CN114075170A - 奥希替尼药用盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体提供了奥希替尼药用盐及其制备方法和应用；本发明公开的药用盐为奥希替尼与羟基苯甲酸或二羟基苯甲酸形成的药用盐，所述羟基苯甲酸为3‑羟基苯甲酸或4‑羟基苯甲酸；二羟基苯甲酸为1,2‑二羟基苯甲酸、1,3‑二羟基苯甲酸、2,6‑二羟基苯甲酸、2,3‑二羟基苯甲酸或3,5‑二羟基苯甲酸；与现有奥希替尼晶型相比，本发明药用盐具有更低的引湿性和更高的溶解度，更适合用于药物开发。
Description
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，特别涉及奥希替尼晶型技术领域，具体指奥希替尼药用盐及其制备方法和应用。
背景技
奥希替尼(Osimertinib)，化学名：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，英文名字：N-(2-{[2-(Dimethyla mino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}ph enyl)acrylamide。CAS号：1421373-65-0，其结构式如下所示：
肺癌患者如果存在EGFR、或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11月便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。
阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的ADZ9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药性是由T790M突变引起的，ADZ9291可使这一挑战性的突变无效。ADZ9291对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。
原研专利CN103702990A公开了ADZ9291化合物结构。该专利中还公开了此化合物及其甲磺酸盐的多晶型，包括奥希替尼甲磺酸盐晶型A、奥希替尼甲磺酸盐晶型B。原研公司采用奥希替尼的甲磺酸盐用于临床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。并且甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解的问题。专利CN104961731A公开了奥希替尼磷酸盐；专利CN106432231A公开了奥希替尼药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐；克服了甲磺酸盐高毒性、高引湿性的问题。专利CN107915725A公开了奥希替尼新的药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐，专利CN110483486A公开了奥希替尼酮咯酸盐，改善了甲磺酸盐高引湿性的问题。
虽然现有文献已经公开了众多的奥希替尼晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善。本发明提供一种简单且易于操作的制备高纯度奥希替尼晶型的方法，为奥希替尼在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥奥希替尼的药用价值。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的一个目的是提供新的奥希替尼药用盐，改善现有技术引湿性高，溶解度低的问题。
本发明的具体技术内容如下：
本发明提供的奥希替尼药用盐，为奥希替尼与羟基苯甲酸或二羟基苯甲酸形成的药用盐，所述羟基苯甲酸为3-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸；所述二羟基苯甲酸为1，2-二羟基苯甲酸、1,3-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸。
优选地，所述奥希替尼药用盐为奥希替尼与3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸或3,5-二羟基苯甲酸形成的药用盐，依次为奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐或奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐。
所述奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.78±0.2°，12.05±0.2°，13.72±0.2°，16.27±0.2°，16.51±0.2°，20.09±0.2°，21.44±0.2°，23.83±0.2°处有特征峰。优选地，所述奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.78±0.2°，9.36±0.2°，12.05±0.2°，13.72±0.2°，16.27±0.2°，16.51±0.2°，18.12±0.2°，20.09±0.2°，21.44±0.2°，21.82±0.2°，23.83±0.2°，32.20±0.2°处有特征峰。进一步地，所述奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。
所述奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.05±0.2°，9.60±0.2°，12.05±0.2°，14.00±0.2°，20.29±0.2°，23.99±0.2°有特征峰。优选地，所述奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.66±0.2°，10.04±0.2°，15.58±0.2°，16.76±0.2°，18.08±0.2°，18.72±0.2°，21.79±0.2°，22.24±0.2°，24.82±0.2°，25.78±0.2°，26.32±0.2°，27.86±0.2°，32.58±0.2°有特征峰。进一步地，所述奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，具有图5所示的X射线粉末衍射图谱。
所述奥希替尼-2，3-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.46±0.2°，12.03±0.2°，13.36±0.2°，17.26±0.2°，20.07±0.2°，25.00±0.2°处有特征峰。优选地，所述奥希替尼-2，3-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.46±0.2°，6.53±0.2°，12.03±0.2°，13.36±0.2°，15.64±0.2，17.26±0.2°，17.82±0.2°，20.07±0.2°，21.09±0.2°，23.26±0.2°，24.16±0.2°，25.00°±0.2°，26.82±0.2°，28.40±0.2°处有特征峰。进一步地，所述奥希替尼-2，3-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，具有图9所示的X射线粉末衍射图谱。
所述奥希替尼-3，5-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.00±0.2°，5.65±0.2°，11.53±0.2°，11.93±0.2°，16.79±0.2°，19.38±0.2°，20.04±0.2°，21.79±0.2°处有特征峰。优选地，所述奥希替尼-3，5-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.00±0.2°，5.65±0.2°，11.53±0.2°，11.93±0.2°，13.09±0.2°，13.39±0.2°，16.79±0.2°，19.38±0.2°，20.04±0.2°，21.39±0.2°，21.79±0.2°处有特征峰。进一步优选地，所述奥希替尼-3，5-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.00±0.2°，5.65±0.2°，11.53±0.2°，11.93±0.2°，12.82±0.2°，13.09±0.2°，13.39±0.2°，16.79±0.2°，17.44±0.2°，19.38±0.2°，20.04±0.2°，21.39±0.2°，21.79±0.2°，22.40±0.2°，23.34±0.2°，24.93±0.2°，24.25±0.2°，25.27±0.2°，25.71±0.2°，26.09±0.2°处有特征峰。更进一步地，所述奥希替尼-3，5-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，具有图13所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明的第二个目的是提供上述奥希替尼药用盐的制备方法，包括以下步骤：将奥希替尼与羟基苯甲酸或二羟基苯甲酸加入溶剂中，加热或超声溶解，降温析晶得到。
在一个实施方案中，所述奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐的制备方法，包括以下步骤：
将奥希替尼与3-羟基苯甲酸加入有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐。
所述的有机溶剂A选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的一种或多种混合溶剂。
优选地，所述有机溶剂A选自丙酮、甲醇的一种或两种。
所述奥希替尼与3-羟基苯甲酸的摩尔比为1:1～1.5；优选地，奥希替尼与3-羟基苯甲酸的摩尔比为1:1～1.05。
所述体系中奥希替尼和有机溶剂A的质量体积比为10～25：1，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述的溶解加热的温度为40～60℃。
所述的降温析晶温度为0～30℃，优选地，降温析晶温度为5～20℃。
所述的析晶时间为45～72小时。
所述干燥温度为45～70℃，干燥时间为8～12小时。
奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐晶体结构的确认
本发明X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
本发明X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PIXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°。
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
测试及解析本发明制备的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐所得晶体学数据(见表1)，其晶体学参数是：单斜晶系，手性空间群为P21/c；晶胞参数为：
α＝90.00°，β＝98.082(2)°，γ＝90.00°，晶胞体积
分子式是：C35H39N7O5，分子量是：637.73。本发明的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐的结构解析照片表明，该晶体存在一分子奥希替尼，一分子3-羟基苯甲酸，如附图3所示。本发明的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐的堆积图，如附图2所示。
表1奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐主要晶体学数据
依据晶体学数据，本发明制备的奥希替尼-3--羟基苯甲酸盐对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。所述奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图4所示，差示扫描量热曲线(DSC)在165.8℃有一个吸热峰；所述奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐存在如图4所示的DSC/TGA图谱。
表2奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐主要的PXRD峰
本发明所制备的所有奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐样品都具有与上述相同的晶体学参数、X射线粉末衍射谱图及DSC/TGA图谱。
在一个实施方式中，所述奥希替尼-4羟基苯甲酸盐的制备方法，包括以下步骤：
将奥希替尼与4-羟基苯甲酸加入有机溶剂B中，再超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于蒸发器中，室温静置自然挥发，过滤，干燥，得到奥希替尼-4羟基苯甲酸盐。
其中，所述奥希替尼与4-羟基苯甲酸的摩尔比为1：1～2。
所述室温为10～30℃。
所述室温静置自然挥发的时间为2～8天。
所述干燥温度为40～70℃。
所述干燥时间为2～6h。
所述的有机溶剂B为甲醇与其他有机溶剂的混合溶剂，其中其他有机溶剂为丙酮、乙醇、乙腈或四氢呋喃中的一种或几种的组合。
所述的奥希替尼与有机溶剂的质量体积比为20～60：1，mg/ml。
所述甲醇与其有机他溶剂的体积比为1:0～1。
奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐晶体结构的确认
测试及解析本发明制备的奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐所得晶体学数据(见表3)，其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：
α＝90°，β＝99.9430(10)°，γ＝90°，晶胞体积
本发明制备的奥希替尼-4羟基苯甲酸盐的ORTEP图表明一分子奥希替尼结合一分子4-羟基苯甲酸和一分子甲醇，如图6所示。
表3奥希替尼-4羟基苯甲酸盐的主要晶体学数据
依据晶体学数据，本发明制备的奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图5及表4。所述的奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐经差示扫描热分析(DSC)检测在第一个吸热峰的起始点在161.20℃，峰值出现在169.10℃，所述奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐存在如图8所示的DSC/TGA图谱。
表4奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐主要的XRD峰
本发明所制备的所有奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐样品都具有与上述相同的晶体学参数、X射线粉末衍射谱图及DSC/TGA图谱。
在一个实施方式中，所述奥希替尼-2，3-二羟基苯甲酸盐的制备方法，方法包括以下步骤：
将奥希替尼和2，3-二羟基苯甲酸溶于有机溶剂C中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤，洗涤，干燥得奥希替尼-2，3-二羟基苯甲酸盐。
所述的有机溶剂C选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种溶剂的混合溶剂。
所述奥希替尼与2，3-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1～2；优选地，所述奥希替尼与2，3-二羟基苯甲酸晶体的摩尔比为1:1～1.5。
所述体系中奥希替尼和有机溶剂C的质量体积比为10～25：1，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述的溶解加热的温度为40～60℃。
所述的降温析晶温度为0～30℃，进一步优选地，降温析晶温度为5～20℃。
所述的析晶时间为45～72小时。
所述干燥温度为45～70℃，干燥时间为8～12小时。
奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐晶体结构的确认
测试及解析本发明制备的奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐所得晶体学数据(见表5)，其晶体学参数是：正交晶系，手性空间群为Pbca；晶胞参数为：
α＝90.00°，β＝90°，γ＝90.00°，晶胞体积
分子式是：C35H39N7O6，分子量是：653.73。本发明制备的奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐的结构ORTEP图表明，该晶体存在一分子奥希替尼和一分子2,3-二羟基苯甲酸，如附图11所示。所述的奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐的堆积图，如附图10所示。
表5奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐主要晶体学数据
依据晶体学数据，本发明制备的奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图9及表6。所述奥希替尼-2，3-二羟基苯甲酸盐，其差示扫描量热曲线(DSC)的结果如图12所示，差示扫描量热曲线(DSC)有一个吸热峰195.13℃；其热重分析(TGA)只存在一个失重台阶，表明该奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸晶体不存在溶剂，且结构稳定。所述奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐存在如图12所示的DSC/TGA图谱。
表6奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐主要的PXRD峰
本发明所制备的所有奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐样品都具有与上述相同的晶体学参数、X射线粉末衍射谱图及DSC/TGA图谱。
在一个实施方式中，所述奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备方法，包括以下步骤：
将奥希替尼和3,5-二羟基苯甲酸加入含有甲醇的有机溶剂D与纯化水的混合溶剂中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得奥希替尼3,5-二羟基苯甲酸盐。
所述的有机溶剂D选自丙酮、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种；优选地，所述的有机溶剂D选自丙酮、乙醇中的一种。
所述的奥希替尼与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1～1.5；优选地，奥希替尼与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1～1.1。
所述的奥希替尼和3,5-二羟基苯甲酸的质量与有机溶剂D体积比为10～30:1，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述的甲醇与有机溶剂D的体积比为1:0～15。
所述有机溶剂D与纯化水的体积比为10～20:1。
所述的溶解加热的温度为50～70℃。
所述的降温析晶温度为0～30℃；进一步优选地，降温析晶温度为10～20℃。
所述的析晶时间为48～72小时。
所述的干燥温度为20～30℃，干燥时间为8～12h。
奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐晶体结构的确认
测试及解析本发明制备的奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐所得晶体学数据(见表7)，其晶体学参数是：单斜晶系，手性空间群为P21/c；晶胞参数为：
b＝14.4833(2)
α＝90°，β＝114.867(2)°，γ＝90°，晶胞体积
所述的奥希替尼3,5-二羟基苯甲酸盐的结构解析照片表明，该晶体存在一个奥希替尼分子，一个3,5-二羟基苯甲酸，两个水分子，一个甲醇分子，如附图15所示。本发明的奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的堆积图，如附图14所示。
表7奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的主要晶体学数据
依据晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图13及表8。
表8奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐主要的PXRD峰
本发明所制备的所有奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐样品都具有与上述相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。
本发明制备的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐、奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐具有很好的引湿性，提高了奥希替尼的溶解性，从而更高效的发挥奥希替尼的药用价值。
本发明第三个目的，提供一种药物组合物，包括上述制备的奥希替尼药用盐，并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
优选地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。
优选地，所述药物组合物可使用标准和常规的技术，制成喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
本申请的第四个目的是提供上述奥希替尼药用盐作为活性成分制备治疗抗癌药中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供的新的奥希替尼药用盐，克服了甲磺酸盐毒性大的问题，与现有技术相比引湿性更低，改善了溶解度。
附图说明
图1奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐的X射线粉末衍射图谱；
图2奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐的堆积图；
图3奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐的ORTEP图；
图4奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐的差示扫描量热曲线(DSC)图；
图5奥希替尼-4羟基苯甲酸盐X射线粉末衍射图谱；
图6奥希替尼-4羟基苯甲酸盐的ORTEP图；
图7奥希替尼-4羟基苯甲酸盐的晶胞堆积图；
图8奥希替尼-4羟基苯甲酸盐的TGA/DSC热分析图；
图9奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐的X射线粉末衍射图谱；
图10奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐的堆积图；
图11奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐的ORTEP图；
图12奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐的差示扫描量热曲线(DSC)图；
图13奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的X射线粉末衍射图谱；
图14奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的堆积图；
图15奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的ORTEP图。
具体实施例
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
(一)奥希替尼-3--羟基苯甲酸盐的制备
实施例1
将1.5g奥希替尼，0.44g3-羟基苯甲酸加入到75mL甲醇中，加热到55℃搅拌溶解，加热至回流，反应1小时，缓慢降温至0℃后，控温静置析晶60小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，60℃下真空干燥10h得奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，收率97.74％，纯度99.97％。
实施例2
将1.5g奥希替尼，0.50g3-羟基苯甲酸加入到40mL甲醇和60mL乙腈中，加热到45℃搅拌溶解，加热至回流，反应1小时，缓慢降温至5℃后，控温静置析晶65小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，65℃下真空干燥12h得奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，收率96.67％，纯度99.94％。
实施例3
将1.5g奥希替尼，0.54g3-羟基苯甲酸加入到30mL丙酮和30mL乙醇中，加热到50℃搅拌溶解，加热至回流，反应1小时，缓慢降温至10℃后，控温静置析晶50小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥10h得奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，收率96.33％，纯度99.92％。
实施例4
将1.5g奥希替尼，0.62g3-羟基苯甲酸加入到150mL乙醇中，加热到60℃搅拌溶解，加热至回流，反应1小时，缓慢降温至15℃后，控温静置析晶72小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，70℃下真空干燥8h得奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，收率95.32％，纯度99.92％。
实施例5
将1.5g奥希替尼，0.41g3-羟基苯甲酸加入到80mL丙酮中，加热到40℃搅拌溶解，加热至回流，反应1小时，缓慢降温至20℃后，控温静置析晶45小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，45℃下真空干燥12h得奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，收率93.08％，纯度99.90％。
实施例6
将1.5g奥希替尼，0.83g3-羟基苯甲酸加入到150mL丙酮中，加热到50℃搅拌溶解，加热至回流，反应1小时，缓慢降温至30℃后，控温静置析晶50小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，60℃下真空干燥10h得奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，收率81.20％，纯度99.86％。
(二)奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐的制备
实施例7
将499mg奥希替尼和207mg4-羟基苯甲酸加入到12mL甲醇中，再用超声波仪200W超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，15℃静置自然挥发5天，过滤，得淡粉色块状晶体，50℃烘箱干燥2h，得到奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，收率96.54％，纯度99.98％。
实施例8
将499mg奥希替尼和249mg4-羟基苯甲酸加入到10mL甲醇中，再用超声波仪250W超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，20℃静置自然挥发4天，过滤，得淡粉色块状晶体，60℃烘箱干燥5h，得到奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，收率94.69％，纯度99.97％。
实施例9
将499mg奥希替尼和166mg4-羟基苯甲酸加入到6mL丙酮和10mL甲醇混合溶剂中，再用超声波仪150W超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，23℃静置自然挥发6天，过滤，得淡粉色块状晶体，42℃烘箱干燥4.5h，得到奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，收率91.70％，纯度99.97％。
实施例10
将499mg奥希替尼和276mg4-羟基苯甲酸加入到4mL甲醇和4mL乙腈的混合溶剂中，再用超声波仪300W超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，25℃静置自然挥发8天，过滤，得淡粉色块状晶体，70℃烘箱干燥6h，得到奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，收率86.54％，纯度99.96％。
实施例11
将499mg奥希替尼和138mg4-羟基苯甲酸加入到15mL甲醇和10mL四氢呋喃的混合溶剂中，再用超声波仪150W超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，25℃静置自然挥发2天，过滤，得淡粉色块状晶体，40℃烘箱干燥2h，得到奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，收率81.32％，纯度99.95％。
实施例12
将249.5mg奥希替尼和172.5mg4-羟基苯甲酸加入到10mL甲醇和6.5mL乙腈的混合溶剂中，再用超声波仪250W超声至全部溶解，过滤，将该滤液置于带小孔膜封的蒸发器中，30℃静置自然挥发，过滤，得淡粉色块状晶体，55℃烘箱干燥3h，得到奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，收率74.54％，纯度99.93％。
(三)奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐的制备
实施例13
将2.0g奥希替尼和0.74g2，3-二羟基苯甲酸溶于100mL丙酮中，加热到50℃溶解，溶液澄清后，降温至15℃析晶60h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，65℃干燥10h得奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸晶体，收率95.8％，纯度99.8％。
实施例14
将2.0g奥希替尼和0.93g2,3-二羟基苯甲酸溶于80mL甲醇中，加热到45℃溶解，溶液澄清后，降温至20℃析晶50h，过滤，用甲醇洗涤滤饼，50℃干燥11h得奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸晶体，收率94.7％，纯度99.8％。
实施例15
将2.0g奥希替尼和0.62g2,3-二羟基苯甲酸溶于55mL甲醇和80mL丙酮的混合溶剂中，加热回流到50℃溶解，溶液澄清后，降温至25℃析晶70h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，70℃干燥12h得奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸晶体，收率92.5％，纯度99.7％。
实施例16
将2.0g奥希替尼和1.23g2,3-二羟基苯甲酸溶于200mL乙醇中，加热到40℃溶解，溶液澄清后，降温至5℃析晶45h，过滤，用乙醇洗涤滤饼，45℃干燥8h得奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸晶体，收率86.4％，纯度99.5％。
实施例17
将2.0g奥希替尼和1.54mg2,3-二羟基苯甲酸溶于200mL乙腈中，加热到50℃溶解，溶液澄清后，降温至0℃析晶65h，过滤，用乙腈洗涤滤饼，55℃干燥10h得奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸晶体，收率75.6％，纯度99.5％。
(四)奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的制备
实施例18
将1.0g奥希替尼，0.34g 3,5-二羟基苯甲酸加入到100mL的甲醇和8mL纯化水，加热到60℃搅拌10min，缓慢降温至15℃后，静置析晶62小时，过滤，25℃下真空干燥10h得奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐，收率95.69％，纯度99.96％。
实施例19
将1.0g奥希替尼，0.40g3,5-二羟基苯甲酸加入到14mL甲醇、70mL乙醇和5mL纯化水的混合溶剂中，加热到65℃搅拌10min，缓慢降温至20℃后，静置析晶50小时，过滤，28℃下真空干燥11h得奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐，收率93.89％，纯度99.94％。
实施例20
将1.0g奥希替尼，0.46g3,5-二羟基苯甲酸加入到53mL的甲醇和5mL纯化水中，加热到55℃搅拌10min，缓慢降温至10℃后，静置析晶48小时，过滤，22℃下真空干燥9h得奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐，收率87.10％，纯度99.91％。
实施例21
将1.0g奥希替尼，0.31g3,5-二羟基苯甲酸加入到67mL的异丙醇和5mL纯化水中，加热到70℃搅拌10min，缓慢降温至30℃后，静置析晶72小时，过滤，30℃下真空干燥12h得奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐，收率94.67％，纯度99.93％。
实施例22
将1.0g奥希替尼，0.62g3,5-二羟基苯甲酸加入到5mL甲醇、95mL丙酮和10mL纯化水的混合溶剂中，加热到50℃搅拌10min，缓慢降温至0℃后，静置析晶55小时，过滤，20℃下真空干燥8h得奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐，收率76.89％，纯度99.88％。
验证试验
一、溶解度试验
将按照本发明实施例1制备的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，实施例7制备的奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，实施例13制备的奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐，实施例18制备的奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐及现有技术奥希替尼甲磺酸盐晶型A进行溶解性对比研究。方法：分别量取10ml的介质(水、0.1mol/LHCl溶液和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的待测样品，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液；在210nm的波长处分别测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
表9奥希替尼多晶型在不同介质中的溶解度(mg/ml)
由上述试验数据可知，本发明制备的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐、奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的晶型与奥希替尼甲磺酸盐晶型A相比，在三种不同介质中溶解度具有显著的提高，说明本发明制备的晶型溶解度好，做成药物制剂，有利于人体吸收。
二、引湿性试验
将按照本发明实施例1制备的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，实施例7制备的奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，实施例13制备的奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐，实施例18制备的奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐及奥希替尼甲磺酸盐晶型A进行吸湿性对比研究，按照《中国药典》2015版四部附录9103方法进行试验。
表10奥希替尼多晶型吸湿性结果
由上述试验数据可知，本发明制备的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐、奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的晶型与奥希替尼甲磺酸盐晶型A相比，吸湿性具有明显的改善，说明本发明制备的晶型稳定性好，更适合药物开发。
关于引湿性特征描述与引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版四部附录9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15％。
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
经试验，本发明实施例2～6制备的晶型均可达到与实施例1制备的晶型相近的引湿性、溶解度效果，本发明实施例8～12制备的晶型均可达到与实施例7制备的晶型相近的引湿性、溶解度效果，本发明实施例19～22制备的晶型均可达到与实施例18制备的晶型相近的引湿性、溶解度效果。因此，本发明提供的奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐、奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐的引湿性和溶解度相对于现有技术具有显著的进步，更适合于制备成药物。
Claims (9)
1.奥希替尼药用盐，其特征在于：所述药用盐为奥希替尼与羟基苯甲酸或二羟基苯甲酸形成的药用盐，所述羟基苯甲酸为3-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸；所述二羟基苯甲酸为1,2-二羟基苯甲酸、1,3-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸或3,5-二羟基苯甲酸。
2.如权利要求1所述的奥希替尼药用盐，其特征在于：所述奥希替尼药用盐为奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐、奥希替尼-2,3-二羟基苯甲酸盐或奥希替尼-3,5-二羟基苯甲酸盐。
3.如权利要求2所述的奥希替尼药用盐，其特征在于：所述奥希替尼-3-羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.78±0.2°，12.05±0.2°，13.72±0.2°，16.27±0.2°，16.51±0.2°，20.09±0.2°，21.44±0.2°，23.83±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求2所述的奥希替尼药用盐，其特征在于：所述奥希替尼-4-羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在6.05±0.2°，9.60±0.2°，12.05±0.2°，14.00±0.2°，20.29±0.2°，23.99±0.2°有特征峰。
5.如权利要求2所述的奥希替尼药用盐，其特征在于：所述奥希替尼-2，3-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.46±0.2°，12.03±0.2°，13.36±0.2°，17.26±0.2°，20.07±0.2°，25.00±0.2°处有特征峰。
6.如权利要求2所述的奥希替尼药用盐，其特征在于：所述奥希替尼-3，5-二羟基苯甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.00±0.2°，5.65±0.2°，11.53±0.2°，11.93±0.2°，16.79±0.2°，19.38±0.2°，20.04±0.2°，21.79±0.2°处有特征峰。
7.一种制备如权利要求1～6任一项所述的奥希替尼药用盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：将奥希替尼与羟基苯甲酸或二羟基苯甲酸加入溶剂中，加热或超声溶解，降温析晶得到。
8.一种药物组合物，包括权利要求1～6任一项所述的奥希替尼药用盐，并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。
9.权利要求1～6任一项所述的奥希替尼药用盐作为活性成分制备治疗抗癌药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| WO2023098848A1 (zh) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | 湖南湘源美东医药科技有限公司 | 奥希替尼共晶及制备方法以及作为药物或在药物制剂中的应用 |
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