MX2012000569A - Proceso mejorado para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metil sulfonil)fenil]etatona, un compuesto intermedio de etoricoxib. - Google Patents
Proceso mejorado para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metil sulfonil)fenil]etatona, un compuesto intermedio de etoricoxib.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfonil)fenil] - etanona, un compuesto intermedio de la síntesis de Etoricoxib. También se describe la síntesis de los compuestos intermedios útiles para esta preparación.
Description
PROCESO MEJORADO PARA PREPARAR 1- (6-METILPIRIDIN-3-IL) -2- [4- (METILSULFONIL) FENIL] ETANONA, UN COMPUESTO INTERMEDIO DE
ETORICOXIB
Campo de la Invención
El objeto de la présente invención es un proceso para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) -fenil] etanona, un compuesto intermedio de la síntesis de Etoricoxib, que es un ingrediente activo, farmacéutico, inhibidor de COX-2.
Antecedentes de la Invención
La 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) -fenil] etanona de la fórmula (I)
(i)
que tiene CAS RN 221615-75-4 es un importante compuesto intermedio para la síntesis de Etoricoxib, que es un ingrediente activo farmacéutico que corresponde a la clase de inhibidores de COX-2 y ha estado en el mercado desde 2002 con el nombre comercial Arcoxia.
(Etoricoxib - Arcoxia)
REF. 226774 Los ejemplos de uso de este compuesto para la síntesis de inhibidores de COX-2 se reportan en WO 99/55830, WO 99/15503 y por Davies, Lan W et al. en Journal of Organic
Chemistry (2000), 65(25), 8415-8420.
Se conocen varios métodos de síntesis de este importante bloque constructor, además de aquellos descritos en los documentos anteriores de patente, el método descrito en WO 2001/007410 por Lonza y Merck & Co. parece ser el más ventajoso desde el punto de vista económico. Una desventaja de este proceso es que como el último paso, incluye una oxidación con peróxido de hidrógeno catalizada por tungstato de sodio. La solicitud subsiguiente WO 2001/029004 por Zambón Group S.p.A. describe un proceso mejorado para llevar a cabo esta oxidación que incluye la combinación de un oxidante (por ejemplo, una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno) en la presencia de un catalizador (tungstato de sodio) y de un ácido (por ejemplo, ácido metanosulfónico) .
Breve Descripción de la Invención
El problema afrontado por la presente invención es proporcionar por lo tanto un proceso alternativo para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) -fenil] etanona .
Este problema se soluciona por un proceso para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) -fenil] etanona, como se describe en las reivindicaciones anexas, las definiciones de las mismas son una parte integral de la presente descripción.
Las características y ventajas adicionales del proceso de acuerdo con la invención resultarán de la siguiente descripción de las modalidades preferidas de la misma, dadas a manera de un ejemplo no limitante.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra el esquema de reacción de l-(6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] etanona de acuerdo a los aspectos preferidos de la presente invención;
La Figura 2 muestra el espectro de R N-1H del producto de la fórmula (I) obtenido de acuerdo al proceso de la presente invención;
La Figura 3 muestra el espectro de RMN-1H del producto de la fórmula (VI) obtenido de acuerdo al proceso de la presente invención.
Descripción Detallada de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) -fenil] etanona de la fórmula (I) o una sal de la misma:
(I)
que comprende la reacción de 1- (6-metilpiridin-3-il)-etanona de la fórmula (II):
(II)
con la -sustituida- fenilmetilsulfona de la fórmula (III) :
(III)
en donde X se selecciona del grupo que consiste de F, Br, Cl, I, OTs, OTf, OMs, ONf y 0(C=0)NR2 donde R es un sustituyente de C1-C4 -alquilo lineal o ramificado, seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o tert-butilo, o es fenilo o bencilo. TsO es el grupo saliente Tosilato, TfO es el grupo saliente Triflato, MsO es el grupo saliente Mesilato, NfO es el grupo saliente Nonaflato .
En el compuesto de la fórmula (III) , R es preferentemente etilo.
De acuerdo a un aspecto preferido de la invención, el proceso se llevó a cabo usando -bromofenilmetilsulfona.
También se pueden usar otros grupos salientes usados en acoplamientos del tipo alfa-arilación para, llevar a cabo este proceso en reemplazo de X y por lo tanto se debe estimar como una parte integral de la presente invención.
La 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de la fórmula (II) también puede estar presente en su forma "enol" de la misma de 1- (6-metilpiridin-3-il) etenol de la fórmula (II-bis) :
(II-bis )
El proceso de acuerdo a la presente invención proporciona el acoplamiento entre los dos reactivos de la fórmula (II) o (II-bis) y (III) que se va a llevar a cabo de acuerdo a las condiciones de reacción ilustradas más adelante en la presente.
La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como tolueno, xileno, alcoholes o en solventes de éter tal como dioxano y THF, Me-THF, DMF, DMSO y N-metilpirrolidona (NMP) , los solventes de éter que son preferidos y aún son más preferidos NMP y DMF.
De manera preferente, la reacción se lleva a cabo en 6, 8 o 10 volúmenes de solvente, de manera preferente 6 volúmenes .
La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como tert-butóxido de potasio o carbonato de potasio o fosfato de potasio, donde se lleva a cabo preferentemente en la presencia de fosfato de potasio.
Un aspecto que se va a señalar se refiere al grado de molienda de la base. La molienda de fosfato de potasio a través de un molino húmedo inmediatamente antes de que se presente la reacción promueve reacciones más rápidas y mayores rendimientos del producto deseado.
Se usan de 1 a 3 equivalentes base molares, de manera preferente 3 equivalentes base molares .
El uso de 3 equivalentes base es preferible para incrementar la velocidad de reacción y promover una mayor conversión de los reactivos en el producto de reacción.
El precursor catalítico usado para la reacción es Pd(OAc)2/ Pd(F6-acac)2 (bis (hexafluoro) acetilacetonato de paladio) o Pd(acac)2, Pd2 (dba) 3 , (PdallylCl) 2 , PdCl2, siendo preferido Pd(OAc)2.
Típicamente se usan cantidades de precursor catalítico, comprendidas entre aproximadamente 0.05% y 2% molar de catalizador referido a 1- (6-metilpiridin-3-il)etanona de la fórmula (II), de manera preferente de 0.15% a 0.5% molar.
El ligando usado para la reacción se selecciona del grupo que consiste de PPh3 , P(Cy)3, Xantphos, dppe, dppp, dppf, Josiphos, la fosfina quelante Xantphos que es la preferida .
Esto se usa de manera preferente en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0.075% y 1% molar.
Típicamente se usan cantidades molares de ligando de 0.5 a 2 veces la cantidad de precursor catalítico de paladio, de manera preferente 2 veces (que es igual a 1% molar de ligando cuando el precursor catalítico de Paladio es 0.5% molar, siempre referido al compuesto de la fórmula (II) ) .
Por ejemplo, en el caso de acetato de Paladio (II) la relación molar más favorable de ligando/metal es 0.5, aunque también se puede usar una relación de 2.
La reacción se llevó a cabo entre 60°C y 140°C, de manera preferente entre 80°C y 120°C, de manera más preferente de aproximadamente 85°C a aproximadamente 100°C.
La reacción se llevó a cabo típicamente durante 16-30 horas y de manera preferente durante aproximadamente 18-20 horas .
La reacción prosigue con buena selectividad puesto que no se han encontrado otros subproductos, con la excepción de cantidades pequeñas de fenilmetilsulfona que resultan de la proto-desbromación de 4 -bromofenilmetilsulfona.
De acuerdo a un aspecto preferido adiocional, la reacción se lleva a cabo en un ambiente anhidro.
El producto entonces se aisla por las técnicas convencionales de síntesis orgánica que comprenden extracciones y cristalizaciones.
De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el compuesto intermedio 1- (6-metilpiridin-3-il)etanona de la fórmula (II):
(II)
útil para preparar el compuesto de la invención se puede preparar de manera conveniente por la reacción de hidratación de 5-etinil-2-metilpiridina de la fórmula
(IV) :
(IV)
Esta reacción de hidratación se puede llevar a cabo de manera conveniente en una mezcla de ácido sulfúrico y tolueno, respectivamente de 2:1 a 4:1, de manera preferente en una mezcla 4:1, respectivamente. La reacción se lleva a cabo a 50°C durante 16 horas, o se puede llevar a cabo a 80°C durante 3 horas, o a 70°C durante 2 horas. El producto se extrae de la fase acuosa con acetato de etilo y se extrae para residir después de la anhidrificación.
El rendimiento molar típico de este proceso es mayor de 90%.
De acuerdo a una modalidad de la presente invención, la síntesis del compuesto intermedio 5-etinil-2-metilpiridina de la fórmula (IV) :
(IV)
útil para preparar el compuesto de la invención se puede llevar a cabo por un proceso que comprende la reacción del compuesto intermedio trifluorometanosulfonato de 6-metilpiridin-3-ilo de la fórmula (V)
(V)
con 2-metil-3-butin-2-ol .
La reacción se llevó a cabo en la presencia de acetato de Palado (II) y fosfina. También se pueden usar varias fosfinas tal como PPh3> P(p-FPh)3, P(p-tol)3, dppe, dppf, P(p-tol)3 que se prefieren puesto que proporcionan mayores rendimientos . Se puede usar de manera conveniente una mezcla de N P/Tolueno (1:1) o Tolueno como solvente orgánico. La reacción se llevó a cabo en la presencia de base tal como Piridina, DBU, Piperidina, HNiPr2( TEA, DABCO, DIPEA.
En un aspecto preferido de la presente, la reacción se llevó a cabo en la presencia de piperidina, puesto que conduce a mayores rendimientos. Típicamente la reacción se lleva a cabo a 40°C durante 16 horas. El compuesto 2-metil-4-(6-metilpiridin-3-il) but-3-in-2-ol se forma como un compuesto intermedio de esta reacción, opcionalmente fácil de aislar, de la fórmula (IV-bis) :
(IV-bis)
en donde la función de acetileno aún está protegida en la forma de un aducto de acetona. Esta protección se remueve por un tratamiento con sosa en tolueno a reflujo para formar el compuesto intermedio de la fórmula (IV) .
El proceso para preparar el compuesto intermedio de la formula (II) inicia del compuesto intermedio de la formula (V) también se puede llevar a cabo en una marmita, por lo tanto sin aislar el compuesto de la fórmula (IV) .
El proceso para preparar 1- (6-metilpiridin-3 -il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] etanona de acuerdo a la presente invención exhibe la ventaja de evitar el uso de catalizadores basados en tungsteno. Una ventaja adicional es que el proceso de la presente invención usa compuestos intermedios de la fórmula (II) y (III) disponibles en el mercado y EINECS ya registrados (la menos cundo X=Br) . Además, el compuesto intermedio de sulfonato de la fórmula (III) exhibe el azufre ya en la etapa de oxidación, requerido por el producto final, que permite evitar la oxidación final, por lo tanto, en comparación a los procesos de la técnica anterior, permite evitar el uso de peróxido de hidrógeno y peróxidos orgánicos que son sustancias peligrosas potencialmente explosivas. Además, estos reactivos oxidantes dan lugar típicamente al subproducto de reacción, N-óxido de piridina, como se describe en Journal of Organic Chemistry (2000), 65(25), 8415-8420.
Finalmente, una ventaja adicional del proceso de acuerdo a la presente invención es que la ruta de síntesis descrita está convergiendo en comparación a la técnica anterior. Esta última comprende la secuencia de dos transformaciones químicas en el núcleo estructural del producto deseado. Desde el punto de vista de aplicabilidad industrial, la convergencia del proceso permite aislar los efectos de los parámetros críticos del proceso de la calidad del producto final.
Una variación del proceso de acuerdo a la presente invención es que el compuesto de la fórmula (II) se puede hacer reaccionar con sulfuro o sulfóxido de 4 -sustituido-fenilmetilo (III-bis) :
( III-bis )
en donde n es respetivamente 0 y 1 y X tiene los mi significados anteriores para obtener respectivamente compuesto 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfanil) fenil] etanona de la fórmula (VI):
(VI)
o el compuesto 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfinil) fenil] etanona de la fórmula (VI-bis) :
(VI-bis )
Las condiciones tal como solventes, precursor catalítico, ligandos, cantidades, etc., para llevar a cabo esta reacción son análogas a aquellas descritas ya anteriormente iniciando de 4 -sustituida- fenilmetilsulfona de la fórmula (III) , también con respecto a los aspectos preferidos .
Estos compuestos intermedios se pueden convertir de manera conveniente en 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) o en una sal de la misma por oxidación del grupo sulfuro o sulfóxido en el grupo sulfona. Estas oxidación se describe ya en la técnica anterior, por ejemplo en J.O.C. 2000, 65, 8415-8420 o en WO 2001/029004 o en WO 2001/007410 por Lonza y Merck & Co. El examen de este documento mencionado anteriormente muestra que el proceso de la presente invención es particularmente ventajoso puesto que, el compuesto intermedio obtenido de la fórmula (VI) que es igual, el proceso de la presente invención tiene mucho más ahorro atómico puesto que no se requiere adicionar y luego remover el grupo cian. Esto conduce a no tener que llevar a cabo ninguna reacción de cianación, a no tener que manejar cantidades industriales de cianuros y a impedir la eliminación de desperdicio de alto contenido de cianuros. Además, se evitan varios pasos de síntesis puesto que solo se requieren dos. Por lo tanto, aún usando el proceso de la presente invención, en donde se usa 4-sustituido-anisol o un 4 -sustituido- fenilmetilsulfóxido y luego se tiene que oxidar el producto de la fórmula (VI) o (VI-bis) en el producto de la fórmula (I) , el proceso es en cualquier caso muy ventajoso en comparación a los métodos de la técnica anterior.
En el mejor caso del proceso de la presente invención, en donde se usa 4 -sustituido- fenilmetilsulfona de la fórmula (III) , el compuesto de la fórmula (I) se obtiene con un paso individual de síntesis, impidiendo de este modo al menos tres pasos de síntesis en comparación a los procesos conocidos e impidiendo el uso y eliminación de cianuros. El proceso de la presente invención por lo tanto es muy ventajoso desde el punto de vista económico.
Parte Experimental
Ej emplo 1. - Síntesis del compuesto intermedio trifluorometanosulfonato de 6-metilpiridin-3 -ilo de la fórmula (V) , ejemplo de la invención
Esquema de reacción
(V)
6-met¡lp¡r¡din-3-ol sultanato de 6-met¡lp¡ridln-3-¡l-tr¡(luorometano
RN: 1121 -78-4 EC : 214-337-8 RN: 111770-31 -3
C6H7NO C7H6F3N03S
109.12588 241 .18765
Se cargaron 10.0 g de 5-hidroxi-2-metilpiridina (91.7 mmol) , 11.0 mL de piridina y 100 mL de diclorometano en un matraz de 250 mL provisto con agitador mecánico, termómetro y termostato. Se adicionaron a esta solución gota a gota 18.5 mL de anhídrido trifluorometanosulfónico (110.0 mmol) manteniendo la temperatura a 0°C. Después de agitar durante 1.5 horas, se adicionaron 2 mL de MeOH y solución acuosa saturada con NaHC03. La capa orgánica se lavó con agua
y salmuera y luego se anhidrificó en MgS0 . La solución se concentró al residuo bajo vacío y el residuo se purificó en una columna de cromatografía usando n-Hexano:AcOEt de 9:1 a 4:1 como eluyente. Se obtuvieron 20 g de trifluorometanosulfonato de 6-metilpiridin-3 -ilo, para un rendimiento molar iguala 90.1% como aceite incoloro.
RM ^H (CDC13) d 2.61 (s, 3H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H) .
Ejemplo 2.- Síntesis del compuesto intermedio 5-etinil-2-metilpiridina de la fórmula (IV) - ejemplo de la invención Esquema de reacción
Se cargaron 176 mg (0.58 mmol) de P(p-tol)3 y 65.0 mg de Pd(OAc)2 (0.29 mmol) y 5 mL de trifluorometanosulfonato de 6-metilpiridin-3-ilo de la fórmula (V) (29.0 mmol) en un reactor anhidrificado provisto con ancla magnética. Después de desgasificar mediante ciclos de argón y vacío, se adicionó una solución de piridina desgasificada (11.0 mL, 117.4 mmol) en MP/Tolueno (1:1, 40 mL) .
Entonces se adicionaron 4.2 mi de 2-metil-3-butin-2-ol (43 mmol) con una jeringa y la mezcla se agitó a 40°C durante la noche. Después de extinguir a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con solución acuosa saturada con NaHC03 (80 mL) , luego se extrajo con Et20 (3x30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL) , se anhidrificaron en MgS04 y se concentraron bajo vacío a presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en tolueno anhidro (100 mi), luego se adicionaron 11.0 g de NaOH finamente molido (256 mmol) . La solución se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se filtró y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (3x20 mL) y finalmente se anhidrificó en MgS04 · La fase orgánica se concentró bajo vacío, luego el producto natural se purificó por sublimación, produciendo de este modo 2.1 g de producto para un rendimiento molar igual a 63% como un sólido blanco.
RMN-^H (CDC13) d 2.55 (s, 3H) , 3.15 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 7.9, 2.13 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H) . Ejemplo 3.- Síntesis de compuesto intermedio 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de la fórmula (II) - ejemplo de la invención
Esquema de reacción
Se cargó 1.0 g de 5 -etinil-2 -metilpiridina (8.5 mmol) en un matraz provisto con ancla magnética y se disolvió en 10 mL de una mezcla de tolueno/ácido sulfúrico 1:4 (0.29 mmol) . La solución resultante se calentó a 50°C, luego después de la extinción a temperatura ambiente, la solución se basificó por la adición de NaHC03, luego se extrajo con AcOEt (3x20 mL) y finalmente, se anhidrificó en MgS04 anhidro. La fase orgánica entonces se concentró bajo vacío produciendo 1.06 g de producto, igual a un rendimiento molar de 91% como un aceite amarillo.
Ejemplo 4.- Síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4 - (metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) - ejemplo de la invención
1 -(6-met¡lpirid¡n-3-il)-2-[4-met¡lsulfonil)fen¡l]etanona
R : 221615-75-4
C15H15N 03S
289.3495
Un tubo de reacción Schlenk anhidrificado de antemano provisto con ancla magnética se cargó con tetrafluoroborato de tritert-butil-fosfonio (5.4 mg; 18.5 µ????), Pd(0Ac)2 (2.1 mg; 9.2 ymol) , 4 -bromofenilmetil- sulfona (130.4 mg; 0.55 mmol) , 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de la fórmula (II) (50 mg; 0.37 mmol) y se cerró con un septo. El recipiente se desgasificó por 3 ciclos de argón, luego se adicionaron 2 mi de tolueno anhidro con una jeringa. Se adicionó T-BuOK (165.7 mg; 1.48 mmol) en porciones y la solución se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con una solución saturada de NaHC03 (20 mL) y se extrajo con AcOEt (3x20 mL) . Las fase orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada con NaHC03 (20 mL) , se anhidrificaron en MgS04 y se concentraron en un vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando AcOEt/ciclohexano como eluyente en un gradiente de 5:5 a 10:0. Se obtuvieron 32.1 mg de producto, para un rendimiento molar de 30% como un sólido cristalino blanco.
RMN-Hí (CDC13) : 2.64 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 4.38 (s, 2H) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H) , 9.11 (d, J = 2.2, 1H) (Ver la figura 2).
Ejemplo 5.- Síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4 - (metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) - Ejemplo de la invención
Esquema de reacción
Ejemplo 6.- Síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I), ejemplo de la invención .
Esquema de reacción
(II) (III, X=Br) 1 00°C' 18 h (I)
Se introducen Pd (F6 - acac)2 (10.4 mg, 0.02 mmol, 0.5 mol%) y Xantphos (23.2 mg, 0.04 mmol, 1 mol%) en un matraz ensanchado provisto con refrigerante. A esto se adicionan 4-bromofenilmetilsulfona de la fórmula (III, X=Br) (1.17 g, 5 mmol), acetilpicolina de la fórmula (II) (541 mg, 4 mmol) y K3P04 (2.55 g, 12.0 mmol, 3 eq) . Una vez que se ha estabilizado la atmósfera de argón con ciclos de vacío-argón, se adiciona con una jeringa NMP anhidra y desgasificada (15 mi) . La mezcla se mantiene bajo agitación en atmósfera de argón durante 18 horas a 100°C. El ensayo cromatográfico de gases muestra un rendimiento de 94%.
La mezcla de reacción se diluye con una solución de cloruro de amonio al 10% en agua (15 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se filtran en dicalita, se lavan con salmuera (10 mi) y se concentran a presión reducida. El producto natural de reacción resultante se recristaliza de 10 mi de acetona para obtener 974 mg de producto de la fórmula (I) para un rendimiento molar de producto aislado igual a 84%.
Ejemplo 7.- Síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfanil) fenil] etanona de la fórmula (VI), variante de ejemplo de la invención.
C8H9NO CMBrS c µ NOS
135.16 ¾w m 5¾ ¾
4-Bromotioanisol ¦¿O/.-ÍD
[104-95-0] 1-(e-metilpiridin-3-il)-2-[4- (metilsulfanil)feniljetanona
(VI)
La reacción se lleva a cabo como se describe en el Ejemplo 6 pero usando 4-Bromotioanisol en lugar de 4-bromofenil-metil-sulfona . El ensayo cromatográfico de gases muestra un rendimiento en el producto de la fórmula (VI) igual a 94%.
El espectro de RMN-H del producto aislado se anexa en la Figura 3.
Ejemplo 8.- Síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I), variación de ejemplo de la invención
C16H15NOS C15H15N03S
257.35 289.35
1-(6-metilpiridin-3-¡l)-2-[4- 1-(6-met¡lp¡ridin-3-il)-2-[4- (metilsulfonil)fenil]etanona (metilsulfan¡l)fenil]etanona
(VI) (I)
Se introducen 100 g de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4 - (metilsulfañil) fenil] etanona de la fórmula (VI) (1.0 equivalentes) , 150 mL de ácido acético enfriado con hielo (1.5 vol) y 30 mL de ácido metanosulfónico (1.2 equivalentes, 0.3 vol - 96.11 g/mol; 1.481 g/ml) en un matraz de 3000 mi provisto con un termómetro de alta temperatura, refrigerante y embudo de goteo. La mezcla de reacción se extingue a 5-10°C.
Se adicionan 120 mL de peróxido de hidrógeno al 30% p/p (3 equivalentes, 1.20 vol; 34.02 g/mol: 1.13 g/ml) bajo agitación a 5-10°C. La mezcla de reacción se agita a 20-25°C durante al menos 6 horas. Al final de la reacción, se extingue a 0-5°C y en porciones se adiciona una solución que
consiste de 300 g de tiosulfato de sodio (3 peso) y agua (10 vol) .
Se adicionan aproximadamente 180-260 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% hasta alcanzar un pH de aproximadamente 5.5-6.5.
Se agita a 20-25 °C durante 2 horas y la suspensión se filtra. El sólido se lava con 2 x de 400 mL de agua, luego el sólido se seca a 40 °C en un vacío durante al menos 12 horas. Se obtienen 105.7 g de producto, para un rendimiento molar de 94% de pureza por HPLC, igual a 97.5% (% de A) .
Ejemplo 9.- Síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I), ejemplo de la invención .
Esquema de reacción
(II) (lll, X=Br) 100 °C, 18 h
' 100% de conversión w
Se introducen Pd(acac)2 (6.1 mg, 0.02 mmol, 0.5 mol%) y Xantphos (23.2 mg, 0.04 mmol, 1 mol%) en un matraz ensanchado provisto con refrigerante. A esto se adicionan 4-bromofenilmetilsulfona de la fórmula (III, X=Br) (1.17 g, 5 mmol) , acetilpicolina de la fórmula (II) (541 mg, 4 mmol) y K3PO4 (2.55 g, 12.0 mmol, 3 eq) . Una vez que se ha estabilizado la atmósfera de argón con ciclos de vacío-argón, se adiciona NMP anhidra y desgasificada (15 mi) con una jeringa. La mezcla entonces se mantiene agitada bajo agitación en una atmósfera de argón durante 18 horas a 100°C. La conversión es cuantitativa. La mezcla de reacción se diluye con una solución saturada de NaHC03 (50 mL) y se extrae con AcOEt (4x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada con NaHC03 (30 mL) , se anhidrificaron en MgS04 y se concentraron en un vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/ciclohexano como eluyente en un gradiente de 5:5 a 10:0. Se obtuvieron 1.05 g de producto, para un rendimiento molar de 91% como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 10.- Síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) , ejemplo de la invención de acuerdo a una modalidad particulamente preferida .
Esquema de reacción
(II) (III; X=Br) (I)
Se introdujeron 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de fórmula (II) (50 g, 1 equivalente, 0.370 mol), 4-broraofenil-metilsulfona de la fórmula (III, X=Br) (87 g, 1 equivalente, 0.370 mol), fosfato de potasio (235.6 g, 3 equivalentes, 1.110 mol), Pd(acac)2 (169 mg, 0.15 equivalentes mol %) , Xantphos (482 mg, 0.225 equivalentes mol %) y N, N' -dimetilformamida (300 mi) en un matraz de 2000 mi a 20-25°C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de haber llevado a cabo tres ciclos de vacío y nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó a esta temperatura bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. la mezcla de reacción entonces se extinguió a 50°C y se diluyó con agua (800 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 50°C, luego la fase acuosa inferior se separó por sifón. El residuo se diluyó con agua (600 mi), se extinguió a 0.5°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con agua (4 x 200 mi) y se secó a 65 °C durante 10 h, produciendo 95.3 g de l-(6-metilpiridin-3 -il) -2- [4- (metilsulfonil ) fenil] etanona
(rendimiento molar = 89%) .
Se debe señalar que en este caso, la reacción prosigue de una manera casi similar usando la misma cantidad de ligando en términos de equivalentes molares con relación al catalizador de paladio, es decir, 0.15% de equivalentes molares con relación al sustrato de la fórmula (II) .
Ejemplo 11.- Síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I), ejemplo de la invención de acuerdo a otra modalidad muy particularmente preferida .
Esquema de reacción
Se introdujeron 1- (6-metilpiridin-3 -il) etanona 1 (50 g, 370 mmol) , l-bromo-4 - (metilsulfonil) benceno 2 (87 g, 370 mmol), fosfato de potasio (235.6 g, 3 equivalentes, 1.11 mol), acetato de paladio(II) (125 mg, 0.15% mol, 557 µp???) , Xantphos (161 mg, 0.075% mol, 275 µp???) y ?,?'-dimetilformamida (300 mi, 6 vol) en orden en un matraz de 2000 mi provisto con agitación mecánica, termómetro y refrigerante, a 25 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C y se sometió a tres ciclos de vacío y nitrógeno, luego se calentó a 85°C y se agitó a esta temperatura durante 27 horas. La mezcla de reacción entonces se extinguió a 45 °C y la agitación se detuvo, promoviendo la separación de una fase acuosa que se removió por sifón de succión con la ayuda de vacío. La mezcla mayor resultante se diluyó con agua (600 mi, 12 vol) y se extinguió a 3°C. Después de 2 horas de agitación a esta temperatura, la suspensión resultante se filtró y el producto se lavó con agua (4 x 200 mi, 4 x 4 vol) y se secó a 60 °C en vacío, produciendo la 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4-(metilsulfonil) fenil] etanona natural de la fórmula (I) (89.1 g, 83.2%) como un sólido amarillo.
La 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) -fenil] etanona natural de la fórmula (I) (80 g) obtenida de esta manera se disolvió en una mezcla de diclorometano (560 mi, 7 vol) y HC1 0.5 M (384 mi, 4.8 vol). La fase orgánica separada se extrajo repetidamente con HC1 0.5 M (2 x 192 mi, 2 x 2.4 vol y 96 mi, 1.2 vol). Las fases acuosas combinadas se neutralizaron por la adición de NaOH al 15% (91 mi, pH 6.8) y la mezcla acuosa resultante se extinguió a 15 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró y el producto se lavó con agua (4 x 320 mi, 4 x 4 vol) y se secó a 65 °C en vacío, produciendo el compuesto de la fórmula (I) purificado (71.7 g; 89.6%) como un sólido amarillo paja.
La 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) -fenil] etanona purificada de la fórmula (I) (70 g) obtenida como se describe anteriormente se disolvió a 120°C en ?,?'-dimetilformamida (84 mi, 1.2 vol). La solución resultante se extinguió a 25 °C. Se observó la cristalización del producto durante la extinción. La suspensión resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas, luego se filtró y el producto se lavó con acetona (2 x 56 mi, 2 x 0.8 vol) y se secó a 50 °C in vacuo, produciendo 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) (61.6 g; 88.0%) como un sólido blanco.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (23)
1. Proceso para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4 - (metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) o una sal de la misma: (i) caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a.- la reacción de 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de la fórmula (II) : di) con el sulfuro o sulfóxido de 4-sustituido-fenilmetilo o sulfona de la fórmula (III-bis) : en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2 y X se selecciona del grupo que consiste de F, Br, Cl, I, OTs, OTf, OMs, ONf, y 0(C=0)NR2 donde R es un sustituyente de Cx-C4alquilo lineal o ramificado o es fenilo o bencilo; b.- si n es 0 o 1, que comprende la oxidación adicional del compuesto intermedio relativo de la fórmula (VI) : o de la fórmula (VI-b (VI-bis ) al producto de la fórmula (I) .
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III-bis) tiene n igual a 2, es decir, tiene la fórmula (III): (III) en donde X tiene los mismos significados de conformidad con la reivindicación 1.
3. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X es bromo.
4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en solvente orgánico seleccionado del grupo que comprende tolueno, xileno, alcoholes, solventes de éter tal como dioxano y THF, Me-THF, DMF, DMSO y N P o es THF o NMP o DMF.
5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base seleccionada de tert-butóxido de potasio o fosfato de potasio.
6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se usan de 1 a 3 equivalentes base, molares o se usan 3 equivalentes base molares .
7. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se llevó a cabo en la presencia de un precursor catalítico seleccionado de Pd(OAc)2, Pd (F6-acac) 2 , y Pd(acac)2 o es Pd(OAc)2.
8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la reacción se usa una cantidad de 0.05% a 2% molar de catalizador con relación al sustrato de la fórmula (II) .
9. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la reacción se usa una cantidad de 0.15% a 0.5% molar de catalizador con relación al sustrato de la fórmula (II) .
10. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en la presencia de un agente de unión usado para la reacción, seleccionado del grupo que consiste de PPh3, P(Cy)3, Josiphos, Xantphos, dppe, dppp, dppf o es Xantphos .
11. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se usan cantidades molares de ligando de 0.5 a 2 veces la cantidad molar de precursor catalítico de paladio.
12. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se usan cantidades molares de ligando de aproximadamente 0.5 veces la cantidad molar de precursor catalítico de acetato de paladio.
13. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se llevó a cabo entre 60°C y 140°C, o entre 80°C y 120°C.
14. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se llevó a cabo entre 85°C y 100°C.
15. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se llevó a cabo durante entre 16 a 30 horas.
16. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se llevó a cabo durante entre 18 a 20 horas.
17. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se llevó a cabo en un ambiente anhidro.
18. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se obtiene 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de la fórmula (II): (II) por la conversión del compuesto intermedio 5-etinil-2-metilpiridina de la fórmula (IV) : (IV)
19. Proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto intermedio 5-etinil-2-metilpiridina de la fórmula (IV) : (IV) se obtiene por la conversión del compuesto intermedio trifluorometanosulfonato de 6-metilpiridin-3-ilo de la fórmula (V) : (V)
20. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el paso a. se lleva a cabo en DMF en la presencia de fosfato de potasio como una base, acetato de paladio (II) como un precursor catalítico y Xantphos como un ligando.
21. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque además comprende un paso de purificación del compuesto l-(6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) o una sal de la misma. (i) obtenida de esta manera.
22. Uso de un catalizador de paladio para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) o una sal de la misma.
23. Uso del ligando Xantphos para preparar l-(6-metilpiridin-3-il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] etanona de la fórmula (I) o una sal de la misma.
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