<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
ment trait à un procédé pour préparer ces composée, ainsi qu'à de nouveaux composée intermédiaire. et à leur préparation.
Les composée suivant ;la présente Invention peuvent
<EMI ID=3.1>
vantes
<EMI ID=4.1>
dans lesquelles R est un radical alcoyle à ohaine droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone; et R' et R", qui peuvent être identiques ou différents, peuvent être des radicaux alcoyle inférieure contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou des radicaux alcoyle inférieurs reliée entre eux par un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène de manière à former un noyau hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, tels que les radicaux 1-pipéridyle, 1-pyrrolidyle, 4-morpholinyle ou 1alcoyl inférieur-4-pipérazinyle. Les composés peuvent contenir des substituant. dans la chaine propylidénique, notamment des radicaux alcoyle inférieure contenant de préférenoe 1 à 4 atomes de carbone.
. Comme exemples de composés tombant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les suivants <EMI ID=5.1>
vite antihistaminique.
les composés sont avantageusement administrés par
<EMI ID=6.1>
tions ou de suspension. aqueuses, mais ils peuvent aussi être administrés sous forme de tablettes, de poudres, de pillules à action prolongée, etc... Lorsqu'ils sont administrés par voie buccale ou parentérale, des résultats satisfaisante sont obtenus à une dose journalière comprise entre environ 25 et
500 mg, cette dose étant administrée, da préférence, en plusieurs prises réparties sur la journée ou sous forme d'un <EMI ID=7.1>
de préférence, administrés soue forme de leur sels d'addition avec des acides qui tombent également dans le cadre de la présente invention.
Dans le procédé préféré suivant l'invention, les
<EMI ID=8.1>
cétone correspondante, puis en faisant réagir se composé avec un réactif de Grignard et en hydrolysant le produit d'addition de Grignard obtenu, de façon à fonaer le dérivé 3-alcoylmercap-' to-5-hydroxy-5-(3-tert.- aminopropylique) correspondant, puis en oxydant ce dernier composé, de manière à former le dérivé 3-alcoylsulfonyl-5-hydroxy-5-(3-tert.- aminopropylique) cor- respondant, en traitant ensuite le mélange réactionnel à l'aide d'un agent réducteur, de façon à réduire un N-oxyde éventuel qui peut se former et enfin en déshydratant le dérivé 5-hydroxylé en question, de manière à former les composés désirée.
Ce procédé peut être illustré, de manière générale, comme suit :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
poids atomique est d'au moine 79 et ne dépasse pas 127 et qui est, de préférence, du brome, Hal désigne un halogène et est,
<EMI ID=11.1>
ont les significations données plus haut.
La ligne en traite interrompue entre les atomes de carbone occupant les positions 10 et 11 indique que les composes peuvent être saturés ou non en cet endroit, le composé saturé étant identifié par la désignation 10,11-dihydro,
<EMI ID=12.1>
tuant dans la position 3 du noyau benzénique peuvent se pré-
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
Le stade 1 du procédé s'effectue dans un solvant organique inerte, de préférence une base organique ayant un peint d'ébullition élevé, de préférence supérieur à 180*0, et à des températures élevées pouvant atteindre la température de reflux du système. Les proportions relatives des réactifs ne sont pas critiques et des quantités équimolaires de ces réactifs peuvent être utilisées, bien que l'on préfère employer un petit excès du mercaptide. Lorsque la réaction est terminée, le mélange est lavé avec de l'acide aqueux et le produit est récupéré par extraction avec un solvant organique approprié. Par évaporation du solvant, on obtient le produit brut qui peut être purifié par cristallisation ou distillation sous vide.
Le réactif de Grignard utilisé dans le stade 2 du procédé peut se préparer par des méthodes connues, mais on a conetaté qu'on peut l'obtenir avec des rendements élevés, comme suit
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
comme solvant pour la réaction produit rapidement le réactif de Grignard avec un rendement élevé.
La réaction avec le réactif de Grignard (stade 2) s'effectue initialement, de préférence en refroidissant, par
<EMI ID=17.1>
poursuivre à la température ambiante. Il a été constaté que le tétrahydrofurane constitue un solvant excellent pour l'exécution de la réaction et que, par conséquent, !acétone peut être ajoutée directement au mélange réactionnel dans lequel
<EMI ID=18.1>
lyse du produit d'addition de Grignard N'effectue de façon que des conditions fortement acides soient évitées et l'emploi d'eau seul peut être suffisant.
Lorsque la réaction d'addition est terminée, la majori-
vidé
<EMI ID=19.1>
produit d'addition de Grignard est dissous dans un solvant approprié tel que le benzène et hydrolysé par addition d'eau ou d'une solution de chlorure ammonique, tout en refroidissant. Le produit est récupéré par évaporation du solvant après séparation de la matière inorganique par filtration.
<EMI ID=20.1>
est oxydé en utilisant un agent oxydant approprié, tel que le peroxyde d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial, de l'acide peracétique dans de l'acide acétique glacial, de l'acide
<EMI ID=21.1>
N-oxyde éventuel qui peut également s'être formé au cours de l'oxydation est réduit à l'aide d'agents de réduction appropri-
<EMI ID=22.1>
réduction s'effectue, de préférence, en saturant le mélange
à l'aide d'anydride sulfureux gazeux. Cependant, il est à noter que la réduction peut s'avérer inutile, lorsqu'il ne se forme
<EMI ID=23.1>
pas de N-oxyde ou/il ne s'en forme que de petites quantités ou lorsqu'il n'est pas essentiel d'obtenir des rendements élevée en composé désiré. Le produit désiré est récupéré par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié, après que le mélange ait été alcalinisé. Le produit brut peut être purifié par crie- tallisation, Le stade 4 de déshydratation peut s'effectuer à l'aide d'agents de déshydratation civiques tels que le
<EMI ID=24.1>
thionyle. L'alcool peut être déshydraté directement ou peut être transformé d'abord en un sel, tel que le chlorhydrate, le bromhydrate ou le sulfate. Dans certain cas, il est prétérable de transformer d'abord l'alcool en un sel, avant de procéder à une déshydratation. La réaction peut s'effectuer dans un excès d'agent de déshydratation; ou bien un solvant, tel que le chloroforme ou l'acide acétique glacial,peut être utilisé. Le produit désiré est récupéré, âpres avoir rendu 1- mélange alcalin, par extraction à l'aide d'un solvant approprié, puis par élimination du solvant.
Une variante du procédé précité consiste à oxyder la
<EMI ID=25.1>
sulfonyl cétone correspondante en utilisant des agents oxydante classiques, tels que le peroxyde d'hydrogène, puis à condenser cette dernière cétone avec le réactif de Grignard et à hydro-
<EMI ID=26.1>
composé est alors déshydraté de la manière décrite dans le stade 4, de façon à former les composés désirés.
Les spécialistes comprendront que les composés suivant la présente invention existent sous forme d'isomères géométriques. Ces isomères peuvent être séparés par des techniques classiques, comme décrit dans les exemples.
Comme on l'a déjà signalé, les composée suivant la
<EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>
dont la forme 0 est la plus active.
La préparation de composés tombant dans le cadre de la présente invention est décrite dans les'exemples suivants.
<EMI ID=29.1>
tratifs et ne doivent pas être considérés comme limittant la portée de l'invention.
<EMI ID=30.1>
sont placés dans un ballon d'un litre à 3 tubulures équipé d'un agitateur et d'un tube d'entrée de gaz. L'appareil est refroidi
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
la précipitation soit terminée et que la solution surnageant* devienne jaune. La matière solide est recueillie et lavée par centrifugation à l'aide de 4 fractions d'une solution diluée d'hydroxyde ammonique, puis à l'aide de 4 fractions d'éthanol
<EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>
(0,036 mole), préparé comme décrit en A, sont placée dans un ballon de 100 ml équipé d'un agitateur et d'un condensateur
<EMI ID=38.1>
et on chauffe la suspension à 200*0, tout en agitant pendant
6 heures. Le mélange réaotionnel est versé dans de l'acide chlorhydrique 6N (120 ml) et de la glace et extrait à l'aide de
5 fractions de 150 ml de benzène bouillant. Les extraite réunis sont lavés à l'aide de 3 fractions de 200 ml d'aoide ohlorhy-
<EMI ID=39.1>
constitué par une huile brune. Cette huile est dissoute dans
125 ml de méthanol absolu et chauffée à l'ébulition avec 370 ml de charbon décolorant pendant 30 minutes. Le filtrat est concentré jusqu'à un volume de 60 ml et une matière solide jaune se sépare, en même tempe qu'une huile brune. La matière solide est séparée par voie mécanique de l'huile et séchée dans un dessinateur sous vide, sur de l'acide sulfurique con-
<EMI ID=40.1>
sublimé est cristallisé dans 25 ml de méthanol absolu, en aorte que l'on obtient 2,65 g de matière fondant à 66,5-67,5*0 (ren-
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
décrit de 3-diméthylaminoproyle dans 100 ml de tétrahydrofurane, comms dans la littérature. La solution est standardisée par détermination de sa teneur en magnésium. Un volume de la solution contenant 0,043 mole de réactif de Grignard est refroidi au
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
dans 28 ml de tétrahydrofurane, est ajoutée en l'espace de 20 minutes. Le mélange réactionnel est agité au bain de glace pendant 30 minutes et à température ambiante pendant 90 minutes. La majeur partie du solvant est alors chassée par distillation
<EMI ID=45.1>
au résidu. La solution est refroidie au bain de glace et le produit d'addition de Grignard est hydrolysé, en ajoutant goutte-à-goutte 20 ml d'eau, tout en agitant. La solution benzénique est séparée et le résidu gélatineux est extrait à
3 reprises à l'aide de fractions de 50 ml de benzène bouillant. Les extraits benzéniques réunis sont extraits à leur tour à l'aide de 3 fractions de 45 ml d'une solution 0,5 � d'acide citrique et lavée, une fois,avec 50 ml d'eau. Les solutions aqueuses réunies sont alcalinisées à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium et extraites au moyen d'éther. Les extraits combinés sont lavés à l'eau et évaporée soue pression réduite. Le résidu solide jaune P.F. 127-129*Ce pèse 6,88 g
(95%). Par recristallisation dans de l'éthanol et de l'eau,
on obtient 6,50 g de produit fondant à 128-129[deg.]C.
<EMI ID=46.1>
sous dans/$0 ml d'acide acétique glacial, et la solution est refroidie au bain de glace" tandis que 25,8 ml de peroxyde
<EMI ID=47.1>
tion est saturée d'anhydride sulfureux pendant 1 heure, tout en étant refroidie périodiquement au bain de glace. La solution est alcalinisée par addition de 625 ml d'une solution ION d'hydroxyde de sodium et extraite à l'aide de 3 fractions de
300 ml de benzène. Après lavage des extraits réunis à l'aide d'eau, le solvant est distillé sous pression réduite, en sorte que l'on obtient 23,20 g d'un résidu huileux Jaune. Ce résidu se solidifie au repos 4 température ambiante. Quatre recristallisations dans un mélange de Méthanol et d'eau donnent 13,22 g-
<EMI ID=48.1>
mole) dans 136 ml d'acide trifluoroacétique. 68 ml d'anhydride trifluoroacétique sont ajoutés et la solution est chauf-
<EMI ID=49.1>
tion vert foncée est refroidie et versée dans 250 ml d'eau
<EMI ID=50.1>
d'hydroxyde de sodium, tout en étant agité et refroidi, après quoi il est extrait au moyen de benzène. L'extrait benzénique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et débaraesé du benzène par distillation sous pression réduite. Les isomères
<EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1>
(théories 13,08 g).
<EMI ID=53.1>
Le mélange d'isomères géométriques est dissous dans de l'alcool. Un équivalent 0,5 molaire d'hydrogène chloré anhydre dissous dans de l'alcool absolu est ajouté et le solvant est évaporé au bain-marie sous pression réduite. Le résidu
<EMI ID=54.1>
lent d'acétone est ajouté. On ajoute ensuite de l'éther absolu jusqu'à apparition d'un trouble. L'isomère a se sépare soue forme d'un chlorhydrate cristallisé, qui est recristallisé jusqu'à point de fusion constant. Dans un essai, le produit
<EMI ID=55.1>
Les liqueurs- mères provenant de la séparation du chlorhydrate de l'isomère a sont évaporées et traitées avec 1/4 d'un équivalent molaire d'hydrogène chloré dans de l'alcool absolu. Apère évaporation du solvant, le résidu est traité à l'aide d'alcool isopropylique et d'acétone et une autre récolte de matière solide est précipitée à l'aide d'éther comme décrit
<EMI ID=56.1>
avec pression réduite et le résidu est agité avec du bonzène et/une solution dilluée d'hydroxyde de sodium. La couche benzénique
est séparée et lavée à l'eau et le benzène est distillé sous
<EMI ID=57.1>
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
ment relates to a process for preparing these compounds, as well as to new intermediate compounds. and their preparation.
The following compounds; the present invention may
<EMI ID = 3.1>
boast
<EMI ID = 4.1>
wherein R is a straight chain or branched alkyl radical containing up to 4 carbon atoms; and R 'and R ", which may be the same or different, may be lower alkyl radicals containing up to 6 carbon atoms or lower alkyl radicals linked together through a carbon, nitrogen or oxygen atom. so as to form a heterocyclic ring containing 5 or 6 atoms, such as the 1-piperidyl, 1-pyrrolidyl, 4-morpholinyl or 1-lower alkyl-4-piperazinyl radicals. The compounds may contain substituents in the propylidene chain, in particular radicals. lower alkyl preferably containing 1 to 4 carbon atoms.
. As examples of compounds falling within the scope of the present invention, the following may be mentioned <EMI ID = 5.1>
quickly antihistamine.
the compounds are advantageously administered by
<EMI ID = 6.1>
tions or suspension. aqueous, but they can also be administered in the form of tablets, powders, long-acting pills, etc. When administered orally or parenterally, satisfactory results are obtained at a daily dose of between about 25 and
500 mg, this dose being administered, preferably, in several doses spread over the day or in the form of an <EMI ID = 7.1>
preferably, administered in the form of their addition salts with acids which also fall within the scope of the present invention.
In the preferred process according to the invention, the
<EMI ID = 8.1>
corresponding ketone, then by reacting this compound with a Grignard reagent and hydrolyzing the Grignard adduct obtained, so as to melt the derivative 3-alkylmercap- 'to-5-hydroxy-5- (3-tert. - aminopropyl) corresponding, then by oxidizing the latter compound, so as to form the derivative 3-alkylsulfonyl-5-hydroxy-5- (3-tert.- aminopropyl) corresponding, then treating the reaction mixture using of a reducing agent, so as to reduce an optional N-oxide which may form and finally by dehydrating the 5-hydroxyl derivative in question, so as to form the desired compounds.
This process can be illustrated, in general, as follows:
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
atomic weight is at least 79 and does not exceed 127 and which is preferably bromine, Hal denotes halogen and is,
<EMI ID = 11.1>
have the meanings given above.
The broken line between the carbon atoms occupying positions 10 and 11 indicates that the compounds may or may not be saturated at this location, the saturated compound being identified by the designation 10,11-dihydro,
<EMI ID = 12.1>
killing in position 3 of the benzene ring can occur
<EMI ID = 13.1> <EMI ID = 14.1>
Step 1 of the process is carried out in an inert organic solvent, preferably an organic base having a high boiling paint, preferably greater than 180 ° 0, and at elevated temperatures up to the reflux temperature of the system. The relative proportions of the reagents are not critical and equimolar amounts of these reagents can be used, although it is preferred to employ a small excess of the mercaptide. When the reaction is complete, the mixture is washed with aqueous acid and the product is recovered by extraction with a suitable organic solvent. By evaporation of the solvent, the crude product is obtained which can be purified by crystallization or vacuum distillation.
The Grignard reagent used in step 2 of the process can be prepared by known methods, but it has been found that it can be obtained in high yields, as follows
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
as a solvent for the reaction rapidly produces Grignard's reagent in high yield.
The reaction with Grignard's reagent (stage 2) is carried out initially, preferably while cooling, by
<EMI ID = 17.1>
continue at room temperature. It has been found that tetrahydrofuran is an excellent solvent for carrying out the reaction and, therefore, acetone can be added directly to the reaction mixture in which
<EMI ID = 18.1>
Lysis of the Grignard adduct is carried out so that strongly acidic conditions are avoided and the use of water alone may be sufficient.
When the addition reaction is complete, the majority
empty
<EMI ID = 19.1>
Grignard adduct is dissolved in a suitable solvent such as benzene and hydrolyzed by the addition of water or an ammonium chloride solution, while cooling. The product is recovered by evaporation of the solvent after separation of the inorganic material by filtration.
<EMI ID = 20.1>
is oxidized using a suitable oxidizing agent, such as hydrogen peroxide in glacial acetic acid, peracetic acid in glacial acetic acid, acid
<EMI ID = 21.1>
Any N-oxide which may also have formed during oxidation is reduced using suitable reducing agents.
<EMI ID = 22.1>
reduction is preferably carried out by saturating the mixture
using gaseous sulfur dioxide. However, it should be noted that the reduction may be unnecessary, when it does not form
<EMI ID = 23.1>
no N-oxide or / it only forms in small amounts or when it is not essential to obtain high yields of the desired compound. The desired product is recovered by extraction with a suitable organic solvent, after the mixture has been basified. The crude product can be purified by crystallization. Stage 4 dehydration can be carried out using civic dehydrating agents such as
<EMI ID = 24.1>
thionyl. The alcohol can be dehydrated directly or it can be converted first into a salt, such as the hydrochloride, hydrobromide or sulfate. In some cases, it is preferable to transform the alcohol into a salt first, before proceeding to dehydration. The reaction can be carried out in an excess of dehydrating agent; or a solvent, such as chloroform or glacial acetic acid, can be used. The desired product is recovered, after making the mixture alkaline, by extraction with an appropriate solvent, followed by removal of the solvent.
A variant of the aforementioned process consists in oxidizing the
<EMI ID = 25.1>
corresponding sulfonyl ketone using conventional oxidizing agents, such as hydrogen peroxide, and then condensing the latter ketone with Grignard's reagent and in hydro-
<EMI ID = 26.1>
compound is then dehydrated as described in step 4, so as to form the desired compounds.
Those skilled in the art will appreciate that the compounds of the present invention exist as geometric isomers. These isomers can be separated by conventional techniques, as described in the examples.
As we have already pointed out, the compounds according to
<EMI ID = 27.1> <EMI ID = 28.1>
whose form 0 is the most active.
The preparation of compounds falling within the scope of the present invention is described in the following examples.
<EMI ID = 29.1>
trative and should not be considered as limiting the scope of the invention.
<EMI ID = 30.1>
are placed in a one liter 3-neck flask equipped with a stirrer and a gas inlet tube. The device is cooled
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
the precipitation is complete and the supernatant solution * turns yellow. The solid matter is collected and washed by centrifugation using 4 fractions of a dilute solution of ammonium hydroxide, then using 4 fractions of ethanol.
<EMI ID = 36.1> <EMI ID = 37.1>
(0.036 mol), prepared as described in A, are placed in a 100 ml flask equipped with a stirrer and a condenser
<EMI ID = 38.1>
and the suspension is heated to 200 * 0, while stirring for
6 hours. The reaction mixture is poured into 6N hydrochloric acid (120 ml) and ice and extracted with
5 fractions of 150 ml of boiling benzene. The combined extracts are washed with 3 fractions of 200 ml of ohlorhy-
<EMI ID = 39.1>
constituted by a brown oil. This oil is dissolved in
125 ml of absolute methanol and heated to a boil with 370 ml of decolorizing charcoal for 30 minutes. The filtrate is concentrated to a volume of 60 ml and a yellow solid separates, along with a brown oil. The solid matter is mechanically separated from the oil and dried in a vacuum draftsman over sulfuric acid con-
<EMI ID = 40.1>
sublimated is crystallized in 25 ml of absolute methanol, in aorta which is obtained 2.65 g of material melting at 66.5-67.5 * 0 (ren-
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
describes 3-dimethylaminoproyl in 100 ml of tetrahydrofuran, comms in the literature. The solution is standardized by determining its magnesium content. A volume of the solution containing 0.043 mol of Grignard reagent is cooled with
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
in 28 ml of tetrahydrofuran is added over 20 minutes. The reaction mixture is stirred in an ice bath for 30 minutes and at room temperature for 90 minutes. Most of the solvent is then removed by distillation.
<EMI ID = 45.1>
to the residue. The solution is cooled in an ice bath and the Grignard adduct is hydrolyzed, adding 20 ml of water dropwise while stirring. The benzene solution is separated and the gelatinous residue is extracted with
3 times using 50 ml fractions of boiling benzene. The combined benzene extracts are extracted in turn with the aid of 3 fractions of 45 ml of a solution 0.5 � citric acid and washed once with 50 ml of water. The combined aqueous solutions are basified with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The combined extracts are washed with water and evaporated under reduced pressure. The yellow solid residue m.p. 127-129 * This weighs 6.88 g
(95%). By recrystallization from ethanol and water,
6.50 g of product is obtained, melting at 128-129 [deg.] C.
<EMI ID = 46.1>
in / $ 0 ml of glacial acetic acid, and the solution is cooled in an ice bath "while 25.8 ml of peroxide
<EMI ID = 47.1>
tion is saturated with sulfur dioxide for 1 hour, while being cooled periodically in an ice bath. The solution is basified by adding 625 ml of an ION solution of sodium hydroxide and extracted with 3 fractions of
300 ml of benzene. After washing the combined extracts with water, the solvent is distilled off under reduced pressure, so that 23.20 g of a yellow oily residue is obtained. This residue solidifies on standing at room temperature. Four recrystallizations from a mixture of methanol and water give 13.22 g-
<EMI ID = 48.1>
mole) in 136 ml of trifluoroacetic acid. 68 ml of trifluoroacetic anhydride are added and the solution is heated.
<EMI ID = 49.1>
dark green tion is cooled and poured into 250 ml of water
<EMI ID = 50.1>
of sodium hydroxide, while being stirred and cooled, after which it is extracted with benzene. The benzene extract is washed with water, dried over sodium sulphate and stripped of benzene by distillation under reduced pressure. Isomers
<EMI ID = 51.1> <EMI ID = 52.1>
(theories 13.08 g).
<EMI ID = 53.1>
The mixture of geometric isomers is dissolved in alcohol. A 0.5 molar equivalent of anhydrous chlorinated hydrogen dissolved in absolute alcohol is added and the solvent is evaporated in a water bath under reduced pressure. The residue
<EMI ID = 54.1>
slow acetone is added. Absolute ether is then added until cloudiness appears. The α-isomer separates out as a crystalline hydrochloride, which is recrystallized to a constant melting point. In a test, the product
<EMI ID = 55.1>
The mother liquors resulting from the separation of the hydrochloride from the a-isomer are evaporated and treated with 1/4 of a molar equivalent of chlorinated hydrogen in absolute alcohol. After evaporation of the solvent, the residue is treated with isopropyl alcohol and acetone and another crop of solid material is precipitated with ether as described.
<EMI ID = 56.1>
with reduced pressure and the residue is stirred with bonzene and / dilute sodium hydroxide solution. The benzene layer
is separated and washed with water and the benzene is distilled under
<EMI ID = 57.1>