BRPI1005793B1

BRPI1005793B1 - Processo para preparar 2-aminobifenis substituídos, processo para preparar pirazolcarboxamidas e compostos

Info

Publication number: BRPI1005793B1
Application number: BRPI1005793-5A
Authority: BR
Inventors: Zierke Thomas; Peer Smidt Sebastian; Maywald Volker
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2009-02-19
Filing date: 2010-02-18
Publication date: 2018-04-03
Also published as: US20110301356A1; EP2398764A1; IL214287A0; CN102325747B; BRPI1005793A2; CN102325747A; US8492558B2; WO2010094736A1; JP2012518030A; EP2398764B1

Description

(54) Título: PROCESSO PARA PREPARAR 2-AMINOBIFENIS SUBSTITUÍDOS, PROCESSO PARA PREPARAR PIRAZOLCARBOXAMIDAS E COMPOSTOS (73) Titular: BASF SE. Endereço: 67056 LUDWIGSHAFEN, ALEMANHA(DE) (72) Inventor: THOMAS ZIERKE; SEBASTIAN PEER SMIDT; VOLKER MAYWALD

Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 18/02/2010, observadas as condições legais

Expedida em: 03/04/2018

Assinado digitalmente por:

Júlio César Castelo Branco Reis Moreira

Diretor de Patente “PROCESSO PARA PREPARAR 2-AMINOBIFENIS SUBSTITUÍDOS, PROCESSO PARA PREPARAR PIRAZOLCARBOXAMIDAS E COMPOSTOS”

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para preparar 25 aminobifenis de fórmula I

NH em que:

n é 0, 1, 2 ou 3,

R¹ é hidrogênio, ciano ou flúor, e, cada R² é independentemente selecionado a partir de ciano, flúor, alquila C1-C4, fluoroalquifa C1-C4, alcóxi C1-C4, fluoroalcóxi C1-C4, alquiltio C1C₄ e fluoroalquiltio C1-C4.

A presente invenção também se refere a um processo para preparar pirazolcarboxamidas de tai 2-aminobifenis.

Antecedentes da Invenção

Os 2-Aminobifenis de fórmula I são precursores importantes para aril- e hetarilcarboxamidas, que encontram uso especialmente como fungicidas. Tais fungicidas são apresentados, por exemplo, nos documentos WO 2006/087343, WO 2005/123690, EP 0589301 e EP 0545099. Representativos proeminentes dos mesmos incluem boscalid (2-cloro-/V-(4'-clorobifenil-220 il)piridina-3-carboxamida) e bixafen (A/-(3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-3(difluorometil)-1-metilpirazol-4-carboxamida).

encontrou-se que um processo descrito na publicação WO 97/33846 é útil, o qual é baseado no acoplamento de 2-nitro-clorobenzeno com ácidos borônicos

Para a preparação de 2-aminobifenis substituídas de fórmula I aromáticos com halogênio substituído aos 2-nitrobifenis correspondentemente substituídos, que são subsequentemente reduzidos para 2-aminobifenis.

Entretanto, essa é uma rota sintética de múltiplos estágios, que, consequentemente, gasta muito tempo e é cara. Por exemplo, ela exige ambos os fornecimentos dos ácidos borônicos, que são tipicamente preparados em três estágios, que procedem a partir de haloaromáticos através de compostos Grignard, ésteres borônicos e hidrólise subsequente e a hidrogenação final da função nitro.

Os acoplamentos cruzados catalisados por paládio de haloaromáticos com organilas de zinco, conhecidos como acoplamentos de Negishi, são conhecidos há algum tempo (E. Negishi et al., J. Org. Chem. 1977, 42; E. Negishi in “Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions”; F. Diederich, P. J. Stang (eds.) Wiley-VCH, Weinheim, 1998, p. 1821). A reação dos cloroaromáticos relativamente não reativos, da maneira conforme um acoplamento de Negishi, foi relatada em casos individuais (C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719).

Para a preparação de 2-aminobifenis, o acoplamento de Negishi foi usado até hoje procedendo apenas dos derivados de iodoanilina particularmente reativos. Por exemplo, as reações de 2- ou 3-iodoanilina e de

3-iodoantranilonitrila com iodeto de arilzinco são conhecidas (N. Jeong et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21, 165; J. B. Campbell et al., Synth. Comm. 1989, 19, 2265). Para alcançar bons rendimentos de acoplamento, foi necessário, entretanto, usar grandes excessos de organila de zinco e 5 a 6% em mole de catalisador de paládio, que limita enormemente a significância econômica desses processos para muitas aplicações.

Knochel et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 8422, descrevem, da mesma forma, o uso de iodetos de arilzinco para as sínteses de aminobifenis por meio de acoplamentos cruzados catalisados por paládio. Os componentes de haleto de arila que os mesmos usam para este fim são brometos de arila, já que se encontrou que cloretos de arila não são adequados. Ademais, grandes excessos de organila de zinco foram novamente exigidos para as sínteses descritas.

Era um objeto da presente invenção fornecer processos, realizáveis de maneira simples e em escala industrial, para preparar 2aminobifenis substituídos e para preparar pirazolcarboxamidas derivadas dos mesmos. Esses processos deveriam, adicionalmente, ser baratos e baseados em reações seletivas. Portanto, uma rota para 2-aminobifenis substituídos que prossegue a partir de 2-cloroanilinas menos reativas que, entretanto, estão mais prontamente disponíveis e/ou menos caras se comparado às 2bromoanilinas correspondentes, também deve ser encontrada.

O objeto é alcançado pelos processos descritos detalhadamente na presente invenção.

Descrição Resumida da Invenção A presente invenção fornece um processo para preparar 2aminobifenis substituídos de fórmula I, como definido anteriormente, que compreende as seguintes etapas:

(i) reagir um composto de anilina de fórmula II com um composto de organila de zinco de fórmula III:

em que:

Hal e Hal' são, cada um, independentemente, bromo ou cloro, n, R¹ e R² são, cada um, conforme definido acima, e,

X é NH₂ ou um radical X¹ ou X²:

,3 hk /Ar

H em que:

Ar é fenila que possui, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de alquila C1-C4 e alcóxi Ci-C₄, e,

R³ e R⁴ são, cada um, independentemente, alquila C-i-C₆, na presença de um catalisador de paládio que compreende paládio e um ou mais ligantes complexantes, e, quando X na fórmula II é um radical X¹ ou X², (ii) converter o produto obtido na etapa (i) para uma 2aminobifenila de fórmula I.

O processo, de acordo com a presente invenção, é associado a uma série de vantagens. Por exemplo, o processo, de acordo com a invenção, permite a preparação de 2-aminobifenis de fórmula I de maneira barata, em rendimentos de bom a muito bom e com altas seletividades. Mais particularmente, o mesmo permite a preparação de 2-aminobifenis a partir dos compostos II de cloroanilina menos reativos (Hal = Cl).

Descrição Detalhada da Invenção

No contexto da presente invenção, os termos usados genericamente são, cada um, definidos conforme segue:

O sufixo C_x-Cy refere-se, no caso particular, ao número de possíveis átomos de carbono.

O termo halogênio denota, em cada caso, flúor, bromo, cloro ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.

O termo alquila Ci-C₄ denota um radical alquila linear ou ramificado que compreende de 1 a 4 átomos de carbono, como metila, etila, propila, 1-metiletil (isopropila), butila, 1-metilpropil (sec-butila), 2-metilpropil (isobutila) ou 1,1-dimetiletil (terc-butila).

O termo alquila Ci-C₆ denota um radical alquila linear ou ramificado que compreende de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos são, além dos radicais mencionados para alquila C1-C4, pentila, hexila, 2,2-dimetilpropila, 2-metilbutila, 3-etilbutila, 4-metilpentila e isômeros posicionais dos mesmos.

O termo fluoroalquila C1-C4, conforme usado aqui e nas unidades de fluoroalquila de fluoroalcóxi C1-C4 e fluoroalquiltio C1-C4, descreve grupos alquila de cadeia linear ou ramificada que têm de 1 a 4 átomos de carbono, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio desses grupos são substituídos por átomos de flúor. Exemplos dos mesmos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2trifluoroetila, pentafluoroetila, 3,3,3-trifluoroprop-1 -ila, 1,1,1 -trifiuoroprop-2-ila, heptafluoroisopropila, 1-fluorobutila, 2-fluorobutila, 3-fluorobutila, 4-fluorobutila,

4,4,4-trifluorobutila, fluoro-terc-butila e similares.

O termo halometila descreve grupos metila, alguns ou todos cujos átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. Exemplos dos mesmos são clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, dibromometila, tribromometila, clorobromometila, diclorobromometila, clorodibromometila e similares.

O termo alcóxi C1-C4 denota grupos alquila saturados de cadeia linear ou ramificada que compreendem de 1 a 4 átomos de carbono e são ligados através de um átomo de oxigênio. Exemplos de alcóxi C1-C4 são metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, 1-metilpropóxi (secbutóxi), 2-metilpropóxi (isobutóxi) e 1,1-dimetiletóxi (terc-butóxi).

O termo fluoroalcóxi C1-C4 denota grupos fluoroalquila saturados de cadeia linear ou ramificada que compreendem de 1 a 4 átomos de carbono e são ligados através de um átomo de oxigênio. Exemplos dos mesmos são fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3,3,3trifluoroprop-1-óxi, 1,1,1-trifluoroprop-2-óxi, 1-fluorobutóxi, 2-fluorobutóxi, 3fluorobutóxi, 4-fluorobutóxi e similares.

O termo alquiltio C1-C4 denota grupos alquila saturados de cadeia linear ou ramificada que compreendem de 1 a 4 átomos de carbono e são ligados através de um átomo de enxofre. Exemplos de alquiltio C-i-C₄ são metiltio, etiltio, n-propiltio, 1-metiletiltio (isopropiltio), n-butiltio, 1-metilpropiltio (sec-butiltio), 2-metilpropiltio (isobutiltio) e 1,1-dimetiletiltio (terc-butiltio).

O termo fluoroalquiltio Ci-C₄ denota grupos fluoroalquila saturados de cadeia linear ou ramificada que compreendem de 1 a 4 átomos de carbono e são ligados através de um átomo de enxofre. Exemplos dos mesmos são fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 1-fluoroetiltio, 2fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 3,3,3-trifluoroprop-1 -iltio, 1,1,1 -trifluoroprop-2-iltio, 1fluorobutiltio, 2-fluorobutiltio, 3-fluorobutiltio, 4-fluorobutiltio e similares.

O termo arila denota radicais aromáticos carbocíclicos que têm de 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos compreendem fenila, naftila, fluorenila, azulenila, antracenila e fenantrenila. Arila é, de preferência, fenila ou naftila e especialmente fenila.

O termo hetarila denota radicais aromáticos que têm de 1 a 4 heteroátomos que são selecionados a partir de O, N e S. Exemplos dos mesmos são radicais de heteroarila de 5 e 6 membros que tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, como pirrolila, furanoila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidila e triazinila.

Nos compostos de fórmulas I, Ia, Ib, III e IV, n é, de preferência, 1, 2 ou 3 e, especialmente preferivelmente, 3. Quando n é 1, R² está, de preferência, na posição para ou meta em relação à ligação bifenila ou zinco, e, quando n for 2 ou 3, R² está, de preferência, nas posições para e meta em relação à ligação bifenila ou zinco.

Nos compostos das fórmulas I, la, lb, II e IV, R¹ é, de preferência, hidrogênio ou flúor e especialmente, de preferência, hidrogênio.

Nos compostos de fórmulas I, la, lb, III e IV, R² é, de preferência, flúor, alquila Ch-04 ou fluoroalquila C1-C4 e especialmente, de preferência, flúor.

Nos compostos de fórmula III, Hal' é, de preferência, cloro.

Nos compostos de fórmula II, X é, de preferência, X¹ ou X², em que, nas definições de X¹ e X² e nos compostos de fórmulas (la) e (lb), o substituinte Ar é, de preferência, fenila não substituída e os substituintes R³ e R⁴ são, de preferência, cada um, metila.

Nos compostos de fórmulas IV e V, R⁵ é, de preferência, metila ou fluorometila e, especialmente preferivelmente, metila, difluorometila ou trifluorometila.

Em uma primeira modalidade da invenção, a variável Hal nos compostos de fórmulas II, lia e llb é bromo.

Em uma segunda modalidade preferida da invenção, a variável Hal nos compostos de fórmulas II, lia e llb é cloro.

As conversões inventivas descritas aqui são realizadas em vasos de reação costumeiros para tais reações, sendo que a reação é configurável em uma maneira contínua, semicontínua ou em batelada. Em geral, as reações particulares serão realizadas sob pressão atmosférica. As reações podem, entretanto, também ser realizadas sob pressão reduzida ou elevada.

A conversão na etapa (i) do processo de acordo com a invenção para preparar os 2-aminobifenis substituídos I é um acoplamento cruzado de

Negishi. A reação é efetuada ao colocar em contato os compostos iniciais, isto é, um composto de anilina II e um composto de organila de zinco III, e também um catalisador de paládio, de preferência, em um solvente, em condições de reação adequadas.

Em geral, a etapa (i) é realizada com controle de temperatura. O acoplamento de Negishi é realizado tipicamente em um vaso de reação fechado ou não fechado com agitação e um aparelho de aquecimento.

Os reagentes podem, a princípio, entrar em contato uns com os outros em qualquer sequência desejada. Por exemplo, o composto de anilina II, opcionalmente dissolvido em um solvente ou em forma dispersa, pode ser, inicialmente, carregado e misturado com organila de zinco III ou, ao contrário, organila de zinco III, dissolvida opcionalmente em um solvente ou em uma forma dispersa, pode ser inicialmente carregada e misturada com o composto de anilina. Altemativamente, os dois reagentes também podem ser adicionados simultaneamente ao vaso de reação. O catalisador de paládio pode ser adicionado antes ou depois da adição de um dos reagentes ou então junto com um dos reagentes, ou em um solvente ou a batelada.

Encontrou-se ser apropriado carregar inicialmente organila de zinco III, de preferência em um solvente, e para adicionar o catalisador de paládio, ou uma fonte de paládio e um ou mais ligantes de complexação a partir dos quais o catalisador ativo é formado, e o composto de anilina II.

Solventes adequados dependem do caso individual da seleção dos reagentes particulares e condições de reação. Encontrou-se, em geral, que é vantajoso, como o solvente para a conversão dos compostos (II) e (III), usar um solvente orgânico aprótico. Solventes orgânicos apróticos úteis aqui incluem, por exemplo, éteres C3-C6 alifáticos, como dimetoxietano, dimetil éter dietileno glicol, dipropil éter, metil isobutil éter, terc-butil metil éter e terc-butil etil éter, hidrocarbonetos alifáticos, como pentano, hexano, heptano e octano, e também éter de petróleo, hidrocarbonetos cicloalifáticos, como ciclopentano e ciclohexano, éteres C3-C6 alicíclicos, como tetrahidrofuranoo, tetrahidropirano,

2-metiltetrahidrofurano, 3-metiltetrahidrofurano e dioxano, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, os xilenos e mesitileno, cetonas de cadeia curta, como acetona, etil metil cetona e isobutil metil cetona, amidas como dimetilformamida, dimetilacetamida e /V-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, acetonitrila, ou misturas desses solventes uns com os outros.

O solvente para a conversão na etapa (i) compreende, de preferência, pelo menos um éter, especialmente um éter C₃-C₆ alifático ou alicíclico, ou uma mistura de pelo menos um dos éteres mencionados anteriormente com pelo menos uma amida, especialmente /V-metilpirrolidona. Os solventes supracitados compõem, de preferência, pelo menos 70% em peso, especialmente pelo menos 90% em peso, da quantidade total de solvente. Entretanto, é possível diluir os solventes supracitados com hidrocarbonetos, especialmente hidrocarbonetos aromáticos, sendo que a proporção de hidrocarbonetos compõe não mais do que 30% em peso, especialmente não mais do que 10% em peso, da quantidade total de solvente. Dentre as misturas supracitadas, as misturas de tetrahidrofurano com Nmetilpirrolidona são particularmente preferíveis, em cujo caso organila de zinco III é preferivelmente inicialmente carregada em THF, então, o catalisador de paládio e /V-metilpirrolidona, ou juntos ou sucessivamente, são adicionados e, portanto, o composto de anilina II é adicionado. No caso de conversão de um composto de anilina II no qual X é NH₂, a razão de peso de tetrahidrofurano para /V-metilpirrolidona está, de preferência, na faixa de 5 :1 a 1 : 7 e mais preferivelmente na faixa de 3 : 1 a 1 : 4. No caso de conversão de um composto de anilina II no qual X é X¹ ou X², a razão de peso de tetrahidrofurano para /V-metilpirrolidona está, de preferência, na faixa de 15 : 1 e mais preferivelmente na faixa de 10 : 1 a 3. 1.

A quantidade total do solvente usado na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção, está, tipicamente, na faixa de 100 a 3000 g e, de

preferência, na faixa de 150 a 2000 g, com base em 1 mol de organila de zinco

III.

É dada preferência ao uso de solventes que são essencialmente anidros, isto é, têm um teor de água de menos que 1000 ppm e especialmente não mais que 100 ppm.

Em uma modalidade preferível da invenção, na etapa (i), o composto de anilina de fórmula II, se X é NH2, é usado em uma quantidade de 0,1 a 1 mol, mais preferivelmente de 0,3 a 0,9 mol e especialmente de 0,5 a 0,8 mol, com base em casa caso em 1 mol da organila e zinco de fórmula III. Se, em contraste, X for X¹ ou X², 0 composto de anilina II é, de preferência, usado em uma quantidade de 0,5 a 1,5 mol, com mais preferência, de 0,7 a 1,3 mol e especialmente de 0,9 a 1,1 mol, com base em cada caso em .1 mol de organila de zinco III.

Conforme já declarado, em uma modalidade preferível, organila de zinco III, para a conversão na etapa (i), é inicialmente dissolvida carregada em um solvente ou em forma dispersa. Para esse fim, a organila de zinco pode ou ser usada diretamente ou formada in situ. A formação in situ é tipicamente analogamente a procedimentos conhecidos, conforme descrito, por exemplo, por Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2721, por trans-metalação de um precursor organometálico da organila de zinco III com uma quantidade aproximadamente equimolar de um sal de zinco, de preferência, cloreto de zinco ou brometo de zinco e especialmente cloreto de zinco. Os precursores organometálicos usados aqui são, de preferência, os compostos de organolítio correspondentes ou os compostos de Grignard de organomagnésio correspondentes. A estrutura desses compostos precursores pode ser derivada de fórmula III, ao substituir o substituinte Hal'Zn por Li ou HalMg, em que Hal é, de preferência, cloro ou bromo. A reação para a formação in situ é, de preferência, realizada em um solvente, que é, em geral, um dos solventes apróticos supracitados, mais preferivelmente éter e especialmente THF.

Tipicamente, um composto precursor é reagido com um sal de zinco a uma temperatura de, em geral, 10 a 50 °C e, de preferência, de 15 a 35 °C através de um período de 1 a 60 minutos e, de preferência, de 5 a 30 minutos. A organila de zinco III obtida dessa forma, tipicamente presente em um solvente, é reagida na etapa (i).

Suspeita-se que o mecanismo da reação na etapa (i) corresponda ao mecanismo proposto para o acoplamento cruzado de Negishi. De acordo com isso, na primeira etapa, a adição oxidativa, a inserção de paládio (0) a partir do catalisador na ligação R-Hal do composto de anilina II forma um complexo de organilapaládio (II). Na segunda etapa, o radical de organila do composto de organozinco III é transferido para o paládio (II). Na próxima etapa, a isomerização trans/cis, os dois ligantes de organila recentemente inseridos no complexo de paládio são redispostos de modo que estejam na posição cis em relação um ao outro. Na última etapa, a eliminação redutora, os dois radicais são acoplados um ao outro por formação de ligação C-C com a redução de paládio (II) para paládio (0).

Conforme explicado acima, na etapa (i), um composto de anilina II ou com uma função de amino livre (X é NH₂) ou, em uma modalidade preferível da invenção, com uma função de amino protegida, em que X é ou X¹ ou X², é usado. O último é o derivado de imina lia ou o derivado de amidina llb do composto de anilina II com um grupo NH₂ livre:

(Ha) (iib) onde R¹,R³, R⁴, Ar e Hal são, cada um, conforme definido acima. No processo, de acordo com a invenção, para preparar compostos I, o uso dos compostos de anilina II com uma função amino livre tem a vantagem sobre os compostos protegidos Ila ou llb que duas etapas de síntese a menos são necessárias. Uma é a conversão de um composto de anilina II com uma função amino livre a uma imina derivada de fórmula Ila ou a um derivado de amidina de fórmula llb, e a outra é a liberação do grupo amino na etapa (ii) do processo de acordo com a invenção. Por outro lado, o uso dos compostos protegidos Ila ou llb tem vantagens surpreendentes sobre o uso da amina livre II (X = NH₂). Por exemplo, as reações da amina livre na etapa (i), especialmente em temperaturas relativamente altas, que podem ser necessárias devido a uma reatividade relativamente baixa dos reagentes usados ou do catalisador de paládio usado, levam, sob algumas circunstâncias, a rendimentos mais baixos e à ocorrência mais elevada de subprodutos indesejados. As reações dos compostos Ila ou llb na etapa (i) têm sucesso, em contraste, em geral em altos rendimentos sem a formação significativa de subprodutos. Suspeita-se que o volume mais alto da função amino protegida na posição orto para ligação de halogênio-carbono, na qual o paládio cataliticamente ativo é primeiramente inserido oxidativamente, acelera a saída da esfera de ligante do paládio na última etapa do processo catalítico.

Compostos de organila de zinco de fórmula lll e os compostos de anilina derivatizados de imina ou amidina de fórmulas lia e llb são conhecidos comumente e podem ser preparados por processos costumeiros. Por exemplo, as organilas de zinco lll são obteníveis conforme descrito acima por transmetalação, de preferência a partir dos compostos de organolítio e organomagnésio correspondentes. As iminas Ila podem vantajosamente, ser obtidas ao reagir o composto de anilina II correspondente com o benzaldeído opcionalmente substituído. Para preparar uma amidina llb, o composto de anilina correspondente II é, de preferência, reagido com um derivado ativado da dialquilformamida particular, especialmente um acetal da dialquilformamida.

O catalisador de paládios adequado para a reação dos compostos II com compostos III na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção, são compostos de paládio nos quais o paládio tem um estado de oxidação de 0 ou 2.

Exemplos de compostos de paládio que têm um estado de oxidação de 0 são complexos de paládio (O)-ligante, como tetraquis(trífenilfosfina)paládio(0), tetraquis(difenilmetilfosfina)paládio(0) ou bis(DIFOS)paládio(0), ou paládio metálico que é suportado, se apropriado. Paládio metálico é, de preferência, aplicado a um suporte inerte, como carbono ativado, óxido de alumínio, sulfato de bário, carbonato de bário ou carbonato de cálcio. A reação na presença de paládio metálico é efetuada, de preferência, na presença de ligantes complexantes adequados.

Exemplos de compostos de paládio que têm um estado de oxidação de 2 são complexos de paládio (ll)-ligante, como paládio(ll) acetilacetonato ou compostos de fórmula PdX₂L₂ nos quais X é um halogênio e L é especialmente um dos ligantes mencionados abaixo, e, também, sais de paládio(ll), por exemplo, acetato de paládio ou cloreto de paládio.

O catalisador de paládio pode ser usado na forma de um complexo de paládio terminado ou como um composto de paládio que, sob as condições de reação, como um precatalisador, junto com ligantes adequados, forma o composto cataliticamente ativo.

No caso do uso de sais de paládio(ll) como o precatalisador, a reação é realizada, de preferência, na presença de ligantes complexantes adequados, especialmente dos ligantes complexantes especificados aqui. Sais de paládio(ll) úteis, para esse fim são, por exemplo, cloreto de paládio(ll), cloreto de bisacetonitrilapaládio(ll) e acetato de paládio(ll). É dada preferência ao uso de cloreto de paládio(ll) para este fim.

Ligantes complexantes adequados para a conversão na etapa (i) do processo de acordo com a invenção são, por exemplo, fosfinas mono- ou bidentadas das fórmulas VI e VII mostradas abaixo

R /

,P-(A)-P (VII) ,9 \-.11 em que R⁶ a R¹² são, cada um, independentemente, alquila C-i-Cg cicloalquila Cs-Cg, adamantila, aril-Ci-C₂-alquila, ferrocenila ou arila que é opcionalmente substituída por alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, flúor ou cloro, e A é ferrocenediila ou uma alcanodiila C₂-C₅ linear que é opcionalmente substituído por alquila Ci-Cg ou cicloalquila C₃-C₆ e é opcionalmente parte um ou dois anéis mono ou bicíclicos que são não substituídos ou substituídos.

Mais particularmente, A no composto de fórmula VII é alquileno

C2-C4, alquilenoferrocenila C0-C1, 1,1'-bifenil-2,2'-diil ou 1,f-binaftil-2,2'-diil, em que os últimos quatro grupos podem ser opcionalmente substituídos por alquila Ci-Cg ou alcóxi C1-C4, e em que alquileno C₂-C₄ pode, adicionalmente, ter um ou mais substituintes selecionados a partir de cicloalquila C3-C7, arila e benzila. Nessa conexão, 1 a 4 átomos de carbono do alquileno C2-C4 podem ser uma parte de um anel cicloalquila C₃-C₇. Arila, aqui, é naftila ou fenila opcionalmente substituída. Arila é, de preferência, fenila ou tolila, mais preferivelmente, fenila. Alquilenoferrocenila C0-C1 é especialmente ferrocenediila, em que um dos dois átomos de fósforo é, em cada caso, ligado a cada ciclopentadieno do ferroceno, ou metilenoferrocenila, em que um dos átomos de fósforo é ligado através do grupo metileno a um ciclopentadieno, o segundo átomo de fósforo é ligado ao mesmo ciclopentadieno, e 0 grupo metileno pode ter, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes adicionais selecionados a partir de alquila C1-C4.

Ligantes complexantes monodentado de fórmula VI preferíveis para as conversões inventivas são aqueles em que R⁶, R⁷ e R⁸ são, cada um, opcionalmente fenila substituída, por exemplo, trifenilfosfina (TPP), e aqueles em que R⁶, R⁷ e R⁸ são, cada um, alquila C1-C6, cicloalquila Cs-Cg ou adamantila, por exemplo, di-1-adamantil-n-butilfosfina, tri-terc-butilfosfina (TtBP), metildi-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina e 2(diciclohexilfosfino)bifenila. Além disso, também é possível usar fosfitos, por exemplo, tris(2,4-di-terc-butilfenil) fosfito (cf. A. Zapf et al., Chem. Eur. J. 2000,

6, 1830).

Em uma modalidade preferida da invenção, o ligante complexante usado na reação na etapa (i) do processo de acordo com a invenção compreende um ligante complexante bidentado de fórmula VII. Dentre os ligantes bidentados de fórmula VII, especialmente ligantes preferíveis, estão aqueles que correspondem à fórmula VIII:

(VIII) em que R⁹ a R¹² são, cada um, conforme definido acima e são, de preferência, cada um, independentemente, fenila que possui opcionalmente de um a três substituintes selecionados a partir de metila, metóxi, flúor e cloro. R¹³ e R¹⁴ são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila Ci-Cs ou cicloalquila C3-C6, ou R¹³ e R¹⁴ formam, junto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, um anel de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído por alquila C1-C6. R¹³ e R¹⁴ são, de preferência, cada um, independentemente selecionado a partir de metila, etila, 1 -metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, pentila, 1-metilbutila, 2-metílbutila, 3-metilbutila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 320 metilpentila, 4-metilpentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Exemplos de compostos preferidos de fórmula (VIII) são 1,3bis(difenilfosfinil)-2-metilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2,2-dimetilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-metil-2-etilpropano, 1,3-bis(difenilfosf in il)-2,2dietilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-metil-2-propilpropano, 1,325 bis(d ifen ilfosf in il)-2-etil-2-propilpropano, 1,3-bis(d ifenilfosfin il)-2,2dipropilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-metil-2-butilpropano, 1,316 bis(dífeníIfosfínil)-2-etil-2-butilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-propil-2butilpropano, 1,3-b is(d ifen ilfosf in i l)-2,2-d ibutilpropa no, 1,3-b is(d ifen i Ifosfinil)2-metil-2-ciclopropilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-metil-2ciclobutilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-metil-2-ciclopentilpropano, 1,35 bis(difenilfosfinil)-2-metil-2-ciclohexilpropano. Exemplos de compostos particularmente preferidos de fórmula (VIII) são 1,3-bis(difenilfosfinil)-2,2dimetilpropano e 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-etil-2-butilpropano.

Em uma modalidade ainda mais preferível da invenção, os ligantes usados como ligantes complexante na conversão na etapa (i) do processo de acordo com a invenção compreendem pelo menos um carbeno Nheterocíclico, conhecido como ligantes NHC. Estes são, mais particularmente, ligantes complexante reativos, que são descritos, por exemplo, em G. A. Grasa et al., Organometallics 2002, 21, 2866. Ligantes NHC podem ser obtidos in situ a partir de sais de imidazólio, por exemplo, cloreto de 1,3-bis(2,615 diisopropilfenil)-4,5-H2-imidazólio, com bases, e ser convertidos a catalisadores adequados na presença de compostos de paládio (0), especialmente do tipo tris(dibenzilideneacetona)dipaladio(0) ou bis-(dibenzilideneacetona)paládio(0), ou sais de paládio (II) como acetato de paládio(ll). Entretanto, também é possível preparar sais complexos de (NHC)paládio(ll), especialmente (1,320 bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)-paládio(ll) dicloreto, anteriormente e isolá-los, e então usá-los como catalisadores preformados nos acoplamentos cruzados inventivos (cf. S. P. Nolan, Org. Lett. 2005, 7, 1829 e M. G. Organ, Chem. Eur. J. 2006, 12, 4749).

Para as reações inventivas, os ligantes NHC usados são composto imidazol-2-ilideno bloqueados estericamente, especialmente aqueles de fórmula IX que carregam substituintes R¹⁵ e R¹⁶ volumosos em posições 1 e do anel imidazol. De preferência, R¹⁵ e R¹⁶ são aqui, cada um, independentemente, arila ou hetarila, cada um dos quais é não substituído ou possui 1, 2, 3 ou 4 substituintes, em que os substituintes são, de preferência, selecionados a partir de alquila Ci-C₈ e cicloalquila C3-C7. Substituintes de R¹⁵ e R¹⁶ particularmente preferíveis são radicais de fenila que possuem, nas posições 2 e 6, radicais de alquila Ci-C6-alquil de preferência ramificados.

Em uma modalidade da invenção ainda mais preferida, para a conversão na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção, um complexo de paládio é usado, que possui, como ligantes complexantes, pelo menos um dentre os ligantes NHC supramencionados e, opcionalmente, pelo menos um coligante adicional. Tais coligantes são, por exemplo, selecionados a partir de hetarila com pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, especialmente piridila, que não é substituída ou possui 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila Ci-C₆ e alcóxi C-i-Cs. Um exemplo específico de tal coligante é 3-cloropiridila.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, para a conversão na etapa (i) do processo de acordo com a invenção, os ligantes complexantes que são usados são selecionados a partir de tri-terc-butilfosfina, metildi-terc-butilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2,2-dimetilpropano, 1,3bis(difenilfosfinil)-2-etil-2-butilpropano e 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2ilideno.

Quando um composto de paládio é usado no processo, de acordo com a invenção, como um precatalisador junto a ligantes adequados, em geral equivalentes de 0,5 a 5 molares dos ligantes complexantes supramencionados são combinados com um equivalente de um sal de paládio(ll) ou de um composto de paládio(O). Preferência particular é dada ao uso de equivalentes de um a três molares de ligante complexantes, com base no composto de paládio.

O catalisador de paládio é usado no processo, de acordo com a invenção, de preferência em uma quantidade de 0,001 a 5,0% em mol, de preferência, de 0,01 a 1,0% em mol, e, especialmente, de 0,1 a 0,5% em mol, com base na quantidade do composto de organila de zinco III usado.

A temperatura de reação da etapa (i) é determinada por diversos fatores, por exemplo, a reatividade dos reagentes usados e o tipo de catalisador de paládio selecionado, e pode ser determinada pela pessoa versada na técnica no caso individual, por exemplo, por testes preliminares simples. Em geral, a conversão na etapa (i) do processo de acordo com a invenção é realizada a uma temperatura na faixa de 0 a 200 °C, de preferência na faixa de 10 a 130 °C, especialmente na faixa de 25 a 130 °C e mais preferivelmente na faixa de 30 a 65 °C. Dependendo do solvente usado, da temperatura de reação e em se o vaso de reação possui um meio de ventilação, uma pressão de, em geral, 1 a 6 bar e, de preferência, de 1a 4 bar é estabelecida durante a reação.

O produto de reação obtido a partir da conversão na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção, é, se um composto de anilina II no qual X é NH₂ for usado, uma 2-aminobifenila de fórmula I. A purificação da mistura de reação resultante é realizada, em geral, com um ácido aquoso, isto é, a mistura de reação é colocada em contato com uma solução aquosa de um ácido. É dada preferência ao uso de ácidos minerais aquosos, especialmente ácido clorídrico, em concentrações de, em geral, 1 a 25% em peso e, de preferência, de 5 a 15% em peso. Opcionalmente, antes ou depois da adição do ácido aquoso, o catalisador de paládio obtido em forma sólida é removido, por exemplo, por filtração. A 2-aminobifenila de fórmula I pode, em geral, ser isolado da mistura de reação aquosa obtida dessa forma por extração com um solvente orgânico e remoção subsequente do solvente orgânico. Em geral, é vantajoso, antes do desempenho da extração, ajustar o pH da mistura de reação aquosa acidificada com uma base, de preferência, uma solução de hidróxido de sódio aquosa, para um valor na faixa básica, de preferência, na faixa de 9 a 13. A 2-aminobifenila I isolada dessa forma pode, subsequentemente, ser retida para usos ou ser enviada diretamente para um uso, por exemplo, em uma etapa de reação adicional, ou ser purificada ainda mais anteriormente. Para purificação adicional, é possível usar um ou mais métodos conhecidos àqueles versados na técnica, por exemplo, recristalização, destilação, sublimação, fusão de zona, cristalização em fusão ou cromatografia.

Se, em contraste, um composto de anilina II no qual X é X¹ ou X² for usado na etapa (i) do processo de acordo com a invenção, um composto de bifenila la ou Ib é obtido como o produto de reação, que pode ser usado ou com ou sem a purificação precedente na etapa (ii) do processo de acordo com a invenção. A purificação é realizada tipicamente por meio aquoso ou não aquoso. Para uma purificação aquosa, a mistura de reação é, em geral, colocada em contato com uma solução aquosa opcionalmente acidificada. A solução aquoso acidificada é, de preferência, uma solução aquosa diluída de um ácido mineral, especialmente ácido clorídrico, com uma concentração de 0,001 a 5% em peso e, especialmente, de 0,1 a 3% em peso. Opcionalmente, antes ou depois da adição do ácido aquoso, o catalisador de paládio obtido em forma sólida é removido, por exemplo, por filtração. A partir da mistura de reação obtida assim, o composto de bifenila de fórmula la ou Ib pode, em geral, ser isolado por extração com um solvente orgânico e remoção subsequente do solvente orgânico. Para a purificação não aquosa, a mistura de reação, após ser tratada, opcionalmente, com carbono ativado, por exemplo, é, em geral, filtrada, por exemplo, através de diatomito, e o produto é isolado pela remoção do solvente do filtrado. O composto de bifenila la ou Ib obtido dessa forma após uma purificação aquosa ou não aquosa pode ser usado diretamente na etapa (ii) do processo, de acordo a invenção, ou enviado para outros usos.

Alternativamente, o mesmo pode ser retido para uso adicional ou, primeiramente, purificado ainda mais com o uso de métodos conhecidos para aqueles versados na técnica.

Os compostos la e lb são novos e, da mesma forma, compõem parte da matéria da presente invenção:

em que n, R¹, R², R³, R⁴ e Ar são, cada um, conforme definido acima.

Em compostos preferíveis de fórmula la, n é 1, 2 ou 3, e cada R² é, independentemente, ciano, flúor, alquila C1-C4, fluoroalquila CÚ-C4, fluoroalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou fluoroalquiltio C1-C4, especialmente flúor, alquila C1-C4 ou fluoroalquila C1-C4. Em compostos preferíveis de fórmula lb, n é 1, 2 ou 3, e cada R² é, independentemente, ciano, flúor, alquila C1-C4, fluoroalquila C1-C4, fluoroalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou fluoroalquiltio C1-C4, especialmente flúor, alquila C1-C4 ou fluoroalquila C1-C4. Em compostos particuíarmente preferidos de fórmula la ou lb, n é 1, 2 ou 3 e cada R² é flúor. R¹ é especialmente hidrogênio ou flúor. Ar é especialmente fenila. R³ e R⁴ são especialmente, cada um, metila ou etila. Um composto muito particuíarmente preferido de fórmula la é 2-fenilmetilideneamino(3',4',5'-trifluoro)bifenila e um composto muito particuíarmente preferido de fórmula lb é A/,/V-dimetil-/V(3',4',5'-trifluorobifenil-2-il)-formamidina.

Na etapa (ii) do processo, de acordo com a invenção, para a preferência, de 1 a 3 molares. Após a adição do ácido, a mistura é aquecida para uma temperatura de 25 a 100 °C e, especialmente, de 50 a 90 °C até que complete ou complete virtualmente a conversão do composto 1b. Se o solvente tiver sido removido após a etapa (i), a mistura é opcionalmente recuperada antecipadamente em, preferencialmente, um solvente orgânico polar, por exemplo, butanol. A mistura de reação obtida após a conversão hidrolítica do composto la é purificada por métodos conhecidos àqueles versados na técnica. Por exemplo, é possível, primeiramente, se os radicais R³ e R⁴ forem, por exemplo, cada um, metila, remover o produto de hidrólise de fórmula I por extração com um solvente orgânico insolúvel em água a partir da dimetilformamida liberada. Nesse caso, pode ser vantajoso, especialmente no caso do uso de solventes miscíveis em água nas etapas (i) e/ou (ii), remover, pelo menos parcialmente, o solvente antes da extração, por exemplo, por destilação.

Altemativamente, na etapa (ii), a conversão do grupo amidina de um composto Ib para a função amino também pode ser realizada por hidrogenação, por exemplo, por meio do processo descrito por L. Lebeau et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 991.

Os produtos brutos de 2-aminobifenila I substituída obtidos após a purificação da hidrólise de um composto la ou Ib na etapa (ii) podem, para purificação adicional, estar sujeitos a um ou mais processos conhecidos àqueles versados na técnica, por exemplo, recristalização, destilação, sublimação, fusão de zona, cristalização em fusão ou cromatografia.

A presente invenção fornece, ainda, um processo para preparar compostos de fórmula IV:

(IV) em que:

n, R¹ e R² são, cada um, conforme definido acima, e

R⁵é metila ou halometila, que compreende o fornecimento de 2-aminobifenila de fórmula I pelo processo de acordo com a presente invenção e /V-acilação subsequente da 2-aminobifenila de fórmula I com um composto de fórmula V

em que R⁵ é conforme definido acima e W é um grupo de saída para obter um composto de fórmula IV.

Em relação a compostos I adequados e preferidos, faz-se referência completamente às declarações feitas acima.

Um composto I é convertido em uma pirazolcarboxamida de fórmula

IV por processos da técnica anterior costumeiros para a formação de amida.

Em geral, para a /V-acetilação inventiva de uma aminobifenila I, o reagente V usado é um ácido carboxílico ou um derivado de um ácido carboxílico capaz de formação de amida, por exemplo, um haleto ácido, anidrido ácido ou éster. Em conformidade, o grupo de saída W é tipicamente hidroxila, haleto, especialmente cloreto ou brometo, um radical OR⁷ ou um radical O-CO-R⁸, em que as definições de substituintes R⁷ e R⁸ são explicadas a diante.

Quando o reagente V é usado na forma do ácido carboxílico (W =

OH), a reação pode ser realizada na presença de um reagente de acoplamento.

Reagentes de acoplamento adequados (ativadores) são conhecidos para aqueles versados da técnica e são selecionados, por exemplo, a partir de carbodiimidas, como DCC (diciclohexilcarbodiimida) e DCI (diisopropilcarbodiimida), derivados de benzotriazol como HBTU (hexafluorofosfato de (O24 benzotriazol-1-il)-N,N',N'-tetrametiluronio) e HCTU (clorotetrafluoroborato de 1Hbenzotriazolio-1-[bis(dimetilamino)metileno]-5), e ativadores de fosfônio como BOP ((benzotriazol-l-iloxi)tris(dimetilamino)fosfôniohexafluoro-fosfato), Py-BOP ((benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinafosfônio hexafluoro-fosfato) e Py-BrOP (hexafluorofosfato de bromotripirrolidinafosfônio). Em geral, o ativador é usado em excesso. O os reagentes de acoplamento benzotriazol e fosfônio são, em geral, usados em um meio básico.

Derivados adequados do ácido carboxílico Y-COOH, em que Y é o anel de pirazol do composto V, são todos derivados que podem reagir com a 2-aminobifenila I para render a amida IV, por exemplo, ésteres Y-C(O)-OR⁷ (W = OR⁷), haletos de ácido Y-C(O)X em que X é um átomo de halogênio (W = halogênio), ou anidridos ácidos Y-CO-O-OC-R⁸ (W = -O-CO-R⁸)

O anidrido ácido Y-CO-O-OC-R⁸ é ou um anidrido simétrico YCO-O-OC-Y (R⁸ = Y) ou um anidrido assimétrico, em que O-OC-R⁸ é um grupo que pode ser deslocado prontamente pela 2-aminobifenila I usada na reação. Derivados de ácido adequados que podem formar anidridos misturados adequados com o ácido carboxílico Y-COOH são, por exemplo, os ésteres de ácido clorofórmico, por exemplo, cloroformato de isopropila e cloroformato de isobutila, ou de ácido cloroacético.

Ésteres adequados Y-COOR⁷ derivam, de preferência, de Ci-C4alcanóis R⁷OH em que R⁷ é alquila Ci-C4, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, butan-2-ol, isobutanol e terc-butanol, sendo que preferência é dada ao metil e etil ésteres (R⁷ = metil ou etil). Ésteres adequados também podem ser derivados de polióis C2-C6, como glicol, glicerol, trimetilolpropano, eritritol, pentaeritritol e sorbitol, sendo que preferência é dada a gliceril éster. Quando poliol ésteres são usados, é possível usar ésteres misturados, isto é, ésteres com radicais R⁷ diferentes.

Alternativamente, o éster Y-COOR⁷ é um chamado éster ativo, que é obtido em um sentido formal pela reação do ácido Y-COOH com um álcool formador de éster ativo, como p-nitrofenol, A/-hidroxibenzotriazol (HOBt), /V-hidroxisuccinimida ou OPfp (pentafluorofenol).

Alternativamente, o reagente V usado para a /V-acilação pode possuir outro grupo de saída convencional W, por exemplo tiofenila ou imidazolila.

As /V-acilações inventivas com os reagentes descritos acima de fórmula V podem ser realizadas de maneira análoga a processos conhecidos.

É dada preferência ao uso, para a /V-acilação de compostos I, haletos de carbonila V, especialmente aqueles nos quais o grupo de saída W é cloro ou bromo, e cloro é mais preferível. Com essa finalidade, de preferência 0,5 a 4 mol e, especialmente, de 1 a 2 mols do cloreto de ácido são usados por 1 mol do composto I.

Tipicamente, a /V-acilação de uma aminobifenila I com um cloreto ácido V é realizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, em cujo caso, em geral, 0,5 a 10 moles e especialmente 1 a 4 moles da base são usados por 1 mol do cloreto ácido.

Frequentemente, um composto de fórmula IV será preparado ao inicialmente carregar o composto I correspondente junto à base, de preferência, em um solvente, e a uma temperatura na faixa de cerca de -30 °C a 50 °C, especialmente a partir de 0 °C a 25 °C, adicionando o cloreto acido em etapas, opcionalmente dissolvido em um solvente. Tipicamente, a reação é subsequentemente permitida para continuar a uma temperatura elevada, por exemplo, na faixa de 0 °C a 150 °C, especialmente de 15 °C a 80 °C.

A acilação pode ser, entretanto, também realizada na ausência de uma base. Com essa finalidade, a acilação é realizada em um sistema bifásico.

Uma dessas fases é aquosa, e a segunda fase é baseada em pelo menos um solvente orgânico essencialmente imiscível em água. Solventes aquosos adequados e solventes orgânicos essencialmente imiscíveis a água são descritos em WO 03/37868. Essa referência também descreve, em termos gerais, condições de reação adequadas adicionais para os processos de acilação na ausência de bases.

A purificação das misturas de reação obtidas nas reações para a /V-acilação inventiva e o isolamento dos compostos de fórmula IV são realizados de maneira costumeira, por exemplo, por uma purificação extratora, ao remover o solvente, por exemplo, sob pressão reduzida, ou por uma combinação dessas medidas. Purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por cristalização, destilação ou cromatografia.

Os processos, de acordo com a invenção, permitem, primeiramente, que 2-aminobifenis I sejam obtidos com um baixo nível de complexidade, em rendimentos de bons a muito bons e com altas seletividades, e as carboxamidas IV derivadas dos mesmos são, em segundo lugar, obteníveis prontamente e geralmente quantitativamente.

Exemplos

A. Preparação de compostos de organila de zinco de fórmula III e dos compostos de Grignard análogos

Os exemplos que seguem têm como intenção mostrar, a título de exemplo, como os compostos de organila de zinco e os compostos de organila de magnésio análogos (compostos de Grignard) usados nos processos, de acordo com a invenção, são preparados.

A.1 Brometo de 3,4,5-trifluorofenilmagnésio

Um reator inertizado por nitrogênio ou argônio foi inicialmente carregado com revolvimentos de magnésio (83,2 g; 3,42 moles) e então seco, tetrahidrofurano desestabilizado (THF, 1646,2 g) foi adicionado. 3,4,5trifluorobromobenzeno (30 g; 0,14 mol) foi adicionado por gotejamento com agitação na suspensão a uma temperatura de 25 °C, e o início da reação foi esperado, o qual foi notável por um aumento de temperatura espontâneo para aproximadamente 32 °C. Subsequentemente, 3,4,5-trifluorobromobenzeno (571,9 g; 2,71 moles) adicional foi medido em uma temperatura de 25 a 35 °C em 5 horas. Para completar essa reação, a agitação foi continuada a 25 a 30 °C por 2 horas. Depois disso, a mistura de reação foi filtrada, o excesso de magnésio filtrado foi lavado com um pouco de THF, e a solução de lavagem foi combinada com o filtrado. O teor.de brometo de 3,4,5-trifluorofenilmagnésio de uma solução em THF preparada desse modo foi calculado, levando em consideração que a conversão total do 3,4,5-trifluorobromobenzeno usado, como sendo uma solução de 1,1 a 1,2 mmol/g.

A. 2 Brometo de 3,4,5-trifluorofenilzinco

Uma solução de cerca de 1 M de brometo de 3,4,5trifluorofenilzinco em THF foi obtida por meio de uma reação análoga à preparação do brometo de 3,4,5-trifluorofenil-magnésio, no qual os revolvimentos de magnésio foram substituídos por zinco de Rieke.

B Preparação dos compostos 2-anilina N-derivatizados das fórmulas lia e lib

Os exemplos que seguem têm como intenção mostrar, a título de exemplo, como os derivados de imina ou amidina do composto de anilina II usado no processo, de acordo com a invenção, são preparados.

B. 1 Preparação de 1-fenilmetilideneamino-2-clorobenzeno

98% de 2-cloroanilina (781 g; 6 mol) e 98% de benzaldeído (659,6 g; 6 mol) foram dissolvidos em etanol (832 g), e a solução foi fervida sob refluxo por 8 horas (aparelho de aquecimento ajustado para 90 °C).

Subsequentemente, a solução de reação foi concentrada em um evaporador rotatório a 85 °C e 20 mbar e, então, fracionalmente destilada através de um aparelho de destilação. A principal fração foi destilada a 142 °C e 1,3 mbar. 1048 g do produto foi obtido em 99% de pureza.

EI-MS [m/z]: 215 [M]⁺;

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): δ = 7,0 (d, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,23 (dd,

1H); 7,4 (d, 1H); 7,45-7,5 (m, 3H); 7,93 (d, 2H); 8,34 (s, 1H) ppm;

¹³C NMR (125 MHz, CDCI₃): δ = 118,9; 126,3, 127,8; 128,8; 129,1;

129,4; 130,1; 131,8; 35,9; 149,6; 162,1 ppm,

B.2 Preparação de /V,/V-dimetil-A/'-(2-clorofenil)formamidina

98% de 2-cloroanilina (195 g; 1,5 mol) e 98% de dimetilformamida dimetil acetal (228,2 g; 1,8 mol) foram dissolvidos em tolueno (300 g), e a solução foi aquecida sob refluxo por 4 horas. Durante esse tempo, a temperatura interna caiu de 96 para 77 °C. Posteriormente, 15 g de destilado foram removidos e a temperatura interna subiu novamente durante esse tempo para 84 °C. Finalmente, a solução de reação foi concentrada em um evaporador rotatório a 90 °C e 5 mbar e o óleo marrom resultante (270,5 g) foi fracionado por meio de destilação em coluna. A principal fração destilou a 120 °C e 1,4 mbar e compreendia o produto em uma pureza de > 99% (determinado com o uso de percentuais de área do espectro GC).

EI-MS [m/z]: 182 [M]⁺;

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 2,9 (s, 6H); 6,85-6,95 (m, 2H); 7,1-7,16 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,58 (s, 1H) ppm;

¹³C NMR (125 MHz, CDCI₃): δ = 33,9; 120,8; 122,5; 127,2; 127,4;

1 29,4; 149,1; 153,6 ppm.

C Preparação de 2-aminobifenis com anel substituído de fórmula I a partir de compostos de anilina de fórmula II com um grupo amino livre

Os exemplos que seguem têm como intenção mostrar, a título de exemplo, como os 2-aminobifenis substituídos de fórmula I são preparados prosseguindo a partir das 2-haloanilinas de fórmula II por meio do processo de acordo com a invenção. Em ambos os exemplos, a organila de zinco é obtida in situ a partir do composto de Grignard correspondente.

C.1 Preparação de 3,4,5-trifluoro-2’-aminobifenila a partir de 229 bromoanilina

Um frasco de vidro de 100 mL foi inicialmente carregado com cloreto de zinco (4,8 mmol) dissolvido em tolueno (solução de 0,5 M), e uma solução de brometo de 3,4,5-trifluorofenilmagnésio (4,5 mmol; 1,15 mmol por g de solução) em THF foi adicionada ao mesmo a uma temperatura de 25 °C. Após agitar por 20 minutos, /V-metilpirrolidona (6,8 g) foi adicionada à solução de reação. Depois de 5 minutos adicionais, tetrafluoroborato de tri-tercbutilfosfônio (18,2 mg), bis(dibenzilideneacetona)paládio(0) (18,2 mg) e 2bromoanilina (0,54 g; 3 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi subsequentemente agitada a uma temperatura de 25 °C por 5 horas. Depois disso, a mistura de reação foi adicionada a 10% em peso de ácido clorídrico e, depois que o pH foi ajustado para 12 com uma solução de cloreto de sódio, a mistura foi extraída com dietil éter.

A análise de cromatografia em gás da fase orgânica mostrou que o produto principal, 3,4,5-trifluoro-2'-aminobifenila, em relação ao reagente 2bromoanilina e aos subprodutos 1,2,3-trifluorobenzeno e 3,4,5,3',4',5'hexafluorobifenila, estava presente em uma razão de 44 : 3 : 39 : 3. Presumindo que o composto de Grignard usado formou apenas o produto principal e os dois subprodutos mencionados acima, isso proporciona um rendimento de 55% co base na 2-bromoanilina.

C.2 Preparação de 3,4,5-trifluoro-2'-aminobifenila a partir de 2cloroanilina

Em um frasco de vidro de 100 mL solução de brometo de 3,4,5trifluorofenilmagnésio (4,5 mmol; 1,15 mmol por g de solução) em THF foi adicionada ao cloreto de zinco sólido (0,9 g; 6,4 mmoles) a uma temperatura de °C. Após a agitação por 30 minutos, 12,7 mL de /V-metilpirrolidona foram adicionados à solução de reação. Mais 15 minutos depois, dicloreto de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3-cloropiridila)paládio(ll) (27 mg) e, depois de mais 15 minutos, 2-cloroanilina (0,51 g; 4 mmol) foram adicionados.

A solução de reação obtida dessa forma foi agitada a uma temperatura de 25 °C por 2 horas e, então, aquecida sob refluxo por 4 horas. Depois disso, uma amostra pesada da mistura de reação foi hidrolizada em um frasco volumétrico com 1 mL de 10% de ácido clorídrico, e foi compensada com acetonitrila e água. A análise da solução padrão obtida dessa forma, realizada por HPLC quantitativo, mostrou que a mistura de reação compreendia 2,6 mmoles de

3,4,5-trifluoro-2’-aminobifenila. Isso corresponde a um rendimento de 65% com base em 2-cloroanilina.

D Preparação de 2-aminobifenis N-derivatizados de fórmulas

Ia e Ib a partir de derivados de anilina de fórmulas Ila e llb e hidrólise subsequente às 2-aminobifenis com um grupo amino livre.

Os exemplos a seguir têm como intenção mostrar, a título de exemplo, como os 2-aminobifenis N-derivatizados de fórmulas Ia e Ib são preparados prosseguindo a partir das 2-haloanilinas N-derivatizadas de fórmulas Ila e llb por meio do processo de acordo com a invenção, e, então, opcionalmente, convertidos hidroliticamente aos 2-aminobifenis correspondentes de fórmula I.

D.1 Preparação de 2-fenilmetilideneamino-3',4',5'20 trifluorobifenila a partir de fenilmetilideneamino-2-clorobenzeno

Em um reator de 750 mL, uma mistura de cloreto de zinco (20 g;

0,147 mol) e THF (76 g) foi aquecida a uma temperatura de 30 °C. Subsequentemente, uma solução de brometo de 3,4,5-trifluorofenilmagnésio (0,133 mol) em THF (1,15 mmol por g de solução) foi adicionada. Após agitar por 10 minutos, dicloreto de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3cloro-piridila)paládio(ll) (462 mg) foi adicionado a uma temperatura de 25 °C.

Depois de mais 5 minutos, A/-metilpirrolidona (30 g) foi adicionado à mistura de reação, e, após mais 10 minutos, 99% de fenilmetilideneamino-2-clorobenzeno (29 g; 0,133 mol). Depois disso, a mistura foi aquecida para 50 °C e agitada a essa temperatura por 6 horas. Para a purificação, água (300 g), ácido clorídrico concentrado (22 g) e dietil éter (300 g) foram adicionados e misturados em um funil separador. Subsequentemente, a fase orgânica foi removida e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com dietil éter (300 g). As fases orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação em um evaporador rotatório para render um óleo escuro que rapidamente se cristalizou (81,3 g).

A análise de cromatografia em gás mostrou que dois produtos estavam presentes em uma razão de 81 : 19, que eram o derivado de imina, 210 fenilmetilideneamino-3',4',5'-trifluorobifenila, e o produto de hidrólise formado a partir do mesmo, 3,4,5-trifluoro-2'-amino-bifenila. A identidade dos sinais mais intensos na análise GC foi confirmada por síntese independente do derivado de imina de 3,4,5-trifluoro-2'-aminobifenila e benzaldeído.

Já que o derivado de imina foi hidrolisado completamente para

3,4,5-trifluoro-2'-amino-bifenila sob as condições da análise de HPLC quantitativa, o rendimento geral do produto de acoplamento de bifenila correspondeu ao valor de 123 mmoles determinado para 3,4,5-trifluoro-2'aminobifenila por HPLC quantitativo. Isso corresponde a um rendimento de 92% com base no fenílmetilideneamino-2-clorobenzeno usado.

EI-MS [m/z]: 311 [M]⁺;

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): δ = 7,05 (d, 1H); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,257,3 (m, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 7,76-7,82 (d, 2H); 8,45 (s, 1H) ppm;

¹³C NMR (125 MHz, CDCI₃): δ = 114,25; 118,95; 126,36; 128,90;

128,94; 129,54; 129,88; 131,66; 132,62; 135,65; 136,14; 138,89; 149,49;

150,62; 160,64 ppm.

D.2 Preparação de 3,4,5-trifluoro-2'-aminobifenila a partir de fenilmetilideneamino-2-clorobenzeno

Em um reator de 1 L, uma mistura de cloreto de zinco (20 g; 0,147 mol) e THF (29 g) foi aquecida a uma temperatura de 30 °C.

Subsequentemente, uma solução de brometo de 3,4,5-trifluorofenilmagnésio (0,133 mol) em THF (1,15 mmol por g de solução) foi adicionada. Após agitar por 10 minutos, dicloreto de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(35 cloro-piridila)paládio(ll) (462 mg) foi adicionado a uma temperatura de 25 °C. Depois de mais 5 minutos, N-metilpirrolidona (30 g) foi adicionado à mistura de reação, e, após mais 10 minutos, 99% de fenilmetilideneamino-2-clorobenzeno (29 g; 0,133 mol). Posteriormente, a mistura foi aquecida para 50 °C e agitada a essa temperatura por 6 horas. Para a purificação, 3,4 g de carbono ativado foram adicionados, e a suspensão resultante foi agitada por 1 hora e, depois, filtrada através de kieselguhr. O bolo de filtro foi lavado com THF (200 g) e, então, o filtrado foi concentrado em um evaporador rotatório a uma temperatura de 50 °C em um vácuo abaixo de 5 mbar. Água (200 g) e ácido sulfúrico concentrado (28 g) foram adicionados ao resíduo remanescente. A mistura foi agitada a uma temperatura de 80 °C por 3 horas o benzaldeído liberado foi destilado em um azeótropo com água. Subsequentemente, uma solução de hidróxido de sódio foi usada para estabelecer um pH de 2,8, e tolueno (200 g) foi adicionado. Depois da fase de separação, a fase aquosa foi extraída mais uma vez com tolueno (200 g), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 g) e concentradas em um evaporador rotatório a 80 °C e 5 mbar para render um óleo escuro (26,7 g), que cristalizou quando se deixou que descansasse.

A análise por HPLC quantitativo mostrou que 86,4% em peso do óleo formado foi devido a 3,4,5-trifluoro-2'-aminobifenila, que corresponde a um rendimento de 78%.

D.3 Preparação de /V,A/-dimetil-A/ -(3',4’,5'-trifluorobifenil-2il)formamidina e hidrólise para 3,4,5-trifluoro-2'-aminobifenila

Um reator de 1 L foi inicialmente carregado com uma solução >·, <V ♦

(132,2 g; 1 Μ) de brometo de 3,4,5-trifluorofenilzinco em THF e diluído com THF (104,9 g). Posteriormente, dicloreto de (1,3-bis(2,6diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3-cloropiridilapaládio)(ll) (461,8 mg) foi adicionado a uma temperatura de 25 °C. Depois de mais 5 minutos, Nmetilpirrolidona (29,9 g) e, depois de 10 minutos, A/,/V-dimetil-A/'-(2clorofenil)formamidina (24,4 g; 0,133 mol) foram adicionados à mistura. Posteriormente, a mistura foi aquecida para 50 °C e agitada a essa temperatura por 6 horas. Após se deixar que descansasse de um dia para o outro a uma temperatura de 25 °C, a mistura foi aquecida para refluxar por mais 1 hora e resfriada novamente para 25 °C. Para a purificação, 2,5 g de carbono ativado foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro e filtrada através de kieselguhr. O bolo de filtro foi, então, lavado com mais 200 g de THF.

A proporção de produto de A/_J/\/-dimetil-/\/'-(3',4’,5^,-trifluorobifenil-2il)formamidina no filtrado combinado (387,8 g) foi, de acordo com análise por meio de HPLC quantitativo, 8,4% em peso, o que corresponde a um rendimento de 89%.

A identidade de A/,/V-dimetil-/\/ -(3’,4’,5'-trifluorobifenil-2il)formamidina presente no filtrado foi confirmada por síntese independente de

3.4.5- trifluoro-2'-amino-bifenila e dimetóximetildimetilamina.

EI-MS [m/z]: 278 [Mf;

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): δ = 2,88 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 6,95 (d, 1H); 7,02 (t, 1H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,6 (s, 1H) ppm;

¹³C NMR (125 MHz, CDCI₃): δ = 33,71; 39,21; 114,01; 114,25; 119,67; 122,15; 129,87; 130,65; 137,17; 137,41; 149,62; 149,27; 153,04.

Para a conversão hidrolítica, o produto bruto foi dissolvido e, após a adição de ácido sulfúrico aquoso (2 M), aquecido sob refluxo. O produto de

3.4.5- trifluoro-2'-aminobifenila foi obtido como uma solução em n-butanol.

Claims

Reivindicações

1. PROCESSO PARA PREPARAR 2-AMINOBIFENIS SUBSTITUÍDOS de fórmula I:

em que: n é 0, 1, 2 ou 3,

R¹ é hidrogênio, ciano ou flúor, e, cada R² é independentemente selecionado a partir de ciano, flúor, alquila C1-C4, fluoroalquila Ci-C₄, alcóxi CrCzi, fluoroalcóxi C-i-C₄, alquiltio CiC₄ e fluoroalquiltio Ci-C₄, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:

(i) reagir um composto de anilina de fórmula II com um composto de organila de zinco de fórmula III:

em que:

Hal' é bromo ou cloro,

15 n, R¹ e R² são, cada um, conforme definido acima, e,

X é NH₂ ou um radical X¹ ou X²:

em que

Ar é fenila que possui, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes que

-~Α são selecionados a partir de alquila C1-C4 e alcóxi C1-C4, e,

R³ e R⁴ são, cada um, independentemente, alquila Ο-ι-Οβ, na presença de um catalisador de paládio que compreende paládio e um ou mais ligantes complexantes,

5 e, quando X na fórmula II é um radical X¹ ou X², (ii) converter o produto obtido na etapa (i) para uma 2aminobifenila de fórmula I.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é um radical X¹ ou X².

10
3. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio ou flúor, R² é flúor e n é 2 ou 3.
4. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Hal' é cloro.
5. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, 15 caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada em um solvente orgânico no qual um éter está presente.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é uma mistura de um éter e /V-metilpirrolidona.

20
7. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto de organila de zinco de fórmula III é gerado in situ a partir do composto de Grignard correspondente.
8. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que paládio é paládio no estado de oxidação 0

25 ou 2.
9. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o ligante complexante compreende fosfina monodentada de fórmula VI e/ou fosfina bidentada de fórmula VII:

,10 ,12 (VI)

P—(A)—P (VII) »

'5.

<3

R.p/R'

R' ,11

R R em que R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² são, cada um, independentemente, alquila Ci-C₈, cicloalquila C₅-C₈, adamantila, aril-Ci-C₂alquila, ferrocenila ou arila que é opcionalmente substituída por alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, flúor ou cloro; e A é ferrocenediila ou uma alcanodiila C₂-C₅ linear que é opcionalmente substituída por alquila Ci-C₈ ou cicloalquila C₃-Ce e é opcionalmente parte de um ou dois anéis mono ou bicíclicos que são não substituídos ou substituídos.
10. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o ligante complexante compreende pelo menos um composto de imidazolilideno de fórmula IX:

N-R (IX) em que R¹⁵ e R¹⁶ são, cada um, independentemente, arila ou hetarila, em que arila e hetarila são, cada uma, não substituída ou possuem 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de alquila C^Cs e cicloalquila C₃-C7.

em que:

n é 1, 2 ou 3,

R¹ é hidrogênio, ciano ou flúor, cada R² é independentemente selecionado a partir de ciano, flúor,

Λ <3 alquila C1-C4, fluoroalquila Ci-C₄, fluoroalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 e fluoroalquiltio C1-C4, e

Ar é fenila que possui, opcionalmente, 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de alquila C1-C4 e alcóxi C1-C4.

5 12. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que é de fórmula lb:

Ο- (lb) em que: n é 1, 2 ou 3,

R¹ é hidrogênio, ciano ou flúor, cada R² é independentemente selecionado a partir de ciano, flúor, 10 fluoroalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, fluoroalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 e fluoroalquiltio C1-C4, e

R³ e R⁴ são, cada um, independentemente, alquila Ci-C₆.
13. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio ou flúor, cada R² é flúor, Ar é

15 fenila e R³ e R⁴ são, cada um, metila.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é 2-fenilmetilideneamino(3',4',5'-trifluoro)bifenila.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é A/,A/-dimetil-/V-(3^,,4^,,5^,-trifluorobifenil-220 il)formamidina.
16. PROCESSO PARA PREPARAR

PIRAZOLCARBOXAMIDAS de fórmula IV:

4>

&

em que: η é 0, 1, 2 ou 3,

R¹ é hidrogênio, ciano ou flúor, e, cada R² é independentemente selecionado a partir de ciano, flúor, alquila C1-C4, fluoroalquila Ci-C₄, alcóxi Ci-C₄, fluoroalcóxi Ci-C₄, alquiltio C-iC₄ e fluoroalquiltio Ci-C₄, e,

R⁵é metila ou halometila, caracterizado pelo fato de que compreende preparar uma 2aminobifenila de fórmula I, por meio do processo conforme definido em uma das reivindicações 1 a 10, e subsequentemente /V-acilar a 2-aminobifenila de fórmula I com um composto de fórmula V:

(V) em que R⁵ é conforme definido acima e W é um grupo de saída, para obter um composto de fórmula IV.
17. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que W é hidroxila ou halogênio.