BE636084A

BE636084A -

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Publication number: BE636084A
Authority: BE
Priority date: 1963-08-12
Also published as: NL296584A; FR1531325A

Description

ment trait à un procédé pour préparer ces composée, ainsi qu'à de nouveaux composée intermédiaire. et à leur préparation.

Les composée suivant ;la présente Invention peuvent

vantes

dans lesquelles R est un radical alcoyle à ohaine droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone; et R' et R", qui peuvent être identiques ou différents, peuvent être des radicaux alcoyle inférieure contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou des radicaux alcoyle inférieurs reliée entre eux par un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène de manière à former un noyau hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, tels que les radicaux 1-pipéridyle, 1-pyrrolidyle, 4-morpholinyle ou 1alcoyl inférieur-4-pipérazinyle. Les composés peuvent contenir des substituant. dans la chaine propylidénique, notamment des radicaux alcoyle inférieure contenant de préférenoe 1 à 4 atomes de carbone.

. Comme exemples de composés tombant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les suivants <EMI ID=5.1>

vite antihistaminique.

les composés sont avantageusement administrés par

tions ou de suspension. aqueuses, mais ils peuvent aussi être administrés sous forme de tablettes, de poudres, de pillules à action prolongée, etc... Lorsqu'ils sont administrés par voie buccale ou parentérale, des résultats satisfaisante sont obtenus à une dose journalière comprise entre environ 25 et
500 mg, cette dose étant administrée, da préférence, en plusieurs prises réparties sur la journée ou sous forme d'un <EMI ID=7.1>

de préférence, administrés soue forme de leur sels d'addition avec des acides qui tombent également dans le cadre de la présente invention.

Dans le procédé préféré suivant l'invention, les

cétone correspondante, puis en faisant réagir se composé avec un réactif de Grignard et en hydrolysant le produit d'addition de Grignard obtenu, de façon à fonaer le dérivé 3-alcoylmercap-' to-5-hydroxy-5-(3-tert.- aminopropylique) correspondant, puis en oxydant ce dernier composé, de manière à former le dérivé 3-alcoylsulfonyl-5-hydroxy-5-(3-tert.- aminopropylique) cor- respondant, en traitant ensuite le mélange réactionnel à l'aide d'un agent réducteur, de façon à réduire un N-oxyde éventuel qui peut se former et enfin en déshydratant le dérivé 5-hydroxylé en question, de manière à former les composés désirée.

Ce procédé peut être illustré, de manière générale, comme suit :

poids atomique est d'au moine 79 et ne dépasse pas 127 et qui est, de préférence, du brome, Hal désigne un halogène et est,

ont les significations données plus haut.

La ligne en traite interrompue entre les atomes de carbone occupant les positions 10 et 11 indique que les composes peuvent être saturés ou non en cet endroit, le composé saturé étant identifié par la désignation 10,11-dihydro,

tuant dans la position 3 du noyau benzénique peuvent se pré-

Le stade 1 du procédé s'effectue dans un solvant organique inerte, de préférence une base organique ayant un peint d'ébullition élevé, de préférence supérieur à 180*0, et à des températures élevées pouvant atteindre la température de reflux du système. Les proportions relatives des réactifs ne sont pas critiques et des quantités équimolaires de ces réactifs peuvent être utilisées, bien que l'on préfère employer un petit excès du mercaptide. Lorsque la réaction est terminée, le mélange est lavé avec de l'acide aqueux et le produit est récupéré par extraction avec un solvant organique approprié. Par évaporation du solvant, on obtient le produit brut qui peut être purifié par cristallisation ou distillation sous vide.

Le réactif de Grignard utilisé dans le stade 2 du procédé peut se préparer par des méthodes connues, mais on a conetaté qu'on peut l'obtenir avec des rendements élevés, comme suit

comme solvant pour la réaction produit rapidement le réactif de Grignard avec un rendement élevé.

La réaction avec le réactif de Grignard (stade 2) s'effectue initialement, de préférence en refroidissant, par

poursuivre à la température ambiante. Il a été constaté que le tétrahydrofurane constitue un solvant excellent pour l'exécution de la réaction et que, par conséquent, !acétone peut être ajoutée directement au mélange réactionnel dans lequel

lyse du produit d'addition de Grignard N'effectue de façon que des conditions fortement acides soient évitées et l'emploi d'eau seul peut être suffisant.

Lorsque la réaction d'addition est terminée, la majori-

vidé

produit d'addition de Grignard est dissous dans un solvant approprié tel que le benzène et hydrolysé par addition d'eau ou d'une solution de chlorure ammonique, tout en refroidissant. Le produit est récupéré par évaporation du solvant après séparation de la matière inorganique par filtration.

est oxydé en utilisant un agent oxydant approprié, tel que le peroxyde d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial, de l'acide peracétique dans de l'acide acétique glacial, de l'acide

N-oxyde éventuel qui peut également s'être formé au cours de l'oxydation est réduit à l'aide d'agents de réduction appropri-

réduction s'effectue, de préférence, en saturant le mélange

à l'aide d'anydride sulfureux gazeux. Cependant, il est à noter que la réduction peut s'avérer inutile, lorsqu'il ne se forme

pas de N-oxyde ou/il ne s'en forme que de petites quantités ou lorsqu'il n'est pas essentiel d'obtenir des rendements élevée en composé désiré. Le produit désiré est récupéré par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié, après que le mélange ait été alcalinisé. Le produit brut peut être purifié par crie- tallisation, Le stade 4 de déshydratation peut s'effectuer à l'aide d'agents de déshydratation civiques tels que le

thionyle. L'alcool peut être déshydraté directement ou peut être transformé d'abord en un sel, tel que le chlorhydrate, le bromhydrate ou le sulfate. Dans certain cas, il est prétérable de transformer d'abord l'alcool en un sel, avant de procéder à une déshydratation. La réaction peut s'effectuer dans un excès d'agent de déshydratation; ou bien un solvant, tel que le chloroforme ou l'acide acétique glacial,peut être utilisé. Le produit désiré est récupéré, âpres avoir rendu 1- mélange alcalin, par extraction à l'aide d'un solvant approprié, puis par élimination du solvant.

Une variante du procédé précité consiste à oxyder la

sulfonyl cétone correspondante en utilisant des agents oxydante classiques, tels que le peroxyde d'hydrogène, puis à condenser cette dernière cétone avec le réactif de Grignard et à hydro-

composé est alors déshydraté de la manière décrite dans le stade 4, de façon à former les composés désirés.

Les spécialistes comprendront que les composés suivant la présente invention existent sous forme d'isomères géométriques. Ces isomères peuvent être séparés par des techniques classiques, comme décrit dans les exemples.

Comme on l'a déjà signalé, les composée suivant la

dont la forme 0 est la plus active.

La préparation de composés tombant dans le cadre de la présente invention est décrite dans les'exemples suivants.

tratifs et ne doivent pas être considérés comme limittant la portée de l'invention.

sont placés dans un ballon d'un litre à 3 tubulures équipé d'un agitateur et d'un tube d'entrée de gaz. L'appareil est refroidi

la précipitation soit terminée et que la solution surnageant* devienne jaune. La matière solide est recueillie et lavée par centrifugation à l'aide de 4 fractions d'une solution diluée d'hydroxyde ammonique, puis à l'aide de 4 fractions d'éthanol

(0,036 mole), préparé comme décrit en A, sont placée dans un ballon de 100 ml équipé d'un agitateur et d'un condensateur

et on chauffe la suspension à 200*0, tout en agitant pendant

6 heures. Le mélange réaotionnel est versé dans de l'acide chlorhydrique 6N (120 ml) et de la glace et extrait à l'aide de

5 fractions de 150 ml de benzène bouillant. Les extraite réunis sont lavés à l'aide de 3 fractions de 200 ml d'aoide ohlorhy-

constitué par une huile brune. Cette huile est dissoute dans
125 ml de méthanol absolu et chauffée à l'ébulition avec 370 ml de charbon décolorant pendant 30 minutes. Le filtrat est concentré jusqu'à un volume de 60 ml et une matière solide jaune se sépare, en même tempe qu'une huile brune. La matière solide est séparée par voie mécanique de l'huile et séchée dans un dessinateur sous vide, sur de l'acide sulfurique con-

sublimé est cristallisé dans 25 ml de méthanol absolu, en aorte que l'on obtient 2,65 g de matière fondant à 66,5-67,5*0 (ren-

décrit de 3-diméthylaminoproyle dans 100 ml de tétrahydrofurane, comms dans la littérature. La solution est standardisée par détermination de sa teneur en magnésium. Un volume de la solution contenant 0,043 mole de réactif de Grignard est refroidi au

dans 28 ml de tétrahydrofurane, est ajoutée en l'espace de 20 minutes. Le mélange réactionnel est agité au bain de glace pendant 30 minutes et à température ambiante pendant 90 minutes. La majeur partie du solvant est alors chassée par distillation

au résidu. La solution est refroidie au bain de glace et le produit d'addition de Grignard est hydrolysé, en ajoutant goutte-à-goutte 20 ml d'eau, tout en agitant. La solution benzénique est séparée et le résidu gélatineux est extrait à

3 reprises à l'aide de fractions de 50 ml de benzène bouillant. Les extraits benzéniques réunis sont extraits à leur tour à l'aide de 3 fractions de 45 ml d'une solution 0,5 &#65533; d'acide citrique et lavée, une fois,avec 50 ml d'eau. Les solutions aqueuses réunies sont alcalinisées à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium et extraites au moyen d'éther. Les extraits combinés sont lavés à l'eau et évaporée soue pression réduite. Le résidu solide jaune P.F. 127-129*Ce pèse 6,88 g
(95%). Par recristallisation dans de l'éthanol et de l'eau,

on obtient 6,50 g de produit fondant à 128-129[deg.]C.

sous dans/$0 ml d'acide acétique glacial, et la solution est refroidie au bain de glace" tandis que 25,8 ml de peroxyde

tion est saturée d'anhydride sulfureux pendant 1 heure, tout en étant refroidie périodiquement au bain de glace. La solution est alcalinisée par addition de 625 ml d'une solution ION d'hydroxyde de sodium et extraite à l'aide de 3 fractions de
300 ml de benzène. Après lavage des extraits réunis à l'aide d'eau, le solvant est distillé sous pression réduite, en sorte que l'on obtient 23,20 g d'un résidu huileux Jaune. Ce résidu se solidifie au repos 4 température ambiante. Quatre recristallisations dans un mélange de Méthanol et d'eau donnent 13,22 g-

mole) dans 136 ml d'acide trifluoroacétique. 68 ml d'anhydride trifluoroacétique sont ajoutés et la solution est chauf-

tion vert foncée est refroidie et versée dans 250 ml d'eau

d'hydroxyde de sodium, tout en étant agité et refroidi, après quoi il est extrait au moyen de benzène. L'extrait benzénique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et débaraesé du benzène par distillation sous pression réduite. Les isomères

(théories 13,08 g).

Le mélange d'isomères géométriques est dissous dans de l'alcool. Un équivalent 0,5 molaire d'hydrogène chloré anhydre dissous dans de l'alcool absolu est ajouté et le solvant est évaporé au bain-marie sous pression réduite. Le résidu

lent d'acétone est ajouté. On ajoute ensuite de l'éther absolu jusqu'à apparition d'un trouble. L'isomère a se sépare soue forme d'un chlorhydrate cristallisé, qui est recristallisé jusqu'à point de fusion constant. Dans un essai, le produit

Les liqueurs- mères provenant de la séparation du chlorhydrate de l'isomère a sont évaporées et traitées avec 1/4 d'un équivalent molaire d'hydrogène chloré dans de l'alcool absolu. Apère évaporation du solvant, le résidu est traité à l'aide d'alcool isopropylique et d'acétone et une autre récolte de matière solide est précipitée à l'aide d'éther comme décrit

avec pression réduite et le résidu est agité avec du bonzène et/une solution dilluée d'hydroxyde de sodium. La couche benzénique

est séparée et lavée à l'eau et le benzène est distillé sous

Claims

<EMI ID=58.1>

Usée, La base est ensuite recristallisée jusqu'à point de fusion constant dans du cyclohexane, Le produit obtenu dans un

<EMI ID=59.1>

<EMI ID=60.1>

REVENDICATIONS.

1.- Procédé de préparation de composée répondant aux formules suivantes :

<EMI ID=61.1>

<EMI ID=62.1>

sont des radicaux alcoyle inférieure ou des radicaux alcoyle inférieurs reliés entre eux par des atomes de carbone, d'azote

ou d'oxygène, de manière à former un noyau hétérocyolique choisi

<EMI ID=63.1>

(1) on fait réagir un composé répondant aux formules suivantes t

<EMI ID=64.1>

<EMI ID=65.1>

captide cuivreux en présence d'une base organique à point <EMI ID=66.1>

un réactif de Grignard de formule

<EMI ID=67.1>

tandis que R' et R" ont les significations indiquées plue haut, dans un solvant organique inerte;

(3) on hydrolyse le produit d'addition de Grignard

<EMI ID=68.1>

mercapto-5-hydroxy-5-(3-tert.-aminopropylique) correspondant;

<EMI ID=69.1>

manière à former le dérivé 3-alcoylaulfonyl-5-hydroxy-5-(3* tert.-aminopropylique; et

(5) on déshydrate le dérivé obtenu en (4).

2.- Procédé de préparation des composée répondant aux

<EMI ID=70.1>

<EMI ID=71.1>

<EMI ID=72.1>

sont des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux alcoyle inférieurs reliés entre eux par des atomes de carbone" d'azote

<EMI ID=73.1>

<EMI ID=74.1>

(1) on fait réagir un composé répondant aux formulée ! <EMI ID=75.1> <EMI ID=76.1>

captide cuivreux en présence d'une base organique à point d'ébuj

-lition élevé et à température élevée, de manière à former la 3-alcoylmercapto cétone correspondante;

(2) on fait réagir cette 3-alcoylmercapto cétone avec

R'

<EMI ID=77.1>

gnifications indiquées plus haut, dans un solvant organique inerte;

(3) on hydrolyse le produit d'addition de Grignard obtenu dans le stade (2), de manière à former le dérivé 3-alooyl <EMI ID=78.1>

3.- Procédé de préparation des composés répondant aux formules suivantes :

<EMI ID=79.1>

<EMI ID=80.1>

sont des radicaux alooyle intérieurs ou des radicaux alcoyle inférieure reliée entre eux par des atomes de carbone, d'azote

<EMI ID=81.1>

<EMI ID=82.1>

(1) on fait réagir un composé répondant aux formuler !

<EMI ID=83.1>

<EMI ID=84.1>

tide cuivreux en présence d'une base organique à point d'émulation élevé et à température élevée, de manière à former la 3-alcoylmercapto cétone correspondante,

<EMI ID=85.1>

significations indiquées plus haut, dans un solvant organique inerte;

(3) on hydrolyse le produit d'addition de Grignard

<EMI ID=86.1>

et

(4) on oxyde le dérivé obtenu dans le stade (3) de

<EMI ID=87.1>

formules suivantes ' <EMI ID=88.1> <EMI ID=89.1>

sont des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux alcoyle inférieurs reliée entre eux par des atomes de carbone, d'azote, ou d'oxygène, de manière à former un noyau hétérocyclique choisi parmi les radicaux 1-pipéridyle, 1-pyrrolidyle, 4-morpholi-

<EMI ID=90.1>

que

<EMI ID=91.1>

<EMI ID=92.1>

dans lesquelles X représente un halogène ayant un poids atomi-

<EMI ID=93.1>

<EMI ID=94.1>

3-alcoylmercapto cétone correspondante

<EMI ID=95.1>

laquelle Hal représente un halogène et R' et R" ont la signification indiquée plus haut, dans un solvant organique inerte;

(3) on hydrolyse le produit d'addition de Grignard obtenu dans le stade (2), de manière à former le dérivé 3-alcoyl <EMI ID=96.1>

<EMI ID=97.1>

5.- Procédé de préparation des composée répondant '

<EMI ID=98.1>

<EMI ID=99.1>

<EMI ID=100.1>

sont des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux alcoyle inférieurs reliés entre eux par des atomes de carbone, d'azote ou d'oxygène, de manière à former un noyau hétérocyclique, choisi parmi les radicaux 1-pipéridyle, 1-pyrrolidyle, 4-morpholi-

<EMI ID=101.1>

que :

(1) on fait réagir un composé de formule

<EMI ID=102.1>

dans lesquelles X représente un halogène ayant un poids atomi-

<EMI ID=103.1>

tion élevé et à température élevée, de façon à former la 3alcoymercapto cétone correspondante;

(2) on oxyde la 3-alcoylmercapto cétone obtenue dans le stade (1), de manière à former la 3-alcoylaulfonyl cétone correspondante;

<EMI ID=104.1>

nue dans le stade (2) avec un réactif de Grignard de formule <EMI ID=105.1>

<EMI ID=106.1>

-vant organique inerte, (4) on hydrolyse le produit d'addition de Grignard obtenu dans le stade (3) de manière à former le dérivé 3-alooy]

<EMI ID=107.1>

formules suivantes

<EMI ID=108.1>

dans lesquelles R est un radioal alcoyle intérieur; et R' et R" sont des radicaux alcoyle inférieurs ou des radioaux alcoyle intérieurs reliés entre eux par des atomes de carbone, d'azote ou d'oxygène, de manière à former un noyau hétérocyclique choisi parmi les radicaux 1-pipéridyle, 1-pyrrolidyle, 4-morpholinyle et 1-alcoyle inférieur-4-pipérazinyle, caractérisé en ce que

(1) on fait réagir un composé de formule

<EMI ID=109.1>

où X Pu-présente un halogène ayant un poids atomique d'au moine

<EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1>

(2) on oxyde la 3-alooylaeroapto adtone obtenue dans le stade (1), de manière à former la 3-alcoylsulfonyl cétone correspondante;

<EMI ID=112.1>

dans le stade (2), avec un réactif de Grignard de formule

<EMI ID=113.1>

obtenu dans le stade (3).

7.- Composés répondant aux formules suivantes

<EMI ID=114.1>

<EMI ID=115.1>

sont des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux alcoyle inférieurs reliés entre eux par des atomes de carbone, d'azote

<EMI ID=116.1>

toxiques de ces composes.

8.- Composés répondant aux formules suivantes <EMI ID=117.1> <EMI ID=118.1>

parmi les radicaux 1-pipéridyle, 1-pyrrolidyle, 4-morpholinyle et 1-alcoyle inférieur pipérazinyle.

<EMI ID=119.1>

12.- Compositions pharmaceutiques contenant au moine un compose suivant l'une ou l'autre des revendications 7 et 9 à 11.