CN114105957A - 奥希替尼-对苯二甲酸晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有优异理化性质的奥希替尼‑对苯二甲酸晶体A和奥希替尼‑对苯二甲酸晶体B。所述的晶体A使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.72±0.2°，6.10±0.2°，10.23±0.2°，12.24±0.2°，21.80±0.2°，23.00±0.2°，26.22±0.2°有特征峰；所述的晶体B使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.59±0.2°，6.32±0.2°，10.54±0.2°，11.14±0.2°，16.68±0.2°，18.67±0.2°，25.07±0.2°有特征峰。本发明所述晶体可以有效的改善奥希替尼溶解度低、高引湿性和易潮解的弊端；并且所述的晶体制备方法简单、操作方便。

Description

奥希替尼-对苯二甲酸晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，特别涉及奥希替尼系列化合物的技术领域，具体的提供了奥希替尼-对苯二甲酸晶体，以及其制备方法与应用。
背景技术
奥希替尼(osimertinib)，化学名：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，英文名字：N-(2-{[2-(Dimethyla mino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylami de。CAS号：1421373-65-0，其结构式如下所示：
Figure BDA0002654064500000011
肺癌患者如果存在EGFR、或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，用药9-11月后便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过基因突变和生长变异使得EGFR或ALK抑制剂的对癌细胞的细胞毒活性降低。
阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的ADZ9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药性是由T790M突变引起的，ADZ9291可使这一挑战性的突变无效。ADZ9291对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。
专利CN103702990A公开了奥希替尼化合物的结构。该专利中还公开了次化合物及其甲磺酸盐的多晶型及水合物，但提供的系类晶型并没有显著的改善现有制剂中使用的甲磺酸奥希替尼在诸如溶解性、引湿性、稳定性等理化性质上的弊端。专利CN104961731A公开了奥希替尼磷酸盐，尽管其相对于奥希替尼在溶解性和引湿性上有所改善，但其仍然存在常规环境放置容易吸水的弊端；专利CN106432231A公开了奥希替尼药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐及其制备方法；专利CN107915725A专利公开了其新的药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐，虽然所研究的奥希替尼与盐的组合在一定程度上改善了奥希替尼的理化性质，但是所公开的盐化合物仍然具有吸湿性，且产品纯度也有待提高，奥希替尼的溶解性仍有待提高，并且所现有文献所提供的各种奥希替尼盐的晶型是否适合于临床应用也有待验证。
目前应用于临床治疗和临床研究的活性成分原料仍然是奥希替尼的甲磺酸盐，然而，周知的是甲磺酸生物毒性相对高，并且甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解的问题，因此，仍然需要不断开发生物利用度高、生物毒性低且适合药用的其它形式的奥希替尼原料药。虽然现有文献已经公开了众多的奥希替尼系列盐及其晶型，但是对其晶型的系统研究还有待完善，其成药性有待进一步研究，尤其是关于奥希替尼晶体化合物的全面研究尚未见报道。
本发明提供一种简单且易于操作的制备高纯度奥希替尼晶体的方法，为奥希替尼药物在疾病治疗方面的应用提供更好的原料药，从而更高效的发挥奥希替尼的临床药用价值。
发明内容
针对目前奥希替尼存在的高引湿性、易潮解和溶解度低的问题，本发明提供了具有优异理化性质的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A和晶体B，其可以有效的改善奥希替尼溶解度低、高引湿性和易潮解的弊端；并且所述的晶体的制备方法简单、操作方便，易于制备。
本发明的具体技术内容如下：
本发明一方面提供一种奥希替尼-对苯二甲酸晶体，其中晶体A晶体结构内的奥希替尼与对苯二甲酸的摩尔比为1：1；晶体B晶体结构内的奥希替尼、对苯二甲酸与水的摩尔比为1：1.5：2。
具体的，所述奥希替尼-对苯二甲酸晶体A使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.72±0.2°，6.10±0.2°，10.23±0.2°，12.24±0.2°，21.80±0.2°，23.00±0.2°，26.22±0.2°有特征峰。
优选的，所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.03±0.2°，5.72±0.2°，6.10±0.2°，10.23±0.2°，11.23±0.2°，12.24±0.2°，12.69±0.2°，16.14±0.2°，16.94±0.2°，17.28±0.2°，20.94±0.2°，21.31±0.2°，21.80±0.2°，23.00±0.2°，26.22±0.2°，27.85±0.2°有特征峰。
优选的，所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002654064500000031
α＝100.4168(13)，β＝94.0240(14)，γ＝99.4698(15)，晶胞体积
Figure BDA0002654064500000032
优选的，所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，其在差示扫描量热曲线(DSC)中存在一个吸热峰，对应温度范围为203.54～233.42℃。
所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.59±0.2°，6.32±0.2°，10.54±0.2°，11.14±0.2°，16.68±0.2°，18.67±0.2°，25.07±0.2°有特征峰。
优选的，所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.01±0.2°，5.59±0.2°，6.32±0.2°，6.87±0.2°，9.32±0.2°，10.54±0.2°，11.14±0.2°，12.97±0.2°，14.39±0.2°，15.75±0.2°，16.68±0.2°，18.67±0.2°，18.97±0.2°，21.21±0.2°，23.26±0.2°，25.07±0.2°有特征峰。
优选的，所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图4所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002654064500000033
α＝101.537(4)，β＝103.951(4)，γ＝96.717(4)，晶胞体积
Figure BDA0002654064500000034
优选的，所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B，其在差示扫描量热曲线(DSC)中存在一个吸热峰，对应温度范围为205.09～232.10℃。
本发明第二方面提供奥希替尼-对苯二甲酸晶体的制备方法；
所述晶体A的具体制备步骤包括：将奥希替尼溶解在丙酮中，对苯二甲酸溶解在溶液A中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，搅拌片刻，过滤，收集滤液，室温挥发析晶，过滤，减压干燥得奥希替尼-对苯二甲酸晶体A。
优选的，所述的奥希替尼与丙酮的质量体积比为100～150，mg/ml；优选为125，mg/ml。
优选的，所述的奥希替尼与对苯二甲酸的摩尔比为1：1.8～2.5；优选为1：2。
优选的，所述的溶液A为甲醇和乙醇的混合溶液；其中甲醇与乙醇的体积比为0.5～1：1；优选1：1。
优选的，所述的对苯二甲酸与溶液A的质量体积比为80～90，mg/ml；优选为83，mg/ml。
所述晶体B的具体制备步骤包括：将奥希替尼溶解在丙酮中，对苯二甲酸溶解在甲醇、乙醇和纯化水的混合溶剂中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，两者混合，过滤，用封口膜封口，扎孔数个，室温下挥发析晶，过滤，减压干燥得奥希替尼-对苯二甲酸晶体B。
优选的，所述的奥希替尼与丙酮的质量体积比为100～150，mg/ml；优选为125，mg/ml。
优选的，所述的对苯二甲酸与混合溶剂的质量体积比为65～80，mg/ml；优选为74，mg/ml。
优选的，所述的混合溶剂中甲醇、乙醇与水的体积比为3～5：3～5：1。
优选的，所述的奥希替尼与对苯二甲酸的摩尔比为1：1.8～2.5；优选为1：2。
本发明第三方面，提供一种含有本发明所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体的药物组合物及该晶体在制备治疗癌症等疾病用药物中的用途。
本发明的药物组合物制备方法可以如下：本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
本发明的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂、冻干粉针及其它药学上可用的剂型。
晶体A晶体结构的确认
本发明所述奥希替尼-对苯二甲酸晶体A测试中X-射线衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PLXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°，测试结果见表1及图1。
表1奥希替尼-对苯二甲酸晶体A主要的XRD峰
Figure BDA0002654064500000041
Figure BDA0002654064500000051
本发明提供的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，对其进行X-射线单晶衍射测试分析。所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A所得晶体学数据见表2，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002654064500000052
Figure BDA0002654064500000053
α＝100.4168(13)，β＝94.0240(14)，γ＝99.4698(15)，晶胞体积
Figure BDA0002654064500000054
本发明的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A的ORTEP图表明奥希替尼与对苯二甲酸的摩尔比为1：1，如图2所示。
表2奥希替尼-对苯二甲酸晶体A的主要晶体学数据
Figure BDA0002654064500000055
Figure BDA0002654064500000061
本发明所述奥希替尼-对苯二甲酸晶体A用TGA/DSC热分析测试条件为：METTLETOLEDO TGA/DSC3+热分析仪，动态温度段：30～300℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N2，流量：50ml/min，坩埚：铝坩埚40μl。
本发明提供的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A的TGA/DSC测试结果如图3所示，DSC检测图谱显示该晶体有一个吸热峰，对应温度为203.54～233.42℃，峰值为223.36℃。
晶体B晶体结构的确认
本发明所述奥希替尼-对苯二甲酸晶体B测试中X-射线衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PLXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°，测试结果见表3及图4。
表3奥希替尼-对苯二甲酸晶体B主要的XRD峰
Figure BDA0002654064500000062
Figure BDA0002654064500000071
本发明提供的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B，对其进行X-射线单晶衍射测试分析。所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B所得晶体学数据见表4，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002654064500000072
Figure BDA0002654064500000073
α＝101.537(4)，β＝103.951(4)，γ＝96.717(4)，晶胞体积
Figure BDA0002654064500000074
本发明的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的ORTEP图表明晶体中1分子奥希替尼结合了1.5分子对苯二甲酸和两分子水，如图5所示。
表4奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的主要晶体学数据
Figure BDA0002654064500000075
Figure BDA0002654064500000081
本发明所述奥希替尼-对苯二甲酸晶体B用TGA/DSC热分析测试条件为：METTLETOLEDO TGA/DSC3+热分析仪，动态温度段：30～300℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N2，流量：50ml/min，坩埚：铝坩埚40μl。
本发明提供的奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的TGA/DSC测试结果如图6所示，DSC检测图谱显示该晶体有一个吸热峰，对应温度为205.09～232.10℃，峰值为222.38℃。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
首先，本发明提供了奥希替尼的新晶型即奥希替尼-对苯二甲酸晶体A和奥希替尼-对苯二甲酸晶体B，所述晶体具有独特的晶体结构，显著改善了奥希替尼高引湿性和易潮解的问题，显示了较好的稳定性，并且提高了奥希替尼的溶解度；其次，本发明提供的奥希替尼晶体和水合物的制备方法简单方便，安全环保，适合工业化生产。
附图说明
图1：奥希替尼-对苯二甲酸晶体A的X射线粉末衍射图谱。
图2：奥希替尼-对苯二甲酸晶体A的ORTEP图。
图3：奥希替尼-对苯二甲酸晶体A的TGA/DSC热分析图。
图4：奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的X射线粉末衍射图谱。
图5：奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的ORTEP图。
图6：奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的TGA/DSC热分析图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明使用的奥希替尼原料为实验室制备，纯度99.56％；性质考察实验使用的奥希替尼-甲磺酸盐晶型A参照专利CN103702990B制备获得，纯度99.32％；奥希替尼-富马酸盐参照专利CN107915725A制备获得，纯度99.46％。甲磺酸迈瑞替尼水合物参照专利CN107778296A制备获得，纯度99.87％。
奥希替尼-对苯二甲酸晶体A的制备
实施例1
将1g的奥希替尼溶解在8ml丙酮中，664mg的对苯二甲酸溶解在8ml甲醇和乙醇的混合溶液中，然后将奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，搅拌片刻，过滤，收集滤液，室温挥发析晶，过滤，减压干燥得1.53g奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，纯度99.94％。
实施例2
将1g的奥希替尼溶解在8ml丙酮中，830mg的对苯二甲酸溶解在8ml甲醇和乙醇的混合溶液中，然后将奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，搅拌片刻，过滤，收集滤液，室温挥发析晶，过滤，减压干燥得1.51g奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，纯度99.93％。
实施例3
将1g的奥希替尼溶解在10ml丙酮中，664mg的对苯二甲酸溶解在7.5ml甲醇和乙醇的混合溶液中，然后将奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，搅拌片刻，过滤，收集滤液，室温挥发析晶，过滤，减压干燥得1.48g奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，纯度99.93％。
实施例4
将1.2g的奥希替尼溶解在8ml丙酮中，797mg的对苯二甲酸溶解在9ml甲醇和乙醇的混合溶液中，然后将奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，搅拌片刻，过滤，收集滤液，室温挥发析晶，过滤，减压干燥得1.50g奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，纯度99.92％。
实施例5
将1g的奥希替尼溶解在12ml丙酮中，664mg的对苯二甲酸溶解在10ml甲醇和乙醇的混合溶液中，然后将奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，搅拌片刻，过滤，收集滤液，室温挥发析晶，过滤，减压干燥得1.33g奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，纯度99.89％。
实施例6
将1g的奥希替尼溶解在8ml丙酮中，1g的对苯二甲酸溶解在12ml甲醇和乙醇的混合溶液中，然后将奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，搅拌片刻，过滤，收集滤液，室温挥发析晶，过滤，减压干燥得1.35g奥希替尼-对苯二甲酸晶体A，纯度99.88％。
奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的制备
实施例7
将1g奥希替尼溶解在8ml丙酮中，664mg对苯二甲酸溶解在9ml的混合溶剂中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，两者混合，过滤，用封口膜封口，扎孔数个，室温下挥发析晶，过滤，减压干燥得晶体B1.58g，纯度99.94％。
实施例8
将1g奥希替尼溶解在10ml丙酮中，664mg对苯二甲酸溶解在10ml的混合溶剂中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，两者混合，过滤，用封口膜封口，扎孔数个，室温下挥发析晶，过滤，减压干燥得晶体B1.56g，纯度99.93％。
实施例9
将1.2g奥希替尼溶解在8ml丙酮中，797mg对苯二甲酸溶解在10ml的混合溶剂中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，两者混合，过滤，用封口膜封口，扎孔数个，室温下挥发析晶，过滤，减压干燥得晶体B1.56g，纯度99.92％。
实施例10
将1g奥希替尼溶解在8ml丙酮中，830mg对苯二甲酸溶解在11ml的混合溶剂中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，两者混合，过滤，用封口膜封口，扎孔数个，室温下挥发析晶，过滤，减压干燥得晶体B1.53g，纯度99.92％。
实施例11
将1g奥希替尼溶解在12ml丙酮中，664mg对苯二甲酸溶解在11ml的混合溶剂中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，两者混合，过滤，用封口膜封口，扎孔数个，室温下挥发析晶，过滤，减压干燥得晶体B1.37g，纯度99.87％。
稳定性实验
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的检测结果见表3。
表3奥希替尼系列晶型在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
Figure BDA0002654064500000111
通过实验结果可以看出本发明制备的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A和晶体B在光照、高温及高湿环境下，其纯度均没有显著的改变，显示了较好的稳定性。
溶解性实验
方法：分别量取10ml的介质(水、0.1mol/LHCl溶液和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的待测样品，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液；在210nm的波长处分别测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
表4奥希替尼系列晶型在不同介质中的溶解度(mg/ml)
Figure BDA0002654064500000112
通过溶解度测试结果可以看出，本发明制备的奥希替尼-对苯二甲酸晶体A和奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的溶解度相对于现有的奥希替尼-甲磺酸盐晶型A或其它盐的晶型均具有很大程度的提高，显示出相对较高的溶解度，体现了较好的溶解特性，为解决奥希替尼的溶解性提供了新的原料药形式。
吸湿性研究
奥希替尼-对苯二甲酸晶体及奥希替尼多种药用盐吸湿性对比研究，按照《中国药典》2015版四部附录9103方法进行试验。具体实验方法为:
取干燥的具塞玻璃称量瓶,于试验前一天置于适宜的25℃±1℃的恒温干燥器内，称量其重量m1；取供试品1.0g，平铺于上述称量瓶中，精密称定重量m2；将称量瓶敞口并与瓶盖置于相同的测试环境中，恒温恒湿条件下放置24小时；盖上称量瓶盖子称量重量得m3，根据公式计算即得吸湿结果。
表5奥希替尼系列晶型吸湿性研究
Figure BDA0002654064500000121
通过吸湿性实验可以看出，奥希替尼-对苯二甲酸晶体A和奥希替尼-对苯二甲酸晶体B的吸湿性相比于奥希替尼-甲磺酸盐晶型A有了极大的改善，相比于现有的其它盐的晶型也有一定的提高，为解决奥希替尼原料药易潮解的问题提供了较好的方案。

Claims (10)

1.一种奥希替尼-对苯二甲酸晶体，其特征在于，晶体A晶体结构内的奥希替尼与对苯二甲酸的摩尔比为1：1或晶体B晶体结构内的奥希替尼、对苯二甲酸与水的摩尔比为1：1.5：2。
2.如权利要求1所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体，其特征在于，所述的晶体A使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.72±0.2°，6.10±0.2°，10.23±0.2°，12.24±0.2°，21.80±0.2°，23.00±0.2°，26.22±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体，其特征在于，所述的晶体A使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.03±0.2°，5.72±0.2°，6.10±0.2°，10.23±0.2°，11.23±0.2°，12.24±0.2°，12.69±0.2°，16.14±0.2°，16.94±0.2°，17.28±0.2°，20.94±0.2°，21.31±0.2°，21.80±0.2°，23.00±0.2°，26.22±0.2°，27.85±0.2°有特征峰。
4.如权利要求1所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体，其特征在于，所述的晶体A使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求1所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体，其特征在于，所述的晶体B使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.59±0.2°，6.32±0.2°，10.54±0.2°，11.14±0.2°，16.68±0.2°，18.67±0.2°，25.07±0.2°有特征峰。
6.如权利要求1所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体，其特征在于，所述的晶体B使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.01±0.2°，5.59±0.2°，6.32±0.2°，6.87±0.2°，9.32±0.2°，10.54±0.2°，11.14±0.2°，12.97±0.2°，14.39±0.2°，15.75±0.2°，16.68±0.2°，18.67±0.2°，18.97±0.2°，21.21±0.2°，23.26±0.2°，25.07±0.2°有特征峰。
7.如权利要求1所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体，其特征在于，所述的晶体B使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图4所示的X射线粉末衍射图谱。
8.一种制备如权利要求1～4所述的晶体A的方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将奥希替尼溶解在丙酮中，对苯二甲酸溶解在溶液A中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，搅拌片刻，过滤，收集滤液，室温挥发析晶，过滤，减压干燥得奥希替尼-对苯二甲酸晶体。
9.一种制备如权利要求5～7所述的晶体B的方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将奥希替尼溶解在丙酮中，对苯二甲酸溶解在甲醇、乙醇和纯化水的混合溶剂中，然后奥希替尼溶液加入到对苯二甲酸溶液中，两者混合，过滤，用封口膜封口，扎孔数个，室温下挥发析晶，过滤，减压干燥得对苯二甲酸奥希替尼水合物。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1～7任一项所述的奥希替尼-对苯二甲酸晶体及其他药学上接受的组分。
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