JP2010531317A - Fmocをベースとした加水分解性リンカーの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年6月26日に出願された米国仮特許出願第60/937,125号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、タンパク質およびペプチド系の薬物の修飾に有用な加水分解性リンカーの作製に関する。
ほとんどのペプチドおよびタンパク質系薬物は寿命が短く、しばしば、インビボで短い循環半減期を有する。ペプチドおよびタンパク質系薬物が経口で吸収されないことを考慮すると、循環系において治療活性のある薬物を長く保持することは、臨床的重要性の点で明らかに望ましい特徴である。
本発明は、一般式1の化合物を合成するための新規な方法を提供する。
本発明は、式1の化合物を得るために保護基を使用する合成法によって上記問題の克服を可能にする。式1の化合物は、活性なマレイミド(MAL)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(OSU=NHS)基を含むMAL−FMS−OSUならびに他のMAL−Fmoc−OSU誘導体などの加水分解性リンカーを生成する後続の反応ステップに適した前駆体であり、高い収率と純度で所望の生成物を提供する。これらのリンカーは1つまたは複数のポリマーでさらに改変することができ、したがって、ペプチドまたはタンパク質系薬物を修飾するのに用いることができる。
第1のステップ(上記スキーム参照)では、アミノ置換フルオレンのアミン基を、例えばBOC無水物などを用いた反応により、BOC基(tert−ブチルオキシカルボニル)で保護する。アミンのための他の適切な任意の保護基(Greeneら、Protective Groups in organic synthesis、Jon Wiley & Sons, Inc.、第3版、New York(1999年))を使用することができる。他の例はZ(ベンジルオキシカルボニル)基である。
第2のステップでは、例えば、NaHまたはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)およびギ酸エチルとの反応、続くMeOH中でのNaBH4、またはDIBAL(ジイソブチルアルミニウムヒドリド)などの他の還元剤との反応によって、ヒドロキシメチル基を、フルオレンコアの位置9に導入する。
第3のステップでは、BOC保護基を、例えばHCl CF3COOHまたはp−トルオールスルホン酸で開裂させる。
第4のステップでは、例えば、tBDMS−Cl(Coreyら、J Am Chem Soc.第94巻、6190〜6191頁(1972年))または4,4’−トリメトキシトリチルクロリドなどのシリルハロゲン化物との反応によって9−ヒドロキシメチル基を保護する。
第5ステップでは、例えば、アミノ基をマレイミドアルキル酸またはマレイミドアルキル酸無水物と反応させることによってN−マレイミジル部分を導入する。
この任意選択のステップでは、フルオレン環系にX基(−SO3R3)を導入する。この酸性基により化合物はより親水性になり、水性溶媒中での後続のカップリング反応が実施できるようになる。さらに、スルホン酸基は、ポリマーのOH基によるエステル化により、第2のポリマーのカップリングを可能にする。
マレイミドアルキル酸と縮合した後、保護基(PG)を取り除くことによって9−ヒドロキシメチルを脱保護して式2の化合物を得ることができる。脱保護は、BF3、例えばBF3・Et2O(ボロントリフルオリドエーテレート)を用いて実施することが好ましい。
2−(Boc−アミノ)フルオレンの合成(Albericioら、Synth Commun.第31巻、225〜32頁(2001年))
ESI−MS(計算値):(M+H)+:583。
9−ヒドロキシメチル−2,7−ジ−(アミノ−3−マレイミドプロピオネート)フルオレンN−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネートの合成
Claims (12)
- 式1の化合物の調製方法であって、該方法は、
YはN−マレイミジル部分を含む基であり、
利用可能な1、2、3、4、5、6、7または8の位置の少なくとも1つは任意選択でX基と結合しており、
Xは−SO3−R3であり、
R3は、水素、(C1〜C8)−アルキルおよび(C1〜C8)−アルキル−R4からなる群から独立に選択され、
R4はポリマーである)
式2の化合物の9−ヒドロキシメチル基を、
PGを導入する保護試薬と反応させるステップと、
続いて、該化合物をN−マレイミジル誘導体と反応させるステップとを含む方法。 - 前記保護試薬がシリルハロゲン化物である、請求項1に記載の方法。
- 前記シリルハロゲン化物がtert−ブチルジメチルシリルクロリドである、請求項2に記載の方法。
- tBDMS−Clとの前記反応をDMF中のイミダゾールを用いて実施する、請求項3に記載の方法。
- 前記N−マレイミジル誘導体がマレイミドアルキル酸である、請求項4に記載の方法。
- PGがシリル誘導体である、請求項1に記載の方法。
- PGがtert−ブチルジメチルシリル基である、請求項6に記載の方法。
- 利用可能な1、2、3、4、5、6、7または8の位置の少なくとも1つが任意選択でX基と結合している、請求項7に記載の方法。
- PGがt−ブチルジメチルシリル基である、請求項11に記載の化合物。
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