CN102482225B - 制备1-苯基吡唑类的方法 - Google Patents
制备1-苯基吡唑类的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102482225B CN102482225B CN201080039277.5A CN201080039277A CN102482225B CN 102482225 B CN102482225 B CN 102482225B CN 201080039277 A CN201080039277 A CN 201080039277A CN 102482225 B CN102482225 B CN 102482225B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- compound
- alkoxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 150000002397 1-phenylpyrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 25
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 C1-C4Alkyl Chemical group 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 15
- WITMXBRCQWOZPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrazole Chemical compound C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 WITMXBRCQWOZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010020466 Hunger Diseases 0.000 claims description 4
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical group CNC1CCCCC1NC JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000765 intermetallic Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- LWXHLNHAYCDUGT-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-pyrazole Chemical class C=1C=CC=CC=1COC=1C=CNN=1 LWXHLNHAYCDUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005869 Pyraclostrobin Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical group 0.000 description 2
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- JURBTQKVGNFPRJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(methyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C)C(C)(C)C JURBTQKVGNFPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical group [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZRSNVGNWUDEFX-UHFFFAOYSA-N pyraclostrobin Chemical compound COC(=O)N(OC)C1=CC=CC=C1COC1=NN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1 HZRSNVGNWUDEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L rubidium carbonate Chemical compound [Rb+].[Rb+].[O-]C([O-])=O WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000026 rubidium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGHOOJSIEHYJFQ-UHFFFAOYSA-N (2,4-ditert-butylphenyl) dihydrogen phosphite Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OP(O)O)C(C(C)(C)C)=C1 FGHOOJSIEHYJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000179 1,2-aminoalcohols Chemical class 0.000 description 1
- HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CBr HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical group CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004795 2-chloro-2,2-difluoroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 1
- YZKGPHOKHLULQJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CCC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C YZKGPHOKHLULQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPCNSSTRWGCMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxolane Chemical compound CC1CCOC1 LJPCNSSTRWGCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(N,N-dimethylaniline) Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJLMRNSPWBQIE-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-bromophenyl)methoxy]-1h-pyrazole Chemical class BrC1=CC=CC=C1COC1=NNC=C1 ARJLMRNSPWBQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGUQDUKBUKFFRO-GGWOSOGESA-N C/C(/C(/C)=N/O)=N\O Chemical compound C/C(/C(/C)=N/O)=N\O JGUQDUKBUKFFRO-GGWOSOGESA-N 0.000 description 1
- JRHPOFJADXHYBR-YUMQZZPRSA-N CN[C@@H](CCCC1)[C@H]1NC Chemical compound CN[C@@H](CCCC1)[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000360590 Erythrites Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N N-phenylhydroxylamine Chemical compound ONC1=CC=CC=C1 CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYYLQZXUUCXOJX-UHFFFAOYSA-N OC1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl ZYYLQZXUUCXOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIHZIZPTZTNCU-VMPITWQZSA-N Oc1ccccc1/C=N/O Chemical compound Oc1ccccc1/C=N/O ORIHZIZPTZTNCU-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWMSQOIGCCXEPJ-UHFFFAOYSA-N [(3-diphenylphosphoryl-2,2-dimethylpropyl)-phenylphosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)CP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UWMSQOIGCCXEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBNUNIVNISNDB-UHFFFAOYSA-N [Cl].FC Chemical compound [Cl].FC ZKBNUNIVNISNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- UNRQTHVKJQUDDF-UHFFFAOYSA-N acetylpyruvic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)C(O)=O UNRQTHVKJQUDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N acibenzolar Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WWMCURUJBADGMN-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC=C1 WWMCURUJBADGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical group Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M copper(i)-thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Cu+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSKIQUMIWCMJR-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazol-5-yl)acetamide Chemical class CC(=O)NC1=CC=NN1 CSSKIQUMIWCMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N pentadiene group Chemical group C=CC=CC PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- SKBZJSGIZXRXKS-UHFFFAOYSA-N phosphane;tributylphosphane Chemical compound P.CCCCP(CCCC)CCCC SKBZJSGIZXRXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical class CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备式I的1‑苯基吡唑类的方法，其中R1各自独立地选自氯、氟、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基，n为1、2或3，R2各自独立地选自氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基和烷氧羰基，m为0、1或2，A为烷基、芳基或芳基‑C1‑C4烷基，其中A任选带有1、2、3或4个取代基，所述方法包括使式(II)的苯基卤与式(III)的吡唑衍生物在碱以及包含配体和选自钯化合物、铁化合物和铜化合物的金属化合物的催化体系存在下反应，其中X为氯、碘或溴，以及R1、n、R2、m和A各自如上所定义。
Description
本发明涉及一种制备1-苯基吡唑类的方法。具体而言，本发明涉及一种通过苯基卤和吡唑化合物的C-N偶联而制备1-苯基吡唑类的方法。
1-苯基吡唑类尤其作为药物和农药药效团以及作为该类活性成分的前体极为令人感兴趣。唑菌胺酯(Pyraclostrobin)是具有农药作用的N-苯基吡唑衍生物的重要代表。
制备这类杂环的最重要方法涉及1，3-二酮与苯基肼或其衍生物的双重缩合。该方法不仅因1，3-二酮的易得性而且因二酮原料的一个羰基可以被缩醛、半缩醛、氯乙烯基、二卤化物等替代而具有宽的应用范围。
由于其多用性，该已知方法可能要求与许多官能基团不相容的反应条件。另外，具有某些取代方式的1-苯基吡唑化合物可能不能由现有方法得到或者仅能困难地得到。
因此，仍然需要一种通过偶联更大的官能化分子而制备1-苯基吡唑的方法。
氮亲核试剂与碳亲电试剂的过渡金属催化的交叉偶联已经在合成有机化学中成为一种强有力的工具。常见的亲电试剂包括芳基和乙烯基卤、三氟甲磺酸盐和磺酸盐。所用亲核试剂包括伯和仲胺、氨、苯胺类、酰胺类和氨基甲酸酯类。也已研究了芳族氮杂环如吡唑类的C-N偶联。
C.Tironi，R.Fruttero和A.Garrone在Farmaco 1990，45(4)，第473-478页中描述了3-乙酰氨基吡唑与溴代硝基苯在碳酸钾、氧化铜(I)和吡啶存在下反应而得到3-乙酰氨基-1-(硝基苯基)吡唑。
K.H.Park等在Kor.Chem.Soc.16(9)，第799-801页(1995)中描述了5-羟基-3-三氟甲基吡唑与3，4-二氯硝基苯在碳酸钾存在下在二甲基甲酰胺中的反应。以主反应产物得到1-(2-氯-4-硝基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基-吡唑。
WO 99/62885提到了一种合成方法，其中使3，5-二取代的吡唑与在4位被离去基团如卤素取代的硝基苯在碱存在下反应。
这些现有技术文献描述了使用其中由硝基活化卤素离去基团的芳基亲电试剂。
本发明的目的是提供一种由苯基卤制备1-苯基吡唑的方法，其中苯基环被不为硝基的取代基取代。该方法额外应可廉价地进行且基于选择性转化。
该目的由下面详述的方法实现。
本发明提供了一种制备通式(I)的1-苯基吡唑类的方法：
其中
R1各自独立地选自氯、氟、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
n为1、2或3；
R2各自独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氧羰基；
m为0、1或2；
A为C1-C12烷基、芳基或芳基-C1-C4烷基，其中A任选带有1、2、3或4个选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、基团Ra、基团Rb、基团Rc和基团Rd的取代基：
其中
R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C4烷氧基，其中后三个基团中的芳基任选带有1、2、3或4个选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，以及
R5为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳基-C1-C4烷基，其中后一基团中的芳基任选带有1、2、3或4个选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
包括下列步骤：
(i)使式(II)的苯基卤与式(III)的吡唑衍生物在碱以及包含配体和选自钯化合物、铁化合物或铜化合物的金属化合物的催化体系存在下反应：
其中
X为氯、碘或溴；和
R1、n、R2、m和A各自如上所定义。
在本发明上下文中，上位使用的术语如下所定义：
前缀Cx-Cv表示特定情形下的可能碳原子数目。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
术语“C1-C4烷基”表示包含1-4个碳原子的线性或支化烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“C1-C12烷基”表示包含1-12个碳原子的线性或支化烷基。除了对C1-C4烷基所述基团外，实例还有戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-丙基庚基、3-丁基辛基及其位置异构体。
术语“环烷基”表示具有3-6个(C3-C6环烷基)、3-8个(C3-C8环烷基)或3-10个(C3-C10环烷基)个碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基；
本文所用以及在C1-C4卤代烷氧基的卤代烷基单元中的术语“C1-C4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的部分或所有氢原子已经被卤原子替换。其实例是氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、1，1，1-三氟丙-2-基、3，3，3-三氯丙-1-基、七氟异丙基、1-氯丁基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基等。
术语“C1-C4烷氧基”表示包含1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基，其经由氧原子键合于该分子的其余部分。C1-C4烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)和1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。
术语“C1-C4卤代烷氧基”表示包含1-4个碳原子的直链或支化卤代烷基，其经由氧原子键合于该分子的其余部分。其实例是氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1-氯-1，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3，3-三氟丙-1-氧基、1，1，1-三氟丙-2-氧基、3，3，3-三氯丙-1-氧基、1-氯丁氧基、2-氯丁氧基、3-氯丁氧基、4-氯丁氧基、1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基等。
术语“C1-C4烷氧羰基”表示经由羰基与该分子的其余部分键合的具有1-4个碳原子的烷氧基。其实例是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基。
术语“芳基”表示具有6-14个碳原子的碳环芳族基团。其实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基和菲基。芳基优选为苯基或萘基，尤其是苯基。
术语“杂芳基”表示具有1-4个选自O、N和S的杂原子的芳族基团。其实例是具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的5和6员杂芳基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
术语“芳基-C1-C4烷基”表示经由C1-C4烷基键合于该分子的其余部分的芳基。其实例是苄基、2-苯基乙基(苯乙基)等。
术语“芳基-C1-C4烷氧基”表示如上所定义的芳基-C1-C4烷基，其经由氧原子键合于该分子的其余部分。其实例是苄氧基、芴基甲氧基等。
术语“C1-C4烷硫基(C1-C4烷基硫基：C1-C4烷基-S-)”表示具有1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基，其经由硫原子键合于该分子的其余部分。C1-C4烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基和1，1-二甲基乙硫基。
下面有关本发明方法的优选实施方案，尤其是有关不同反应物和产物以及该方法的反应条件的各变量的优选含义所作说明单独适用或者更具体而言以任何可能想到的相互组合适用。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IV)、(V)和(VI)化合物中，n优选为0、1或2，尤其优选0或1。当n为1时，R1优选位于吡唑结构部分的连接点或化合物II中的基团X的1位的对位或间位。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中，R1优选为氯、氟、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。R1更优选为氯、氟、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，甚至更优选氯、甲基或卤代甲基。具体而言，R1为4-Cl、3-Cl、4-甲基、3-甲基、2-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3-氯甲基、4-氯甲基、4-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧基、4-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、3，4-Cl2、2，4-Cl2、3，4-二甲基、2，4-二甲基、3，4-二甲氧基或2，4-二甲氧基。位置的说明涉及衍生于式(II)化合物的苯基通过其与吡唑环键合的1位或涉及苯基卤II中基团X的1位。
在式(I)、(Ia)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中，m优选为0或1，尤其优选为0。
在式(I)、(Ia)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中，R2优选为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基或C1-C2烷氧羰基。R2更优选为氯、氟、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧羰基，甚至更优选为氯、氟、甲基、卤代甲基或甲氧羰基。
在式(I)和(III)的化合物中，A优选为任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、基团Ra、基团Rb、基团Rc和基团Rd的取代基的C1-C8烷基或任选带有1、2或3个选自硝基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、基团Ra、基团Rb、基团Rc和基团Rd的取代基的芳基-C1-C2烷基。A更优选为带有1或2个选自硝基、卤素、基团Ra、基团Rb、基团Rc和基团Rd的取代基的苄基，甚至更优选在邻位带有硝基、基团Ra、基团Rb、基团Rc或基团Rd的苄基。
在式(I)、(III)、(V)和(VI)的化合物中，R4优选为H、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-C2烷氧基，其中后两个基团中的芳基任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。R4更优选为C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基或苄氧基，其中后一基团的苯基任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2烷氧基的取代基。R4甚至更优选为甲氧基、卤代甲氧基或苄氧基。
在式(I)、(III)和(VI)的化合物中，R5优选为C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或芳基-C1-C2烷基，其中后一基团中的芳基任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。R5更优选为C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，甚至更优选为甲基或卤代甲基。
在式(II)的化合物中，X优选为碘或溴，更优选溴。
在式(Ia)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中，p优选为0、1或2，尤其优选0或1。当p为1时，R3优选位于亚甲基桥的连接点的对位或间位。
在式(Ia)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中，R3优选为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。R3更优选为氯、氟、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，甚至更优选氯、氟、甲基或卤代甲基。
式II化合物的实例是式IIa化合物：
其中X具有上面所给一般含义或优选含义。
式III化合物的实例为式IIIa化合物：
其中
R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
p为0、1、2或3；
Y为硝基、基团Ra、基团Rb、基团Rc或基团Rd；以及
R2、m、Ra、Rb、Rc和Rd各自如上所定义。
下文所述本发明转化在常用于该类反应的反应容器中进行，其中该反应可以设计成连续、半连续或分批模式。通常而言，特定的反应在大气压力下进行。然而，这些反应也可以在减压或升高的压力下进行。
用于制备取代的1-苯基吡唑类I的本发明方法的步骤(i)中的转化是导致形成C-N键的交叉偶联反应。该反应通过使起始化合物，即苯基卤II和吡唑衍生物III以及还有碱和催化体系优选在溶剂中在合适反应条件下接触而进行。
通常而言，步骤(i)在温度控制下进行。该反应通常在具有搅拌和加热设备的密闭或未密闭反应容器中进行。
反应物原则上可以以任何所需顺序相互接触。例如，可以首先加入合适的话溶于溶剂中或呈分散形式的苯基卤II并与吡唑衍生物III混合，或者相反地可以首先加入合适的话溶于溶剂中或呈分散形式的吡唑衍生物III并与苯基卤II混合。或者，还可以将两种反应物同时加入反应容器中。催化体系和碱可以相互独立地在加入反应物之一之前或之后或者与反应物之一一起以在溶剂中的形式或以本体形式加入。作为其联合加料的替换方案，可以将催化体系的两种组分—配体和金属化合物—分开加入反应容器中。它们二者可以相互独立地在加入反应物之一之前或之后或者与反应物之一一起加入。
已经发现合适的是首先向反应容器中联合加入苯基卤II、吡唑衍生物III、碱和金属化合物和一种或多种配体。在将气氛交换为氮气或氩气之后加入溶剂。
合适的溶剂在各种情况下取决于特定反应物和反应条件的选择。通常已经发现有利的是将非质子有机溶剂用于化合物(II)与化合物(III)的反应。有用的非质子有机溶剂此时例如包括脂族C3-C6醚，如1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)、乙醚、二丙基醚、甲基异丁基醚、叔丁基甲基醚和叔丁基乙基醚，脂族烃类，如戊烷、己烷、庚烷和辛烷，还有石油醚，脂环族烃类，如环戊烷和环己烷，脂环族C3-C6醚，如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1，4-二烷，芳族烃类，如苯、甲苯、二甲苯类和短链酮类，如丙酮、乙基甲基酮和异丁基甲基酮，酰胺类如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈，或这些溶剂相互的混合物。
若该催化体系包括铜化合物，尤其是铜(I)化合物，则用于步骤(i)中转化的溶剂优选选自脂族C3-C6醚、脂环族C3-C6醚、芳族烃类及其混合物，更优选DME、二甘醇二甲醚、THF、1，4-二烷、甲苯及其混合物。就此而言，甲苯、1，4-二烷和DME是用于步骤(i)中转化的特别优选溶剂。
若该催化体系包括铁化合物，尤其是铁(III)化合物，则用于步骤(i)中转化的溶剂优选选自脂族C3-C6醚、脂环族C3-C6醚、芳族烃类、酰胺、DMSO及其混合物，更优选1，4-二烷、THF、甲苯、NMP、DMF、DMSO及其混合物。就此而言，DMF、DMSO、1，4-二烷及其混合物是用于步骤(i)中转化的特别优选溶剂。
若该催化体系包括钯化合物，则用于步骤(i)中转化的溶剂优选选自脂族C3-C6醚、脂环族C3-C6醚、芳族烃类、酰胺类、DMSO及其混合物，更优选乙醚、THF、甲苯、NMP、DMF、DMSO及其混合物。就此而言，甲苯是用于步骤(i)中转化的特别优选溶剂。
本发明方法的步骤(i)中所用溶剂的总量基于1mol吡唑衍生物III通常为200-5000g，优选300-4000g。
优选使用基本无水，即水含量小于1000ppm，尤其不超过100ppm的溶剂。
在本发明的优选实施方案中，在步骤(i)中以0.1-1.5mol，更优选0.5-1.2mol，甚至更优选0.7-0.9mol，尤其是0.75-0.85mol的量使用式II的苯基卤，在每种情况下基于1mol式III的吡唑衍生物。
式(III)的吡唑衍生物可以通过常规方法制备。在变量A为任选取代的苄基时，它们例如可以通过在碱存在下用对应的苄基溴醚化可以带有临时N-保护基团如乙酰基的对应3-羟基吡唑而得到，例如如WO 96/01256和WO 99/06373所述。合适的3-羟基吡唑例如又可以通过使肼与对应的丙炔酸酯(例如如EP 0680954A2所述)或对应的(E)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(例如如E G.A.Erler，W.Holzer，Molbank 2006，M464所述)反应而制备。式(II)的苯基卤可以市购或者可以通过文献中众所周知的标准方法生产。
对于本发明方法的步骤(i)中的转化，优选使用对应于式(IIIa)的那些式(III)的吡唑衍生物：
其中
R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，
p为0、1、2或3，
Y为卤素、硝基、基团Ra、基团Rb、基团Rc或基团Rd，以及
R2、m、Ra、Rb、Rc和Rd各自如前文所定义。
根据本发明的优选实施方案，在步骤(i)中使用其中Y表示溴、硝基或基团Rc且变量R2、R3、m和p具有本文作为优选提到的含义的那些3-苄氧基吡唑IIIa。
根据本发明的特别优选实施方案，在步骤(i)中使用其中Y表示硝基或基团Rc，具体为硝基，并且变量m和p均为0的那些3-苄氧基吡唑IIIa。
推测步骤(i)中的反应机理对应于对类似过渡金属催化的交叉偶联反应所提出的机理。因此，催化循环的第一步涉及催化体系的金属化合物氧化加成于化合物(II)的苯基-卤素键中，形成金属离子中间体，在接下来的步骤中衍生于化合物(III)的亲核试剂转移到其中。随后的步骤是还原性胺化，得到偶联产物(I)并再生活性金属化合物物种。或者，至少若使用包括铜化合物的催化体系，则反应机理可能涉及类似的催化循环，但其中铜的氧化态不发生变化。作为该催化循环的第一步中的另一可能性，催化体系的铜化合物可以首先与衍生于化合物(III)的亲核试剂而不是苯基卤II相互作用。
对化合物II与化合物III在本发明方法步骤(i)中的反应合适的催化体系优选选自：
a)其中钯的氧化态为0或2的钯催化剂，
b)其中铁的氧化态为2或3的铁催化剂，以及
c)其中铜的氧化态为0、1或2的铜催化剂。
本发明方法的催化体系可以以包含金属化合物和一种或多种配体的预先形成的金属配合物形式使用。或者，该催化体系通过将在本文中也称为预催化剂的金属化合物与一种或多种合适配体合并以在反应混合物中形成催化活性金属配合物而在反应混合物中就地形成。
合适的预催化剂选自钯、铁或铜的中性金属配合物、氧化物和盐。对该目的有用的钯(II)盐例如为二[二亚苄基丙酮]钯(0)、三[二亚苄基丙酮]二钯(0)、氯化钯(II)、二(乙腈)氯化钯(II)和乙酸钯(II)，其中优选二[二亚苄基丙酮]钯(0)、三[二亚苄基丙酮]二钯(0)。有用的铁(III)预催化剂为氯化铁(III)、乙酰丙酮酸铁(III)和氧化铁(III)。有用的铜(I)预催化剂是氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、噻吩-2-甲酸铜(I)和氧化铜(I)。
适于本发明方法的步骤(i)中转化的催化体系的配体例如为如下所示式VII和VIII的单齿-或二齿膦：
其中R6-R12各自独立地为任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟或氯取代的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、金刚烷基、芳基-C1-C2烷基、二茂铁基或芳基，并且T为任选被C1-C8烷基或C3-C6环烷基取代且任选为一个或两个未取代或取代的单环或双环的一部分的二茂铁亚基或线性C2-C5链烷二基。
更具体而言，式VIII化合物中的T为C2-C4亚烷基、C0-C1亚烷基二茂铁基、1，1′-联苯-2，2′-二基或1，1′-联萘-2，2′-二基，其中后四个基团可以任选被C1-C8烷基或C1-C4烷氧基取代并且其中C2-C4亚烷基可以额外具有一个或多个选自C3-C7环烷基、芳基和苄基的取代基。就此而言，C2-C4亚烷基的1-4个碳原子可以为C3-C7环烷基环的一部分。芳基此时为萘基或任选取代的苯基。芳基优选为苯基或甲苯基，更优选苯基。C0-C1亚烷基二茂铁基尤其为二茂铁亚基，其中两个磷原子中的每一个键合于二茂铁的不同环戊二烯结构部分，或亚甲基二茂铁基，其中磷原子之一经由亚甲基键合于环戊二烯，第二个磷原子键合于相同的环戊二烯，且亚甲基可以任选另外具有1或2个选自C1-C4烷基的取代基。
本文优选的式VII的单齿配位配体是其中R6、R7和R8各自为任选取代的苯基的那些，例如三苯基膦(TPP)，以及其中R6、R7和R8各自为C1-C6烷基、C5-C8环烷基、金刚烷基或任选取代的联苯基的那些，例如二-1-金刚烷基正丁基膦、三叔丁基膦(TtBP)、甲基二叔丁基膦、三环己基膦、2-(二环己基膦基)联苯和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(X-Phos)。此外，还可以使用亚磷酸酯，例如亚磷酸三(2，4-二叔丁基苯基)酯(参见A.Zapf等，Chem.Eur.J.2000，6，1830)。
本文优选的式VIII的双齿配位配体是对应于式IX的那些：
其中R9-R12各自如上所定义且优选各自独立地为任选带有1-3个选自甲基、甲氧基、氟和氯的取代基的苯基。R13和R14各自独立地为氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基，或者R13和R14与它们所键合的碳原子一起形成任选被C1-C6烷基取代的3-8员环。R13和R14优选各自独立地选自甲基、乙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
优选式(IX)化合物的实例是1，3-二(二苯基氧膦基)-2-甲基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2，2-二甲基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-甲基-2-乙基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2，2-二乙基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-甲基-2-丙基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-乙基-2-丙基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2，2-二丙基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-甲基-2-丁基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-乙基-2-丁基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-丙基-2-丁基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2，2-二丁基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-甲基-2-环丙基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-甲基-2-环丁基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-甲基-2-环戊基丙烷，1，3-二(二苯基氧膦基)-2-甲基-2-环己基丙烷，更优选1，3-二(二苯基氧膦基)-2，2-二甲基丙烷和1，3-二(二苯基氧膦基)-2-乙基-2-丁基丙烷。
用于本发明方法的步骤(i)中转化的催化体系的优选配体为式X的二齿配体：
其中
V和W独立地选自氮，其任选可以与氢原子连接，氧和硫，其中氮作为胺、亚胺或含氮杂环的一部分掺入，其中氧作为氧桥(oxo)取代基，作为羟基、烷氧基或含氧杂环的一部分掺入并且其中硫作为硫酮(thioketone)基、硫醇基(-SH)、烷硫基或含硫杂环的一部分掺入；
T′不存在或为亚甲基(methandiyl)(-CH2-)或次甲基(methendiyl)(＝CH-)桥；
R15和R16相互独立地不存在或者选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或芳基，
其中后三个基团可以任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基；或
若V和/或W为氮，则与其键合的相应基团R15和/或R16可以为羟基或C1-C4烷氧基；
R17和R18独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基或芳基，其中后4个基团可以任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和
C1-C4卤代烷基的取代基；或
选自T′、R15、R16、R17和R18的结构部分中的一对或更多对与它们所键合的原子一起形成3、4、5、6或7员饱和、不饱和或芳族碳环或含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、不饱和或芳族杂环，其中所述碳环或杂环可以任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基；以及
为单键或双键。
优选的式X配体选自1，2-二醇，如1，2-乙二醇，1，2-二胺，如1，2-二氨基乙烷、N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷，1，2-二氨基环己烷，例如反式-1，2-二氨基环己烷，N，N′-二甲基-1，2-二氨基环己烷，例如式XI的反式-N，N′-二甲基-1，2-二氨基环己烷(见下文)，1，2-氨基醇，如N-甲基-2-氨基乙醇，1，2-和1，3-二酮，如乙酰丙酮，羟基亚胺，如下式XII和XIII的化合物，通常具有5、6、7或8个环成员的环状羧酸，其中该环除了碳原子外含有一个或两个独立地选自S、O和N的杂原子作为环成员并且其中环杂原子与带有羧基的环碳原子相邻，如L-脯氨酸和噻吩-2-羧酸，多环杂芳族化合物，如1，10-菲咯啉，其中两个单环杂芳族环经由单键连接的杂芳族化合物，如2，2′-联吡啶，以及二亚胺，如N，N′-二(2，6-二异丙基苯基)乙烷二亚胺，并且其中2，2′-联吡啶和1，10-菲咯啉可以未被取代或者被1、2、3或4个选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、苯基、苯氧基和苯硫基的取代基[其中后提到的3个基团中的苯基环可以带有1、2或3个选自卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基]取代，在1，10-菲咯啉的情况下优选在4和/或7位被取代。
此外，适合本发明方法的步骤(i)中转化的催化体系还有包含至少一种N-杂环卡宾—已知为NHC配体—的那些。这些更具体为反应性配位配体，例如如G.A.Grasa等，Organometallics 2002，21，2866所述。NHC配体可以由咪唑盐，例如氯化1，3-二(2，6-二异丙基苯基)-4，5-H2-咪唑与碱就地得到，并且可以在金属化合物如钯(0)化合物，尤其是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或二(二亚苄基丙酮)钯(0)类型的那些，或钯、铜和铁盐如乙酸钯(II)、三氟甲磺酸铜(II)和氯化铁(II)存在下转化成合适的催化剂。然而，还可以事先制备金属化合物的NHC配合物盐，例如二氯化(1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)钯(II)，并将它们分离，然后在本发明的交叉偶联中将它们作为预制催化剂使用(参见S.P.Nolan，Org.Lett.2005，7，1829和M.G.Organ，Chem.Eur.J.2006，12，4749)。
对于本发明的反应而言，所用NHC配体优选为位阻的咪唑-2-亚基化合物，尤其是在咪唑环的1和3位带有庞大的R19和R20取代基的式XIV的那些。优选R19和R20此时各自独立地为芳基或杂芳基，它们各自未被取代或者带有1、2、3或4个取代基，其中取代基优选选自C1-C8烷基和C3-C7环烷基。特别优选的R19和R20取代基为在2和6位带有优选支化的C1-C6烷基的苯基。
包含NHC配体的本发明所述催化体系，尤其是基于钯化合物的那些，还可以带有至少一种辅助配体。该类辅助配体例如选自在环中具有至少一个氮原子的杂芳基，尤其是未被取代或带有1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C8烷氧基的取代基的吡啶基。该辅助配体的特定实例是3-氯吡啶基。
若催化体系包含钯化合物，则用于步骤(i)中转化的催化体系的一种或多种配体优选选自式VII的单齿膦，式VIII的双齿膦和式XIV的NHC配体，特别优选选自本文作为优选提到的那些。就此而言，甚至更优选的配体是甲基二叔丁基膦、三叔丁基膦膦和X-Phos。
若该催化体系包含铁化合物，则用于步骤(i)中转化的催化体系的一种或多种配体通常选自二齿配体，优选式X的配体，尤其是本文作为优选提到的那些。就此而言还优选选自如下的配体：1，2-二胺、1，3二酮和通常具有5、6、7或8个环成员的环状羧酸，其中该环除了碳原子外还含有一个或两个独立地选自S、O和N的杂原子作为环成员并且其中环杂原子与带有羧基的环碳原子相邻，尤其是具有式X的那些配体，如具体为N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷、乙酰丙酮和L-脯氨酸。
若该催化体系包含铜化合物，则用于步骤(i)中转化的催化体系的一种或多种配体通常选自二齿配体，优选式X的配体，尤其是本文作为优选提到的那些。就此而言还优选选自如下的配体：1，2-二胺、羟基亚胺和通常具有5、6、7或8个环成员的环状羧酸，其中该环除了碳原子外还含有一个或两个独立地选自S、O和N的杂原子作为环成员并且其中环杂原子与带有羧基的环碳原子相邻，尤其是式X的那些配体。更优选式X的1，2-二胺。合适配体的实例就此而言为L-脯氨酸、噻吩-2-羧酸以及式XI、XII和XIII的化合物，尤其是式XI化合物
根据本发明的优选实施方案，本发明方法的催化体系包含铜化合物和一种或多种，尤其是一种选自式X的配体，尤其是本文中作为优选与铜化合物组合使用所提到的那些的配体。
根据本发明的另一优选实施方案，将一种或多种配体，尤其是一种配体，以及作为预催化剂的金属化合物，尤其是铜化合物分开加入反应容器中，随后形成用于本发明方法的催化体系。金属化合物与配体的摩尔比优选为1∶2-1∶20，更优选1∶5-1∶15，具体为1∶8-1∶11。例如，可能特别有利的是基于一当量金属化合物使用8-10摩尔当量的配位配体。
该催化体系的金属化合物基于吡唑衍生物III的用量优选以0.1-15.0mol％，优选1.0-10.0mol％，尤其是3.0-7.0mol％的量用于本发明方法中。
步骤(i)的反应温度由几个因素如所用反应物的反应性和所选择催化体系的类型决定并且可以在各种情况下由本领域熟练技术人员例如通过简单的初步试验确定。通常而言，本发明方法的步骤(i)中转化在0-250℃，优选20-200℃，更优选50-150℃，尤其是70-120℃的温度下进行。取决于所用溶剂、反应温度以及反应容器是否具有排气口，在反应过程中产生通常为1-6巴，优选1-4巴的压力。
待用于本发明方法的步骤(i)中转化的碱的选择取决于几个因素，如所用反应物的反应性和所选择催化体系的类型并且可以在各种情况下由本领域熟练技术人员例如通过简单的初步试验确定。该碱通常选自通常已知用于类似反应的碱，如磷酸三碱金属盐，例如磷酸三钠和磷酸三钾，碱金属链烷醇盐，如异丙醇钾和叔丁醇钠，以及碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铷。就此而言，优选的碱是磷酸三钾、叔丁醇钠、碳酸铷和碳酸钾。
在本发明方法中，碱优选以0.1-5mol，更优选0.1-3mol，甚至更优选0.2-2mol，尤其是0.3-1.7mol的量使用，在每种情况下基于1mol式(III)的吡唑衍生物。
根据本发明的优选实施方案，在步骤(i)中式II的苯基卤以0.7-0.9mol的量使用且碱以0.2-2mol的量使用，在每种情况下基于1mol式III的吡唑衍生物，并且此外配位配体基于1mol金属化合物以8-11mol的量使用。
根据本发明的特别优选实施方案，在步骤(i)中式II的苯基卤以0.75-0.85mol的量使用且碱以0.3-1.7mol的量使用，在每种情况下基于1mol式III的吡唑衍生物，并且此外配位配体基于1mol金属化合物以8-10mol的量使用。
本发明进一步提供了一种制备式(IV)化合物的方法：
其中
R1、n、R2、m、R3和p各自如前文所定义，
该方法包括：
(i)根据上述方法通过使式(II)的苯基卤与其中Y为硝基的3-苄氧基吡唑IIIa反应而提供式(Ia)的1-苯基吡唑，
以及进一步
(ii)将式Ia的1-苯基吡唑转化成N-苯基羟胺IV。
向式IV的1-苯基吡唑的转化可以通过氢化完成，氢化可以根据对氢化芳族硝基化合物已知的方法进行，例如通过电化学还原、用金属如锌粉或汞齐还原或者优选通过例如如WO 96/22967和WO 99/12911中所述的催化氢化。
在将催化氢化方法用于本发明方法的步骤(ii)中转化的情况下，该反应优选在市售催化剂如在载体上的铂或钯或阮内镍或阮内钴存在下进行。若要使用铂或钯催化剂，则可能需要用硫或硒掺杂以获得足够选择性，因为原料化合物Ia含有敏感性基团如苄基醚基团和可能的话卤素。
在步骤(ii)中的转化优选通过使用铂或钯催化剂的催化氢化进行，该催化剂通常含有在载体材料如碳、石墨、硫酸钡或碳化硅上的铂或钯。该催化剂的铂或钯含量并不重要且可以在宽范围内变化。含量基于载体材料碳为0.1-15重量％，优选0.5-10重量％是有利的。相对于化合物Ia，铂或钯的用量通常为0.001-1重量％，优选0.01-0.1重量％。
所述使用铂或钯催化剂的催化氢化通常在碱存在下进行，所述碱优选为胺，例如芳族胺如吡啶、杂环胺如哌啶或N-烷基吗啉，或脂族伯、仲或叔胺，如三乙胺、二乙胺和正丙胺。优选氢化在伯C1-C4烷基胺，如正丙胺、异丙胺、正丁胺或叔丁胺，特别优选正丙胺存在下进行。
上述胺，尤其是N-烷基吗啉还可以用作氢化反应的溶剂。然而，优选在惰性非质子溶剂与胺，尤其是选自上面作为优选提到的那些的胺的混合物中进行氢化。合适的惰性非质子溶剂例如为脂族或脂环族醚，如THF或脂族或芳族烃类，如苯、甲苯或氯苯。优选的惰性非质子溶剂是芳族烃类，尤其是甲苯。
对于所述在步骤(ii)中的催化氢化，通常基于溶剂以1-20重量％，优选5-17重量％的浓度使用该胺。更高浓度是可能的，但通常很少导致收率和选择性的任何改进，因此不经济。相对于待水合的化合物Ia，该胺通常以1-15，优选2-12的摩尔比使用。
对催化氢化所选择的温度范围为-20℃至+30℃，优选-5℃至+10℃。最低温度仅由所用溶剂的冰点决定。最高温度取决于待氢化的化合物Ia和反应参数。为了避免过度氢化，在通常足够快速地进行氢化的温度下产生大气压力至10巴表压的压力。氢气通常在大气压力或轻微超级大气压力下引入氢化反应器中。
对于实施本发明方法而言，原料无需以溶解形式存在。该反应甚至以悬浮形式通常得到最佳结果。
在反应结束之后，通过蒸除和/或通过用水萃取而除去主要部分的加入胺。蒸馏优选在氮气下或在减压下进行。在敏感性羟胺IV的情况下，可能要求完全不存在氧气。
因为通常对氧敏感的羟胺的处理在某些情况下是困难的，可能有利的是在通过萃取或蒸馏除去脂族胺之后立即进一步加工羟胺IV。在通过蒸馏除去胺时，有利的是该胺的沸点低于溶剂。以此方式得到羟胺在溶剂中的溶液并且可以立即进一步加工，例如在本发明方法的步骤(iii)中。
本发明进一步提供了一种制备式(V)化合物的方法：
其中
R1、n、R2、m、R3、p和R4各自如上所定义，
该方法包括
(i)通过使式(II)的苯基卤与其中Y为硝基的3-苄氧基吡唑IIIa根据上述方法反应而提供式(Ia)的1-苯基吡唑，然后
(ii)将式Ia的1-苯基吡唑转化成式IV的N-羟基胺，并且进一步地
(iii)将式IV化合物转化成式V化合物。
向式V化合物的转化涉及式IV化合物的N-酰化。化合物IV在步骤
(iii)中的N-酰化可以根据芳族羟胺酰化的已知方法，例如WO 96/01256和WO 99/12911中所述那些进行。
在步骤(ii)中产生的式IV的羟胺优选不经进一步提纯而作为在通过蒸馏或萃取除去胺之后得到的粗产物直接引入步骤(iii)中。
在步骤(iii)中的N-酰化通常通过使式IV的羟胺与式(XV)的试剂反应而进行：
其中R4如前文所定义且L1为离去基团，该离去基团通常为羟基，卤化物，尤其是氯化物或溴化物，-OR21基团或-O-CO-R22基团，其中取代基R21和R22的定义如下解释。
当使用其中L1为羟基的试剂XV(R4-COOH)时，该反应可以在偶联试剂存在下进行。合适的偶联试剂(活化剂)对本领域熟练技术人员是已知的且例如选自碳二亚胺如DCC(二环己基碳二亚胺)和DCI(二异丙基碳二亚胺)，苯并三唑衍生物如HBTU((O-苯并三唑-1-基)-N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)和HCTU(1H-苯并三唑-1-[二(二甲氨基)亚甲基]-5-氯四氟硼酸盐)，以及活化剂如BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸盐)、Py-BOP((苯并三唑-1-基氧基)三联吡咯烷(tripyrrolidine)六氟磷酸盐)和Py-BrOP(溴三联吡咯烷六氟磷酸盐)。通常过量使用该活化剂。该苯并三唑和偶联试剂通常用于碱性介质中。
合适的酰化试剂XV还有可以与羟胺IV反应而得到羟基酰胺V的化合物R4-COOH的衍生物，例如酯R4-C(O)-OR21(L1＝OR21)、其中X为卤原子(L1＝卤素)的酰卤R4-C(O)X或酸酐R4-C(O)-O-(O)C-R22(L1＝-O-C(O)-R22)。
酸酐R4-C(O)-O-(O)C-R22或者为对称酸酐R4-C(O)-O-(O)C-R4或者为不对称酸酐，其中-O-(O)C-R22为可以容易地被反应中所用羟胺IV置换的基团。可以与化合物R4-COOH形成合适混合酸酐的合适酸衍生物例如为氯甲酸的酯，例如氯甲酸异丙基酯和氯甲酸异丁基酯，或氯乙酸的酯。
合适的酯R4-COOR21优选衍生于其中R21为C1-C4烷基的链烷醇R21-OH，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丁-2-醇、异丁醇和叔丁醇，优选甲基和乙基酯(R21＝甲基或乙基)。合适的酯还可以衍生于C2-C6多元醇，如乙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、赤藓醇、季戊四醇和山梨醇，优选甘油酯。当使用多醇酯时，可以使用混合酯，即具有不同R21基团的酯。
或者，酯R4-COOR21是所谓的活化酯，其从形式上讲通过使化合物R4-COOH与形成活化酯的醇，如对硝基苯酚、N-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺或OPfp(五氟苯酚)反应而得到。
或者，用于步骤(iii)中的N-酰化的试剂XV可以具有另一常规离去基团L1，例如吡咯基或咪唑基。
本发明使用上述式IV试剂的N-酰化可以类似于已知方法进行。
优选对于式IV化合物的N-酰化使用式(XV)的碳酰卤，尤其是其中离去基团L1为氯或溴，尤其为氯的那些。为此，每1mol化合物IV使用优选0.5-2mol，尤其是0.8-1.7mol碳酰氯XV。
酰化有利地在用于前一步骤(ii)中的氢化的惰性有机溶剂存在下进行，例如在非质子溶剂如脂族或芳族烃类，例如甲苯、二甲苯、庚烷或环己烷中，或者在脂族或环状醚，优选DME、THF或二烷中进行。还可以向反应混合物中加入极性非质子溶剂，如脂族酮，优选丙酮，酰胺，优选DMF，或亚砜，优选DMSO，脲类，例如四甲基脲或1，3-二甲基四氢-2(1H)-嘧啶酮，羧酸酯，如乙酸乙酯或卤代脂族或芳族烃类，如二氯甲烷或氯苯。
该反应通常在无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，胺如三乙胺、吡啶或N，N-二乙基苯胺，或者碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾存在下进行。然而，该碱并非绝对必要且可以省略或者需要的话可以被其他酸受体如碱性离子交换剂或水替代。
该反应还可以在由可以含有或可以不含有碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐的水相和基于至少一种基本水不溶混性有机溶剂的第二相构成的双相体系中进行。可以存在于反应介质中的合适相转移催化剂例如为卤化铵、四氟硼酸铵和卤化
酰化的反应温度通常为-30℃至所用溶剂的回流温度，优选-20℃至50℃。
经由步骤(iii)中的N-酰化反应得到的反应混合物的后处理和式(V)化合物的分离以常规方式进行，例如通过滤出沉淀的反应产物V、含水萃取后处理、除去溶剂(例如在减压下)或这些措施的组合。进一步提纯例如可以通过结晶、蒸馏或层析进行。
本发明进一步提供了一种制备式(VI)化合物的方法：
其中
R1、n、R2、m、R3、p、R4和R5各自如前文所定义，
该方法包括：
(i)通过使式(II)的苯基卤与其中Y为硝基的3-苄氧基吡唑IIIa根据上述方法反应而提供式(Ia)的1-苯基吡唑，然后
(ii)将式Ia的1-苯基吡唑转化成式IV的N-羟基胺，
(iii)将式IV化合物转化成式V化合物，以及进一步地，
(iv)将式V化合物转化成式VI化合物。
向式VI化合物的转化涉及对应化合物V的O-烷基化。N-羟基酰胺V在步骤(iv)中的O-烷基化可以根据O-烷基化芳族N-羟基酰胺的已知方法，例如WO 96/01256和WO 99/12911中所述那些进行。
步骤(iv)中的O-烷基化通常通过使化合物V与式(XVI)的试剂反应而进行：
R5-L2 (XVI)
其中R5如前文所定义且L2为离去基团，该离去基团通常为卤化物，尤其是氯化物或溴化物，硫酸酯，磺酸酯，优选甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯磺酸酯、邻甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)、对溴苯磺酸酯(溴苯磺酸酯)或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯)或重氮基团。
优选的试剂XVI是卤化物，在R5为甲基的情况下是硫酸二甲酯。
本发明方法的步骤(iv)中的烷基化通常在惰性溶剂或稀释剂中，优选在碱存在下进行。
合适溶剂或稀释剂的实例是上面就步骤(iii)中的N-酰化所提到的那些。
合适的碱是无机碱，例如碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠，碳酸氢盐，如碳酸氢钾或碳酸氢钠，氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾，有机碱，如胺类，例如三乙胺、吡啶或N，N-二乙基苯胺，以及碱金属醇盐，如甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾。
优选首先加入试剂XVI(例如硫酸二甲酯)和N-酰化的羟胺V并计量加入碱(例如氢氧化钾)。
碱或试剂XVI的量基于化合物V的量优选为一半摩尔量至两倍摩尔量。碱和试剂XVI特别优选以轻微过量使用。
烷基化中的反应温度通常为-78℃至反应混合物的沸点，优选-30℃至100℃，特别优选10-90℃。
正如在步骤(iii)中的N-酰化的情况一样，O-烷基化也可以在双相体系中进行。可以使用上述相转移催化剂。
经由步骤(iv)中的O-烷基化反应得到的反应混合物的后处理和式VI化合物的分离以常规方式进行，例如通过前面就来自步骤(iii)的N-酰化产物V所提到的措施。
包括步骤(i)的本发明方法允许以低程度的复杂性以及良好收率和选择性制备1-苯基卤I，其为适合制备可以根据分别包括步骤(ii)、(iii)和(iv)的本发明方法由其得到的N-羟基胺IV、N-羟基酰胺V和N-烷氧基酰胺VI的起始化合物。
在另一方面，本发明涉及式(IIIa)的3-苄氧基吡唑：
其中
Y为硝基、基团Ra、基团Rb、基团Rc或基团Rd：
R2各自独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氧羰基；
m为0、1或2；
R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，以及
p为0、1、2或3。
优选其中变量Y、R2、m、R3和p具有上述优选含义的化合物IIIa。
本发明由下列非限制性实施例进一步说明。
实施例
I.制备式(IIIa)的3-苄氧基吡唑
I.13-羟基-1H-吡唑
将水合肼(80％，在H2O中，6.7mL，110mmol)缓慢加入(E)-甲氧基丙烯酸甲酯(11.6g，100mmol)在10mL甲醇中的溶液中。在完全加料后将该溶液加热至回流并保持90分钟。然后在减压下除去所有挥发物，以浅黄色固体得到产物(8.2g，97.5mmol，98％收率)，其对于进一步转化足够纯。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)＝10.40(bs，1H)；7.35(d，J＝3.0Hz，1H)；5.44(d，J＝3.0Hz，1H)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ(ppm)＝161.0；130.1；89.3。
熔点：137℃。
I.21-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑
将3-羟基-1H-吡唑(8.2g，97.5mmol)在吡啶(40mL)中的溶液加热至95℃。在15分钟内加入乙酸酐(9.4mL，102mmol)和吡啶(20mL)构成的混合物；然后继续在95℃下搅拌60分钟。在减压下除去所有挥发物并向残余物中加入200mL乙醚。将淤浆在室温下搅拌过夜，然后滤出固体并用乙醚漂洗。以灰白色固体得到产物(10.3g，81.7mmol，84％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)＝10.95(s，1H)；8.13(d，J＝3.0Hz，1H)；6.00(d，J＝3.0Hz，1H)，2.48(s，3H)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ(ppm)＝167.9；163.9；129.8；99.8；21.3。
熔点：191℃。
I.33-(2-硝基苄氧基)-1H-吡唑
将1-乙酰基-3-羟基吡唑(3.4g，27.0mmol)、2-硝基苄基溴(5.9g，27.3mmol)和K2CO3(4.0g，28.9mmol)在75mL 2-丁酮中的悬浮液加热至回流并保持90分钟。在冷却至室温之后将沉淀的盐滤出并用叔丁基甲基醚(TBME)漂洗。然后将滤液在减压(50毫巴)下浓缩并再溶于四氢呋喃(THF)和甲醇(MeOH)的混合物(3∶2，50mL)中。加入2mL 10％NaOH溶液并将该溶液在环境温度下搅拌60分钟。然后在减压下除去所有挥发物(50mL)。残余物用20mLH2O和30mL乙酸乙酯(EtOAc)稀释。水相用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用水和盐水(均为30mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在蒸发所有挥发物之后得到粗产物并由二氯甲烷(15mL)重结晶，以黄色结晶得到产物(5.0g，22.8mmol，84％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)＝11.93(s，1H)；8.10(d，J＝8.0Hz，1H)；7.77-7.80(m，2H)；7.58-7.62(m，1H)；7.54(d，J＝2.5Hz，1H)；5.74(d，J＝2.5Hz，1H)；5.59(s，2H)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ(ppm)＝162.3；147.3；133.8；133.1；130.1；129.0；128.8；124.5；89.4；66.6。
熔点：87℃。
I.43-(2-溴苄氧基)-1H-吡唑
将1-乙酰基-3-羟基吡唑(1.0g，7.9mmol)、2-溴苄基溴(2.0g，7.9mmol)和K2CO3(1.2g，8.4mmol)在20mL 2-丁酮中的悬浮液加热至回流并保持90分钟。在冷却至室温之后，将沉淀的盐滤出并用叔丁基甲基醚(TBME)漂洗。然后将滤液在减压(50毫巴)下浓缩并再溶于四氢呋喃(THF)和甲醇(MeOH)的混合物(3∶2，25mL)中。加入1mL 10％NaOH溶液并将该溶液在环境温度下搅拌60分钟。然后减压除去所有挥发物(50mL)。残余物用10mL H2O和20mL乙酸乙酯(EtOAc)稀释。水相用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用水和盐水(均为20mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。在蒸发所有挥发物之后得到粗产物并不经进一步提纯用于下一步中(1.9g，7.5mmol，95％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝7.56(d，J＝8.0Hz，2H)；7.36(d，J＝1.5Hz，1H)；7.30(t，J＝7.5Hz，1H)；7.17(dt，J＝1.5Hz，J＝8.0Hz，1H)；5.80(d，J＝2.5Hz，1H)；5.30(s，2H)。
13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝163.4；136.5；132.6；130.3；129.2；129.1；127.5；122.5；90.8；70.4。
I.5N-{2-[3′-(1H-吡唑氧基)甲基]苯基}-N-甲氧基氨基甲酸甲酯
将1-乙酰基-3-羟基吡唑(0.6g，5.1mmol)、N-(2-溴甲基苯基)-N-甲氧基氨基甲酸甲酯(～70％纯度，2.0g，5.1mmol)和K2CO3(0.9g，6.6mmol)在20mL2-丁酮中的悬浮液加热至回流并保持90分钟。然后将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并进行柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)，以棕褐色液体得到产物(0.9g，3.3mmol，65％收率)。将乙酰化的化合物(0.73g，2.3mmol)溶于7mL甲醇中。加入60μL三乙胺并将该溶液在室温下搅拌60分钟。然后减压除去所有挥发物并将残余物进行快速柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)，以灰白色固体得到产物(0.53g，1.9mmol，83％收率)。
II.制备式(I)的1-苯基吡唑
II.11-(4-氯苯基)-3-(2-硝基苄氧基)吡唑
II.1a用4-氯苯基溴转化
将由3-(2-硝基苄氧基)-1H-吡唑(0.20g，0.91mmol)、4-氯溴苯(0.14g，0.73mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、K2CO3(0.19g，1.4mmol)和N，N′-二甲基环己烷二胺(72μL，0.46mmol)在2.0mL甲苯中构成的悬浮液加热至100℃并保持20小时。然后将该混合物冷却至室温并直接进行柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)。以黄色固体得到产物(180mg，0.55mmol，75％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)＝8.39(d，J＝3.0Hz，1H)；8.13(dd，J＝1.0Hz，J＝8.0Hz，1H)；7.84(dd，J＝1.5Hz，J＝8.0Hz，1H)；7.80(dt，J＝1.5Hz，J＝7.0Hz，1H)；7.75(td，J＝2.5Hz，J＝9.0Hz，2H)；7.63(dt，J＝2.0Hz，J＝7.8Hz，1H)；7.50(dd，J＝2.5Hz，J＝9.0Hz，2H)；6.15(d，J＝2.5Hz，1H)；5.65(s，2H)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ(ppm)＝163.4；147.5；138.3；133.9；132.3；129.7；129.4；129.3；129.2；129.1；124.7；118.6；94.5；66.9。
熔点：140℃。
II.1b用4-氯碘苯转化
按照类似于II.1a所述的程序，但使用4-氯碘苯，得到的收率为54％，还有2％不希望的区域异构体(regioisomer)。
II.21-(4-氯苯基)-3-(2-溴苄氧基-)-1H-吡唑
将由3-(2-溴苄氧基)-1H-吡唑(0.20g，0.91mmol)、4-氯碘苯(0.17g，0.73mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、K2CO3(0.05mg，0.38mmol)和N，N′-二甲基环己烷二胺(72μL，0.46mmol)在2mL甲苯中构成的悬浮液加热至100℃并保留20小时。然后将该混合物冷却至室温并直接进行柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)。以无色固体得到产物(140mg，0.14mmol，53％收率)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)＝7.71(d，J＝3.0Hz，1H)；7.58-7.61(m，2H)；7.56(d，J＝9.0Hz，2H)；7.37(d，J＝9.0Hz，2H)；7.34(t，J＝8.0Hz，1H)；7.19(dt，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz，1H)；5.97(d，J＝2.5Hz，1H)；5.39(s，2H)。
13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)＝164.2；136.4；13.7；130.7；129.5；129.4；129.3；127.8；127.5；122.9；119.0；94.5；70.3。
熔点：45℃。
II.3N-{2-[3′-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑氧基)甲基]苯基}-N-甲氧基氨基甲酸甲酯
将由N-{2-[3′-(1H-吡唑氧基)甲基]苯基}-N-甲氧基氨基甲酸甲酯(0.25g，0.91mmol)、4-氯溴苯(0.14g，0.73mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、K2CO3(0.05mg，0.38mmol)和N，N′-二甲基环己烷二胺(72μL，0.46mmol)在2mL甲苯中构成的悬浮液加热到100℃并保持20小时。然后将该混合物冷却至室温并直接进行柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)。以灰白色油得到产物(91mg，0.23mmol，32％收率)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)＝7.61-7.62(m，1H)；7.60(d，J＝2.5Hz，1H)；7.44(d，J＝9.0Hz，2H)；7.30-7.36(m，2H)；7.26(d，J＝9.0Hz，2H)；7.20(t，J＝7.5Hz，1H)；5.87(d，J＝2.5Hz，1H)；5.36(s，2H)；3.73(s，3H)；3.72(s，3H)。
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)：δ(ppm)＝164.2；155.8；138.6；137.5；134.8；130.4；129.2；128.9；128.8；128.5；127.8；127.1；118.8；94.5；66.9；62.0；53.4。
Claims (11)
1.一种制备式I的1-苯基吡唑类的方法:
其中
R1各自独立地选自氯、氟、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
n为1、2或3；
R2各自独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氧羰基；
m为0、1或2；
R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
p为0、1、2或3；
Y为卤素、硝基、基团Ra、基团Rb、基团Rc或基团Rd：
其中
R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C4烷氧基，其中后三个基团中的芳基任选带有1、2、3或4个选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，以及
R5为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或芳基-C1-C4烷基，其中后一基团中的芳基任选带有1、2、3或4个选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
包括下列步骤：
(i)使式(II)的苯基卤与式(IIIa)的吡唑衍生物在碱以及包含配体和铜(I)化合物的催化体系存在下反应：
其中
X为氯、碘或溴；和
R1、n、R2、m、R3、p和Y各自如上所定义；
其中
所述碱选自碱金属碳酸盐和磷酸三碱金属盐，和
所述配体为式X'的双齿配体：
其中
R15和R16相互独立地选自氢和C1-C6烷基；
R17和R18独立地选自氢和C1-C6烷基；或
R17和R18与它们所键合的原子一起形成5、6或7员饱和、不饱和或芳族碳环或含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5、6或7员饱和、不饱和或芳族杂环，其中所述碳环或杂环可以任选带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基；以及
为单键或双键。
2.根据权利要求1的方法，其中所述配体为N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺。
3.根据权利要求1的方法，其中所述铜(I)化合物与所述配体的摩尔比为1:2-1:20。
4.根据权利要求3的方法，其中所述铜(I)化合物与所述配体的摩尔比为1:5-1:15。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤(i)的反应在非质子有机溶剂中进行。
6.根据权利要求5的方法，其中所述非质子有机溶剂选自甲苯、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二烷。
7.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式(II)的苯基卤为式(IIa)化合物：
其中X如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1的方法，其中Y为硝基，所述方法进一步包括如下步骤：
(ii)将式Ia的1-苯基吡唑：
转化成式IV化合物：
其中
R1、n、R2和m各自如权利要求1所定义；
R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；以及
p为0、1、2或3。
9.根据权利要求8的方法，其进一步包括下列步骤：
(iii)将式IV化合物转化成式V化合物：
其中
R1、n、R2、m和R4各自如权利要求1所定义；
R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；以及
p为0、1、2或3。
10.根据权利要求9的方法，其进一步包括下列步骤：
(iv)将式V化合物转化成式VI化合物：
其中
R1、n、R2、m、R4和R5各自如权利要求1所定义；
R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；以及
p为0、1、2或3。
11.一种式(IIIa)化合物：
其中
R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，
p为0、1、2或3，
Y为硝基、基团Ra、基团Rb或基团Rd，以及
R2、m、Ra、Rb和Rd如权利要求1所定义。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09169528.8 | 2009-09-04 | ||
| EP09169528 | 2009-09-04 | ||
| PCT/EP2010/062950 WO2011026937A1 (en) | 2009-09-04 | 2010-09-03 | Process for preparing 1-phenylpyrazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102482225A CN102482225A (zh) | 2012-05-30 |
| CN102482225B true CN102482225B (zh) | 2016-10-05 |
Family
ID=41343343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201080039277.5A Expired - Fee Related CN102482225B (zh) | 2009-09-04 | 2010-09-03 | 制备1-苯基吡唑类的方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8362271B2 (zh) |
| EP (1) | EP2473485B1 (zh) |
| JP (1) | JP2013503834A (zh) |
| CN (1) | CN102482225B (zh) |
| AR (1) | AR078156A1 (zh) |
| BR (1) | BR112012004562B1 (zh) |
| IL (1) | IL218140A0 (zh) |
| WO (1) | WO2011026937A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112012004562B1 (pt) * | 2009-09-04 | 2021-02-17 | Basf Se | processo para preparar 1-fenilpirazóis e composto |
| JP6561044B2 (ja) | 2013-05-03 | 2019-08-14 | メドトロニック，インコーポレイテッド | 弁搬送ツール |
| US9375311B2 (en) | 2013-05-03 | 2016-06-28 | Medtronic, Inc. | Prosthetic valves and associated appartuses, systems and methods |
| CN104211641B (zh) * | 2014-08-19 | 2016-08-24 | 山东康乔生物科技有限公司 | 一种吡唑醚菌酯的合成工艺 |
| CN106117143B (zh) * | 2016-06-28 | 2019-01-08 | 青岛瀚生生物科技股份有限公司 | 一种吡唑醚菌酯的制备方法 |
| CN106045911B (zh) * | 2016-07-02 | 2018-03-02 | 安徽广信农化股份有限公司 | 一种气相沉积法提纯吡唑醚菌酯的工艺方法 |
| PE20191647A1 (es) | 2016-11-08 | 2019-11-07 | Bristol Myers Squibb Co | Acidos propionicos 3-sustituidos como inhibidores de la integrina alfa v |
| CN108117521A (zh) * | 2018-03-05 | 2018-06-05 | 安徽国星生物化学有限公司 | 一种吡唑醚菌酯的反向重结晶方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5869517A (en) * | 1994-07-06 | 1999-02-09 | Basf Aktiengesellschaft | 2- (dihydro)pyrazol-3'-yloxymethylene!anilides, their preparation and their use |
| WO1999031070A1 (de) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Basf Aktiengesellschaft | Substituierte phenylpyrazolone, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen und tierischen schädlingen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4415484A1 (de) | 1994-05-03 | 1995-11-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-(Het)aryl-3-hydroxy-pyrazolen |
| DE19502700A1 (de) | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl- und N-Hetarylhydroxylaminen |
| DE19732692C2 (de) | 1997-07-30 | 2001-01-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-(Pyrazolyl-3'-oxymethylen)nitrobenzolen |
| DE59807486D1 (de) | 1997-09-05 | 2003-04-17 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung (hetero)aromatischer hydroxylamine |
| AU4229999A (en) | 1998-06-05 | 1999-12-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents |
| JP2004035499A (ja) * | 2002-07-05 | 2004-02-05 | Nissan Chem Ind Ltd | フェニルカーバメート化合物および農園芸用殺菌殺虫剤 |
| BR112012004562B1 (pt) * | 2009-09-04 | 2021-02-17 | Basf Se | processo para preparar 1-fenilpirazóis e composto |
-
2010
- 2010-09-03 BR BR112012004562-8A patent/BR112012004562B1/pt active IP Right Grant
- 2010-09-03 WO PCT/EP2010/062950 patent/WO2011026937A1/en active Application Filing
- 2010-09-03 US US13/393,624 patent/US8362271B2/en active Active
- 2010-09-03 JP JP2012527336A patent/JP2013503834A/ja active Pending
- 2010-09-03 EP EP10747888.5A patent/EP2473485B1/en not_active Not-in-force
- 2010-09-03 AR ARP100103245A patent/AR078156A1/es unknown
- 2010-09-03 CN CN201080039277.5A patent/CN102482225B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-02-16 IL IL218140A patent/IL218140A0/en unknown
-
2013
- 2013-01-10 US US13/738,230 patent/US8933246B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5869517A (en) * | 1994-07-06 | 1999-02-09 | Basf Aktiengesellschaft | 2- (dihydro)pyrazol-3'-yloxymethylene!anilides, their preparation and their use |
| CN1068313C (zh) * | 1994-07-06 | 2001-07-11 | 巴斯福股份公司 | 2－[(二氢)吡唑－3’－基氧亚甲基]苯胺的酰胺及其制备方法和用途 |
| WO1999031070A1 (de) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Basf Aktiengesellschaft | Substituierte phenylpyrazolone, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen und tierischen schädlingen |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Copper-Diamine-Catalyzed N-Arylation of Pyrroles, Pyrazoles, Indazoles, Imidazoles, and Triazoles;Jon C. Antilla，等，;《J.org.chem.》;20040710;第69卷(第17期);第5584页化合物Entry1 * |
| Mild Conditions for Copper-Catalysed N-Arylation of Pyrazoles;Henri-Jean Cristau，等;《European Journal of Organic Chemistry》;20040204;第2004卷(第4期);第698页Scheme4 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8362271B2 (en) | 2013-01-29 |
| US20120165544A1 (en) | 2012-06-28 |
| BR112012004562A2 (pt) | 2020-08-18 |
| US20130131352A1 (en) | 2013-05-23 |
| AR078156A1 (es) | 2011-10-19 |
| US8933246B2 (en) | 2015-01-13 |
| WO2011026937A1 (en) | 2011-03-10 |
| EP2473485A1 (en) | 2012-07-11 |
| EP2473485B1 (en) | 2014-04-23 |
| IL218140A0 (en) | 2012-06-28 |
| BR112012004562B1 (pt) | 2021-02-17 |
| CN102482225A (zh) | 2012-05-30 |
| JP2013503834A (ja) | 2013-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102482225B (zh) | 制备1-苯基吡唑类的方法 | |
| ZA200300039B (en) | Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles. | |
| US8324393B2 (en) | Method for producing 2,2-difluoroethylamine derivatives by imine hydrogenation | |
| TW201023742A (en) | Methods for the preparation of fungicides | |
| CN103153960A (zh) | 制备取代的n-苯基羟胺的方法 | |
| JP2018008928A (ja) | Ｃｆ３ｏ−含有エナミノケトンおよびｃｆ３ｏ−含有ピラゾールの調製のためのそれらの利用 | |
| JP5106048B2 (ja) | パーフルオロアルキル基を有するベンゼン類の製造方法 | |
| US8273897B2 (en) | Method for producing 2,2-difluoroethylamine derivative by amide hydrogenation | |
| CN102898356B (zh) | 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺及其盐的制备方法 | |
| CN106061950B (zh) | 吡唑化合物的制造方法 | |
| KR100720220B1 (ko) | 치환 아닐린 화합물의 제조방법 | |
| EP2257530B1 (en) | Process for preparing substituted biphenylanilides | |
| US9522870B2 (en) | 2,5-disubstituted-1,4-diaminobenzenes | |
| JP4046360B2 (ja) | アリールスルホニルクロリドの製造のためのプロセス | |
| CN101921231A (zh) | 氟虫腈磺酰胺衍生物及其制备方法 | |
| TWI820231B (zh) | 用於製備經取代咪唑衍生物之方法 | |
| KR102659017B1 (ko) | 퀴놀린-4(1h)-온 유도체의 제조 방법 | |
| US20130338369A1 (en) | Process for the Synthesis of Aminobiphenylene | |
| US8835677B2 (en) | Methods for producing aminonitrobenzoic acids | |
| CA2488034A1 (en) | Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues | |
| EP4378929A1 (en) | Synthesis of aromatic boronic acids | |
| EP3336085A1 (en) | Process and intermediate for the preparation of 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone | |
| WO2020094440A1 (en) | Process for the synthesis of aryl hydrazines | |
| WO2019097306A2 (en) | Synthesis of 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-phenyl)-4-ethylsulfanyl-1h-pyrazole-3-carbonitrile and related compounds | |
| KR20110068979A (ko) | 카르보닐옥시 화합물의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161005 Termination date: 20200903 |