CN113501791A - 一种用于治疗脱发的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents

一种用于治疗脱发的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗脱发的米诺地尔‑水杨酸盐晶型及其制备方法。米诺地尔‑水杨酸盐晶型由3个米诺地尔阳离子、2个米诺地尔分子、2个水杨酸阴离子、1个水杨酸分子和5个水分子通过离子键和氢键相互作用结合生成；晶体结构属于三斜晶系，空间群为P‑1，其轴长a=14.175~15.175Å，b=14.643~15.643Å，c=18.854~19.854Å，轴角α=111.630~112.630°，β=94.736~95.736°，γ=98.293~99.293°。动物模型证实本发明制备的米诺地尔新晶型的治疗效果优于原药。

Description

一种用于治疗脱发的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及一种用于治疗脱发的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法。
背景技术
近年来，药物研发领域发展迅猛、前景广阔，但药物研发存在高投入、高风险的行业特点。与此同时，实现“健康中国”战略迫切需要针对性的新医药解决方案。通过晶体工程学手段对药物活性成分进行晶型改造，获得更适宜生产，理化性质更优，生物活性更好的优势晶型，是药物研发的新“捷径”。药物成盐是药物晶型改造的方式之一，与形成共晶或制备溶剂化物等改造手段相比，药物成盐要求各成盐试剂均有可离子化的位点且其离子电性相异，所形成离子键的相互作用强度远大于氢键等非共价相互作用。由此可见，药物成盐可以改变药物活性成分的质子化状态，对药物分子的空间排布产生巨大影响，进一步使药物的理化性质，如溶解性、稳定性、药动学参数等发生变化，改变药物与靶点的结合方式，影响药物与靶点相互作用的强度和选择性，使治疗效果发生显著变化。
米诺地尔是中国药典收载的抗高血压药物，内服米诺地尔可以治疗高血压。研究发现，外用米诺地尔可以刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化，进而对毛发生长起促进作用，可用于治疗脱发、斑秃等疾病，但存在起效缓慢的缺点，同时伴随诸多副作用，如过敏、皮肤潮红、下肢水肿、心跳加快等。为克服这些问题，本发明采用药物成盐技术对米诺地尔进行晶型改造，通过将其制成药物盐来提高米诺地尔的疗效，减小其副作用，使米诺地尔制剂的安全性得到提高，为发展新的米诺地尔制剂奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗脱发的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法。
本发明以米诺地尔作为药物活性成分，其化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，结构式如a所示，选用水杨酸作为成盐试剂，其化学名为2-羟基苯甲酸，结构式如b所示。
Figure 551336DEST_PATH_IMAGE001
本发明所述的米诺地尔晶型具有如下特征。
米诺地尔-水杨酸盐晶型的基本结构单元由3个米诺地尔阳离子、2个米诺地尔分子、2个水杨酸阴离子、1个水杨酸分子和5个水分子通过离子键和氢键相互作用结合生成，米诺地尔-水杨酸盐晶型的晶体结构属于三斜晶系，空间群为P-1，其轴长a = 14.175~15.175 Å，b = 14.643~15.643 Å，c = 18.854~19.854 Å，轴角α = 111.630~112.630°，β =94.736~95.736°，γ = 98.293~99.293°。
本发明所述的米诺地尔-水杨酸盐晶型及其制备方法为加热-室温挥发结晶法，其步骤如下：
(1) 将摩尔比1:1的米诺地尔和水杨酸溶解于一定量的溶剂，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂，反应体系中米诺地尔的最终浓度为5~20 mg/mL。
(2) 反应液在水浴加热条件下搅拌反应1到3小时，反应后用中速滤纸过滤反应液。
(3) 滤液室温静置12~72小时，有无色针状固体析出，即为米诺地尔-水杨酸盐晶型。
本发明制备的米诺地尔-水杨酸盐晶型继承了米诺地尔本身的药物活性，且米诺地尔-水杨酸盐晶型的治疗效果优于米诺地尔原药，具有治疗脱发的潜力。
本发明中检测药物晶型结构的仪器如下。
单晶结构测定采用Bruker APEX II型X-射线单晶衍射仪进行。
附图说明
图1是米诺地尔-水杨酸盐晶型的结构图。
图2是米诺地尔原药以及米诺地尔-水杨酸盐晶型对小鼠背部毛发生长促进作用的效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1。
(1) 称取200.0 mg的米诺地尔和132.6 mg的水杨酸置于50 mL的圆底烧瓶中，加入10 mL的蒸馏水、2 mL的乙腈和10 mL的乙醇。
(2) 在70 °C的水浴中搅拌反应1小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于50 mL的烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用10 mL的注射器扎5个小口，静置结晶。无色针状固体约24小时后析出，为米诺地尔-水杨酸盐晶型。
实施例2。
(1) 称取100.0 mg的米诺地尔和66.4 mg的水杨酸置于50 mL的圆底烧瓶中，加入10 mL的甲醇、5 mL的蒸馏水和1 mL的乙腈。
(2) 在70 °C 的水浴中搅拌反应1小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于50 mL烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用10mL注射器扎5个小口，静置结晶。无色针状固体约12小时后析出，为米诺地尔-水杨酸盐晶型。
实施例3。
(1) 称取422.1 mg的米诺地尔和279.2 mg的水杨酸置于50 mL的圆底烧瓶中，加入20 mL的乙醇、2 mL的二氯甲烷和2 mL的乙腈。
(2) 在40 °C 的水浴中搅拌反应3小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于50 mL的烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用10 mL的注射器扎5个小口，静置结晶。无色针状固体约72小时后析出，为米诺地尔-水杨酸盐晶型。
实施例4。
(1) 称取209.3 mg的米诺地尔和138.7 mg的水杨酸置于50 mL的圆底烧瓶中，加入20 mL的乙醇、2 mL的二氯甲烷和2 mL的四氢呋喃。
(2) 在35 °C的水浴中搅拌反应2小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于50 mL的烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用10 mL的注射器扎3个小口，静置结晶。无色针状固体约24小时后析出，为米诺地尔-水杨酸盐晶型。
实施例5。
(1) 称取203.9 mg的米诺地尔和133.9 mg的水杨酸置于50 mL的圆底烧瓶中，溶解于20 mL的乙醇、2 mL的乙酸乙酯和2 mL的N,N-二甲基甲酰胺。
(2) 在30 °C的水浴中搅拌反应1小时，固体完全溶解。
(3) 反应液用中速滤纸过滤，滤液置于50 mL烧杯中，用保鲜膜覆盖烧杯口，用10mL注射器扎3个小口，静置结晶。无色针状固体约48小时后析出，为米诺地尔-水杨酸盐晶型。
效果实施例1。
对实施例得到的米诺地尔-水杨酸盐晶型进行X-射线单晶衍射表征，测试在德国Bruker公司的APEX II型X-射线单晶衍射仪上，采用经石墨单色器单色化的Mo射线进行。结构采用SHELXT-2013程序由直接法解出，精修采用SHELXL-2018程序以全矩阵最小二乘法进行。氢原子坐标由计算得到，C-H = 0.93 Å (芳香环)和0.97 Å (亚甲基)，N-H = 0.86 Å，O-H = 0.82 Å (羟基和羧基)和0.85 Å (水分子)，采用骑式构象精修，热参数U iso(H) =1.5 U eq(氧原子)或1.2 U eq(其他载原子)。米诺地尔-水杨酸盐晶型的晶体学参数如表所示，晶体结构如图1所示。
Figure 415386DEST_PATH_IMAGE002
效果实施例2。
选取雄性C57BL/6小鼠3只和雌性C57BL/6小鼠3只，用乙醚麻醉，对其背部剃毛后用蜡脱毛。分别配制浓度为8 mmol/L的米诺地尔原药和米诺地尔-水杨酸盐晶型的生理盐水溶液。将小鼠分为三组(每组雄雌各1只)，一组用生理盐水处理，一组用浓度为8 mmol/L的米诺地尔生理盐水溶液处理，一组用浓度为8 mmol/L的米诺地尔-水杨酸盐晶型生理盐水溶液处理，每日涂抹2次，持续2周。每日拍照记录小鼠背部毛发生长情况。从结果可知，米诺地尔-水杨酸盐晶型处理组的背部皮肤毛发比米诺地尔生理盐水溶液处理组和生理盐水处理组的毛发长得更多更密，说明制备的米诺地尔-水杨酸盐晶型促进小鼠毛发生长效果优于米诺地尔原药，表明制备的米诺地尔晶型能够显著提高米诺地尔的疗效，有望减小米诺地尔的副作用，使米诺地尔制剂的安全性得到提高。

Claims (2)

1.一种米诺地尔-水杨酸盐晶型，其特征在于：米诺地尔-水杨酸盐晶型的基本结构单元由3个米诺地尔阳离子、2个米诺地尔分子、2个水杨酸阴离子、1个水杨酸分子和5个水分子通过离子键和氢键相互作用结合生成；米诺地尔-水杨酸盐晶型的晶体结构属于三斜晶系，空间群为P-1，其轴长a = 14.175~15.175 Å，b = 14.643~15.643 Å，c = 18.854~19.854 Å，轴角α = 111.630~112.630°，β = 94.736~95.736°，γ = 98.293~99.293°。
2.权利要求1所述的米诺地尔-水杨酸盐晶型的制备方法，其步骤为：
(1) 将摩尔比1:1的米诺地尔和水杨酸溶解于一定量的溶剂，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂，反应体系中米诺地尔的最终浓度为5~20 mg/mL；
(2) 反应液在水浴加热条件下搅拌反应1到3小时，用中速滤纸过滤反应液；
(3) 滤液室温静置12~72小时，有无色针状固体析出，即为米诺地尔-水杨酸盐晶型。
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