CN107987027A - 一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物，米诺地尔晶体使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.20°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，米诺地尔晶体的图谱在15.63°、16.45°、19.59°、22.58°、23.17°、24.84°和29.83°处显示衍射峰，制备方法包括将米诺地尔粗品溶于溶剂中，然后析晶得到米诺地尔晶体。与无定型状态的米诺地尔化合物相比，晶体状态的米诺地尔溶解性更好，储存过程稳定性更高，该制备方法制备过程简单，重复性好，产物收率高、纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其是涉及一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物。
背景技术
米诺地尔，化学名：6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物。其结构式如下式：
米诺地尔内服为降血压药，起作用机理为钾通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。
米诺地尔外用能够治疗脱发，起作用机理目前的研究认为米诺地尔可以直接刺激毛囊上皮细胞增殖和分化，促进血管形成，增加局部血流量，开放钾离子通道，使毛囊由休止期向生长期转化。
目前，现有技术中只有记载无定型状态的米诺地尔及其制备方法的相关文献，对于晶体状态的米诺地尔、米诺地尔的晶型及制备方法没有相关的研究。而现有技术中的制备方法得到的米诺地尔纯度不高，无定型态的米诺地尔储存过程中稳定性差，安全性不高。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物，制备方法重复性好，操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种米诺地尔晶体，使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.20°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，米诺地尔晶体的图谱在15.63°、16.45°、19.59°、22.58°、23.17°、24.84°和29.83°处显示衍射峰。
本发明的另一目的是提供一种制备米诺地尔晶体的方法，包括：将米诺地尔粗品溶于溶剂中，然后析晶得到米诺地尔晶体。
技术方案中，优选的，溶剂为有机溶剂。
技术方案中，优选的，有机溶剂为醇，优选的，醇为碳数为1-6的烷醇，更优选的，醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇。
技术方案中，优选的，将米诺地尔粗品溶于溶剂的过程在加热回流下进行。
技术方案中，优选的，在将米诺地尔粗品溶于溶剂后还进行过滤，然后再对滤液进行析晶。
技术方案中，优选的，在析晶后还进行第二次过滤，并将滤饼干燥得到米诺地尔晶体，干燥温度为0-100℃，优选的，干燥温度为20-80℃，更优选的，干燥温度为50-60℃。
技术方案中，优选的，析晶过程中的温度为-20-60℃，优选的，析晶过程中的温度为-10-30℃，更优选的，析晶过程中的温度为0-10℃。
技术方案中，优选的，析晶时间为0.2-10小时，优选的，析晶时间为0.5-6小时，更优选的，析晶时间为1-4小时。
本发明的又一目的是提供含有上述米诺地尔晶体的药物组合物。
本发明首次公开了一种晶体状态的米诺地尔及制备晶体状态的米诺地尔的方法，与无定型状态的米诺地尔化合物相比，晶体状态的米诺地尔溶解性更好，储存过程稳定性更高，该制备方法制备过程简单，重复性好，产物收率高、纯度高，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例一、二、三、四中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。
图2是本发明实施例一、二、三、四中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。
图3是本发明实施例五中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。
图4是本发明实施例五中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。
图5是本发明实施例六中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。
图6是本发明实施例六中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。
图7是本发明实施例七中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。
图8是本发明实施例七中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。
图9是本发明实施例八中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。
图10是本发明实施例八中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。
图11是本发明实施例九中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD图谱。
图12是本发明实施例九中制备得到的米诺地尔晶体的XRPD数据。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步介绍：
以下制备过程中使用的米诺地尔粗品均为市面上可购买的米诺地尔化合物或者实验室自行制备的米诺地尔粗品，米诺地尔化合物的制备方法为现有技术，在各化学期刊或专利文献中均可查到，XRPD图谱均使用粉末X射线衍射仪测试得到，米诺地尔化合物的纯度数据由HPLC分析得到，使用HPLC分析米诺地尔纯度方法为现有技术，在现有的公开文献中有很多记载。
实施例一
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入80g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体9.1g，收率91％，米诺地尔纯度为99.9％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.66°、16.46°、19.62°、22.58°、23.30°、24.82°和29.84°处显示衍射峰。
实施例二
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入80g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶6小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体9.0g，收率90％，米诺地尔纯度为99.9％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.66°、16.46°、19.62°、22.58°、23.30°、24.82°和29.84°处显示衍射峰。
实施例三
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入80g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱60～70℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体9.1g，收率91％，米诺地尔纯度为99.9％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.66°、16.46°、19.62°、22.58°、23.30°、24.82°和29.84°处显示衍射峰。
实施例四
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入80g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至20～25℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～70℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体8.9g，收率89％，米诺地尔纯度为99.9％，图1为其XRPD图，图2为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.66°、16.46°、19.62°、22.58°、23.30°、24.82°和29.84°处显示衍射峰。
实施例五
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入60g甲醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙酸乙酯至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体7.2g，收率72％，米诺地尔纯度为99.8％，图3为其XRPD图，图4为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.60°、16.44°、19.56°、22.50°、23.14°、24.78°和29.82°处显示衍射峰。
实施例六
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入30g乙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙醇至完全溶解(约再加入50g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体4.5g，收率45％，米诺地尔纯度为99.8％，图5为其XRPD图，图6为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在2θ为15.60°、16.42°、19.56°、22.58°、23.16°、24.82°和29.80°处显示衍射峰。
实施例七
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入60g正丙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加正丙醇至完全溶解(约再加入56g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体7.5g，收率75％，米诺地尔纯度为99.8％，图7为其XRPD图，图8为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在15.62°、16.46°、19.52°、22.60°、23.18°、24.80°和29.84°处显示衍射峰。
实施例八
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入50g异丙醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加异丙醇至完全溶解(约再加入60g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体8.1g，收率81％，米诺地尔纯度为99.7％，图9为其XRPD图，图10为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在15.66°、16.46°、19.70°、22.60°、23.10°、24.90°和29.86°处显示衍射峰。
实施例九
本实施例所采用的制备米诺地尔晶体的方法如下：
取10g米诺地尔加入三口瓶中，加入40g乙二醇，开启搅拌及加热。加热使其回流，保持回流状态下，缓慢滴加乙二醇至完全溶解(约再加入35g可以完全溶解)，溶解完全后，继续回流2小时，而后趁热过滤，冰盐水降低温度至0～5℃，而后保温析晶4小时，过滤，得到的固体鼓风烘箱50～60℃鼓风干燥6～8小时。得类白色固体6.7g，收率67％，米诺地尔纯度为99.7％，图11为其XRPD图，图12为其XRPD数据，由XRPD图谱及其数据结果可以看出，得到的米诺地尔晶型其图谱在15.66°、16.48°、19.60°、22.62°、23.12°、24.90°和29.82°处显示衍射峰。
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (10)
1.一种米诺地尔晶体，其特征在于：使用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.20°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱，所述米诺地尔晶体的图谱在15.63°、16.45°、19.59°、22.58°、23.17°、24.84°和29.83°处显示衍射峰。
2.一种制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：包括：将米诺地尔粗品溶于溶剂中，然后析晶得到所述米诺地尔晶体。
3.根据权利要求2所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：所述有机溶剂为醇，优选的，所述醇为碳数为1-6的烷醇，更优选的，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇。
5.根据权利要求2-4任一所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：将所述米诺地尔粗品溶于溶剂的过程在加热回流下进行。
6.根据权利要求2-5任一所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：在将所述米诺地尔粗品溶于溶剂后还进行过滤，然后再对滤液进行析晶。
7.根据权利要求2-6任一所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：在析晶后还进行第二次过滤，并将滤饼干燥得到所述米诺地尔晶体，干燥温度为0-100℃，优选的，干燥温度为20-80℃，更优选的，干燥温度为50-60℃。
8.根据权利要求2-7任一所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：析晶过程中的温度为-20-60℃，优选的，析晶过程中的温度为-10-30℃，更优选的，析晶过程中的温度为0-10℃。
9.根据权利要求2-8任一所述的制备米诺地尔晶体的方法，其特征在于：析晶时间为0.2-10小时，优选的，析晶时间为0.5-6小时，更优选的，析晶时间为1-4小时。
10.含有权利要求1中所述的米诺地尔晶体的药物组合物。
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