Procédé de préparation de nouvelles amides
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés répondant à la formule générale:
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dans laquelle B représente un radical méthyle ou un radical alcoyloxy éventuellement substitué ne conte- nant pas plus de 4 atomes de carbone, X représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote, tel qu'un radical carbonamido, nitro, nitroso, alcoyloxycarbonylamino, alcoylidène amino, arylazo, acylalcoylamino ou ammonium quaternaire, ou encore tel qu'un radical de formule
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dans laquelle Rr et Ra sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle, mono ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle inférieur,
A représente un radical d'hydrocarbure aliphatique à chaîne droite contenant de cinq à neuf atomes de carbone, saturé ou comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques et R représente un radical dont la valence libre est portée par un atome d'azote d'amide ou d'imide d'un acide organique, tel qu'un acide monocarboxylique, un acide dicarboxylique pouvant donner lieu à la formation d'imides, monoamides et diamides, un acide sulfonique ou sulfonique-carboxylique mixte, éventuellement substitué par un atome de chlore ou un radical méthoxy.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule:
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dans laquelle D est un radical identique à B ou un radical hydroxy et Z est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, avec un composé de formule:
Y-A-R dans laquelle Y est un atome d'halogène ou le reste acide d'un ester réactif, et en ce que, lorsque D est un radical hydroxy, on le transforme en radical alcoyloxy éventuellement substitué par alcoylation.
Les composés de formule I ci-dessus dans laquelle X est un groupe de formule
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sont doués de propriétés thérapeutiques précieuses, qui en permettent l'emploi en médecine humaine et vétérinaire, en particulier pour le traitement des bilharzioses. Il s'agit en particulier des composés dans lesquels R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux méthyle, éthyle, propyle, hydroxyéthyle, ou hydroxypropyle, A représente un radical polyméthylénique dont la chaîne comporte de cinq à huit atomes de carbone et R représente un radical phtalimido ou benzamido.
Comme autres exemples de radicaux R, on peut citer les radicaux acétamido, diacétamido, et benzène sulfonamido. Un radical amido peut être transformé en un autre par hydrolyse (ou dans le cas du radical phtalimido, par traitement à l'hydrazine) et acylation ultérieure (y compris sulfonylation).
Les composés de formule I dans lesquels X désigne l'un ou l'autre des radicaux mentionnés, à l'exception de
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peuvent être eux-mêmes convertis en nouveaux composés doués d'activité thérapeutique analogue, dans lesquels X est remplacé par un groupement amino, répondant à la formule générale:
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dans laquelle R3 et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, mono- ou polyhydroxyalcoyle ou alcoyloxyalcoyle inférieur.
Des radicaux X transformables en radicaux amino primaires sont les suivants: acylamino, car bonamido, nitro, nitroso, alcoyloxycarbonylamino, alcoylidène amino et arylazo.
Des radicaux X transformables en radicaux amino secondaires sont les suivants: alcoylidène amino, alcoyloxycarbonylamino et acylamino (par réduction) et acylalcoylamino (par hydrolyse).
Des radicaux X transformables en radicaux amino tertiaires sont les suivants: radicaux ammonium quaternaire (par pyrolyse) et acylalcoylamino (par réduction).
De plus, les composés ainsi obtenus et qui contiennent des radicaux amino primaires ou secondaires, peuvent être subséquemment transformés en produits contenant des radicaux amino fortement substitués, par les méthodes connues. Par exemple, un produit contenant un radical amino primaire peut être soumis à l'action d'un agent d'alcoylation ou de l'oxyde d'alcoylène.
Lorsque X n'est pas identique à
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il n'est pas nécessaire de le transformer en une seule opération.
On peut citer comme particulièrement intéressants les produits suivants: (amino -4'- méthoxy-2'-phénoxy) - 1 -phtalimido -5- pen-
tane, (amino- 4'-méthoxy-2'- phoxy)-l- phtalimido-6-
hexane, (amin- 4' -méthoxy-2'- phénoxy)-l- phtalimido-X-
octane, (amino- 4'-méthxy-2'- phénoxy)-l- benzamid-5-
pentane, et [(dihydroxy-2"-éthyl-amino)-4'-méthoxy-2'-phénoxyj -
1-phtalimido-5-pentane.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention.
Exemple 1 :
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 24 g de méthoxy-2-nitro-4-phénol, 42, 1 g de bromure de phtalimido-5-pentyle et 5,7 g d'hydroxyde de sodium dans 15 cm3 d'eau et 75 cm3 d'éthoxy-2-éthanol; on verse ensuite dans l'eau froide. On recueille le produit solide, le lave à l'eau, et, par recristallisation dans l'acide acétique, on obtient le (méthoxy-2'-nitrow4'-phénoxy)-1-phtalimido- 5-pentane, fondant à 147,5-148,50. En réduisant ce composé nitré dans la diméthylformamide par l'hy drogène en présence de nickel Raney, on obtient l'(amino-4'-méthoxy-2'-phénoxy)- 1 -phtalimido-5-pen- tane, fondant à 106, 5-108 .
On prépare de façon analogue: le (méthoxy- 2' -nitro- 4' -phénoxy)-l- phtalimido-6-
hexane, fondant à 81-830;
I'(amino-4'-méthoxy-2'-phénoxy) -I-phtalimido-o-
hexane, fondant à 86-870 ; le (méthoxy-2'- nitro- 4'- phénoxy) - t - phtalimido-8- oc-
tane, fondant à 9!1-920; l'(amino- 4'- méthoxy-2'- phénoxy) - 1 - phtalimido-8- oc-
tane, fondant à 70-710; le (nitro-4'-n-propoxy-2"-phénoxy)-l -phtalimido-5-
pentane, fondant à 129-130";
I'(amino-4'-n-propoxy-2"-phénoxy)-l -phtalimido-5-
pentane, fondant à 108-109 .
Exemple 2:
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 10 g de nitro-4-catéchol, 22 g de bromure de phtalimido5-pentyle et 3,6 g d'hydroxyde de potassium dans 20 cm3 d'eau et 150 cm3 d'éthanol, puis on refroidit et filtre. Le précipité est lavé à l'alcool et à l'eau, puis recristallisé dans l'acide acétique ; on obtient ainsi l'(hydroxy-2'-nitro-4'-phénoxy)-1-phtali- mido-5-pentane, fondant à 139-1410. On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de ce composé avec du carbonate de potassium et de l'iodure de méthyle dans l'acétone puis évapore à sec et triture le résidu avec de l'éthanol aqueux. On filtre le produit, le lave à l'eau et le recristallise dans l'acide acétique.
On obtient le (méthoxy-2'-nitro-4'-phé noxy)-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 147,5 148,50. En réduisant ce composé nitré comme décrit dans l'exemple 1, on obtient l'(amino-4-méthoxy-2' phénoxy)-1 -phtalimido-5-pentane.
Exemple 3:
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 17,38 g de méthyl-2-nitro-4-phénol, 33,7 g de bromure de phtalimido-5-pentyle et 4,55 g d'hydroxyde de sodium dans 10 cm3 d'eau et 75 cm3 d'éthoxy-2-éthanol; on verse ensuite dans l'eau froide.
Le produit solide est filtré, lavé à l'eau et cristallisé dans l'éthanol. On obtient le (méthyl-2'-nitro-4'-phé noxy)-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 115-1170.
En réduisant ce composé à l'hydrogène en milieu éthanolique sur oxyde de platine, on obtient l'(amino4'-méthyl-2'-phénoxy) -1-phtalimido-5-pentane, fondant à 79-810.
Exemple 4:
On ajoute 42,8 g de nitro-4-catéchol à une solution de 14 g de sodium dans l'éthanol sec. On ajoute de l'éther anhydre, filtre le dérivé sodé et sèche dans le vide. Le sel de sodium est mis en suspension dans un litre de toluène sec et on ajoute 84 cm3 d'oxyde de méthyle et de chlorométhyle. La suspension est agitée jusqu'à disparition de la coloration rouge puis lavée à l'hydroxyde de sodium 2 N et à l'eau, séchée et évaporée. En triturant le résidu avec de l'éther de pétrole bouillant à 40-600, on obtient le di-(mé thoxyméthoxy)-1, 2-nitro-4-benzène, fondant à 58 590.
Ce composé est chauffé à reflux pendant 20 heures avec de l'hydroxyde de sodium N. La solution est filtrée et le filtrat refroidi et acidifié à l'acide acétique. Le solide qui se forme est filtré et recristallisé dans l'éther de pétrole bouillant à 100-120 , on obtient le méthoxyméthoxy-2-nitro-4-phénol, fondant à 75-760. Un mélange de ce phénol, de bromure de phtalimido-5-pentyle et d'hydroxyde de potassium dans l'éthoxy-2-éthanol aqueux est chauffé à reflux pendant 3 heures. La solution chaude est filtrée et le filtrat est évaporé. On ajoute de l'eau au résidu et filtre le solide ; on le recristallise dans l'alcool et obtient le (méthoxyméthoxy-2'-nitro-4'phénoxy)-l-phtalimido-5-pentane, fondant à 1111130.
Par réduction catalytique de ce composé nitré selon la méthode décrite dans l'exemple 1, on obtient l'(amino-4'-méthoxyméthoxy-2'-phénoxy) - 1-phtalimi- do-5-pentane, fondant à 89-906.
Process for the preparation of new amides
The present invention relates to a process for the preparation of novel compounds corresponding to the general formula:
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in which B represents a methyl radical or an optionally substituted alkyloxy radical containing not more than 4 carbon atoms, X represents a radical whose free valence is carried by a nitrogen atom, such as a carbonamido or nitro radical , nitroso, alkyloxycarbonylamino, alkylidene amino, arylazo, acylalkylamino or quaternary ammonium, or else such as a radical of formula
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in which Rr and Ra are the same or different and each represent an alkyl, mono or polyhydroxyalkyl or lower alkyloxyalkyl radical,
A represents a straight chain aliphatic hydrocarbon radical containing from five to nine carbon atoms, saturated or comprising one or more ethylenic bonds and R represents a radical whose free valence is carried by an amide nitrogen atom or d 'imide of an organic acid, such as a monocarboxylic acid, a dicarboxylic acid which can give rise to the formation of imides, monoamides and diamides, a mixed sulfonic or sulfonic acid-carboxylic acid, optionally substituted by a chlorine atom or a methoxy radical.
This process is characterized in that a compound of formula is condensed:
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in which D is a radical identical to B or a hydroxyl radical and Z is a hydrogen or alkali metal atom, with a compound of formula:
Y-A-R in which Y is a halogen atom or the acid residue of a reactive ester, and in that, when D is a hydroxyl radical, it is converted into an optionally substituted alkyloxy radical by alkylation.
Compounds of formula I above wherein X is a group of formula
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are endowed with precious therapeutic properties, which allow their use in human and veterinary medicine, in particular for the treatment of bilharzias. These are in particular compounds in which R1 and R2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl radicals, A represents a polymethylene radical whose chain contains from five to eight carbon atoms and R represents a phthalimido or benzamido radical.
As other examples of R radicals, mention may be made of the acetamido, diacetamido and benzene sulfonamido radicals. One amido radical can be transformed into another by hydrolysis (or in the case of the phthalimido radical, by treatment with hydrazine) and subsequent acylation (including sulfonylation).
The compounds of formula I in which X denotes one or the other of the radicals mentioned, with the exception of
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can themselves be converted into new compounds endowed with similar therapeutic activity, in which X is replaced by an amino group, corresponding to the general formula:
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in which R3 and R are identical or different and represent a hydrogen atom or an alkyl, mono- or polyhydroxyalkyl or lower alkyloxyalkyl radical.
X radicals convertible into primary amino radicals are the following: acylamino, car bonamido, nitro, nitroso, alkyloxycarbonylamino, alkylidene amino and arylazo.
X radicals convertible into secondary amino radicals are as follows: alkylidene amino, alkyloxycarbonylamino and acylamino (by reduction) and acylalkylamino (by hydrolysis).
X radicals convertible into tertiary amino radicals are the following: quaternary ammonium radicals (by pyrolysis) and acylalkylamino (by reduction).
In addition, the compounds thus obtained and which contain primary or secondary amino groups, can subsequently be converted into products containing highly substituted amino groups, by known methods. For example, a product containing a primary amino group can be subjected to the action of an alkylating agent or alkylene oxide.
When X is not the same as
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it is not necessary to transform it in a single operation.
The following products may be mentioned as particularly interesting: (amino -4'-methoxy-2'-phenoxy) - 1 -phthalimido -5- pen-
tane, (amino-4'-methoxy-2'-phoxy) -l-phthalimido-6-
hexane, (amin- 4 '-methoxy-2'-phenoxy) -l- phthalimido-X-
octane, (amino-4'-methxy-2'-phenoxy) -l- benzamid-5-
pentane, and [(dihydroxy-2 "-ethyl-amino) -4'-methoxy-2'-phenoxyj -
1-phthalimido-5-pentane.
The following examples illustrate the process according to the invention.
Example 1:
A mixture of 24 g of 2-methoxy-4-nitro-phenol, 42, 1 g of 5-phthalimido-pentyl bromide and 5.7 g of sodium hydroxide in 15 cm3 of sodium is refluxed for 20 hours. water and 75 cm3 of ethoxy-2-ethanol; then poured into cold water. The solid product is collected, washed with water, and, by recrystallization from acetic acid, there is obtained (methoxy-2'-nitrow4'-phenoxy) -1-phthalimido-5-pentane, melting point 147, 5-148.50. By reducing this nitrated compound in dimethylformamide with hydrogen in the presence of Raney nickel, we obtain (amino-4'-methoxy-2'-phenoxy) - 1 -phthalimido-5-pentane, melting at 106 , 5-108.
The following are prepared in an analogous manner: (methoxy- 2 '-nitro- 4' -phenoxy) -l-phthalimido-6-
hexane, melting at 81-830;
I '(amino-4'-methoxy-2'-phenoxy) -I-phthalimido-o-
hexane, melting point 86-870; (methoxy-2'- nitro- 4'- phenoxy) - t - phthalimido-8- oc-
tane, melting at 9! 1-920; l '(Amino- 4'- methoxy-2'-phenoxy) - 1 - phthalimido-8- oc-
tane, mp 70-710; (nitro-4'-n-propoxy-2 "-phenoxy) -l -phthalimido-5-
pentane, mp 129-130 ";
I '(amino-4'-n-propoxy-2 "-phenoxy) -l -phthalimido-5-
pentane, melting at 108-109.
Example 2:
A mixture of 10 g of 4-nitro-catechol, 22 g of phthalimido5-pentyl bromide and 3.6 g of potassium hydroxide in 20 cm3 of water and 150 cm3 of ethanol is refluxed for 20 hours, then it is cooled and filtered. The precipitate is washed with alcohol and with water, then recrystallized from acetic acid; thus obtaining (hydroxy-2'-nitro-4'-phenoxy) -1-phthalimido-5-pentane, melting point 139-1410. A mixture of this compound with potassium carbonate and methyl iodide in acetone is refluxed for 20 hours, then evaporated to dryness and the residue triturated with aqueous ethanol. The product is filtered, washed with water and recrystallized from acetic acid.
This gives (methoxy-2'-nitro-4'-phe noxy) -1-phthalimido-5-pentane, melting at 147.5 148.50. By reducing this nitrated compound as described in Example 1, one obtains (amino-4-methoxy-2 'phenoxy) -1 -phthalimido-5-pentane.
Example 3:
A mixture of 17.38 g of methyl-2-nitro-4-phenol, 33.7 g of phthalimido-5-pentyl bromide and 4.55 g of sodium hydroxide in 10 cm3 is refluxed for 20 hours. of water and 75 cm3 of ethoxy-2-ethanol; then poured into cold water.
The solid product is filtered off, washed with water and crystallized from ethanol. This gives (methyl-2'-nitro-4'-phe noxy) -1-phthalimido-5-pentane, melting point 115-1170.
By reducing this compound with hydrogen in an ethanolic medium over platinum oxide, we obtain (amino4'-methyl-2'-phenoxy) -1-phthalimido-5-pentane, melting at 79-810.
Example 4:
42.8 g of 4-nitro-catechol are added to a solution of 14 g of sodium in dry ethanol. Anhydrous ether is added, the sodium derivative is filtered off and dried in vacuo. The sodium salt is suspended in one liter of dry toluene and 84 cm3 of methyl ethereal chloromethyl are added. The suspension is stirred until the red coloration disappears, then washed with 2N sodium hydroxide and with water, dried and evaporated. By triturating the residue with petroleum ether boiling at 40-600, di- (methoxymethoxy) -1, 2-nitro-4-benzene, melting at 58,590, is obtained.
This compound is heated at reflux for 20 hours with N sodium hydroxide. The solution is filtered and the filtrate cooled and acidified with acetic acid. The solid which forms is filtered off and recrystallized from petroleum ether boiling at 100-120 to give methoxymethoxy-2-nitro-4-phenol, melting at 75-760. A mixture of this phenol, of phthalimido-5-pentyl bromide and of potassium hydroxide in aqueous 2-ethoxy-ethanol is heated at reflux for 3 hours. The hot solution is filtered and the filtrate is evaporated. Water is added to the residue and the solid is filtered off; it is recrystallized from alcohol to obtain (methoxymethoxy-2'-nitro-4'phenoxy) -l-phthalimido-5-pentane, melting at 1111130.
By catalytic reduction of this nitrated compound according to the method described in Example 1, one obtains (amino-4'-methoxymethoxy-2'-phenoxy) - 1-phthalimid-5-pentane, melting at 89-906 .