CN113166053A - 制备细胞毒性苯二氮䓬衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2018年11月12日申请的美国临时申请第62/758,819号的申请日权益。上述所提及的申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
背景技术
已显示,具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯二氮二聚体的细胞结合剂缀合物与先前所公开的具有两个亚胺官能团的苯二氮衍生物相比在体内展现高得多的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见例如WO 2012/128868。先前所公开的制造具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯二氮二聚体的方法涉及具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯二氮二聚体的部分还原。部分还原步骤一般导致形成完全还原的副产物和未反应的起始物质,这需要繁琐的纯化步骤并得到低产率。
发明内容
在一个实施方案中,本发明提供一种制备式(IIIa)化合物或其盐的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(Ia)化合物:
或其盐,与式(a)化合物:
或其盐反应,以形成式(IIa)化合物:
(b)使式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物或其盐,其中E为-OH、卤基,或-C(=O)E1为活化酯;并且P1为羧酸保护基。
在另一个实施方案中,本发明提供一种制备式(Va)化合物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(Ia)化合物:
或其盐,与式(a)化合物:
或其盐反应,以形成式(IIa)化合物:
(b)使式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物:
或其盐;和
(c)使式(IIIa)化合物与式(IV)化合物反应:
以形成式(Va)化合物,其中E为-OH、卤基,或-C(=O)E1为活化酯;并且P1为羧酸保护基。
具体实施方式
现将详细参考本发明的某些实施方案,其实例在伴随的结构和式中说明。尽管本发明将与所列举的实施方案联合描述,但将了解,所列举的实施方案不欲将本发明限于那些实施方案。相反地,本发明意图涵盖可包括于如权利要求书所限定的本发明范围内的所有替代物、修改和等效物。本领域技术人员将识别与本文所述的那些类似或等效的许多方法和材料,其可用于本发明的实施中。
应了解,除非明确否认或不适当,否则本文所述的实施方案中的任一者可与本发明的一个或多个其他实施方案组合。实施方案的组合不限于经由多个独立权利要求所要求保护的那些特定组合。
定义
如本文所用的“烷基”是指饱和直链或支链单价烃基。在优选实施方案中,直链或支链烷基具有三十个或更少碳原子(例如,对于直链烷基为C1-C30并且对于支链烷基为C3-C30),并且更优选具有二十个或更少碳原子。甚至更优选地,直链或支链烷基具有十个或更少碳原子(即,对于直链烷基为C1-C10并且对于支链烷基为C3-C10)。在其他实施方案中,直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(即,对于直链烷基为C1-C6或对于支链烷基为C3-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基和其类似基团。此外,如本说明书、实施例和权利要求书通篇所用的术语“烷基”意图包括“未取代的烷基”与“取代的烷基”,后者是指具有置换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如本文所用的(Cx-Cxx)烷基或Cx-xx烷基意指具有x-xx个碳原子的直链或支链烷基。
如本文所用的“活化酯”是指易于由羟基或氨基置换的酯基。例示性活化酯包括但不限于N-羟基丁二酰亚胺酯、硝基苯基(例如2-硝基苯基或4-硝基苯基)酯、二硝基苯基(例如2,4-二硝基苯基)酯、磺基-四氟苯基(例如4-磺基-2,3,5,6-四氟苯基)酯、五氟苯基酯、硝基吡啶基(例如4-硝基吡啶基)酯、三氟乙酸酯和乙酸酯。
术语“卤基”是指F、Cl、Br或I。在一个实施方案中,卤基为Cl。在一个实施方案中,卤基为Br。在一个实施方案中,卤基为I。在一个实施方案中,卤基为F。
术语“化合物”意图包括结构或式或其任何衍生物已在本发明中公开或者结构或式或其任何衍生物已以引用的方式并入的化合物。所述术语也包括立体异构体、几何异构体或互变异构体。在本申请中所述的本发明的某些方面中对“立体异构体”、“几何异构体”、“互变异构体”、“盐”的特定叙述不应解释为在本发明的其他方面中在使用术语“化合物”而未叙述这些其他形式的情况下有意省略这些形式。
给定基团的术语“前体”是指可通过任何脱保护、化学修饰或偶合反应得到该基团的任何基团。
术语“手性”是指具有镜像搭配物的不重叠特性的分子,而术语“非手性”是指在镜像搭配物上重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成和连接性,但在空间上原子的不同定向不可通过绕单键旋转而相互转换的化合物。
“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不为彼此的镜像的立体异构体。非对映体具有不同物理特性,例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映体的混合物可在诸如结晶、电泳和色谱的高分辨率分析程序下分离。
“对映体”是指化合物的两个立体异构体,其为彼此的不重叠镜像。
本文所用的立体化学定义和规约一般遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心,并因此以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式,包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体以及其混合物,诸如外消旋混合物,意图构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在,即,其具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物中,字首D和L或R和S用于表示分子绕其手性中心的绝对构型。字首d和l或(+)和(-)用于指定化合物使平面偏振光旋转的符号,其中(-)或1意思是化合物为左旋的。以(+)或d为字首的化合物为右旋的。对于给定的化学结构,这些立体异构体除其为彼此的镜像外均相同。特定立体异构体也可称作对映体,并且此类异构体的混合物常称为对映体混合物。50:50对映体混合物称作外消旋混合物或外消旋体,其可在化学反应或过程中尚不存在立体选择或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指无光学活性的两个对映体种类的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体,其经由低能量屏障可相互转换。例如,质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移而相互转换,诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构。价键互变异构体包括通过一些键结电子的重组而相互转换。
术语“保护基”或“保护部分”是指通常用于在与化合物、其衍生物或其缀合物上的其他官能团反应的同时,阻断或保护特定官能团的取代基。
“羧酸保护基”为连接至羰基的取代基,其阻断或保护化合物中的羧酸官能团。此类基团在本领域中为熟知的(参见例如P.Wuts和T.Greene,2007,Protective Groups inOrganic Synthesis,第5章,J.Wiley&Sons,NJ)。适合的羧酸保护基包括但不限于烷酯(例如甲酯或叔丁酯)、苯甲酯、硫酯(例如叔丁基硫酯)、甲硅烷酯(例如三甲基甲硅烷酯)、9-芴基甲酯、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、二苯基甲酯或恶唑啉。在某些实施方案中,羧酸保护基为甲酯、叔丁酯、苯甲酯或三甲基甲硅烷酯。在某些实施方案中,羧酸保护基为叔丁酯。
如本文所用的“羧酸脱保护剂”是指能够使羧酸保护基裂解以形成游离羧酸的试剂。此类试剂在本领域中为熟知的(参见例如P.Wuts和T.Greene,2007,Protective Groupsin Organic Synthesis,第5章,J.Wiley&Sons,NJ)并且取决于所用羧酸保护基。例如,当羧酸保护基为叔丁酯时,其可用酸裂解。在某个实施方案中,羧酸脱保护剂为三氟乙酸。
如本文所用的“醇活化剂”是指增加羟基的反应性,从而使羟基成为更好的离去基的试剂。此类醇活化剂的实例包括对甲苯磺酰氯、亚硫酰氯、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三苯基膦、酰氯、4-二甲氨基吡啶和其他。在某些实施方案中,醇活化剂为亚硫酰氯。在某个实施方案中,醇活化剂为三苯基膦。
如本文所用的短语“盐”是指本发明化合物的有机或无机盐。例示性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即,1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐和铵盐。盐可涉及包括另一种分子,诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可为稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外,盐在其结构中可具有多于一个荷电原子。多个荷电原子为盐的一部分的情况可具有多个抗衡离子。因此,盐可具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物为碱,则可通过本领域中可用的任何适合方法来制备所需盐,例如,用以下酸处理游离碱:无机酸,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸和其类似物;或有机酸,诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸;吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid),诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸;α羟基酸,诸如柠檬酸或酒石酸;氨基酸,诸如天冬氨酸或谷氨酸;芳族酸,诸如苯甲酸或桂皮酸;磺酸,诸如对甲苯磺酸或乙烷磺酸,或其类似物。
如果本发明的化合物为酸,则可通过任何适合方法制备所需盐,例如,用以下无机或有机碱处理游离酸:诸如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物,或其类似物。适合盐的说明性实例包括但不限于来源于以下的有机盐:氨基酸,诸如甘氨酸和精氨酸;氨;伯、仲和叔胺;和环胺,诸如哌啶、吗啉和哌嗪;和来源于以下的无机盐:钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
在某些实施方案中,盐为药学上可接受的盐。短语“药学上可接受”指示物质或组合物必须与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
如本文所用的体积量(V)意指溶剂体积(mL)对比化合物重量(g)的比率。例如,40体积量意思是每1g化合物使用40mL溶剂。
本发明的方法
在第一个实施方案中,本发明提供一种制备式(III)化合物或其盐的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(I)化合物:
或其盐,与式(a)化合物:
或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)反应,以形成式(II)化合物:
(b)使式(II)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(III)化合物,其中E为-OH、卤基,或-C(=O)E为活化酯;并且P1为羧酸保护基。
在第一个特定实施方案中,本发明提供一种制备式(IIIa)化合物或其盐的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(Ia)化合物:
或其盐,与式(a)化合物:
或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)反应,以形成式(IIa)化合物:
(b)使式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物,其中E为-OH、卤基,或-C(=O)E1为活化酯;并且P1为羧酸保护基。
在一个实施方案中,对于第一个实施方案或第一个特定实施方案中所述的方法,E为-OH并且式(I)或(Ia)化合物通过式(I")或(Ia")化合物的水解制备:
在特定实施方案中,水解在碱存在下进行。在另一个特定实施方案中,碱选自LiOH、KOH、NaOH。在又一个特定实施方案中,碱为LiOH。
在第二个实施方案中,第一个实施方案的方法进一步包括使式(III)化合物与式(IV)化合物反应:
以形成式(V)化合物:
在第二个特定实施方案中,第一个特定实施方案的方法进一步包括使式(IIIa)化合物与式(IV)化合物反应:
以形成式(Va)化合物:
在第三个实施方案中,本发明提供一种制备式(V)化合物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(I)化合物:
或其盐,与式(a)化合物:
或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)反应,以形成式(II)化合物:
(b)使式(II)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(III)化合物:
或其盐;和
(c)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应:
以形成式(V)化合物,其中E为-OH、卤基,或-C(=O)E1为活化酯;并且P1为羧酸保护基。
在第三个特定实施方案中,本发明提供一种制备式(Va)化合物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)使式(Ia)化合物:
或其盐,与式(a)化合物:
或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)反应,以形成式(IIa)化合物:
(b)使式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物:
或其盐;和
(c)使式(IIIa)化合物与式(IV)化合物反应:
以形成式(Va)化合物,其中E为-OH、卤基,或-C(=O)E1为活化酯;并且P1为羧酸保护基。
在第四个实施方案中,对于第一个、第二个或第三个实施方案或第一个、第二个或第三个特定实施方案中所述的方法,P1可为本领域中已知的任何适合的羧酸保护基。在一个实施方案中,羧酸保护基包括但不限于烷酯(例如甲酯或叔丁酯)、苯甲酯、硫酯(例如叔丁基硫酯)、甲硅烷酯(例如三甲基甲硅烷酯)、9-芴基甲酯、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、二苯基甲酯或恶唑啉。在特定实施方案中,羧酸保护基为甲酯、叔丁酯、苯甲酯或三甲基甲硅烷酯,即,P1为-OMe、-OtBu、-OBn、-O-甲硅烷基(例如-OSi(Me)3)。在另一个特定实施方案中,羧酸保护基为叔丁酯,即,P1为-OtBu。
在第五个实施方案中,对于第一个、第二个、第三个或第四个实施方案或第一个、第二个或第三个特定实施方案中所述的方法,E为-OH,并且式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)之间的反应在活化剂存在下进行;并且其余变量如第一个、第二个、第三个或第四个实施方案或第一个、第二个或第三个特定实施方案中所述。
在特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物、碳化二亚胺(例如N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC))、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓(uronium)、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷酯。
在另一个特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物。在更特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
在又一个特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-醇(HOAt)、2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物、碳化二亚胺、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷酯,或其组合。
在另一个特定实施方案中,活化剂为1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)。在更特定实施方案中,活化剂为HATU和HOAt。
在式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)之间的反应中可使用任何适合量的活化剂。在一个实施方案中,在反应中使用相对于式(I)或(Ia)化合物的量介于1.0与5.0摩尔当量之间的活化剂(例如HATU)。在特定实施方案中,使用1.0-2.0、1.2-1.7或1.3-1.6当量的HATU。在特定实施方案中,使用1.2、1.3、1.4、1.5、1.6或1.7当量的HATU。在更特定实施方案中,使用1.5当量的HATU。
在一个实施方案中,式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)之间的反应在碱存在下进行。在一个实施方案中,碱为非亲核性碱。例示性非亲核性碱包括但不限于三乙胺、咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。在特定实施方案中,碱为三乙胺或二异丙基乙胺。在另一个特定实施方案中,碱为二异丙基乙胺。
在另一个实施方案中,式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)之间的反应在上文所述的活化剂和上文所述的碱存在下进行。在特定实施方案中,反应在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物作为活化剂和三乙胺或二异丙基乙胺作为碱存在下进行。在另一个特定实施方案中,反应在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物(T3P)和二异丙基乙胺存在下进行。在另一个特定实施方案中,反应在HATU和HOAt作为活化剂和二异丙基乙胺作为碱存在下进行。
式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)之间的反应可在任何适合的有机溶剂中进行。在一个实施方案中,反应在二氯甲烷中进行。
在另一个实施方案中,式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)之间的反应在惰性气氛下进行。在特定实施方案中,惰性气氛通过使反应溶液脱气并用氮气或氩气吹扫反应容器来达成。
式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)之间的反应可在适合温度下进行。在一些实施方案中,反应在介于0℃与50℃之间、介于5℃与50℃之间、介于10℃与50℃之间、介于10℃与40℃之间、介于10℃与30℃之间或介于15℃与25℃之间的温度下进行。在更特定实施方案中,反应在20±3℃下进行。
在第六个实施方案中,对于第一个、第二个、第三个、第四个或第五个实施方案或第一个、第二个或第三个特定实施方案中所述的方法,任何适合的羧酸保护基可用于步骤(b)中。可使用的适合脱保护剂视羧酸保护基的身分而定。例如,当P1为-OtBu时,保护基可通过用酸、碱或适合的还原剂处理而移除。在某些实施方案中,酸可用于移除叔丁酯保护基。例示性酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸和磷酸。在特定实施方案中,三氟乙酸用作羧酸脱保护剂。
在一个实施方案中,脱保护反应可在任何适合的有机溶剂中进行。例示性有机溶剂包括但不限于DMF、CH2Cl2、二氯乙烷、THF、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等。在特定实施方案中,脱保护反应在二氯甲烷中进行。
在第七个实施方案中,本发明提供一种制备式(IIIa)化合物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)在活化剂存在下使式(Ia1)化合物:
与式(a)化合物:
或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)反应,以形成式(IIa1)化合物:
(b)使式(IIa1)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物。
在一个实施方案中,对于第七个实施方案中所述的方法,式Ia1化合物通过式(Ia1")化合物的水解制备:
在特定实施方案中,水解在碱存在下进行。在另一个特定实施方案中,碱选自LiOH、KOH、NaOH。在又一个特定实施方案中,碱为LiOH。
在第八个实施方案中,本发明提供一种制备式(Va)化合物的方法:
所述方法包括以下步骤:
(a)在活化剂存在下使式(Ia1)化合物:
与式(a)化合物:
或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)反应,以形成式(IIa1)化合物:
(b)使式(IIa1)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物:
(c)使式(IIIa)化合物与式(IV)化合物反应:
以形成式(Va)化合物。
在第九个实施方案中,对于第七个或第八个实施方案的方法,步骤(a)中式(Ia1)化合物与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)的反应在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷-2,4,6-三氧化物(T3P)作为步骤(a)中的活化剂存在下进行。在另一个实施方案中,步骤(a)中式(Ia1)化合物与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)的反应可在碱存在下进行。在一个实施方案中,碱为三甲胺或二异丙基乙胺。在特定实施方案中,步骤(a)中式(Ia1)化合物与式(a)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)的反应可在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷-2,4,6-三氧化物(T3P)作为活化剂和二异丙基乙胺作为碱存在下进行。在一个实施方案中,反应可在二氯甲烷中进行。
在第十个实施方案中,对于第七个、第八个或第九个实施方案中所述的方法,步骤(b)中的羧酸脱保护剂为三氟乙酸(TFA)。在一个实施方案中,脱保护反应在二氯甲烷中进行。
在第十一个实施方案中,对于第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个或第十个实施方案或第二个或第三个特定实施方案中所述的方法,式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IV)化合物或其盐之间的反应在活化剂存在下进行;并且其余变量如第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第七个、第八个、第九个或第十个实施方案或第二个或第三个特定实施方案中所述。
在特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-醇(HOAt)、碳化二亚胺(例如N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC))、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷酯,或其组合。
在另一个特定实施方案中,活化剂为1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)。在更特定实施方案中,活化剂为HATU和HOAt。
在式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IV)化合物或其盐之间的反应中可使用任何适合量的活化剂。在一个实施方案中,在反应中使用相对于式(IV)化合物的量介于1.0与5.0摩尔当量之间的HATU。在特定实施方案中,使用1.0-2.0、1.2-1.7或1.3-1.6当量的HATU。在特定实施方案中,使用1.2、1.3、1.4、1.5、1.6或1.7当量的HATU。在更特定实施方案中,使用1.5当量的HATU。
在另一个实施方案中,在式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IV)化合物或其盐之间的反应中使用相对于式(IV)化合物的量介于0.1与1.0摩尔当量之间的HOAt。在特定实施方案中,使用0.2-0.8、0.3-0.7或0.4-0.6当量的HOAt。在另一个特定实施方案中,使用0.3、0.4、0.5、0.6或0.7当量的HOAt。在更特定实施方案中,使用0.5当量的HOAt。
在一个实施方案中,式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IV)化合物或其盐之间的反应在碱存在下进行。在一个实施方案中,碱为非亲核性碱。例示性非亲核性碱包括但不限于三乙胺、咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。在特定实施方案中,碱为三乙胺或二异丙基乙胺。在另一个特定实施方案中,碱为二异丙基乙胺。
在另一个实施方案中,式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IV)化合物或其盐之间的反应在上文所述的活化剂和上文所述的碱存在下进行。在特定实施方案中,反应在HATU和HOAt作为活化剂和二异丙基乙胺作为碱存在下进行。
在另一个实施方案中,式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IV)化合物或其盐之间的反应在惰性气氛下进行。在特定实施方案中,惰性气氛通过使反应溶液脱气并用氮气或氩气吹扫反应容器来达成。
式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IV)化合物或其盐(例如盐酸盐或三氟乙酸盐)之间的反应可在任何适合的有机溶剂中进行。在一个实施方案中,反应在二氯甲烷中进行。
式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IV)化合物或其盐(例如盐酸盐、三氟乙酸盐)之间的反应可在适合温度下进行。在一些实施方案中,反应在介于0℃与50℃之间、介于5℃与50℃之间、介于10℃与50℃之间、介于10℃与40℃之间、介于10℃与30℃之间或介于15℃与25℃之间的温度下进行。在更特定实施方案中,反应在20℃下进行。
在第十一个实施方案中,对于第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第八个、第九个或第十个实施方案或第2个或第3个特定实施方案中所述的方法,式(IV)化合物可通过包括以下步骤的方法制备:使式(V)化合物:
与还原剂反应以形成式(IV)化合物。
在第十二个实施方案中,对于第二个、第三个、第四个、第五个、第六个、第八个、第九个或第十个实施方案或第2个或第3个特定实施方案中所述的方法,中所述的方法,式(IV)化合物可通过包括以下步骤的方法制备:
1)使式(VI)化合物:
与盐酸在甲苯中反应以形成式(VII)化合物:
2)使式(VII)化合物与式(a1)单体化合物反应,
以形成式(VIII)化合物:
或其盐;
3)使式(VIII)化合物或其盐与式(b1)单体化合物反应:
以形成式(V)化合物:
或其盐;和
4)使式(V)化合物或其盐与还原剂反应以形成式(IV)化合物。
在一个实施方案中,对于第十一个或第十二个实施方案中所述的方法,可使硝基(-NO2)基团转化成胺(-NH2)基团的任何适合还原剂可用于使式(V)化合物转化成式(IV)化合物。在一个实施方案中,还原试剂选自由以下组成的群:氢气、亚硫酸氢钠、硫化钠、氯化亚锡、氯化钛(II)、锌、铁和碘化钐。在另一个实施方案中,还原试剂为Fe/NH4Cl、Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、FeSO4/NH4OH或海绵镍(Sponge Nickel)。在特定实施方案中,还原剂为Fe/NH4Cl。
在一个实施方案中,对于第十二个实施方案中所述的方法中的步骤1),使式(VI)化合物与浓盐酸反应以形成式(VII)化合物。
在另一个实施方案中,对于第十二个实施方案中所述的方法中的步骤2),在醇活化剂和偶氮二甲酸酯存在下使式(VII)化合物与式(a1)单体化合物反应。在特定实施方案中,醇活化剂为三丁基膦或三苯基膦。在另一个特定实施方案中,偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。在另一个特定实施方案中,醇活化剂为三丁基膦或三苯基膦,并且偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。在甚至更特定实施方案中,醇活化剂为三丁基膦并偶氮二甲酸酯为DIAD。在另一个更特定实施方案中,醇活化剂为三苯基膦并偶氮二甲酸酯为DIAD。在一个实施方案中,在混合式(VII)化合物、式(a1)单体化合物和偶氮二甲酸酯之后添加三苯基膦。在甚至更特定实施方案中,在混合式(VII)化合物、式(a1)单体化合物和DIAD之后添加三苯基膦。
在一个实施方案中,对于第十二个实施方案中所述的方法中的步骤3),式(VIII)化合物与式(b1)单体化合物之间的反应在碱存在下进行。在一个实施方案中,碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。在特定实施方案中,碱为碳酸钾。在另一个实施方案中,式(VIII)化合物与式(b1)单体化合物之间的反应进一步包括碘化钾。在特定实施方案中,式(VIII)化合物与式(b1)单体化合物之间的反应在碳酸钾和碘化钾存在下进行。
本文和以下实施例中所引用的所有参考文献以其全文引用的方式明确并入。
实施例
以下溶剂、试剂、保护基、部分和其他命名可由其括号中的缩写来提及:
eq=摩尔当量
V=体积
DCM或CH2Cl2=二氯甲烷
DIEA或DIPEA=N,N-二异丙基乙胺
g=克
LCMS=液相色谱质谱法
min=分钟
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫摩尔
MS=质谱法
tBME或MTBE=甲基叔丁基醚
NMR=核磁共振光谱法
T3P=2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物
TFA=三氟乙酸
ACN=乙腈
HATU=1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HAOt=1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-醇或1-羟基-7-氮杂苯并三唑
实施例1.合成(S)-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-氧代己酰氨基)丙酰氨基)丙酸叔丁酯
在氮气下向具有搅拌棒和热电偶的清洁、干燥100mL圆底烧瓶中添加-(((S)-1-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-6-氧代己酸(0.51g,1.48mmol,1.0当量)、1-(2-氨基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮盐酸盐(0.27g,1.53mmol,1.1当量)和二氯甲烷(10.0mL,20vol)。搅拌所得混合物并冷却至5±3℃。将DIPEA(0.760mL,4.4mmol,3.0当量)添加至混合物中,继而添加T3P(1.3mL,2.22mmol,1.5当量)。使反应混合物缓慢升温至20±5℃并搅拌2小时。通过经30±5分钟将水添加至反应混合物中来淬灭反应物。分离有机相,用半饱和盐水(2x5.0mL,2x10vol)和水(2x5.0mL,2x10vol)洗涤,并浓缩。将甲苯添加至经浓缩的有机相中(2x5.0mL,2x10vol)。在真空下浓缩所得溶液以驱除任何剩余的水。使所得固体悬浮于DCM(5.0mL,10vol)和tBME(5.0mL,10vol)中,在5±2℃的温度下搅拌,并浓缩至干燥,得到呈白色固体状的产物(0.557g,80.6%产率)。计算值m/z466.24,实验值467.04。
实施例2.合成(S)-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-氧代己酰氨基)丙酰氨基)丙酸
在氮气下向具有搅拌棒和热电偶的清洁、干燥100mL圆底烧瓶中添加(S)-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-氧代己酰氨基)丙酰氨基)丙酸叔丁酯(0.41g,0.88mmol,1.0当量),继而添加二氯甲烷(4.0mL,10vol)。搅拌所得混合物以形成悬浮液,继而冷却至5±3℃。添加TFA(4.0mL,10vol)并搅拌反应物,并缓慢升温至20±5℃。在20±5℃下搅拌反应物2小时并且用水(由玻璃吸管添加数滴)淬灭。将反应混合物浓缩至干燥并添加甲苯。浓缩所得甲苯溶液以移除任何剩余的水。使所得固体悬浮于二氯甲烷(5.0mL,10vol)和tBME(5.0mL,10vol)中,在5±2℃的温度下搅拌并浓缩至干燥,得到呈白色固体状的产物(S)-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-氧代己酰氨基)丙酰氨基)丙酸叔丁酯(0.557g,80.6%产率)。计算值m/z410.18,实验值410.99。
在氮气下向配备有搅拌棒和热电偶的干燥100mL圆底烧瓶中添加(S)-9-羟基-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮并[1,2-a]吲哚-6-酮(1.0g,3.375mmol,1.0当量),继而添加四氢呋喃(10.0mL,10V)。在20℃±5℃下搅拌混合物以获得稍混浊溶液。接着将3-(氯甲基)-5-硝基苯基)甲醇(0.849g,4.22mmol)添加至溶液中,并且在20℃±5℃下搅拌反应混合物以获得稍混浊溶液。将反应物冷却至5±3℃,并且经由加料漏斗经10±2分钟逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.930mL,4.725mmol)。将三苯基膦(1.24g,7.425mmol)溶解于THF(3mL,2.4V)中,并且将所得溶液逐滴添加至反应混合物中以维持温度≤10℃。在5±3℃下搅拌反应混合物30分钟,随后将其冷却至5±3℃并添加水(5.0mL,5V)。搅拌所得混合物30分钟并添加DCM(40mL,40V)。将所得混合物转移至250mL分液漏斗中并用水(2x10mL,2x10V)洗涤。分离有机相并浓缩以获得粗产物,将其经由经40分钟以0-20%DCM/乙酸乙酯的梯度洗脱的硅胶柱色谱来纯化。将含有纯产物的洗脱份组合并浓缩至干燥,得到所需产物。将经浓缩的洗脱份溶解于乙酸乙酯中并滴加至搅拌中的叔丁基甲基醚(36.0mL,18V)中,并形成白色/橙色固体。将混合物冷却至5±5℃并搅拌2小时。过滤固体,得到产物(1.08g,66.6%产率)。
实施例4.合成化合物Va
步骤1a
加载DCM(约1.5V),继而加载化合物7a(8.6g,1当量)并用DCM(14.5V)冲洗。添加马来酰亚胺化合物8并DCM(4V)用于冲洗。将溶液冷却降温至5℃。缓慢添加DIPEA继的以T3P,并在20℃下搅拌反应混合物。1小时30分钟后,确定转化率为99.4%。将反应混合物冷却至10℃并通过缓慢添加水(20V)淬灭。相分离之后,用DCM(3x20V)反萃取水相。组合有机相并用NaCl 15%溶液(2x10V)洗涤。在5℃下储存粗产物7b,随后用于合成化合物7。
步骤1b
将来自步骤1a的粗产物7b浓缩至10V(与11.65g的理论产量相比)。使混合物的温度降至5℃。在5℃下缓慢添加TFA,并且使反应混合物升温至20℃并搅拌。1小时后,确定转化率为99.6%。通过添加水(1V)淬灭反应物并浓缩至干燥。与DCM进行共蒸发(3x30V)。将残余物溶解于DCM(13V)中并缓慢添加至MTBE(13V)上。使混合物温度降至5℃,并在5℃下搅拌悬浮液30分钟,随后过滤。用MTBE(2x2.5V)洗涤固体,随后在35℃下在深度真空下干燥。
步骤1
使化合物2(1当量)悬浮于THF(10V)中并添加化合物1(1.25当量)。将反应混合物冷却降温至5℃并添加DIAD(1.4当量)以总体上不超过10℃。将PPh3(1.4当量)溶解于THF(2V)中并缓慢添加至反应混合物中以总体上不超过10℃。在5℃下搅拌反应混合物30分钟。通过添加水(5V)淬灭反应混合物,并在5℃下搅拌混合物30分钟。使反应混合物升温并停止搅拌。相分离之后,用DCM(20V)萃取水相。组合有机相并用水(2x10V)洗涤,继而浓缩并与DCM(2x20V)共沸蒸馏。将混合物浓缩至10V,并且通过逆相色谱使用以ACN/水55/45v/v洗脱的YMC C18 Triart柱纯化粗产物3的溶液。收集主峰并用DCM萃取所收集的洗脱份。汇集所萃取的洗脱份并浓缩至10V。
步骤2.
在室温下将来自步骤1的化合物3(12.1g,1当量)于DCM/CAN中的溶液在DMF(17V)中稀释。接着将溶液浓缩至约17V并转移至反应器中(用DMF(3V)冲洗)。添加化合物4(7.8g,1.05当量),继而添加KI(2.09g,0.5当量)和K2CO3(7.0g,2当量)。在35℃下搅拌反应混合物4小时。再添加0.1当量的化合物4并在35℃下搅拌反应物45分钟。将反应混合物冷却至20℃,并添加DCM(40V),继而添加水(20V)。分离各相,并用DCM(20V)反萃取水相。组合有机相并用NaCl 15%溶液(2x20V)、继而用水(2x20V)洗涤。将有机相浓缩至10V并与DCM(2x20V)进行共沸蒸馏。将有机溶液最终浓缩至约10V(计算产率77.7%)。
步骤3.
在室温下将化合物5(18.6g,1当量)溶解于THF/MeOH/水(12.5V/1.7V/0.85V)中并转移至反应器中。向反应器中添加NH4Cl(14.2g,10.5当量),接着添加Fe(7.9g,5.6当量)。在60℃下搅拌反应混合物1小时。将反应物冷却至20℃并用DCM稀释,并且经硅藻土过滤并用DCM洗涤。浓缩至干燥后,将残余物溶解于DCM(20V)中。用饱和NaCl溶液(20V),继而用水(2x10V)洗涤有机相。浓缩有机相并与DCM(2x20V)共蒸发。通过正相硅胶色谱使用自2.4%MeOH在0.34%的斜率下以DCM/MEOH梯度洗脱的Dalso SP-100-10-P柱来纯化粗产物。将经组合的洗脱份浓缩至几乎干燥(计算产率47.6%)。
步骤4
使化合物7(1.2当量)悬浮于DCM(24V)中,并添加EEDQ(2.5当量)。在20℃下搅拌混合物30分钟。添加MeOH(5V),并在20℃下搅拌混合物5分钟。将化合物6(1当量)溶解于DCM(12V)中,并且将溶液添加至化合物7与EEDQ的反应混合物中。在20℃下搅拌反应混合物直至转化率为95%或更高。用1%NaCl溶液(14V)洗涤反应混合物。相分离之后,浓缩有机相并与DCM(3x10V)共蒸发。将粗化合物Va溶解于DCM/MeOH 97.5/2.5v/v中并且通过硅胶色谱(Daiso SP-100-10-P)以自5%至10%MeOH的DCM/MeOH梯度洗脱来纯化。浓缩经组合的洗脱份并与DCM共蒸发至10V。浓缩溶液并将残余物溶解于DMSO中,并且通过逆相色谱(YMC C18Triart)以ACN/水45/55v/v洗脱来纯化。在DCM(0.4V)中萃取含有产物的洗脱份,并用NaHCO3 0.5%溶液(0.4V),继而用水(2x0.4V)洗涤。浓缩经组合的洗脱份并与DCM共蒸发至几乎干燥。使所得残余物悬浮于DCM中并转移至沉淀反应(75V,包括用DCM冲洗)。缓慢添加庚烷(75V),并在室温下再搅拌浆液30分钟。过滤后,用DCM/庚烷1/1v/v,继而用庚烷冲洗固体。在35℃下在深度真空下干燥固体。
实施例5.合成化合物(Va)
在氮气气氛下向清洁、干燥100mL圆底烧瓶(RBF)中装入化合物7(0.640g,1.528mmol),继而装入HATU(0.587g,1.529mmol)、HOAt(0.587g,1.529mmol)和DCM(12mL,15vol)。在20℃±5℃下搅拌混合物5±2分钟。将化合物6(0.82g,1.020mmol)溶解于DCM(8.2mL,10vol)中,并且将溶液添加至化合物7、HATU和HOAt的反应混合物中。接着添加MeOH(0.5mL,0.6vol)。使反应容器脱气并用氮气吹扫。将含DIPEA(0.268ml,1.529mmol)的DCM(4.1ml,5vol)缓慢添加至反应溶液中。在20℃±5℃下搅拌混合物30±5分钟。向反应混合物中添加中和的DCM(8.2mL,10vol,用碳酸氢钠溶液预洗),继而添加5%碳酸钠溶液(12.3mL,15vol)。在20℃±5℃下搅拌所得溶液30±5分钟,接着转移至分液漏斗中,并添加中和的DCM(12mL,15vol)。通过脱气使溶液混合,接着分离10±5分钟。浓缩有机相并通过逆相色谱(YMC C18 Triart)以20分钟内5-60%乙腈/去离子水的梯度,继而在60%下保持10分钟,10分钟内梯度上升至95%,并在95%下保持5分钟进行洗脱来纯化。将含有产物的洗脱份组合并用DCM(0.7x洗脱份总体积)萃取。收集有机层并通过蒸馏移除溶剂,得到干燥灰白色、细粉状产物化合物(Va)(0.6062g,0.529mmol,51.9%产率)。
Claims (32)
3.如权利要求1或2所述的方法,其中P1为-OtBu、-OMe、-OBn或-O-甲硅烷基。
4.如权利要求3所述的方法,其中P1为-OtBu。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法,其中E为-OH,并且所述式(Ia)化合物与所述式(a)化合物之间的所述反应在活化剂存在下进行。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物、碳化二亚胺、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷酯。
7.如权利要求6所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷-2,4,6-三氧化物。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中步骤(b)中的所述羧酸脱保护剂为酸。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
12.如权利要求11所述的方法,其中步骤(a)中的所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷-2,4,6-三氧化物。
13.如权利要求11或12所述的方法,其中步骤(b)中的所述羧酸脱保护剂为三氟乙酸(TFA)。
15.如权利要求14所述的方法,其中P1为-OtBu、-OMe、-OBn或-O-甲硅烷基。
16.如权利要求15所述的方法,其中P1为-OtBu。
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法,其中E为-OH,并且所述式(Ia)化合物与所述式(a)化合物之间的所述反应在活化剂存在下进行。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物、碳化二亚胺、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-l-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷酯。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷2,4,6-三氧化物。
20.如权利要求19所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷-2,4,6-三氧化物。
21.如权利要求14至20中任一项所述的方法,其中步骤(b)中的所述羧酸脱保护剂为酸。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
24.如权利要求23所述的方法,其中步骤(a)中的所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷烷-2,4,6-三氧化物。
25.如权利要求23或24所述的方法,其中步骤(b)中的所述羧酸脱保护剂为三氟乙酸(TFA)。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法,其中E当存在时为-OH,并且步骤(a)的所述反应在活化剂HATU和HOAt存在下进行。
27.如权利要求26所述的方法,其中步骤(a)中的所述反应在碱存在下进行。
28.如权利要求27所述的方法,其中所述碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
29.如权利要求2至28中任一项所述的方法,其中E为-OH,并且所述式(IIIa)化合物与所述式(IV)化合物之间的所述反应在活化剂存在下进行。
30.如权利要求29所述的方法,其中所述活化剂为HATU和HOAt。
31.如权利要求29或30所述的方法,其中所述式(IIIa)化合物与所述式(IV)化合物之间的所述反应在碱存在下进行。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
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