Procédé de préparation de sels d'addition d'acide d'amines dérivées du naphtalène On a découvert que les dérivés du naphtalène de formule générale (1) ont une précieuse activité antimalarienne contre les formes sanguines de l'es pèce Plasmodium, et qu'ils sont plusieurs fois plus actifs que la quinine. Ces composés ont de plus l'avantage qu'ils agissent rapidement, qu'ils peuvent être préparés simplement et à bon marché et qu'ils sont presque sans saveur.
EMI0001.0005
Dans cette formule, l'un des groupes Rl et R,, et l'un des groupes @R3 et R4 est un groupe hydroxy, l'autre des groupes Rl et R2 et des groupes R, et R4 est un reste de formule -CH,NHR,;, dans laquelle R,; est un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, ou un groupe cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone dans l'anneau.
Ces composés peuvent être administrés sous la forme de leurs sels par addition d'acides. Conformément au procédé de l'invention, ces sels sont préparés en traitant par un acide, en pré sence d'eau, une oxazine de formule
EMI0001.0019
dans laquelle X et Y représentent le groupement -CH2-NR5-CH2-O-, la réaction s'accompagnant du départ de formaldéhyde.
Les oxazines de départ peuvent être préparées en faisant réagir le naphtalène-diol approprié avec de la formaldéhyde et l'amine R5NH2 appropriée, dans un solvant convenable tel que le méthanol ; ces ingré dients réagissent par simple contact ou peuvent être chauffés ensemble.
A titre d'exemple, la suite ci-après de formules illustre la préparation du composé 2,5-bis-(cyclo- hexylamino-méthyl)-naphtalène-1,6-diol
EMI0001.0030
EMI0002.0001
D'autres composés de valeur peuvent être pré parés en partant de naphtalène-1,5-diol ou de naph- talène-2,6-diol.
L'ouverture du noyau oxazine dans le composé de formule (II) peut être effectuée en chauffant ce composé en solution acide dans un solvant conve nable tel que le propanol aqueux ou l'isopropanol aqueux. De l'acide chlorhydrique à 10% ou de l'acide sulfurique 2N conviennent à ces fins.
La réaction peut aussi être effectuée à froid en présence d'un composé tel que, la 2,4-dinitro-phénylhydrazine qui réagit avec la formaldéhyde à mesure qu'elle se forme ; cela évite des pertes de cette substance par polymérisation.
Dans les exemples qui suivent, toutes les tempé ratures sont indiquées en degrés centigrades. <I>Exemple 1</I> (a) 2,9-dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro- 2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysène de départ.
A un mélange de cyclohexylamine (22,8 cc) et de formaldéhyde (37 cc) dans du méthanol (100 cc), maintenu à -50 C, on a ajouté une solution de naph- talène-1,6-diol (16 g) dans du méthanol (150 cc). Après repos jusqu'au lendemain, l'oxazine huileuse déposée a été agitée avec un mélange d'éther et d'eau et a été filtrée.
Elle avait un point de fusion de 130 après cristallisation dans de l'éthanol ou du dioxane. (b) Dichlorhydrate de 2,5-bis-(cyclohexylamino- méthyl)-naphtalène-1,6-diol.
La base oxazine (5 g) de départ préparée selon (a) a été mise en suspension dans un mélange d'iso- propanol (50 cc) et d'acide chlorhydrique concentré (2 cc) et le mélange entier a été soumis à la distilla tion jusqu'à ce qu'on ne puisse plus déceler de la formaldéhyde dans le distillat (une à trois heures), de l'isopropanol étant ajouté pour maintenir le volume constant. Le mélange a été refroidi puis filtré, et le solide a été lavé avec de l'isopropanol froid et de l'éther.
On l'a fait cristalliser en le dissol- vant dans de l'éthanol à 80 % et ajoutant de l'éther ; on a obtenu un produit solide gris, à point de fusion de 214-215.
<I>Exemple 2:</I> (a) On a préparé du 2,8-dicyclohexyl-1,2,3,4,7, 8,9,10-octahydro-2, 8 -diaza-4,10-dioxa-chry- sène de la façon décrite à l'exemple 1 (a), à partir de naphtalène-1,5-diol, et on l'a fait cristalliser dans du dioxane ; PF 183-184".
(b) Chlorhydrate de 2,6-bis-(cyclohexylaminomé- thyl)-naphtalène-1,5-diol. La base oxazine de départ ci-dessus (4 g) a été dissoute dans du chloroforme sec et on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en solution alcoolique. Le produit solide quia précipité a été lavé avec du chloroforme ; on a obtenu un produit solide blanc, fondant à 2501, avec décomposition.
<I>Exemple 3:</I> (a) 3,9-dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro- 3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysène. A une solution de cyclohexylamine (5,7 cc) dans du méthanol (30 cc), on a ajouté de la formaldéhyde (9,2 cc) dans du méthanol (20 cc) et du naphtalène- 2,6-diol (4 g) dans du méthanol (25 cc).
Le mélange a été chauffé avec reflux sur un bain de vapeur pen dant 30 minutes, puis on l'a versé dans de l'eau (200 cc). La substance solide brun pâle produite a été cristallisée dans du dioxane, et a donné un corps solide blanc (6,8 g), à point de fusion de 1880.
(b) Chlorhydrate de 1,5-bis-(cyclohexylaminomé- thyl)-naphtalène-2,6-diol. La base oxazine de départ a été hydrolysée comme à l'exemple 1 (b), ce qui a donné une subs tance solide blanche, de point de fusion de 266-268. Les composés suivants ont été préparés par des méthodes semblables à celles employées dans les exemples ci-dessus.
<I>(A) A partir de</I> 1,5-dihydroxy-naphtalène 4 (a) 2,8-di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa- hydro-2,8-diaza-4,10-dioxa-chrysène, point de fusion 110-1150.
(b) Dichlorhydrate de 2,6-bis-(n-propyl- aminométhyl) - naphtalène - 1,5 - diol ; point de fusion supérieur à 25011, avec décomposition. <I>(B) A partir de</I> 1,6-diltydroxy-naphtalène 5 (a) 2,9 - diéthyl -1,2,3,4,7,8,9,10 - octahy- dro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysène ; point de fusion supérieur à 230 , avec décomposition.
(b) Dichlorhydrate de 2,5-bis-(éthylami- nométhyl)-naphtalène-1,6-diol ; point de fusion l97-199, avec décompo sition.
6 (a) 2,9-di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa- hydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysène, solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 2,5-bis-(n-propyl- aminométhyl) - naphtalène -1,6 - diol ; point de fusion 170-1720, avec décomposition.
7 (a) 2,9-di-n-butyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa- hydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysène ; solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 2,5-bis-(n-butylami- nométhyl)-naphtalène-1,6-diol ; point de fusion 180-18211, avec décompo sition.
8 (a) 2,9-di-n-octyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahy- dro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysène ; solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 2,5-bis-(n-octylami- nométhyl)-naphtalène-1,6-diol ; point de fusion 170-175 , avec décompo sition.
9 (a) 2,9-dicyclopentyl-1,2,3,4,7,8,9,10-oc- tahydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysène; point de fusion 140-143 , avec décomposition.
(b) Dichlorhydrate de 2,5-bis-(cyclopen- tylaminométhyl)-naphtalène-1,6-diol ; point de fusion 200-205, avec décomposition.
10 (a) 2,9-dicycloheptyl-1,2,3,4,7,8,9,10-oc- tahydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysène ; point de fusion 100e, avec décompo sition.
(b) Dichlorhydrate de 2,5-bis-(cyclohep- tylaminométhyl)-naphtalène-1,6-diol ; point de fusion 205-2060, avec décomposition.
<I>(C) A partir de</I> 2,6-dihydroxy-naphtalène 11 (a) 3,9-diméthyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahy- dro-3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysène ; point de fusion 198-200, avec décomposition.
(b) Dichlorhydrate de 1,5-bis-(méthylami- nométhyl)-naphtalène-2,6-diol ; point de fusion au-dessus de 3000, avec décomposition. 12 (a) 3,9 - diéthyl -1,2,3,4,7,8,9,10 - octahy- dra - 3,9 - diaza -1,7 - dioxa - chrysène ; solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 1,5-bis-(éthylami- nométhyl)-naphtalène-2,6-diol ; point de fusion 238-2400, avec décompo sition.
13 (a) 3,9-di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa- hydro-3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysène ; solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 1,5-bis-(n-propyl- aminométhyl) - naphtalène -<B>2,6</B> - diol ; point de fusion au-dessus de 23011, avec décomposition.
14 (a) 3,9-di-isopropyl-1,2,3,4;7,8,9,10-octa- hydro-3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysène ; solide huileux.
(b) Dichlorhydrate de 1,5-bis-(isopropyl- aminométhyl) - naphtalène - 2,6 - diol ; point de fusion au-dessus de 2400, avec décomposition.
15 (a) 3,9-di-n-butyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahy- dro-3,9-diaza-1,7-diaxa-chrysène ; point de fusion 126-128, avec décomposition.
(b) Dichlorhydrate de 1,5-bis-(n-butyl- aminométhyl) - naphtalène - 2,6 - diol ; point de fusion 23011, avec décompo sition.
16 (a) 3,9-di-n-pentyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa- hydro-3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysène ; point de fusion 113-11511, avec décomposition.
(b) Dichlorhydrate de 1,5-bis-(n-pentyl- aminométhyl) - naphtalène - 2,6 - diol ; point de fusion 237-2400, avec décomposition.
Process for the preparation of acid addition salts of amines derived from naphthalene It has been found that the naphthalene derivatives of general formula (1) have valuable antimalarial activity against blood forms of the species Plasmodium, and that they are several times more active than quinine. These compounds have the additional advantage that they act quickly, that they can be prepared simply and inexpensively and that they are almost tasteless.
EMI0001.0005
In this formula, one of the groups Rl and R ,, and one of the groups R3 and R4 is a hydroxy group, the other of the groups Rl and R2 and of the groups R, and R4 is a residue of the formula - CH, NHR,;, where R ,; is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, straight chain or branched, or a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the ring.
These compounds can be administered in the form of their salts by addition of acids. In accordance with the process of the invention, these salts are prepared by treating with an acid, in the presence of water, an oxazine of formula
EMI0001.0019
in which X and Y represent the group -CH2-NR5-CH2-O-, the reaction being accompanied by the departure of formaldehyde.
The starting oxazines can be prepared by reacting the appropriate naphthalene diol with formaldehyde and the appropriate amine R5NH2, in a suitable solvent such as methanol; these ingredients react on contact or can be heated together.
By way of example, the following series of formulas illustrate the preparation of the compound 2,5-bis- (cyclohexylamino-methyl) -naphthalene-1,6-diol
EMI0001.0030
EMI0002.0001
Other valuable compounds can be prepared starting from naphthalene-1,5-diol or naphthalene-2,6-diol.
The opening of the oxazine ring in the compound of formula (II) can be effected by heating this compound in acidic solution in a suitable solvent such as aqueous propanol or aqueous isopropanol. 10% hydrochloric acid or 2N sulfuric acid are suitable for these purposes.
The reaction can also be carried out in the cold in the presence of a compound such as 2,4-dinitro-phenylhydrazine which reacts with formaldehyde as it is formed; this prevents losses of this substance by polymerization.
In the following examples, all temperatures are given in degrees centigrade. <I> Example 1 </I> (a) 2,9-dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysene departure.
To a mixture of cyclohexylamine (22.8 cc) and formaldehyde (37 cc) in methanol (100 cc), maintained at -50 C, was added a solution of naphthalene-1,6-diol (16 g ) in methanol (150 cc). After standing overnight, the deposited oily oxazine was stirred with a mixture of ether and water and was filtered.
It had a melting point of 130 after crystallization from ethanol or dioxane. (b) 2,5-bis- (cyclohexylamino-methyl) -naphthalene-1,6-diol dihydrochloride.
The starting oxazine base (5 g) prepared according to (a) was suspended in a mixture of isopropanol (50 cc) and concentrated hydrochloric acid (2 cc) and the whole mixture was subjected to the distillation until no more formaldehyde can be detected in the distillate (one to three hours), isopropanol being added to keep the volume constant. The mixture was cooled then filtered, and the solid was washed with cold isopropanol and ether.
It was crystallized by dissolving it in 80% ethanol and adding ether; a gray solid product was obtained, melting point 214-215.
<I> Example 2: </I> (a) 2,8-dicyclohexyl-1,2,3,4,7, 8,9,10-octahydro-2, 8 -diaza-4,10 was prepared -dioxa-chrysene as described in Example 1 (a), from 1,5-naphthalene diol, and crystallized from dioxane; PF 183-184 ".
(b) 2,6-bis- (cyclohexylaminomethyl) -naphthalene-1,5-diol hydrochloride. The above starting oxazine base (4 g) was dissolved in dry chloroform and hydrochloric acid in alcohol solution was added dropwise. The solid product which precipitated was washed with chloroform; a white solid product, melting at 2501, was obtained with decomposition.
<I> Example 3: </I> (a) 3,9-dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro- 3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysene . To a solution of cyclohexylamine (5.7 cc) in methanol (30 cc) was added formaldehyde (9.2 cc) in methanol (20 cc) and naphthalene-2,6-diol (4 g ) in methanol (25 cc).
The mixture was heated with reflux on a steam bath for 30 minutes, then poured into water (200 cc). The pale brown solid produced crystallized from dioxane to give a white solid (6.8 g), melting point 1880.
(b) 1,5-bis- (cyclohexylaminomethyl) -naphthalene-2,6-diol hydrochloride. The starting oxazine base was hydrolyzed as in Example 1 (b) to give a white solid substance, melting point 266-268. The following compounds were prepared by methods similar to those employed in the examples above.
<I> (A) From </I> 1,5-dihydroxy-naphthalene 4 (a) 2,8-di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10- octa-hydro-2,8-diaza-4,10-dioxa-chrysene, melting point 110-1150.
(b) 2,6-bis- (n-propyl-aminomethyl) - naphthalene - 1,5 - diol dihydrochloride; melting point greater than 25011, with decomposition. <I> (B) From </I> 1,6-diltydroxy-naphthalene 5 (a) 2,9 - diethyl -1,2,3,4,7,8,9,10 - octahy- dro- 2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysene; melting point above 230, with decomposition.
(b) 2,5-bis- (ethylaminomethyl) -naphthalene-1,6-diol dihydrochloride; melting point 97-199, with decomposition.
6 (a) 2,9-di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa-hydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysene, oily solid .
(b) 2,5-bis- (n-propyl-aminomethyl) -naphthalene -1,6-diol dihydrochloride; melting point 170-1720, with decomposition.
7 (a) 2,9-di-n-butyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa-hydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysene; oily solid.
(b) 2,5-bis- (n-butylaminomethyl) -naphthalene-1,6-diol dihydrochloride; melting point 180-18211, with decomposition.
8 (a) 2,9-di-n-octyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahy-dro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysene; oily solid.
(b) 2,5-bis- (n-octylaminomethyl) -naphthalene-1,6-diol dihydrochloride; melting point 170-175, with decomposition.
9 (a) 2,9-dicyclopentyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysene; melting point 140-143, with decomposition.
(b) 2,5-bis- (cyclopentylaminomethyl) -naphthalene-1,6-diol dihydrochloride; melting point 200-205, with decomposition.
(A) 2,9-dicycloheptyl-1,2,3,4,7,8,9,10-oc-tahydro-2,9-diaza-4,7-dioxa-chrysene; melting point 100th, with decomposition.
(b) 2,5-bis- (cycloheptylaminomethyl) -naphthalene-1,6-diol dihydrochloride; melting point 205-2060, with decomposition.
<I> (C) From </I> 2,6-dihydroxy-naphthalene 11 (a) 3,9-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahy-dro- 3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysene; melting point 198-200, with decomposition.
(b) 1,5-bis- (methylaminomethyl) -naphthalene-2,6-diol dihydrochloride; melting point above 3000, with decomposition. 12 (a) 3,9 - diethyl -1,2,3,4,7,8,9,10 - octahydra - 3,9 - diaza -1,7 - dioxa - chrysene; oily solid.
(b) 1,5-bis- (ethylaminomethyl) -naphthalene-2,6-diol dihydrochloride; melting point 238-2400, with decomposition.
13 (a) 3,9-di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa-hydro-3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysene; oily solid.
(b) 1,5-bis- (n-propyl-aminomethyl) - naphthalene - <B> 2,6 </B> - diol dihydrochloride; melting point above 23011, with decomposition.
14 (a) 3,9-di-isopropyl-1,2,3,4; 7,8,9,10-octa-hydro-3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysene; oily solid.
(b) 1,5-bis- (isopropyl-aminomethyl) - naphthalene - 2,6 - diol dihydrochloride; melting point above 2400, with decomposition.
(A) 3,9-di-n-butyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahy-dro-3,9-diaza-1,7-diaxa-chrysene; melting point 126-128, with decomposition.
(b) 1,5-bis- (n-butyl-aminomethyl) - naphthalene - 2,6 - diol dihydrochloride; melting point 23011, with decomposition.
16 (a) 3,9-di-n-pentyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octa-hydro-3,9-diaza-1,7-dioxa-chrysene; melting point 113-11511, with decomposition.
(b) 1,5-bis- (n-pentyl-aminomethyl) - naphthalene - 2,6 - diol dihydrochloride; melting point 237-2400, with decomposition.