JP2022512936A - 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するために使用することができる式（ＩＩａ）の化合物を調製するための新規の方法を提供する。JPEG2022512936000079.jpg2677【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１８年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／７５８，８１９号の出願日の利益を主張するものである。上述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、細胞傷害性インドリノベンゾジアゼピン誘導体を調製するための新規な方法に関する。
１つのイミン官能基及び１つのアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤コンジュゲートは、２つのイミン官能基を有する以前に開示されたベンゾジアゼピン誘導体と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏではるかに高い治療指標（最大耐量対最小有効用量の比）を示すことが示されている。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照されたい。１つのイミン官能基及び１つのアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体を作製するための以前に開示された方法は、２つのイミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の部分的還元を伴う。部分的還元ステップは、一般に、完全に還元された副生成物及び未反応の出発物質の形成をもたらし、これには煩雑な精製ステップが必要であり、低収率をもたらす。
したがって、大規模な製造プロセスのため、より効率的で好適であるインドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するために改善された方法が必要である。
本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための新規の方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000002
 またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2022512936000003
 またはその塩を、式（ａ）の化合物：
Figure 2022512936000004
 またはその塩と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000005
 を形成するステップと、
（ｂ）式（ＩＩａ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩を形成するステップと、を含み、式中、Ｅが、－ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ１が、活性化エステルであり、Ｐ１が、カルボン酸保護基である、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖａ）の化合物：
Figure 2022512936000006
 を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2022512936000007
 またはその塩を、式（ａ）の化合物：
Figure 2022512936000008
 またはその塩と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000009
 を形成するステップと、
（ｂ）式（ＩＩａ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000010
 またはその塩を形成するステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022512936000011
 と反応させて、式（Ｖａ）の化合物を形成するステップと、を含み、式中、Ｅが、－ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ１が、活性化エステルであり、Ｐ１が、カルボン酸保護基である、方法を提供する。
ここで、本発明のある特定の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の構造及び式に例示する。本発明は列挙される実施形態と併せて説明されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図するものではないことが理解されよう。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物、及び均等物を網羅することを意図している。当業者は、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載のものと同様または同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。
本明細書に記載の実施形態のいずれも、明示的に放棄される、または不適切でない限り、本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることが理解されよう。実施形態の組み合わせは、多数の従属特許請求の範囲により請求されるそれらの特定の組み合わせに限定されるものではない。
定義
本明細書で使用される「アルキル」とは、飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖アルキル基についてはＣ１～Ｃ３０、及び分岐アルキルについてはＣ３～Ｃ３０）を有し、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。さらにより好ましくは、直鎖または分岐鎖アルキルは、１０個以下の炭素原子（すなわち、直鎖アルキル基についてはＣ１～Ｃ１０、及び分岐アルキルについてはＣ３～Ｃ１０）を有する。他の実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、６個以下の炭素原子（すなわち、直鎖アルキル基についてはＣ１～Ｃ６、または分岐鎖アルキルについてはＣ３～Ｃ６）を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル）、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される場合、「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上に水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用される場合、（Ｃｘ～Ｃｘｘ）アルキルまたはＣｘ～ｘｘアルキルは、ｘ～ｘｘ個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「活性化エステル」とは、ヒドロキシルまたはアミン基によって容易に置換されるエステル基を指す。例示的な活性化エステルとしては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４－ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４－ジニトロフェニル）エステル、スルホ－テトラフルオロフェニル（例えば、４－スルホ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロピリジル（例えば、４－ニトロピリジル）エステル、トリフルオロ酢酸エステル、及び酢酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン化物」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。一実施形態において、ハロゲン化物は、Ｃｌである。一実施形態において、ハロゲン化物は、Ｂｒである。一実施形態において、ハロゲン化物は、Ｉである。一実施形態において、ハロゲン化物は、Ｆである。
「化合物」という用語は、本発明において構造または式またはその任意の誘導体が開示されている化合物、または参照により組み込まれている構造または式またはその任意の誘導体を含むことが意図される。この用語は、立体異性体、幾何異性体、または互変異性体も含む。本出願に記載の本発明のある特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「塩」の特異的な記述は、「化合物」という用語がこれらの他の形態を記述することなく使用される本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図的な省略と解釈されてはならない。
所与の基の「前駆体」という用語は、任意の脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によってその基につながり得る任意の基を指す。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わすことができない性質を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造及び結合性を有するが、単結合を中心とした回転によって相互変換され得ない空間内のそれらの原子の異なる配向を有する化合物を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の中心性キラリティを有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動、及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離し得る。
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性型で存在する。これに限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロピマー、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性型は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）に関する分子の絶対構成を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の兆候を表すために使用され、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも称すことができ、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２種の鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギーバリアを介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、プロトンの移行を介した相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化を含む。価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
「保護基」または「保護部分」という用語は、化合物、その誘導体、またはそのコンジュゲート上の他の官能基を反応させながら、特定の官能性を遮断または保護するために一般的に使用される置換基を指す。
「カルボン酸保護基」は、化合物中のカルボン酸官能性を遮断または保護するカルボニル基に結合した置換基である。かかる基は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照されたい）。好適なカルボン酸保護基としては、アルキルエステル（例えば、メチルエステルもしくはｔｅｒｔ－ブチルエステル）、ベンジルエステル、チオエステル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステル）、９－フルオレニルメチルエステル、（２－トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、２－（トリメチルシリル）エチルエステル、ジフェニルメチルエステル、またはオキサゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、カルボン酸保護基は、メチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ベンジルエステル、またはトリメチルシリルエステルである。ある特定の実施形態において、カルボン酸保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルである。
本明細書で使用される場合、「カルボン酸脱保護剤」は、カルボン酸保護基を切断して遊離カルボン酸を形成することができる試薬を指す。かかる試薬は、当該技術分野において周知であり（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照されたい）、使用されるカルボン酸保護基に依存する。例えば、カルボン酸保護基がｔｅｒｔ－ブチルエステルである場合、それを酸で切断することができる。ある特定の実施形態において、カルボン酸脱保護剤は、トリフルオロ酢酸である。
本明細書で使用される場合、「アルコール活性化剤」は、ヒドロキシル基の反応性を増加させ、それによってヒドロキシル基をより良好な脱離基にする試薬を指す。かかるアルコール活性化剤の例としては、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル、トリフリン酸無水物、塩化メシル、メシル無水物、トリフェニルホスフィン、塩化アシル、４－ジメチルアミノピリジン他が挙げられる。ある特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、塩化チオニルである。ある特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリフェニルホスフィンである。
本明細書で使用される「塩」という語句は、本発明の化合物の有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩）、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、塩は、その構造に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのαヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機塩で処理することによって調製され得る。
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を、アミン（一級、二級もしくは三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することによって調製され得る。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級、及び三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分、及び／またはそれで治療されている哺乳動物と化学的及び／または毒性学的に適合していなければならないことを示す。
本明細書で使用される場合、体積量（Ｖ）は、溶媒の量（ｍＬ）対化合物の重量（ｇ）の比率を意味する。例えば、４０体積量は、化合物１ｇ当たり４０ｍＬの溶媒が使用されることを意味する。
本発明の方法
本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及び前駆体を調製するための新規の合成方法を提供する。
第１の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022512936000012
 またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022512936000013
 またはその塩を、式（ａ）の化合物：
Figure 2022512936000014
 またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022512936000015
 を形成するステップと、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するステップと、を含み、式中、Ｅが、－ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅが、活性化エステルであり、Ｐ１が、カルボン酸保護基である、方法を提供する。
第１の特定の実施形態において、本発明は、
式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000016
 またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2022512936000017
 またはその塩を、式（ａ）の化合物：
Figure 2022512936000018
 またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000019
 を形成するステップと、
（ｂ）式（ＩＩａ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物を形成するステップと、を含み、式中、Ｅが、－ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ１が、活性化エステルであり、Ｐ１が、カルボン酸保護基である、方法を提供する。
一実施形態において、第１の実施形態または第１の特定の実施形態に記載の方法について、Ｅは、－ＯＨであり、及び式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ”）または（Ｉａ”）の化合物：
Figure 2022512936000020
 の加水分解によって調製される。
特定の実施形態において、加水分解は、塩基の存在下で行われる。別の特定の実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨから選択される。さらに別の特定の実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨである。
第２の実施形態において、第１の実施形態の方法は、
式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022512936000021
 と反応させて、式（Ｖ）の化合物を形成することをさらに含む。
Figure 2022512936000022
第２の特定の実施形態において、第１の特定の実施形態の方法は、式（ＩＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022512936000023
 と反応させて、式（Ｖａ）の化合物を形成することをさらに含む。
Figure 2022512936000024
第３の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2022512936000025
 を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022512936000026
 またはその塩を、式（ａ）の化合物：
Figure 2022512936000027
 またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022512936000028
 を形成するステップと、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022512936000029
 またはその塩を形成するステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022512936000030
 と反応させて、式（Ｖ）の化合物を形成するステップと、を含み、式中、Ｅが、－ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ１が、活性化エステルであり、Ｐ１が、カルボン酸保護基である、方法を提供する。
第３の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｖａ）の化合物：
Figure 2022512936000031
 を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2022512936000032
 またはその塩を、式（ａ）の化合物：
Figure 2022512936000033
 またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000034
 を形成するステップと、
（ｂ）式（ＩＩａ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000035
 またはその塩を形成するステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022512936000036
 と反応させて、式（Ｖａ）の化合物を形成するステップと、を含み、式中、Ｅが、－ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ１が、活性化エステルであり、Ｐ１が、カルボン酸保護基である、方法を提供する。
第４の実施形態において、第１、第２もしくは第３の実施形態、または第１、第２もしくは第３の特定の実施形態に記載の方法ついて、Ｐ１は、当該技術分野において既知の任意の好適なカルボン酸保護基であり得る。一実施形態において、カルボン酸保護基としては、アルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはｔｅｒｔ－ブチルエステル）、ベンジルエステル、チオエステル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステル）、９－フルオレニルメチルエステル、（２－トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、２－（トリメチルシリル）エチルエステル、ジフェニルメチルエステルまたはオキサゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、カルボン酸保護基は、メチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ベンジルエステル、またはトリメチルシリルエステルであり、すなわち、Ｐ１は、－ＯＭｅ、－ＯｔＢｕ、－ＯＢｎ、－Ｏ－シリル（例えば、－ＯＳｉ（Ｍｅ）３））である。別の特定の実施形態において、カルボン酸保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルであり、すなわち、Ｐ１は、－ＯｔＢｕである。
第５の実施形態において、第１、第２、第３もしくは第４の実施形態、または第１、第２もしくは第３の特定の実施形態に記載の方法について、Ｅは－ＯＨであり、及び式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩と、式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応は、活性化剤の存在下で行われ、残りの変数は、第１、第２、第３もしくは第４の実施形態、または第１、第２もしくは第３の特定の実施形態に記載のものである。
特定の実施形態において、活性化剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１、２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１、２－ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロギ酸エステルである。
別の特定の実施形態において、活性化剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである。より特定の実施形態において、活性化剤は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）である。
さらに別の特定の実施形態において、活性化剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールもしくは１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－オール（ＨＯＡｔ）、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、もしくはアルキルクロロギ酸エステル、またはそれらの組み合わせである。
別の特定の実施形態において、活性化剤は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。より特定の実施形態において、活性化剤は、ＨＡＴＵ及びＨＯＡｔである。
任意の好適な量の活性化剤を、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩と、式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応に使用することができる。一実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の量に対して１．０～５．０モル当量の活性化剤（例えば、ＨＡＴＵ）が、反応において使用される。特定の実施形態において、または１．３～１．６当量のＨＡＴＵが使用される。特定の実施形態において、または１．７当量のＨＡＴＵが使用される。より特定の実施形態において、１．５当量のＨＡＴＵが使用される。
一実施形態において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩と式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応は、塩基の存在下で行われる。一実施形態において、塩基は、非求核塩基である。例示的な非求核塩基には、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。別の特定の実施形態において、塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。
別の実施形態において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩と式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応は、上記の活性化剤及び上記の塩基の存在下で行われる。特定の実施形態において、反応は、活性化剤として２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、及び塩基としてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。別の特定の実施形態において、反応は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。別の特定の実施形態において、反応は、活性化剤としてＨＡＴＵ及びＨＯＡｔ、ならびに塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩と、式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応は、任意の好適な有機溶媒（複数可）中で行われ得る。一実施形態において、反応は、ジクロロメタン中で行われる。
別の実施形態において、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩の化合物と、式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応は、不活性雰囲気下で行われる。特定の実施形態において、不活性雰囲気は、反応溶液を脱気し、反応容器を窒素またはアルゴンでパージすることによって達成される。
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその塩と式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応は、好適な温度で行われ得る。いくつかの実施形態において、反応は、０℃～５０℃、５℃～５０℃、１０℃～５０℃、１０℃～４０℃、１０℃～３０℃、または１５℃～２５℃の温度で行われる。より特定の実施形態において、反応は２０±３℃で行われる。
第６の実施形態において、第１、第２、第３、第４もしくは第５の実施形態、または第１、第２もしくは第３の特定の実施形態に記載の方法について、任意の好適なカルボン酸保護基を、ステップ（ｂ）で使用することができる。使用することができる好適な脱保護剤は、カルボン酸保護基の同一性に依存する。例えば、Ｐ１が－ＯｔＢｕである場合、保護基は、酸、塩基、または好適な還元剤での処理によって除去することができる。ある特定の実施形態において、酸を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基を除去することができる。例示的な酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、トリフルオロ酢酸は、カルボン酸脱保護剤として使用される。
一実施形態において、脱保護反応は、任意の好適な有機溶媒（複数可）中で行うことができる。例示的な有機溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ２ＣＩ２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、脱保護反応は、ジクロロメタン中で行われる。
第７の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000037
 を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉａ１）の化合物を、
Figure 2022512936000038
 式（ａ）の化合物：
Figure 2022512936000039
 またはその塩（例えば、ＨＣｌもしくはＴＦＡ塩）と、活性化剤の存在下で反応させて、式（ＩＩａ１）の化合物を形成するステップと、
Figure 2022512936000040
 （ｂ）式（ＩＩａ１）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物を形成するステップと、を含む、方法を提供する。
一実施形態において、第７の実施形態に記載の方法について、式（Ｉａ１）の化合物は、式（Ｉａ１”）：
Figure 2022512936000041
 の加水分解によって調製される。
特定の実施形態において、加水分解は、塩基の存在下で行われる。別の特定の実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨから選択される。さらに別の特定の実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨである。
第８の実施形態において、本発明は、式（Ｖａ）の化合物：
Figure 2022512936000042
 を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉａ１）の化合物：

を式（ａ）の化合物：
Figure 2022512936000043
 またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）と、活性化剤の存在下で反応させて、式（ＩＩａ１）の化合物：
Figure 2022512936000044
 を形成するステップと、
（ｂ）式（ＩＩａ１）の化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2022512936000045
 を形成するステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022512936000046
 と反応させて、式（Ｖａ）の化合物を形成するステップと、を含む、方法を提供する。
第９の実施形態において、第７または第８の実施形態の方法について、式（Ｉａ１）の化合物及び式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくＴＦＡ塩）のステップ（ａ）での反応は、ステップ（ａ）で活性化剤として２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）の存在下で行われる。別の実施形態において、ステップ（ａ）で式（Ｉａ１）の化合物及び式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）の反応は、塩基の存在下で行われ得る。一実施形態において、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。特定の実施形態において、ステップ（ａ）での式（Ｉａ１）の化合物及び式（ａ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）の化合物の反応は、活性化剤として２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）及び塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われ得る。一実施形態において、反応は、ジクロロメタン中で行われ得る。
第１０の実施形態において、第７、第８または第９の実施形態に記載の方法について、ステップ（ｂ）のカルボン酸脱保護剤は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。一実施形態において、脱保護反応は、ジクロロメタン中で行われる。
第１１の実施形態において、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の実施形態、または第２もしくは第３の特定の実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と式（ＩＶ）の化合物またはその塩との間の反応は、活性化剤の存在下で行われ、残りの変数は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の特定の実施形態、または第２もしくは第３の特定の実施形態に記載のものである。
特定の実施形態において、活性化剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールもしくは１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－オール（ＨＯＡｔ）、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロギ酸エステル、またはそれらの組み合わせである。
別の特定の実施形態において、活性化剤は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。より特定の実施形態において、活性化剤は、ＨＡＴＵ及びＨＯＡｔである。
任意の好適な量の活性化剤を、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と式（ＩＶ）の化合物またはその塩との間の反応に使用することができる。一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の量に対して１．０～５．０モル当量のＨＡＴＵが、反応において使用される。特定の実施形態において、１．０～２．０、１．２～１．７、または１．３～１．６当量のＨＡＴＵが使用される。特定の実施形態において、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６または１．７当量のＨＡＴＵが使用される。より特定の実施形態において、１．５当量のＨＡＴＵが使用される。
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の量に対して０．１～１．０モル当量のＨＯＡｔは、フォーム（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と式（ＩＶ）の化合物またはその塩との間の反応において使用される。特定の実施形態において、０．２～０．８、０．３～０．７または０．４～０．６当量のＨＯＡｔが使用される。別の特定の実施形態では、０．３、０．４、０．５、０．６または０．７当量のＨＯＡｔが使用される。より特定の実施形態において、０．５当量のＨＯＡｔが使用される。
一実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と式（ＩＶ）の化合物またはその塩との間の反応は、塩基の存在下で行われる。一実施形態において、塩基は、非求核塩基である。例示的な非求核塩基には、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。別の特定の実施形態において、塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と式（ＩＶ）の化合物またはその塩との間の反応は、上記の活性化剤及び上記の塩基の存在下で行われる。特定の実施形態において、反応は、活性化剤としてＨＡＴＵ及びＨＯＡｔ、ならびに塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と式（ＩＶ）の化合物またはその塩との間の反応は、不活性雰囲気下で行われる。特定の実施形態において、不活性雰囲気は、反応溶液を脱気し、反応容器を窒素またはアルゴンでパージすることによって達成される。
式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と式（ＩＶ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応は、任意の好適な有機溶媒（複数可）中で行われ得る。一実施形態において、反応は、ジクロロメタン中で行われる。
式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と式（ＩＶ）の化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩）との間の反応は、好適な温度で行われ得る。いくつかの実施形態において、反応は、０℃～５０℃、５℃～５０℃、１０℃～５０℃、１０℃～４０℃、１０℃～３０℃、または１５℃～２５℃の温度で行われる。より特定の実施形態において、反応は、２０℃で行われる。
第１１の実施形態において、第２、第３、第４、第５、第６、第８、第９もしくは第１０の実施形態、または第２もしくは第３の特定の実施形態に記載の方法について、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2022512936000047
 と還元剤と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成するステップを含む。
第１２の実施形態において、第２、第３、第４、第５、第６、第８、第９もしくは第１０の実施形態、または第２もしくは第３の特定の実施形態に記載の方法について、式（ＩＶ）の化合物は、
１）式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2022512936000048
 をトルエン中の塩酸と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2022512936000049
 を形成するステップと、２）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ａ１）のモノマー化合物：
Figure 2022512936000050
 と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022512936000051
 またはその塩を形成するステップと、
３）式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ｂ１）のモノマー化合物：
Figure 2022512936000052
 と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2022512936000053
 またはその塩を形成するステップと、
４）式（Ｖ）の化合物またはその塩を還元剤と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成するステップと、を含む方法によって調製され得る。
一実施形態において、第１１または第１２の実施形態に記載の方法について、ニトロ（－ＮＯ２）基をアミン（－ＮＨ２）基に変換することができる任意の好適な還元剤を、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換するために使用することができる。一実施形態において、還元試薬は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化第一スズ、塩化チタン（ＩＩ）、亜鉛、鉄、及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される。別の実施形態において、還元試薬は、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ、ＦｅＳＯ４／ＮＨ４ＯＨ、またはスポンジニッケルである。特定の実施形態において、還元剤は、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌである。
一実施形態において、第１２の実施形態に記載の方法のステップ１）について、式（ＶＩ）の化合物は、濃塩酸と反応して式（ＶＩＩ）の化合物を形成する。
別の実施形態において、第１２の実施形態に記載の方法のステップ２）について、式（ＶＩＩ）の化合物は、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートの存在下で式（ａ１）のモノマー化合物と反応する。特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンである。別の特定の実施形態において、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）である。別の特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンであり、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１′－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）である。さらに特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリブチルホスフィンであり、アゾジカルボキシレートは、ＤＩＡＤである。別のより特定の実施形態において、アルコール活性化剤は、トリフェニルホスフィンであり、アゾジカルボキシレートは、ＤＩＡＤである。一実施形態において、トリフェニルホスフィンは、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ａ１）のモノマー化合物、及びアゾジカルボキシレートを混合した後に添加される。さらにより特定の実施形態において、トリフェニルホスフィンは、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ａ１）のモノマー化合物、及びＤＩＡＤを混合した後に添加される。
一実施形態において、第１２の実施形態に記載の方法のステップ３）について、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ｂｌ）のモノマー化合物との間の反応は、塩基の存在下で行われる。一実施形態において、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。特定の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ｂｌ）のモノマー化合物との反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ｂｌ）のモノマー化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。
本明細書及び以下の実施例において引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
以下の溶媒、試薬、保護基、部分、及び他の名称は、括弧内のそれらの略語によって参照され得る：
ｅｑ＝モル当量
Ｖ＝体積
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン ｇ＝グラム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析 ｍｉｎ＝分 ｍｇ＝ミリグラム ｍＬ＝ミリリットル ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ＝質量分析
ｔＢＭＥまたはＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＯｔ＝１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－オール、または１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
実施例１．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサナミド）プロパンアミド）プロパノエートの合成
Figure 2022512936000054
 窒素下で、撹拌子及び熱電対を備えた清潔で乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、－（（（Ｓ）－１－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサノン酸（０．５１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオンＨＣｌ（０．２７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジクロロメタン（１０．０ｍＬ、２０体積）を添加した。得られた混合物を撹拌し、５±３℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．７６０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を混合物に添加し、続いてＴ３Ｐ（１．３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物をゆっくりと２０±５℃まで温め、２時間撹拌した。３０±５分間かけて反応混合物に水を添加することによって反応をクエンチした。有機相を分離し、半飽和ブライン（２×５．０ｍＬ、２×１０体積）及び水（２×５．０ｍＬ、２×１０体積）で洗浄し、濃縮した。濃縮有機相にトルエンを添加する（（２×５．０ｍＬ、２×１０体積）。得られた溶液を真空下で濃縮して、いかなる残存する水も除去した。得られた固体をＤＣＭ（５．０ｍＬ、１０体積）及びｔＢＭＥ（５．０ｍＬ、１０体積）中に懸濁し、５±２℃の温度で撹拌し、濃縮乾燥させて、白色固体として生成物を得た（０．５５７ｇ、収率８０．６％）。ｍ／ｚ計算値４６６．２４、実測値４６７．０４
実施例２．（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサナミド）プロパンアミド）プロパン酸の合成
Figure 2022512936000055
 窒素下で、撹拌子及び熱電対を備えた清潔で乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサナミド）プロパンアミド）プロパノエート（０．４１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてジクロロメタン（４．０ｍＬ、１０体積）を添加した。得られた混合物を撹拌して懸濁液を形成し、続いて５±３℃まで冷却した。ＴＦＡ（４．０ｍＬ、１０体積）を添加し、反応物を撹拌し、２０±５℃までゆっくりと温めた。反応物を２０±５℃で２時間撹拌し、水（ガラスピペットで数滴添加した）でクエンチした。反応混合物を濃縮乾燥させ、トルエンを添加した。得られたトルエン溶液を濃縮して、いかなる残存する水も除去した。得られた固体をジクロロメタン（５．０ｍＬ、１０体積）及びｔＢＭＥ（５．０ｍＬ、１０体積）に懸濁し、５±２℃の温度で撹拌し、濃縮乾燥させて、生成物（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサナミド）プロパンアミド）プロパノエートを白色固体として得た（０．５５７ｇ、収率８０．６％）。ｍ／ｚ計算値４１０．１８、実測値４１０．９９。
実施例３．（Ｓ）－９－（（３－（クロロメチル）－５－ニトロベンジル）オキシ）－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オンの合成
Figure 2022512936000056
 窒素下で、撹拌子及び熱電対を備えた乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（１．０ｇ、３．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてテラヒドロフラン（１０．０ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。混合物を２０℃±５℃で撹拌して、わずかに濁った溶液を得た。次いで３－（クロロメチル）－５－ニトロフェニル）メタノール（０．８４９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を２０℃±５℃で撹拌してわずかに濁った溶液を得た。反応物を５±３℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９３０ｍＬ、４．７２５ｍｍｏｌ）を添加漏斗で１０±２分間にわたって滴下した。トリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、７．４２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ、２．４Ｖ）に溶解し、得られた溶液を反応混合物に滴下して温度を≦１０℃に維持した。反応混合物を５±３℃で３０分間撹拌した後、５±３℃まで冷却し、水（５．０ｍＬ、５Ｖ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ、４０Ｖ）を添加した。得られた混合物を２５０ｍＬ分液漏斗に移し、水（２×１０ｍＬ、２×１０Ｖ）で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して粗生成物を得、これを、０～２０％ＤＣＭ／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して４０分間にわたって精製した。純粋生成物含有画分を混合し、濃縮して、乾燥させて、所望の生成物を得た。濃縮画分を酢酸エチルに溶解し、攪拌中のｔ－ブチルメチルエーテル（３６．０ｍＬ、１８Ｖ）に滴下して、白色／オレンジ色固体を形成した。混合物を５±５℃まで冷却し、２時間撹拌した。固体を濾過して生成物を得た（１．０８ｇ、収率６６．６％）。
実施例４．化合物Ｖａの合成
Figure 2022512936000057
 ステップ１ａ
ＤＣＭ（約１．５Ｖ）を充填し、続いて化合物７ａ（８．６ｇ、１当量）を充填し、ＤＣＭ（１４．５Ｖ）ですすいだ。マレイミド化合物８を添加し、ＤＣＭ（４Ｖ）をすすぎに使用した。この溶液を５℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡに続いてＴ３Ｐをゆっくりと添加し、反応混合物を２０℃で撹拌した。１時間３０分後、転化率を９９．４％と判定した。反応混合物を１０℃まで冷却し、徐々に水（２０Ｖ）を加えることによってクエンチした。相分離後、水相をＤＣＭ（３×２０Ｖ）で逆抽出した。有機相を混合し、１５％ＮａＣｌ溶液（２×１０Ｖ）で洗浄した。粗生成物７ｂを５℃で保管した後、化合物７の合成に使用した。
ステップ１ｂ
ステップ１ａからの粗生成物７ｂを１０Ｖ（１１．６５ｇの理論収量と比較して）に濃縮した。混合物の温度を５℃まで低下させた。ＴＦＡを５℃でゆっくりと添加し、反応混合物を２０℃まで温めて撹拌した。１時間後、転化率を９９．６％と判定した。水（ＩＶ）を添加することで反応をクエンチし、濃縮乾燥させた。ＤＣＭとの共蒸発を行った（３ｘ３０Ｖ）。残留物をＤＣＭ（１３Ｖ）に溶解し、ＭＴＢＥ（１３Ｖ）にゆっくりと添加する。混合物温度を５℃まで低下させ、懸濁液を５℃で３０分間撹拌した後、濾過した。固体をＭＴＢＥ（２×２．５Ｖ）で洗浄した後、３５℃で、深真空下で乾燥させた。
ステップ１
化合物２（１当量）をＴＨＦ（１０Ｖ）中に懸濁し、化合物１（１．２５当量）を添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、質量が１０℃を超えないようにＤＩＡＤ（１．４当量）を添加した。ＰＰｈ３（１．４当量）をＴＨＦ（２Ｖ）に溶解し、質量が１０℃を超えないようにゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。水（５Ｖ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、混合物を５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を温め、撹拌を停止させた。相分離後、水相をＤＣＭ（２０Ｖ）で抽出する。有機相を混合し、水（２×１０Ｖ）で洗浄し、続いて濃縮し、ＤＣＭ（２×２０Ｖ）と共沸蒸留した。混合物を１０Ｖまで濃縮し、粗生成物３の溶液を、ＡＣＮ／水５５／４５ｖ／ｖで溶出するＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラムを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製した。主ピークを収集し、収集した画分をＤＣＭで抽出した。抽出画分をプールし、１０Ｖに濃縮した。
ステップ２
ステップ１のＤＣＭ／ＡＣＮ溶液中の化合物３（１２．ｌｇ、１当量）を室温で、ＤＭＦ（１７Ｖ）で希釈した。次いで、溶液を約１７Ｖに濃縮し、反応器（ＤＭＦ（３Ｖ）を満たした）に移した。化合物４（７．８ｇ、１．０５当量）、続いてＫＩ（２．０９ｇ、０．５当量）及びＫ２ＣＯ３（７．０ｇ、２当量）を添加した。反応混合物を３５℃で４時間撹拌した。別の０．１当量の化合物４を添加し、反応物を３５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、ＤＣＭを添加し（４０Ｖ）、続いて水（２０Ｖ）を添加した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２０Ｖ）で再び抽出した。有機相を混合し、１５％ＮａＣｌ溶液（２ｘ２０Ｖ）、続いて水（２ｘ２０Ｖ）で洗浄した。有機相を１０Ｖに濃縮し、共沸蒸留をＤＣＭ（２×２０Ｖ）で行った。有機溶液を最終的に約１０Ｖに濃縮した（計算収率７７．７％）。
ステップ３
化合物５（１８．６ｇ、１当量）を室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２．５Ｖ／１．７Ｖ／０．８５Ｖ）に溶解し、反応器に移した。反応器に、ＮＨ４Ｃｌ（１４．２ｇ、１０．５当量）、次いでＦｅ（７．９ｇ、５．６当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を２０℃まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濃縮乾燥後、残留物をＤＣＭ（２０Ｖ）に溶解した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０Ｖ）、続いて水（２×１０Ｖ）で洗浄した。有機相を濃縮し、ＤＣＭ（２×２０Ｖ）と共蒸発させた。粗生成物を、０．３４％で傾斜を有する２．４％ＭｅＯＨからＤＣＭ／ＭＥＯＨ勾配で溶出するＤａｌｓｏ ＳＰ－１００－１０－Ｐカラムを使用する順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。混合画分をほぼ乾燥するまで濃縮した（計算収率４７．６％）。
ステップ４
化合物７（１．２当量）をＤＣＭ（２４Ｖ）に懸濁し、ＥＥＤＱ（２．５当量）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５Ｖ）を添加し、混合物を２０℃で５分間撹拌した。化合物６（１当量）をＤＣＭ（１２Ｖ）に溶解し、この溶液を化合物７及びＥＥＤＱの反応混合物に添加した。反応混合物を、転化率が９５％以上になるまで２０℃で撹拌した。反応混合物を１％ＮａＣｌ溶液（１４Ｖ）で洗浄した。相分離後、有機相を濃縮し、ＤＣＭ（３×１０Ｖ）と共蒸発させた。粗化合物Ｖａをｖ／ｖで溶解し、５％～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｄａｉｓｏ ＳＰ－１００－１０－Ｐ）によって精製した。混合した画分を濃縮し、ＤＣＭと１０Ｖに共蒸発させた。溶液を濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＡＣＮ／水４５／５５ｖ／ｖで溶出する逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８）によって精製した。生成物含有画分をＤＣＭ（０．４Ｖ）中で抽出し、０．５％ＮａＨＣＯ３溶液（０．４Ｖ）、続いて水（２×０．４Ｖ）で洗浄した。混合画分を濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させてほぼ乾燥させた。得られた残留物をＤＣＭ中に懸濁し、沈殿反応（７５Ｖ、ＤＣＭでのすすぎを含む）に移した。ヘプタン（７５Ｖ）をゆっくりと添加し、スラリーをさらに室温で３０分間撹拌した。濾過後、固体をＤＣＭ／ヘプタン１／１ｖ／ｖで、続いてヘプタンですすいだ。固体を深真空下、３５℃で乾燥させた。
実施例５．化合物（Ｖａ）の合成
Figure 2022512936000058
 窒素雰囲気下で、清潔で乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、化合物７（０．６４０ｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（０．５８７ｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．５８７ｇ、１．５２９ｍｍｏｌ．）及びＤＣＭ（１２ｍＬ、１５体積）を充填した。混合物を２０℃±５℃で５±２分間撹拌した。化合物６（０．８２ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．２ｍＬ、１０体積）に溶解し、この溶液を化合物７、ＨＡＴＵ及びＨＯＡｔの反応混合物に添加した。次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、０．６体積）を添加した。反応容器を脱気し、窒素でパージした。ＤＣＭ（４．１ｍＬ、５体積）中のＤＩＰＥＡ（０．２６８ｍＬ、１．５２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応溶液に添加した。混合物を２０℃±５℃で３０±５分間撹拌した。反応混合物に、中和ＤＣＭ（８．２ｍＬ、１０体積、炭酸水素ナトリウム溶液で予洗浄済み）、続いて５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２．３ｍＬ、１５体積）を添加した。得られた溶液を２０℃±５℃で３０±５分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、中和ＤＣＭ（１２ｍＬ、１５体積）を添加した。脱気によって溶液を混合し、次いで１０±５分間分離させた。有機相を濃縮し、５～６０％アセトニトリル／脱イオン水の勾配で２０分間溶出し、続いて６０％で１０分間保持し、１０分間で勾配を９５％に上昇させ、９５％で５分間保持する逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８）によって精製した。生成物含有画分を混合し、ＤＣＭ（０．７×画分の総体積）で抽出した。有機層を収集し、溶媒を蒸留によって除去して、乾燥したオフホワイトの微粉生成物化合物（Ｖａ）（０．６０６２ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を得た。

Claims (32)

  1. 式（ＩＩＩａ）の化合物：
    Figure 2022512936000059
     またはその塩を調製する方法であって、
    （ａ）式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2022512936000060
     またはその塩を、式（ａ）の化合物：
    Figure 2022512936000061
     またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物：
    Figure 2022512936000062
     を形成するステップと、
    （ｂ）前記式（ＩＩａ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、前記式（ＩＩＩａ）の化合物を形成するステップと、を含み、式中、Ｅが、－ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ１が、活性化エステルであり、Ｐ１が、カルボン酸保護基である、前記方法。
  2. 前記方法が、前記式（ＩＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2022512936000063
     と反応させて、式（Ｖａ）の化合物を形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
    Figure 2022512936000064
  3. Ｐ１が、－ＯｔＢｕ、－ＯＭｅ、－ＯＢｎ、または－Ｏ－シリルである、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｐ１が、－ＯｔＢｕである、請求項３に記載の方法。
  5. Ｅが、－ＯＨであり、前記式（Ｉａ）の化合物と前記式（ａ）の化合物との間の前記反応が、活性化剤の存在下で行われる、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロギ酸エステルである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記活性化剤が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドである、請求項７に記載の方法。
  9. ステップ（ｂ）の前記カルボン酸脱保護剤が、酸である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記方法が、
    （ａ）式（Ｉａ１）の化合物：
    Figure 2022512936000065
     またはその塩を、式（ａ）の化合物：
    Figure 2022512936000066
     またはその塩（例えば、ＨＣｌもしくはＴＦＡ塩）と、活性化剤の存在下で反応させて、式（ＩＩａ１）の化合物：
    Figure 2022512936000067
     を形成するステップと、
    （ｂ）前記式（ＩＩａ１）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、前記式（ＩＩＩａ）の化合物を形成するステップと、を含む、請求項１に記載の方法。
  12. ステップ（ａ）の前記活性化剤が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドである、請求項１１に記載の方法。
  13. ステップ（ｂ）の前記カルボン酸脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 式（Ｖａ）の化合物：
    Figure 2022512936000068
     を調製する方法であって、
    （ａ）式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2022512936000069
     またはその塩を、式（ａ）の化合物：
    Figure 2022512936000070
     またはその塩（例えば、ＨＣｌもしくはＴＦＡ塩）と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物を形成するステップと、
    Figure 2022512936000071
     （ｂ）前記式（ＩＩａ）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
    Figure 2022512936000072
     またはその塩を形成するステップと、
    （ｃ）前記式（ＩＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2022512936000073
     と反応させて、前記式（Ｖａ）の化合物を形成するステップと、を含み、式中、Ｅが、－ＯＨ、ハロゲン化物であるか、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｅ１が、活性化エステルであり、Ｐ１が、カルボン酸保護基である、前記方法。
  15. Ｐ１が、－ＯｔＢｕ、－ＯＭｅ、－ＯＢｎ、または－Ｏ－シリルである、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｐ１が、－ＯｔＢｕである、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｅが、－ＯＨであり、前記式（Ｉａ）の化合物と前記式（ａ）の化合物との間の前記反応が、活性化剤の存在下で行われる、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロギ酸エステルである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記活性化剤が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドである、請求項１９に記載の方法。
  21. ステップ（ｂ）の前記カルボン酸脱保護剤が、酸である、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記方法が、
    （ａ）式（Ｉａ１）の化合物：
    Figure 2022512936000074
     またはその塩を、式（ａ）の化合物：
    Figure 2022512936000075
     またはその塩（例えば、ＨＣｌもしくはＴＦＡ塩）と、活性化剤の存在下で反応させて、式（ＩＩａ１）の化合物：
    Figure 2022512936000076
     を形成するステップと、
    （ｂ）前記式（ＩＩａ１）の化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、前記式（ＩＩＩａ）の化合物：
    Figure 2022512936000077
     またはその塩を形成するステップと、
    （ｃ）前記式（ＩＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2022512936000078
     と反応させて、前記式（Ｖａ）の化合物を形成するステップと、を含む、請求項１４に記載の方法。
  24. ステップ（ａ）の前記活性化剤が、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドである、請求項２３に記載の方法。
  25. ステップ（ｂ）の前記カルボン酸脱保護剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. Ｅが、存在する場合、－ＯＨであり、ステップ（ａ）の前記反応が、ＨＡＴＵ及びＨＯＡｔである活性化剤の存在下で行われる、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. ステップ（ａ）の前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記塩基が、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項２７に記載の方法。
  29. Ｅが、－ＯＨであり、及び前記式（ＩＩＩａ）の化合物と前記式（ＩＶ）の化合物との間の前記反応が、活性化剤の存在下で行われる、請求項２～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記活性化剤が、ＨＡＴＵ及びＨＯＡｔである、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記式（ＩＩＩａ）の化合物と前記式（ＩＶ）の化合物との間の前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 前記塩基が、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項３１に記載の方法。
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US10385071B2 (en) * 2017-01-25 2019-08-20 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
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