CN113336710A - 一种用于治疗脱发的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents

一种用于治疗脱发的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗脱发的米诺地尔‑3‑甲氧基苯甲酸盐晶型及其制备方法。米诺地尔‑3‑甲氧基苯甲酸盐晶型由2个米诺地尔阳离子和2个3‑甲氧基苯甲酸阴离子通过离子键相互作用结合生成；晶体结构属于单斜晶系，空间群为P21/n，其轴长a=11.407~12.407Å，b=17.164~18.164Å，c=17.692~18.692Å，轴角α=γ=90°，β=103.188~104.188°；晶型在衍射角2θ=7.025°，8.006°，11.168°，18.001°，20.001°，22.170°，22.780°处有粉末衍射峰。动物模型证实本发明制备的米诺地尔晶型的治疗效果优于原药。

Description

一种用于治疗脱发的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型及其 制备方法
技术领域
本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及一种用于治疗脱发的米诺地尔晶型及其制备方法。
背景技术
药物活性成分固体形态的微小差异往往能引起其理化参数等宏观性质的巨大变化。药物固体形态的改造手段包括多晶型筛选、药物成盐、药物共晶、形成水合物或溶剂化物以及无定型物等。对于有电离位点的药物活性成分，成盐是最有效和最常用的改造手段之一，即所谓的“无药不成盐”。在药物盐溶解时，药物活性成分往往以离子形式存在，因此对药物活性成分的溶解性产生巨大影响。药物成盐可以改变药物活性成分的质子化状态，打破药物活性成分原本的分子排列方式与晶体堆积结构，造成超分子结构的改变，进而使药物与靶点的作用方式发生巨大变化。与其他药物固体形态改造手段相比，药物成盐后电离位点发生改变，可以调控药物分子在溶液中的性质，特别适用于液体制剂的研发。
米诺地尔是中国药典收载的抗高血压药，作为一种钾离子通道开放剂，可以扩张血管，从而治疗各类高血压，但会出现毛发增生等不良反应，甚至能够导致多毛症，因此，米诺地尔又被开发用于治疗各类脱发、斑秃等。目前认为米诺地尔促进毛发生长的机理主要有改善局部血液循环，刺激毛囊细胞增殖分化，促使毛囊由休止期向生长期转化等。米诺地尔略溶于乙醇，微溶于水，因此市面上用于治疗脱发的米诺地尔产品多为外用酊剂，其配方中含有乙醇、丙二醇等有机溶剂，对人体皮肤有一定刺激性。通过成盐可以改善米诺地尔的溶解性，从而减少配方中有机溶剂的使用，另一方面，形成米诺地尔药物盐可以提高米诺地尔的治疗效果，使米诺地尔制剂所需的浓度更低，两种因素协同作用，使得米诺地尔药物盐制剂的刺激性大大降低，为米诺地尔制剂的开发提供了更多可能性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗脱发的米诺地尔新晶型及其制备方法。
本发明以米诺地尔作为药物活性成分，其化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，分子式为C9H15N5O，结构式如a所示。选用3-甲氧基苯甲酸作为成盐试剂，分子式为C8H8O3，结构式如b所示。
Figure 973119DEST_PATH_IMAGE001
本发明所述的新型米诺地尔新晶型具有如下特征。
米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的基本结构单元由2个米诺地尔阳离子和2个3-甲氧基苯甲酸阴离子通过离子键相互作用结合生成；在X-射线粉末衍射图样中，米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型在衍射角2θ = 7.025°，8.006°，11.168°，18.001°，20.001°，22.170°，22.780°处有主要峰(相对强度大于40%)，在衍射角2θ = 9.985°，12.080°，12.826°，14.130°，14.869°，15.777°，20.647°，21.295°，24.377°，24.933°处有次要峰(相对强度介于40%和20%之间)，其中2θ值的误差范围为±0.30°。米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的晶体结构属于单斜晶系，空间群为P21/n，其轴长a = 11.407~12.407 Å，b = 17.164~18.164 Å，c = 17.692~18.692 Å，轴角α = γ = 90°，β = 103.188~104.188°。
本发明所述的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的制备方法为加热-室温挥发结晶法，其步骤如下。
(1) 将摩尔比为1:1的米诺地尔和3-甲氧基苯甲酸溶解于一定量的溶剂，所用溶剂为甲醇、乙醇、水、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种的混合溶剂，反应体系中米诺地尔的最终浓度为5~25 mg/mL。
(2) 反应液在加热条件下搅拌反应0.5~3小时，反应温度为30~70 ℃，反应后用中速滤纸过滤反应液。
(3) 滤液室温静置8~24小时，有无色块状晶体析出，即为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
本发明所述的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的制备方法还可以采用溶剂辅助研磨法，其步骤如下。
(1) 摩尔比为1:1的米诺地尔和3-甲氧基苯甲酸置于直径为10 cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。
(2) 用微量移液器移入一定量的溶剂，均匀研磨0.5~2小时，所用溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合溶剂，溶剂的用量与粉末的体积比为0.1~0.3 µL/mg。
(3) 收集粉末，冷冻干燥12小时，得到白色固体粉末即为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
本发明制备的盐晶型治疗效果优于米诺地尔原药，具有治疗脱发的潜力。
本发明中检测晶型药物晶体结构和性质的仪器如下。
1. X-射线粉末衍射采用的仪器型号为Bruker D8 Advance。
2. 单晶结构测定采用Bruker APEX II型X-射线单晶衍射仪进行。
附图说明
图1是米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的结构图。
图2是米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的粉末X-射线衍射图和单晶衍射模拟衍射图的比较。
图3是米诺地尔原药以及米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型对小鼠背部毛发生长促进作用的效果图。
具体实施方式
下面结合实施实例对本发明做进一步的描述，但并不局限于此。
实施例1。
(1) 称取300.0 mg的米诺地尔与217.8 mg的3-甲氧基苯甲酸置于100 mL的圆底烧瓶中，加入30 mL的蒸馏水、30 mL的四氢呋喃、5 mL的乙腈。
(2) 在60 °C的水浴中搅拌反应1小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于100 mL的烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用注射器扎7个小口，静置结晶。无色块状结晶约24小时后析出，为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
实施例2。
(1) 称取1500.0 mg的米诺地尔与1082.3 mg的3-甲氧基苯甲酸置于100 mL的圆底烧瓶中，加入30 mL的二氯甲烷、30 mL的甲醇。
(2) 在45 °C的水浴中搅拌反应3小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于100 mL的烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用注射器扎3个小口，静置结晶。无色块状结晶约10小时后析出，为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
实施例3。
(1) 称取742.5 mg的米诺地尔与576.3 mg的3-甲氧基苯甲酸置于200 mL的圆底烧瓶中，加入30 mL的二氯甲烷、30 mL的乙酸乙酯、30 mL的甲醇。
(2) 在30 °C的水浴中搅拌反应0.5小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于200 mL的烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用注射器扎3个小口，静置结晶。无色块状结晶约24小时后析出，为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
实施例4。
(1) 称取889.8 mg的米诺地尔与641.5 mg的3-甲氧基苯甲酸置于100 mL的圆底烧瓶中，加入30 mL的蒸馏水、20 mL的乙醇、2 mL的N,N-二甲基甲酰胺。
(2) 在70 °C的水浴中搅拌反应1.5小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于100 mL的烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用注射器扎3个小口，静置结晶。无色块状结晶约10小时后析出，为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
实施例5。
(1) 称取422.9 mg的米诺地尔和309.3 mg的3-甲氧基苯甲酸置于直径为10 cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。
(2) 用微量移液器移入50 µL的甲醇，均匀研磨0.5小时。
(3) 收集粉末，冷冻干燥12小时，得到白色固体粉末即为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
实施例6。
(1) 称取840.0 mg的米诺地尔和610.8 mg的3-甲氧基苯甲酸置于直径为10 cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。
(2) 用微量移液器移入500 µL的乙醇，均匀研磨2小时。
(3) 收集粉末，冷冻干燥12小时，得到白色固体粉末即为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
实施例7。
(1) 称取415.3 mg的米诺地尔和307.1 mg的3-甲氧基苯甲酸置于直径为10 cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。
(2) 用微量移液器移入50 µL的乙腈，均匀研磨0.5小时。
(3) 收集粉末，冷冻干燥12小时，得到白色固体粉末即为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
实施例8。
(1) 称取425.2 mg的米诺地尔和304.9 mg的3-甲氧基苯甲酸置于直径为10 cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末。
(2) 用微量移液器移入50 µL的N,N-二甲基甲酰胺，均匀研磨0.5小时。
(3) 收集粉末，冷冻干燥12小时，得到白色固体粉末即为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
效果实施例1。
对实施例1到实施例4得到的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型进行X-射线单晶衍射表征，测试在德国Bruker公司的APEX II型X-射线单晶衍射仪上，采用经石墨单色器单色化的Mo射线进行。结构采用SHELXT-2013程序由直接法解出，精修采用SHELXL-2018程序以全矩阵最小二乘法进行。连在氮原子和氧原子上的氢原子在差值傅里叶图中找到，骑式构象精修，其他氢原子坐标由计算得到，C-H = 0.93 Å (芳香环)和0.97 Å (亚甲基)，同样采用骑式构象精修，热参数U iso(H) = 1.5 U eq(氧原子)或1.2 U eq(其他载原子)。米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的晶体学参数如表所示，晶体结构如图1所示。
Figure 368328DEST_PATH_IMAGE002
效果实施例2。
对实施例5到实施例8制备的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型进行粉末X-射线衍射表征，测试条件：Cu-Kα靶(λ = 1.54056 Å)，管电压35 kV，管电流30 mA，扫描速度0.2°/s，结果如图2所示。
效果实施例3。
选取雄性和雌性昆明小鼠各6只，用乙醚麻醉，对其背部剃毛后用蜡脱毛。分别配制浓度为8 mmol/L的米诺地尔原药和米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的生理盐水溶液。将小鼠背部皮肤均匀分成左、中、右三个区域，左侧、中间、右侧分别局部涂抹浓度为8mmol/L的米诺地尔生理盐水溶液、生理盐水溶液、浓度为8 mmol/L的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型生理盐水溶液，每日涂抹2次，持续2周。每日拍照记录小鼠背部毛发生长情况，代表性结果如图3所示。从结果可知，右侧(米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型处理组)背部皮肤毛发比左侧(米诺地尔处理组)和中间(生理盐水处理组)的毛发长得更多更密，说明制备的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型促进小鼠毛发生长效果优于米诺地尔原药，用米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型制备外用制剂可以减少有机溶剂的使用，减少刺激性，克服现有米诺地尔制剂的缺陷。可见，对米诺地尔进行晶型改造可以提高其治疗效果。

Claims (3)

1.一种米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型，其特征在于：米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的基本结构单元由2个米诺地尔阳离子和2个3-甲氧基苯甲酸阴离子通过离子键相互作用结合生成；在X-射线粉末衍射图样中，米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型在衍射角2θ =7.025°，8.006°，11.168°，18.001°，20.001°，22.170°，22.780°处有主要峰(相对强度大于40%)，在衍射角2θ = 9.985°，12.080°，12.826°，14.130°，14.869°，15.777°，20.647°，21.295°，24.377°，24.933°处有次要峰(相对强度介于40%和20%之间)，其中2θ值的误差范围为±0.30°；米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的晶体结构属于单斜晶系，空间群为P21/n，其轴长a = 11.407~12.407 Å，b = 17.164~18.164 Å，c = 17.692~18.692 Å，轴角α =γ = 90°，β = 103.188~104.188°。
2.权利要求1所述的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的制备方法，其步骤为：
(1) 将摩尔比为1:1的米诺地尔和3-甲氧基苯甲酸溶解于一定量的溶剂，所用溶剂为甲醇、乙醇、水、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种的混合溶剂，反应体系中米诺地尔的最终浓度为5~25 mg/mL；
(2) 反应液在加热条件下搅拌反应0.5~3小时，反应温度为30~70 ℃，反应后用中速滤纸过滤反应液；
(3) 滤液室温静置8~24小时，有无色块状晶体析出，即为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
3.权利要求1所述的米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型的制备方法，其步骤为：
(1) 摩尔比为1:1的米诺地尔和3-甲氧基苯甲酸置于直径为10 cm的玛瑙研钵内，研磨成200目的粉末；
(2) 用微量移液器移入一定量的溶剂，均匀研磨0.5~2小时，所用溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合溶剂，溶剂的用量与粉末的体积比为0.1~0.3µL/mg；
(3) 收集粉末，冷冻干燥12小时，得到白色固体粉末即为米诺地尔-3-甲氧基苯甲酸盐晶型。
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