Procédé de production de 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl) cyclohexanone
La présente invention a pour objet un procédé de production de 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl)cyclo hexanone qui dans sa forme basique libre répond à la formule:
EMI1.1
ainsi que de ses sels d'addition d'acide, par réaction d'un composé ayant sous sa forme basique libre la formule:
EMI1.2
où Z représente - NH2 ou -N = CHAr, le groupe Ar précité représentant un groupe aryle ne gênant pas la réaction, avec un agent de méthylation et, dans les cas où
Z représente -N=CHAr on hydrolyse le produit résultant.
Pour les buts de la présente invention, le groupe aryle non gênant qui est représenté par Ar ci-dessus est défini comme étant un groupe aryle quelconque qui ne réagit pas avec l'agent de méthylation qui est utilisé. En accord avec la définition ci-dessus, Ar peut représenter un groupe phényle, naphtyle, thiényle, furyle et d'autres radicaux aromatiques similaires non substitués, ainsi que ces mêmes radicaux substitués une ou plusieurs fois par des groupes alcoyles inférieurs, alcoxy inférieurs, halogéno, nitro et diverses combinaisons de ceux-ci. Les groupes alcoyles inférieurs et alcoxy inférieurs sont ceux contenant une quantité non supérieure à 4 atomes de carbone.
La nature précise de Ar n'est pas critique étant donné que pendant le procédé Ar est éliminé par hydrolyse ensemble avec l'atome de carbone auquel il est attaché (= CHAr) avec obtention d'un aldéhyde arylique. Le groupe Ar le plus simple et le plus commode pour l'utilisation dans le procédé est un groupe phényle non substitué (Ar = C6H).
On produit la 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl) cy- clohexanone et ses sels d'addition d'acide en faisant réagir un composé répondant à la formule II ci-dessus avec un agent de méthylation dans un solvant non réactif à une température inférieure à environ 1500 C, et, dans les cas où Z dans le composé de formule II représente -N = CHAr, on hydrolyse le produit résultant. Quelques exemples d'agents de méthylation appropriés à l'utilisation dans le premier stade du procédé sont constitués par divers esters de méthanol, tels que les halogénures de méthyle, le sulfate de diméthyle, le méthanesulfonate de méthyle, et le p-toluènesulfonate de méthyle.
On utilise au moins un équivalent et de préférence un léger excès de l'agent de méthylation. Suivant l'agent de méthylation particulier choisi, on peut utiliser divers solvants et diverses conditions réactionnelles. Quelques exemples de solvants appropriés sont les hydrocarbures aromatiques, les éthers, les alcanols inférieurs, les cétones aliphatiques inférieures et d'autres solvants non réactifs tels que le sulfoxyde de diméthyle, le N,N-di mèthylformamide et l'acétonitrile. Dans le cas du sulfate de diméthyle comme agent de méthylation, on peut utiliser avantageusement de l'eau ou un alcanol inférieur aqueux comme solvant.
Lorsque l'agent de méthylation est un ester de méthanol comme indiqué ci-dessus et que le composé de départ de formule II est l'amine primaire (Z = NH), la réaction de méthylation est de préférence effectuée en présence d'une base, telle qu'un carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalin. Une base de ce genre n'est pas requise cependant et doit de préférence ne pas être utilisée lorsque le composé de départ de formule II est la base de Schiff (Z=N=CHAr). La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et on peut les faire varier dans de larges limites, suivant l'agent de méthylation particulier et le solvant, ainsi que suivant le composé de départ particulier de formule II, qu'on utilise.
Il est plus commode d'effectuer la réaction à la température de reflux du mélange réactionnel pendant une durée qui peut varier de 30 mn à 100 h. Lorsque le composé de départ de formule II est l'amine primaire, le produit réactionnel est la 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl) cyclohexa- none désirée, qu'on peut isoler soit sous forme de base litre, soit sous forme de sel d'addition d'acide par réglage du pH comme requis.
Lorsque le composé de départ dans la réaction de méthylation ci-dessus est la base de Schiff (formule II), Z N CHAr, le produit de la réaction, qui peut être représenté par la formule
EMI2.1
est hydrolysé, de préférence par réaction avec de l'acide chlorhydrique aqueux, afin de produire la 2-méthyl amino-3-(n-chlorophényl)cyclohexanone désirée, qui peut être isolée soit sous forme de base libre répondant à la formule I ci-dessus, soit sous forme de sel d'addition d'acide par réglage approprié du pH du mélange du produit réactionnel. Dans la formule III
Ar a la même signification que celle indiquée ci-dessus et A-représente un équivalent d'un anion.
Le produit intermédiaire de formule III peut être isolé et purifié avant hydrolyse, mais on le fait de préférence réagir sans purification. Dans le procédé préféré, on précipite l'intermédiaire de formule III dans le mélange réactionnel, après terminaison de la réaction de méthylation, on l'isole et on le traite immédiatement avec un agent d'hydrolyse.
Des agents d'hydrolyse appropriés qui peuvent être utilisés, autres que l'acide chlorhydrique aqueux préféré, comprennent l'eau toute seule; les solutions aqueuses d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique et l'acide phosphorique; les solutions aqueuses d'acides organiques, tels que l'acide p-toluènesulfonique et l'acide acétique; et les mélanges aqueux de solvants organiques miscibles à l'eau, tels que les alcanols inférieurs, les alcanones inférieures, le dioxane, le tétrahydrofuranne et les éthers de glycol. La température et la durée de réaction d'hydrolyse ne sont pas critiques et on peut les faire varier largement, c'est-à-dire qu'on peut faire varier la température de 0 à 1250 C et la durée d'environ 10 mon à 24 h et davantage.
Des conditions préférées sont constituées par la température de reflux du mélange aqueux et une durée de 30mn à 2 h. On utilise un grand excès d'eau pour assurer une hydrolyse rapide et complète.
La 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl)cyclohexanone sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide est utile comme agent pharmacologique et comme intermédiaire chimique. Comme agent pharmacologique, elle est d'un intérêt particulier comme agent cataleptoide et anesthésique ayant une durée relativement brève d'action.
L'invention sera maintenant expliquée à l'aide des exemples suivants.
Exeizp1e 1 :
On agite à température ambiante pendant 16 h un mélange consistant en 24,4 g de 2-amino-2-(o-chlorophé nyl)cyclohexanone, 15,6 g d'iodure de méthyle, 40 g de carbonate de potassium et 150 ml d'acétonitrile, puis on agite et on chauffe ce mélange au reflux pendant 2 h.
Après refroidissement, on dilue le mélange avec 1 litre d'eau et on extrait le mélange aqueux avec 3 portions d'éther de 200ml. On combine les extraits éthérés, on les lave à l'eau, on les sèche et on évapore avec obtention de 2-méthylamino-2-(o-chlorophényl) cyclohexano- ne ; p. f. 90-920 C après une cristallisation dans l'éthanol aqueux. Le chlorhydrate est obtenu par dissolution de la base libre dans l'alcool isopropylique, traitement de la solution avec un léger excès d'acide chlorhydrique, et isolement du chlorhydrate de 2-méthylamino-2-(o-chloro- phényl)cyclohexanone solide qui précipite; p. f. 2582590 C après cristallisation dans le méthanol-éther.
La 2-amino-2-(o-chlorophényl)cyclohexanone utilisée ci-dessus comme matière de départ a été préparée comme suit: on chauffe au reflux pendant 16 h un mélange consistant en 209 g de 2-(o-chlorophényl)cyclohexanone, 500ml de diméthylhydrazine non symétrique et 30ml d'acide acétique, puis on concentre sous pression réduite afin d'éliminer la diméthylhydrazine n'ayant pas réagi. On traite le résidu avec 1 litre d'hydroxyde de sodium aqueux à 4 0/o et on extrait le mélange basique avec 2 portions d'éther de 250 ml.
On combine les extraits éthérés, on les lave à fond avec de l'eau, on les sèche et on évapore avec obtention de la diméthylhydrazone de 2-(o-chlorophényl)-cyclohexanone qu'on purifie par distillation sous pression réduite; p. éb. 105-1100 C1 0,5 mm Hg. Ce produit (240 g) est dissous dans 250 ml d'acétonitrile, on ajoute 175 g d'iodure de méthyle et on naintient la solution à température ambiante pendant 3 jours.
Après concentration sous pression réduite de manière à éliminer la plus grande partie du solvant et l'excès d'iodure de méthyle, on dilue le résidu avec 1 litre d'éther sec, on agite énergiquement le mélange éthéré et on isole l'iodométhylate de la diméthylhydrazone de 2-(o-chlorophényl)-cyclohexanone précipité et on sèche; le solide est approprié à l'utilisation sans purifica tion supplémentaire. L'iodométhylate (350g) est ajouté en une fois à une solution d'éthylate de sodium dans Méthanol préparée en dissolvant 23g de sodium dans 500 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange résultant et on le chauffe au reflux pendant 4 h, on évapore la plus grande partie du solvant sous pression réduite et on dilue le résidu avec 1 litre d'eau.
On extrait le mélange aqueux avec 2 portions de 500 ml d'éther, et on extrait alors les extraits éthérés combinés avec 2 portions de 500 ml d'acide chlorhydrique 1,0 N. On combine les extraits acides, on chauffe pendant 1 h à 90-100 C, on refroidit, on rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin au moyen de 2 portions d'éther de 250 ml.
On lave les extraits éthérés combinés à l'eau, on sèche et on évapore et on distille le résidu sous pression réduite avec obtention de 2-amino-2 (o-chlorophényl)cyclohexanone ; p. éb. 114-1150 C, 0,13 mm Hg. Le chlorhydrate préparé en faisant réagir la base libre avec de l'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique a un p. f. de 236-2370 C après cristalli
sation dans un mélange d'alcool isopropylique-éther.
Exemple 2:
On agite un mélange consistant en 31 g de 2-(benzy lidène-amino) -2- (o - chlorophényl)cyclohexanone, 30 g d'iodure de méthyle et 75 ml d'acétonitrile et on chauffe doucement au reflux pendant 72 h, on refroidit et on dilue au moyen de 900ml d'éther en agitant énergiquement. L'iodométhylate solide de 2.(benzylidèneamine).2-
(o-chlorophényl)cyclohexanone qui précipite est isolé, on
le lave à l'éther, on le sèche et on l'ajoute à 150ml
d'acide chlorhydrique 0,1 N. On chauffe le mélange ré
sultant à 90-1000 C pendant 1 h, on refroidit, on lave à l'éther, on rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin à l'éther.
On
lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on l'évapore à siccité avec obtention de 2-méthylamino-2-(o-chloro phényl)cyclohexanone qui est transformée en chlorhy
drate par dissolution dans l'alcool isopropylique, on traite la solution avec un léger excès d'acide chlorhy
drique sec et on isole le chlorhydrate de 2-méthylamino
2-(o-chlorophényl)cyclohexanone qui précipite; p. f.
258-2600 C après cristallisation dans un mélange de mé
thanol-éther.
La 2- (benzyiidèneamino) - 2-(o - chiorophényl)cyclo-
hexanone utilisée comme matière de départ dans le mode
opératoire ci-dessus a été préparée comme suit. On
chauffe au reflux sous un piège à eau pendant 3 h ou
jusqu'à ce qu'on ne recueille plus d'eau un mélange
consistant en 22 g de 2-amino-2- (o-chlorophényl)cyclo-
hexanone, 12g de benzaldéhyde et 100ml de benzène.
On élimine alors le solvant du mélange réactionnel par
distillation sous pression réduite et il reste un résidu de
2- (benzylidèneamino) -2- (o - chlorophényl)cyclohexanone,
appropriée à l'utilisation sans purification ultérieure.
Process for the production of 2-methylamino-2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone
The present invention relates to a process for producing 2-methylamino-2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone which in its free basic form corresponds to the formula:
EMI1.1
as well as its acid addition salts, by reaction of a compound having in its free basic form the formula:
EMI1.2
where Z represents - NH2 or -N = CHAr, the aforementioned Ar group representing an aryl group which does not interfere with the reaction, with a methylating agent and, in cases where
Z represents -N = CHAr and the resulting product is hydrolyzed.
For the purposes of the present invention, the non-hindering aryl group which is represented by Ar above is defined as any aryl group which does not react with the methylating agent which is used. In accordance with the definition above, Ar can represent a phenyl, naphthyl, thienyl, furyl and other similar unsubstituted aromatic radicals, as well as these same radicals substituted one or more times with lower alkyl, lower alkoxy, halo, nitro and various combinations thereof. Lower alkyl and lower alkoxy groups are those containing an amount of not more than 4 carbon atoms.
The precise nature of Ar is not critical since during the process Ar is removed by hydrolysis together with the carbon atom to which it is attached (= CHAr) resulting in an aryl aldehyde. The simplest and most convenient Ar group for use in the process is an unsubstituted phenyl group (Ar = C6H).
2-Methylamino-2- (o-chlorophenyl) cy-clohexanone and its acid addition salts are produced by reacting a compound of formula II above with a methylating agent in a non-reactive solvent. a temperature below about 1500 C, and, in cases where Z in the compound of formula II is -N = CHAr, the resulting product is hydrolyzed. Some examples of methylating agents suitable for use in the first stage of the process are various esters of methanol, such as methyl halides, dimethyl sulfate, methyl methanesulfonate, and methyl p-toluenesulfonate. .
At least one equivalent and preferably a slight excess of the methylating agent is used. Depending on the particular methylating agent chosen, various solvents and reaction conditions can be used. Some examples of suitable solvents are aromatic hydrocarbons, ethers, lower alkanols, lower aliphatic ketones, and other non-reactive solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-di-methylformamide and acetonitrile. In the case of dimethyl sulfate as the methylating agent, water or an aqueous lower alkanol can advantageously be used as the solvent.
When the methylation agent is a methanol ester as indicated above and the starting compound of formula II is the primary amine (Z = NH), the methylation reaction is preferably carried out in the presence of a base , such as an alkali metal carbonate or an alkali metal bicarbonate. Such a base is not required, however, and should preferably not be used when the starting compound of formula II is Schiff's base (Z = N = CHAr). The temperature and time of the reaction are not critical and can be varied within wide limits, depending on the particular methylating agent and solvent, as well as the particular starting compound of formula II which is used. .
It is more convenient to carry out the reaction at the reflux temperature of the reaction mixture for a time which can vary from 30 min to 100 h. When the starting compound of formula II is the primary amine, the reaction product is the desired 2-methylamino-2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone, which can be isolated either as a liter base or as a liter base. of acid addition salt by adjusting the pH as required.
When the starting compound in the above methylation reaction is Schiff's base (formula II), Z N CHAr, the reaction product, which can be represented by the formula
EMI2.1
is hydrolyzed, preferably by reaction with aqueous hydrochloric acid, to produce the desired 2-methyl amino-3- (n-chlorophenyl) cyclohexanone, which can be isolated either as the free base of formula I below above, or in the form of an acid addition salt by appropriate adjustment of the pH of the mixture of the reaction product. In formula III
Ar has the same meaning as indicated above and A- represents an equivalent of an anion.
The intermediate of formula III can be isolated and purified before hydrolysis, but is preferably reacted without purification. In the preferred method, the intermediate of formula III is precipitated from the reaction mixture, after termination of the methylation reaction, isolated and immediately treated with a hydrolysis agent.
Suitable hydrolysis agents which can be used, other than the preferred aqueous hydrochloric acid, include water on its own; aqueous solutions of other mineral acids, such as sulfuric acid and phosphoric acid; aqueous solutions of organic acids, such as p-toluenesulfonic acid and acetic acid; and aqueous mixtures of water-miscible organic solvents, such as lower alkanols, lower alkanones, dioxane, tetrahydrofuran and glycol ethers. The temperature and the duration of the hydrolysis reaction are not critical and can be varied widely, that is, the temperature can be varied from 0 to 1250 C and the duration of about 10 mon at 24 hours and more.
Preferred conditions consist of the reflux temperature of the aqueous mixture and a duration of 30 minutes to 2 hours. A large excess of water is used to ensure rapid and complete hydrolysis.
2-Methylamino-2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone as the free base or as an acid addition salt is useful as a pharmacological agent and as a chemical intermediate. As a pharmacological agent, it is of particular interest as a cataleptoid and anesthetic agent having a relatively short duration of action.
The invention will now be explained with the aid of the following examples.
Exeizp1e 1:
A mixture consisting of 24.4 g of 2-amino-2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone, 15.6 g of methyl iodide, 40 g of potassium carbonate and 150 ml is stirred at room temperature for 16 h. acetonitrile, then stirred and heated under reflux for 2 h.
After cooling, the mixture is diluted with 1 liter of water and the aqueous mixture is extracted with 3 portions of 200ml ether. The ethereal extracts are combined, washed with water, dried and evaporated to obtain 2-methylamino-2- (o-chlorophenyl) cyclohexano- ne; p. f. 90-920 C after crystallization from aqueous ethanol. The hydrochloride is obtained by dissolving the free base in isopropyl alcohol, treating the solution with a slight excess of hydrochloric acid, and isolating the solid 2-methylamino-2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone hydrochloride which precipitate; p. f. 2582590 C after crystallization from methanol-ether.
The 2-amino-2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone used above as a starting material was prepared as follows: a mixture consisting of 209 g of 2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone is heated under reflux for 16 h, 500ml of unsymmetrical dimethylhydrazine and 30ml of acetic acid, then the mixture is concentrated under reduced pressure in order to remove the unreacted dimethylhydrazine. The residue is treated with 1 liter of 40% aqueous sodium hydroxide and the basic mixture is extracted with 2 portions of 250 ml ether.
The ethereal extracts are combined, washed thoroughly with water, dried and evaporated to obtain 2- (o-chlorophenyl) -cyclohexanone dimethylhydrazone which is purified by distillation under reduced pressure; p. eb. 105-1100 C1 0.5 mm Hg. This product (240 g) is dissolved in 250 ml of acetonitrile, 175 g of methyl iodide are added and the solution is kept at room temperature for 3 days.
After concentration under reduced pressure so as to remove most of the solvent and the excess of methyl iodide, the residue is diluted with 1 liter of dry ether, the ether mixture is vigorously stirred and the iodomethoxide is isolated. 2- (o-chlorophenyl) -cyclohexanone dimethylhydrazone precipitated and dried; the solid is suitable for use without further purification. The iodomethylate (350 g) is added all at once to a solution of sodium ethoxide in methanol prepared by dissolving 23 g of sodium in 500 ml of absolute ethanol. The resulting mixture was stirred and heated under reflux for 4 h, most of the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue diluted with 1 liter of water.
The aqueous mixture was extracted with 2 x 500 ml portions of ether, and the combined ether extracts were then extracted with 2 x 500 ml portions of 1.0 N hydrochloric acid. The acidic extracts were combined, heated for 1 h at 90-100 C, cooled, made alkaline with aqueous sodium hydroxide and the alkaline mixture extracted with 2 portions of ether of 250 ml.
The combined ethereal extracts are washed with water, dried and evaporated, and the residue is distilled off under reduced pressure to obtain 2-amino-2 (o-chlorophenyl) cyclohexanone; p. eb. 114-1150 C, 0.13 mm Hg. The hydrochloride prepared by reacting the free base with hydrochloric acid in isopropyl alcohol has a mp. f. from 236-2370 C after crystallization
sation in a mixture of isopropyl alcohol-ether.
Example 2:
A mixture consisting of 31 g of 2- (benzy lidene-amino) -2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone, 30 g of methyl iodide and 75 ml of acetonitrile is stirred and gently heated at reflux for 72 h, cooled and diluted with 900 ml of ether while stirring vigorously. 2. (Benzylideneamine) iodomethoxide solid.
(o-chlorophenyl) cyclohexanone which precipitates is isolated, one
wash it with ether, dry it and add it to 150ml
0.1N hydrochloric acid. The mixture is heated
Sulting at 90-1000 C for 1 h, cooled, washed with ether, made alkaline with aqueous sodium hydroxide and the alkaline mixture extracted with ether.
We
the ethereal extract is washed with water, dried and evaporated to dryness, obtaining 2-methylamino-2- (o-chloro phenyl) cyclohexanone which is converted into chlorhy
drate by dissolving in isopropyl alcohol, the solution is treated with a slight excess of chlorhy acid
drique dry and isolate 2-methylamino hydrochloride
2- (o-chlorophenyl) cyclohexanone which precipitates; p. f.
258-2600 C after crystallization from a mixture of metal
thanol-ether.
2- (benzyiidèneamino) - 2- (o - chiorophenyl) cyclo-
hexanone used as starting material in the mode
operating procedure above was prepared as follows. We
reflux under a water trap for 3 hours or
until no more water is collected a mixture
consisting of 22 g of 2-amino-2- (o-chlorophenyl) cyclo-
hexanone, 12g of benzaldehyde and 100ml of benzene.
The solvent is then removed from the reaction mixture by
distillation under reduced pressure and a residue of
2- (benzylidèneamino) -2- (o - chlorophenyl) cyclohexanone,
suitable for use without subsequent purification.