixture of 3.66 g of the above acetylated derivative is heated at reflux for 20 hours. 4.85 cm3 of 2.06 N hydrochloric acid and 15 cm3 of ethanol, diluted with water, and treat with excess sodium bicarbonate.
La base qui se sépare est filtrée, et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-aminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 112-114 .
The base which separates is filtered, and by recrystallization from ethanol, 1-p-aminophenoxy-5-phthalimido-pentane is obtained, melting at 112-114.
EXEMPLE 16.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 5,58 g d'iodu- re de p-hydroxyphényltriméthylammonium, 2,12 g de carbonate de sodium anhy- dre et 5,92 g de bromure de phtalimido-5 pentyle dans 50 cm3 d'éthanol ; on refroidit et on filtre. On lave le solide à l'éther, le dissout dans l'aci- de acétique dilué chaud, traite à l'iodure de sodium et refroidit. Le soli- de qui cristallise est filtré et, par recristallisation dans l'eau, donne l'iodométhylate de p-diméthylaminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 194-196 . Par pyrolyse de ce sel quaternaire, comme-décrit à l'exemple 4, on obtient le p-diméthylaminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 102-104 .
EXAMPLE 16.-
A mixture of 5.58 g of p-hydroxyphenyltrimethylammonium iodide, 2.12 g of anhydrous sodium carbonate and 5.92 g of 5-phthalimidopentyl bromide in 50 cm3 is refluxed for 20 hours. ethanol; it is cooled and filtered. The solid is washed with ether, dissolved in hot dilute acetic acid, treated with sodium iodide and cooled. The solid which crystallizes is filtered off and, on recrystallization from water, gives p-dimethylaminophenoxy-1-5-phthalimido-pentane iodomethylate, mp 194-196. By pyrolysis of this quaternary salt, as described in Example 4, p-dimethylaminophenoxy-1-phthalimido-5 pentane is obtained, melting at 102-104.
EXEMPLE 17.-
On ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide nitrique (d = 1,51) à un mélange de 3 g de phénoxy-1 phtalimido-5 pentane (préparé comme décrit à l' l'exemple 1 (b) à partir du bromure de phtalimido-5 pentyle et du phénate de sodium) fondant à 72-73 et de 30 cm3 d'acide acétique. On chauffe le mé- lange à 50 pendant 30 minutes, verse dans l'eau et recristallise deux fois dans l'acide acétique la gomme qui se sépare. On obtient le p-nitrophénoxy- 1 phtalimido-5 pentane, fondant à 122-123 .
EXAMPLE 17.-
3 cm3 of nitric acid (d = 1.51) is added dropwise to a mixture of 3 g of 1-phenoxy-5-phthalimido-pentane (prepared as described in Example 1 (b) from bromide. of 5-phthalimidopentyl and sodium phenate) melting at 72-73 and 30 cm3 of acetic acid. The mixture was heated at 50 for 30 minutes, poured into water and the gum which separated twice recrystallized from acetic acid. This gives p-nitrophenoxy-1 phthalimido-5 pentane, melting point 122-123.
EXEMPLE 18.-
On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de 100 g de dimé- thanesulfonyloxy-1,5 pentane, 50 g de phtalimide potassique et 600 cm3 d'a- oétone; on refroidit et filtre. On évapore le filtrat et le résidu donne par distillation le méthanesulfonyloxy-1 phtalimido-5 pentane, bouillant à 200-220 sous 0,07 mm.
EXAMPLE 18.-
A mixture of 100 g of 1,5-dimethanesulphonyloxy pentane, 50 g of potassium phthalimide and 600 cm3 of acetone is refluxed for 5 hours; it is cooled and filtered. The filtrate is evaporated and the residue gives by distillation the 1-methanesulfonyloxy-5-phthalimido-pentane, boiling at 200-220 under 0.07 mm.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 3,7 g du mono- ester ci-dessus, 2,5 g de p-nitrophénate de potassium et 70 om3 d'éthanol, puis on filtre chaud. On dilue le filtrat à l'eau, refroidit et filtre. Par recristallisation du solide dans l'éthanol, on obtient le p-nitrophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, fondant à 122-123 .
A mixture of 3.7 g of the above monoester, 2.5 g of potassium p-nitrophenate and 70 µm3 of ethanol is refluxed for 2 hours, then filtered hot. The filtrate is diluted with water, cooled and filtered. By recrystallization of the solid in ethanol, p-nitrophenoxy-1-phthalimido-5 pentane is obtained, melting point 122-123.
EXEMPLE 19.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution de 1,6 g de p-a- minophénoxy-1 benzamido-5 pentane, 0,437 g de glycide racémique, dans 10 cm3 d'éthanol puis on évapore. On triture le résidu à l'éther et filtre le solide. Par recristallisation, successivement dans le chloroforme et l'acé- tate d'éthyle, on obtient le p-(dihydroxy-2',3' propyl) aminophénoxy-1 ben- zamido-5 pentane, fondant à 118-1190.
EXAMPLE 19.-
A solution of 1.6 g of p-a-minophenoxy-1-benzamido-5 pentane, 0.437 g of racemic glycide, in 10 cm3 of ethanol is heated under reflux for 20 hours and then evaporated. The residue is triturated with ether and the solid filtered. By recrystallization, successively from chloroform and ethyl acetate, p- (2'-dihydroxy, 3 'propyl) aminophenoxy-5-benzamido-5 pentane is obtained, melting at 118-1190.
EXEMPLE 20.-
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 1,49 g de p- aminophénoxy-l benzamido-5 pentane, 2,8 g de bromure de n-propyle et 0,53 g
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
de carbonate de sodium dans 10 cm3 dlethanol, refroidit et filtreo On éva- pore le filtrat, triture l'huile' résiduelle à l'éther et filtre. Par re- cristallisation du solide dans le mélange chloroforme-éther de pétrole (bouillant à 40-60 ), puis dans l'éthanol aqueux, on obtient le p-n-propyl-
EMI9.2
aminophénoxy-1 benzamido-5 pentane, fondant à 88#90 .
EXAMPLE 20.-
A mixture of 1.49 g of p-aminophenoxy-1 benzamido-5 pentane, 2.8 g of n-propyl bromide and 0.53 g is refluxed for 4 hours.
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
of sodium carbonate in 10 cm3 of alcohol, cooled and filtered. The filtrate is evaporated, the residual oil triturated with ether and filtered. By recrystallization of the solid from a chloroform-petroleum ether mixture (boiling at 40-60), then from aqueous ethanol, p-n-propyl-
EMI9.2
1-aminophenoxy-5-benzamido pentane, mp 88 # 90.
EXEMPLE 21.- On ajoute lentement 27,2 g de p-nitrophénogy 1 (furoyl-2' amino)- 5 pentane, fondant à 112-114 , et préparé comme décrit à l'exemple 3, à une solution bouillante de 125 g de sulfure de sodium monohydraté dans 200 cm3 d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes, puis verse dans l'eau. On filtre le produit, le dissout dans l'acide méthane-sulfoni- que dilué chaud et filtre au noir; on alcalinise le filtrat, On filtre la base, la lave à l'eau et par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on
EMI9.3
obtient le pmam3.nophénoxy 1 (furoyl-2' amino)-5 pentane, fondant à 118-1190.
EXAMPLE 21 27.2 g of p-nitrophenogy 1 (furoyl-2 'amino) - 5 pentane, melting at 112-114, and prepared as described in Example 3, are slowly added to a boiling solution of 125 g. of sodium sulfide monohydrate in 200 cm3 of ethanol. The mixture is heated at reflux for 30 minutes, then poured into water. The product is filtered, dissolved in hot dilute methanesulphonic acid and filtered in the dark; the filtrate is basified, the base is filtered, washed with water and by recrystallization from aqueous ethanol,
EMI9.3
obtains pmam3.nophenoxy 1 (furoyl-2 'amino) -5 pentane, melting at 118-1190.
On prépare de la même manière les produits suivants : p-ni trophénoxy-1 (thenoyl-2' amino)-5 pentane, fondant à 129-1310; p-aminophénozy-1 (thenoyl-2' amino)-5 pentane, fondant à 115-1169; p-nîtîophénoxy-1 cinnamoylamino-5 pentane, fondant à 135 ; p-aminophénoxy-1 einnamoylamino-5 pentane, fondant à I1?118 .
The following products are prepared in the same way: p-ni trophenoxy-1 (thenoyl-2 'amino) -5 pentane, melting point 129-1310; p-aminophenozy-1 (thenoyl-2 'amino) -5 pentane, mp 115-1169; p-Nitiophenoxy-1 cinnamoylamino-5 pentane, mp 135; p-Aminophenoxy-1 einnamoylamino-5 pentane, melting point 1118.
EXEMPLE 22.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 3,38 g de p- méthylaminophénoxy-1 phtalimido-5 pentane, 5,1 g d'iodure de n-propyle et 0,53 g de carbonate de sodium dans 20 cm3 d'éthanol; on refroidit, dilue à l'éther et filtre. Par recristallisation du solide dans le mélange éthanol-
EMI9.4
éther on obtient ltiodo-n-propylate de (N-méthyl p#n#propyl#aminophênoxy)# 1 phtalimido-5 pentane, fondant à 147-3.50 Q On chauffe, sous 15 mm de pres- sion, 2,5 g de ce sel quaternaire jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'io- dure volatil. On extrait le résidu à l'éther, filtre et évapore et on ob- tient, sous forme d'une huile jaune le (N-méthyl p-n-propyl-aminophénoxy)-
EMI9.5
1 phtalimido-5 pentane.
EXAMPLE 22.-
A mixture of 3.38 g of p-methylaminophenoxy-1-5-phthalimido-pentane, 5.1 g of n-propyl iodide and 0.53 g of sodium carbonate in 20 cm3 of sodium is refluxed for 20 hours. ethanol; it is cooled, diluted with ether and filtered. By recrystallization of the solid from an ethanol mixture
EMI9.4
ether, (N-methyl p # n # propyl # aminophenoxy) # 1-phthalimido-5-pentane iodo-n-propylate, melting at 147-3.50 Q is heated under 15 mm of pressure, 2.5 g of this quaternary salt until no more volatile iodide is given off. The residue is extracted with ether, filtered and evaporated to give, in the form of a yellow oil (N-methyl p-n-propyl-aminophenoxy) -
EMI9.5
1 phthalimido-5 pentane.
Son iodométhylate fond à 140-141 ; son point de fu- sion est abaissé à 135-140 par mélange avec l'iodo-n-propylate de départ.
Its iodomethoxide melts at 140-141; its melting point is lowered to 135-140 by mixing with the starting iodo-n-propylate.
EXEMPLE 23.-
EMI9.6
On ajoute successivement 0,79 g de ahloroformiate de chloro 2 éthyle et 1,02 g d'acétate de sodium trihydraté à une suspension de 1,49 g de p-aminophénoz-1 benzamido-5 pentane dans 50 em3 d'eau et 0,3 g d'acide acétique. Après quatre jours à température ambiante on filtre le mélange et lave le solide à l'eau. Par recristallisation, successivement dans l'é- thanol puis le chloroforme, on obtient le p-(chloro-2' éthoxy) carbonamido-
EMI9.7
phêno 1 benzamido-5 pentane, fondant à 155-157
On ajoute 0,5 g du composé ci-dessus à une solution de 0,3 g d'hy- droxyde de sodium dans 0,5 cm3 d'eau, 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'éthoxy-2 éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 15 minutes, refroidit, dilue à l'eau et filtre à nouveau.
EXAMPLE 23.-
EMI9.6
0.79 g of 2-chloroethyl ahloroformate and 1.02 g of sodium acetate trihydrate are successively added to a suspension of 1.49 g of p-aminophénoz-1 benzamido-5 pentane in 50 em3 of water and 0 , 3 g of acetic acid. After four days at room temperature, the mixture is filtered and the solid washed with water. By recrystallization, successively from ethanol then chloroform, p- (2 'chloroethoxy) carbonamido- is obtained.
EMI9.7
pheno 1 benzamido-5 pentane, melting at 155-157
0.5 g of the above compound is added to a solution of 0.3 g of sodium hydroxide in 0.5 cm3 of water, 1 cm3 of ethanol and 1 cm3 of 2-ethoxyethanol. The mixture is heated under reflux for 15 minutes, cooled, diluted with water and filtered again.
Par recristallisation du produit dans l'éthanol
EMI9.8
aqueux, on obtient le p-(hyàroxy-2'-éthyl) aminophéno 1 benzamido-5 penta- ne, fondant à 92-95 e EXEMPLE 24.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 57,6 g de
EMI9.9
bromure de p-nitrophénoxy-5 pentyle et 50 om3 d'aniline dans 200 cm3 d'étha- nol. On élimine l'alcool par distillation et ajoute de l'eau au:résidu. On filtre le produit et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-
EMI9.10
nitrophénozy-1 anilino-5 pentane, fondant à 87-89 .
<Desc/Clms Page number 10>
By recrystallization of the product from ethanol
EMI9.8
aqueous p- (hydroxy-2'-ethyl) aminopheno-1 benzamido-5 pentane, melting point 92-95 ° EXAMPLE 24.-
A mixture of 57.6 g of
EMI9.9
p-nitrophenoxy-5 pentyl bromide and 50 om3 of aniline in 200 cm3 of ethanol. The alcohol is removed by distillation and water is added to the residue. The product is filtered off and by recrystallization from ethanol, the p-
EMI9.10
1-nitrophenozy anilinopentane, mp 87-89.
<Desc / Clms Page number 10>
On ajoute lentement 11,2 cm3 de chlorure de benzoyle à une solu- tion agitée de 25 g du composé obtenu ci-dessus dans 100 am3 de pyridine sèche. On chauffe au bain de vapeur pendant 2 heures et verse dans l'eau.
11.2 cc of benzoyl chloride is slowly added to a stirred solution of 25 g of the compound obtained above in 100 am3 of dry pyridine. It is heated in a steam bath for 2 hours and poured into water.
On filtre le produit solide, lave à l'acide méthanesulfonique dilué, à l'hy- droxyde de sodium dilué et à l'eau et par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le p-nitro-phénoxy-1 (N-phénylbenzamido)-5 pentane, fondant à 89-90 . On réduit par l'hydrogène sur 2% d'oxyde de platine une solution de 23 g du dérivé benzoylé ci-dessus dans 300 cm3 d'éthanol. Par recristal- lisation dans le mélange éther-éther de pétrole (bouillant à 40-60 ) du pro-' duit recueilli, on obtient le p-aminophénoxy-1 (N-phénylbenzamido)-5 pentane, fondant à 86-87 .
The solid product is filtered off, washed with dilute methanesulfonic acid, with dilute sodium hydroxide and with water and by recrystallization from ethanol, p-nitro-phenoxy-1 (N-phenylbenzamido) is obtained. ) -5 pentane, mp 89-90. A solution of 23 g of the above benzoyl derivative in 300 cm3 of ethanol is reduced with hydrogen over 2% platinum oxide. By recrystallization from ether-petroleum ether (boiling 40-60) of the product collected, p-aminophenoxy-1 (N-phenylbenzamido) -5 pentane, melting point 86-87, is obtained.
EXEMPLE 25.-
On agite et chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de 68,5 g de N-méthylbenzamide (TITHERLEY, J.Chem.Soc., 1901, 391) et de 20 g d'ami- dure de sodium dans 1 litre de toluène sec. On ajoute 250 g de dibromo-1,5 pentane et chauffe le mélange à reflux pendant encore 20 heures. On ajoute de l'eau, sépare la couche toluènique la lave à l'eau et la sèche. On ex- trait les liqueurs-mères aqueuses à l'éther, et on lave et sèche de la même façon l'extrait éthéré. Les solutions toluénique et éthérée sont concentrées après avoir été réunies. On élimine l'excès de dibromo-1,5 pentane par dis- tillation sous pression réduite, et on distille le résidu sous 0,1mm de mer- cure; on obtient la N-méthyl N-bromo-5 pentylbenzamide, bouillant à 150-160 .
EXAMPLE 25.-
A mixture of 68.5 g of N-methylbenzamide (TITHERLEY, J. Chem.Soc., 1901, 391) and 20 g of sodium amide in 1 liter of toluene is stirred and heated at reflux for 18 hours. dry. 250 g of 1,5-dibromopentane are added and the mixture is refluxed for a further 20 hours. Water is added, the toluene layer is separated, washed with water and dried. The aqueous mother liquors are extracted with ether, and the ethereal extract is washed and dried in the same way. The toluene and ethereal solutions are concentrated after having been combined. The excess of 1,5-dibromopentane is removed by distillation under reduced pressure, and the residue is distilled off under 0.1 mm of mercury; N-methyl N-bromo-5 pentylbenzamide is obtained, boiling at 150-160.
On chauffe à reflux pendant 6 heures 40,4 g du monobromure ci-des- sus et 40 g de p-nitrophénate de potassium dans 300 cm3 d'éthoxyéthanol.
40.4 g of the above monobromide and 40 g of potassium p-nitrophenate in 300 cm 3 of ethoxyethanol are refluxed for 6 hours.
On dilue la solution refroidie à l'eau et extrait le produit au chloroforme; on lave l'extrait à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau, sèche et concen- tre sous vide. Par trituration avec le mélange éther-éther de pétrole (bouillant à 40-800) le résidu se solidifie et, par recristallisation dans l'éther, on obtient le p-nitrophénoxy-1 N-méthylbenzamido-5 pentane, fondant à 53-55 . On agite avec de l'hydrogène, jusqu'à ce que l'absorption cesse, 17,4 g du dérivé nitro ci-dessus et 0,5 g d'oxyde de platine dans 150 cm3 d'éthanol. On concentre la solution après l'avoir filtrée et, par cristalli- sation du résidu dans l'éther, on obtient le p-aminophénoxy-1 N-méthylbenza- mido-5 pentane, fondant à 57-58 .
The cooled solution is diluted with water and the product extracted with chloroform; the extract is washed with dilute sodium hydroxide and water, dried and concentrated in vacuo. By trituration with an ether-petroleum ether mixture (boiling at 40-800) the residue solidifies and, by recrystallization from ether, one obtains p-nitrophenoxy-1 N-methylbenzamido-5 pentane, melting at 53-55 . Stirred with hydrogen, until absorption ceases, 17.4 g of the nitro derivative above and 0.5 g of platinum oxide in 150 cm3 of ethanol. The solution is concentrated after filtering and crystallization of the residue from ether to give p-aminophenoxy-1 N-methylbenza-mido-5 pentane, melting point 57-58.
RESUME.
ABSTRACT.
L'invention concerne :
1 ) A titre de produits industriels nouveaux les N-p-aminophénoxy- alcoyl- et N-p-aminophénoxyalcénylamides, ainsi que leurs dérivés et leurs sels qui sont représentés par la formule générale suivante :
EMI10.1
Dans cette formule R1 et R2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, hydroxy-alcoyle (éventuellement polyhydroxyalcoyle) ou alcoyloxyalcoyle inférieur, c'est-à- dire ne contenant pas plus de six atomes de carbone, A représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent à chaine droite ne contenant pas moins de cinq et pas plus de neuf atomes de carbone, qui peut être saturé ou compor- ter une ou plusieurs liaisons éthyléniques, et R représente un radical mono- ou di-acylamino,
The invention relates to:
1) As new industrial products, N-p-aminophenoxy-alkyl- and N-p-aminophenoxyalkenylamides, as well as their derivatives and their salts which are represented by the following general formula:
EMI10.1
In this formula, R1 and R2 are identical or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl, hydroxyalkyl (optionally polyhydroxyalkyl) or lower alkyloxyalkyl radical, that is to say containing not more than six atoms. of carbon, A represents a straight-chain divalent aliphatic hydrocarbon radical containing not less than five and not more than nine carbon atoms, which may be saturated or have one or more ethylenic bonds, and R represents a mono- or di-acylamino,
dérivant d'un acide aliphatique, aromatique ou hétérocycli- que, qui peut être. un acide dicarboxylique pouvant donner lieu à la forma- tion d'imides monoamides et diamides, un acide sulfonique ou sulfonique- carboxylique mixte, éventuellement substitué par un atome de chlore ou un
<Desc/Clms Page number 11>
radical méthoxy.
derived from an aliphatic, aromatic or heterocyclic acid, which may be. a dicarboxylic acid which may give rise to the formation of monoamide and diamide imides, a mixed sulfonic or sulfonic-carboxylic acid, optionally substituted by a chlorine atom or a
<Desc / Clms Page number 11>
methoxy radical.
2 ) Un procédé pour la préparation des produits selon 1 qui com- porte la condensation d'un composé de formule :
EMI11.1
avec un composé de formule Z2Y, X représentant un groupement amino tertiaire ou un atome ou radical susceptible d'être transformé en radical amino pri- maire, secondaire ou tertiaire, Y le radical R ou un atome (par exemple un atome d'halogène) ou un radical susceptible d'être transformé en radical R, et R1 et R2 étant des atomes ou radicaux susceptibles de réagir l'un avec l'autre pour former le radical -O-A'- dans lequel A' représente le radical A ou un radical hydrocarboné correspondant moins saturé, et éventuellement la transformation de X et Y respectivement en -N-R1 R2 et R et la réduction de A' en A.
2) A process for the preparation of the products according to 1 which comprises the condensation of a compound of formula:
EMI11.1
with a compound of formula Z2Y, X representing a tertiary amino group or an atom or radical capable of being transformed into a primary, secondary or tertiary amino radical, Y the radical R or an atom (for example a halogen atom) or a radical capable of being transformed into a radical R, and R1 and R2 being atoms or radicals capable of reacting with one another to form the radical -O-A'- in which A 'represents the radical A or a corresponding less saturated hydrocarbon radical, and optionally the transformation of X and Y respectively into -N-R1 R2 and R and the reduction of A 'to A.