CN106905120B - Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法 - Google Patents

Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如通式(I)所示的Y型多缩乙二醇衍生物，具有分子量和链段数确定的优点，能够避免聚乙二醇衍生物本身为混合物，分子量不均一的缺陷；本发明所述的Y型多缩乙二醇增加了载药量的同时，能够解决多缩乙二醇修饰不溶性药物时，由于负载量的提高造成水溶性不足的问题。
Figure DDA0000885412460000011
。

Description

Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法。
背景技术
由于聚乙二醇具有良好的水溶性及生物相容性，且无免疫原性，聚乙二醇(PEG)修饰技术，也称为PEG化，常常作为难溶药物增加水溶性的一种方法。有研究报道称，PEG40k对喜树碱的20-羟基进行修饰，修饰后的PEG-喜树碱在水中的溶解度约为2mg/mL，是原药喜树碱的溶解度(0.0025mg/mL)的800倍。喜树碱结构中的内酯和20位的叔醇都是抑制拓扑酶的基本活性部位，PEG对20-羟基的修饰在提高了药物的水溶性的同时，还提高了内酯的稳定性，并赋予了药物抗肿瘤的靶向性，动物实验发现前药在肿瘤部位的药物浓度是喜树碱的30倍，大大提高了其疗效，目前该药物已进入临床阶段。除了喜树碱，PEG对紫杉醇、灯盏乙素等的修饰同样也能大大增强其水溶性，改善油水分布情况，从而增加疗效，PEG修饰的紫杉醇、阿霉素和阿糖胞苷等前药也进入了临床试验阶段。
但是，作为化学合成的聚合物，PEG本身是一种由相同单元，不同链长的化合物组成的混合物。其分子量分布指数(Mw/Mn)将直接影响修饰后的药物的相对分子量分布，进而影响最终产品的均一性。PEG的多组分混合的本质使得其衍生物在杂质分析、产品检测、结果描述等方面带来了额外的问题，甚至还会影响药效，产生不必要的副反应。
为了保证PEG修饰药物的同源性，需要克服聚乙二醇是一个混合物的问题，Dhawan等人(Synthesis of polyamide oligomers based on 14-amino-3,6,9,12-tetraoxatetradecanoic acid,Dhawan等,Bioconjugate Chemistry 2000,11,14-21)制备出了线性多缩乙二醇，其性质与PEG类似，但其本质是一个具有确定分子量的化合物。避免了PEG作为混合物在药物修饰过程中的缺陷，甚至其某些性质还要优于同链段的PEG。
线性多缩乙二醇虽然解决了PEG作为混合物在药物修饰时最终产物不均一的问题，但其本身又带来了新的问题。由于受现有的合成方法及纯化方法的限制，可得到的线性多缩乙二醇的分子量比较小，其修饰药物后，比PEG有更大的负载量，但也因此，其修饰的难容药物与原药相比水溶性提高不大，限制了其应用。
为解决现有技术中的缺陷，本发明提供了一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种Y型多缩乙二醇化合物，能够解决现有聚乙二醇修饰药物的产物不均一的缺陷，同时作为具有支化结构的多缩乙二醇衍生物，与直链聚乙二醇相比有更多的反应位点，可以增加药物的负载量。
本发明的另一个目的是解决了多缩乙二醇修饰不溶性药物时由于负载量的提高造成目标修饰药物水溶性不足的问题。
因而，本发明一方面提供了一种Y型多缩乙二醇衍生物，其具有式(Ⅰ)的结构：
Figure BDA0000885412440000021
其中：
A1、A2、A3为相同或不同的Y-X-(CH2)n结构，其中n为0-12的整数；
X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为0-10的整数；
Y为活性端基，选自：氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基、乙烯砜及维生素H；
E1为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)j，j为0-100的整数；
E2为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)k，k为0-100的整数；
E3为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)l，l为0-100的整数；
r，s，t独立地选自0、1、2或3。
优选地，本发明所述的式(Ⅰ)的结构中，连接基团X中i为0-6的整数，更优选地i为0、1、2、3或4；连接基团X优选为-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCONH-。
优选地，本发明所述的式(Ⅰ)的结构中，活性基团Y选自：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基、马来酰亚胺基、乙烯砜及维生素H等。
优选地，式(Ⅰ)的结构中，多缩乙二醇基团E1中j为0-20的整数，更优选地，j为1-12的整数，最为优选地j为1、2、3、4、5、6、7或8。
优选地，式(Ⅰ)的结构中，多缩乙二醇基团E2中k为0-20的整数，更优选地，k为1-12的整数，最为优选地k为1、2、3、4、5、6、7或8。
优选地，式(1)的结构中，多缩乙二醇基团E3中l为0-20的整数，更优选地，l为0-12的整数，最为优选地l为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在本发明式(I)的结构中，优选地，多缩乙二醇基团中的j、k、l中至少有两个相同，且不为零。
在本发明式(I)的结构中，r，s，t可独立地取自0、1、2或3，如r，s，t均为0；r为0，s为0，t为2；r为0，s为0，t为3；r为1，s为1，t为2或r，s，t均为2；等。
优选地，在本发明的一个实施方式中，r，s，t均为0，所述的Y型多缩乙二醇衍生物为以丙三醇为核的Y型多缩乙二醇衍生物，具有式(Ⅱ)的结构：
Figure BDA0000885412440000031
在本发明的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅲ)：
Figure BDA0000885412440000032
r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。
在本发明的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅳ)：
Figure BDA0000885412440000033
r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。
在本发明的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅴ)：
Figure BDA0000885412440000034
r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。
在本发明的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅵ)：
Figure BDA0000885412440000041
r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。
在本发明的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物，具有以下的结构(Ⅶ)：
Figure BDA0000885412440000042
r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。
在本发明的一个实施方式中，所述Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅷ)：
Figure BDA0000885412440000043
r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。
在本发明的一个实施方式中，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有以下的结构(Ⅸ)：
Figure BDA0000885412440000044
r，s，t独立地选自0、1、2或3，优选地，r，s，t均为0。
本发明的另一方面提供了一种式(Ⅰ)结构的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其步骤包括：
(1)将端基已修饰的一种或一种以上的多缩乙二醇衍生物，分别进行卤化或磺酸酯化；(2)将步骤(1)得到的任一产物与核心化合物的至少一个羟基反应；(3)任选的，对步骤(2)产物的端基基团进行改造制备得到结构(Ⅰ)的Y型多缩乙二醇衍生物，或对步骤(2)产物的端基改造为羟基后与步骤(1)得到的任一产物进行反应，对得到的产物的端基基团进行改造得到结构式(Ⅰ)的Y型多缩乙二醇衍生物。
本发明所述Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法步骤(1)中，所述的端基已修饰的多缩乙二醇衍生物，其结构为Z-X-(CH2)n-E-OH，
其中：
X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为从0-10的整数；
Z为本发明所述的式(Ⅰ)结构中Y所定义的活性端基或者Z选自以下基团：甲酯、乙酯、叔丁酯、缩醛基、苄氧基、叔丁氧基、亚胺基、卤素、羟基；
所述的Y为：氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基、乙烯砜及维生素H；优选地，Y选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基、马来酰亚胺基、乙烯砜及维生素H。
优选地，所述的Z为甲酯、乙酯、叔丁酯、叠氮基、缩醛基或苄氧基。
E为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)a，a为0-100的整数，优选地a为0-20的整数，更优选地a为0-12的整数，最为优选地a为1、2、3、4、5、6、7或8。
本发明所述Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法步骤(2)中，所述的核心化合物具有如下式(X)所示的结构：
Figure BDA0000885412440000051
其中：
r，s，t独立地选自0、1、2、3，r，s，t优选为0；
R1、R2、R3选自：羟基、丙烯氧基、苄氧基、叔丁氧基、叠氮基、亚胺基、酯基、卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、巯基、羧基、醛基、丙烯酸基、马来酰亚胺基、乙烯砜及维生素H；更优选地，R1、R2、R3选自羟基、丙烯氧基、苄氧基、叔丁氧基、叠氮基、亚胺基、酯基、卤素；R1、R2、R3中至少有一者为羟基。
在本发明一个具体的实施方式中，优选地，所述核心化合物中R1、R2、R3三者中有两个为羟基。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的步骤(1)可以为：在一个端基已修饰的多缩乙二醇衍生物中加入按体积比1-100倍，优选为1-20倍，更优选为1-10倍的二氯甲烷(DCM)及按摩尔比1-5倍，优选为1-3倍的三乙胺(TEA)，然后将按摩尔比1-3倍，优选为1-2倍的甲磺酰氯(MsCl)或对甲苯磺酰氯溶于按体积比1-30倍，优选为1-20倍，更有选为1-15倍的二氯甲烷里，并滴加至反应瓶中，室温反应1-48小时，优选为2-16小时后，将反应液用水洗涤1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后，蒸干溶剂浓缩得到产物，即端基已修饰的多缩乙二醇衍生物的磺酰化产物。
在本发明的一个优选地实施方式中，所述的步骤(1)将端基已修饰的多缩乙二醇衍生物进行磺酸酯化的反应如下所示：
Figure BDA0000885412440000061
其中，所述的G为甲基或对甲苯基。
在本发明一个具体实施方式中，所述Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法步骤(2)包括：向核心化合物中加入按体积比1-50倍，优选为10-40倍，更优选为20-35倍的甲苯，冰水浴下加入质量体积比为0.5-1.0g/mL的60％的氢化钠，室温反应1-3小时后，滴加与氢化钠的质量比为5-10倍的步骤(1)的产物及按体积比1-50倍，优选为10-40倍，更优选为20-35倍的甲苯，在60-70℃下反应1-48小时，优选为6-18小时，蒸干甲苯，加入二氯甲烷及水各洗涤一次，蒸干二氯甲烷，柱纯化(流动相为1-3％甲醇/二氯甲烷)得到产物。
在本发明的一个优选地实施方式中，所述Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法步骤(2)的反应如下所示：
Figure BDA0000885412440000062
或者，
Figure BDA0000885412440000071
其中，W为-OMs、-OTs、-Cl、-Br及-I等；
Z1和Z2选自上述Z定义的活性端基，为相同或不同的活性端基。
E1和E2选自上述E定义的多缩乙二醇基团，为相同或不同的多缩乙二醇基团。
在一个具体的实施方式中，本发明所述制备方法可以根据需求在核心基团上连接相同或不同的多缩乙二醇衍生物。当核心基团所连接的三个多缩乙二醇衍生物相同时，可一步反应，将合成的一个端基被保护的多缩乙二醇衍生物直接连接在核心基团上；当需要连接三个不同的多缩乙二醇衍生物，可依次进行连接，例如先合成一个端基被保护的多缩乙二醇衍生物，与有两个端基被保护的核心基团进行反应；接着将核心基团的端基脱保护，继续修饰上所需的多缩乙二醇衍生物。
本发明所述制备方法步骤(3)可以根据所要制备得到的Y型多缩乙二醇衍生物对端基进行修饰。根据Y型多缩乙二醇衍生物所应用的领域及方式，有时需要对所合成的Y型衍生物进行改造，即将Y型衍生物的1-3个端基改造成所需的活性基团。这种改造可在第一步之前进行：例如先合成一个端基为被保护的活性基团的多缩乙二醇衍生物，将其甲磺酸化，Y型化后脱保护，得到两个端基为活性基团的Y型衍生物。也可先合成Y型衍生物，然后针对端基进行改造，得到一个端基为活性基团的Y型衍生物。也可以同时应用上述两种方式，得到三个端基都被改造的Y型衍生物。具体的改造方式有很多种，可以采用本领域可很容易获得其相关的合成方法，如羧基化及接下来的NHS化、胺基化、醛基化、巯基化、马来酰亚胺化、丙烯酸化等。
本发明所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有分子量均一，药物负载量高的优点，并且采用本发明所述的Y型多缩乙二醇衍生物修饰难溶性药物分子后，与原药物分子以及药物分子的直链聚乙二醇衍生物相比能够明显的改善水溶性。
附图说明
图1是Y型多缩乙二醇衍生物(mEG3)2–OH(1)的合成路线图。
图2是Y型多缩乙二醇衍生物(mEG5)2–OH(2)的合成路线图。
图3是Y型多缩乙二醇衍生物(HO-EG4)2-OH(3)的合成路线图。
图4是Y型多缩乙二醇衍生物(NH2-EG4)2-OH(4)的合成路线图。
图5是Y型多缩乙二醇衍生物(HOOC-EG4)2-NH2(5)的合成路线图。
图6是Y型多缩乙二醇衍生物(mEG3)2-EG4-OH(6)的合成路线图。
图7是胆固醇及胆固醇衍生物在水溶液中的分散性对比试验结果(由左至右分别为1的胆固醇衍生物，mEG7-OH的胆固醇衍生物及胆固醇相同浓度的水溶液)。
具体实施方式
实施例1：(mEG3)2-OH(1)的合成
其合成路线如图1所示。
1、mEG3-OMs的合成
在mEG3-OH(32mL，200mmol)中加入TEA(32mL，230mmol)及DCM(150mL)，置于冰水浴中的反应瓶内。用DCM(50mL)溶解MsCl(17.5mL，220mmol)，溶解完全后，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应3小时。通过薄层色谱(TLC)检测反应完全。用水(150mL)洗三遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物约52g。
2、(mEG3)2-O-Allyl的合成
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(3.01mL)中加入甲苯(75mL)，冰水浴下加入NaH(60％，2.05g)，室温反应2小时，滴加含mEG3-OMs(13g)的甲苯溶液(80mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为1％MeOH/DCM)得到产品8.8g(产率85％)。
3、Y型小分子1的合成
上步产物(8g)中加入Pd/C(0.8g)、TsOH(1.6g)，加入甲醇(80mL)/水(16mL)，回流24小时，HPLC发现反应完全，过滤回收Pd/C，浓缩得粗品。柱纯化(3％MeOH/DCM)得到产品5.8g(产率80.2％)。
NMR(CDCl3)δ：3.89-3.50(m,29H),3.38(s,6H)；ESI-MS：385.4(M+H)+,407.2(M+Na)+。
实施例2：(mEG5)2-OH(2)的合成
其合成路线如图2所示。
1、mEG5-OMs的合成
在mEG5-OH(10.08g)中加入TEA(6.86mL)及DCM(60mL)，置于冰水浴中的反应瓶内。用DCM(40mL)溶解MsCl(3.56mL)，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应3小时。TLC检测反应完全，用水洗三遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物约9.8g。
2、(mEG5)2-O-Allyl的合成
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(1.22mL)中加入甲苯(40mL)，冰水浴下加入NaH(60％，0.79g),室温反应2小时，滴加含mEG5-OMs(6.9g)的甲苯溶液(40mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为1％MeOH/DCM)得到产品4.7g(产率83％)。
3、Y型小分子2的合成
上步产物(4g)中加入Pd/C(0.4g)、TsOH(0.8g)，加入甲醇(40mL)/水(8mL)，回流24小时，HPLC发现反应完全，过滤回收Pd/C，浓缩得粗品。柱纯化(3％MeOH/DCM)得到产品3.0g(产率82％)。
NMR(CDCl3)δ：3.89-3.50(m,45H),3.38(s,6H)；ESI-MS：561.4(M+H)+。
实施例3：(HO-EG4)2-OH(3)的合成
其合成路线如图3所示。
1、(HO-EG4)2-O-Allyl的合成
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(2.43mL)中加入甲苯(75mL)，冰水浴下加入NaH(60％，1.57g)，室温反应2小时，滴加含HO-EG4-Br(10.6g)的甲苯溶液(80mL)，70℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为1-3％MeOH/DCM)得到产品7.3g(产率80％)。
2、Y型小分子3的合成
上步产物(6g)中加入Pd/C(0.6g)、TsOH(1.2g)，加入甲醇(60mL)/水(12mL)，回流24小时，HPLC发现反应完全，过滤回收Pd/C，浓缩得粗品。柱纯化(3-4％MeOH/DCM)得到产品4.3g(产率78％)。
NMR(CDCl3)δ：3.89-3.50(m,36H),3.25(m,1H)；ESI-MS：445.4(M+H)+,467.4(M+Na)+。
实施例4：(NH2-EG4)2-OH(4)的合成
其合成路线如图4所示。
1、N3-EG4-OH的合成
在反应瓶中加入EG4(36mL，210mmol)、DCM(100mL)及TEA(25mL)，冰水浴。滴加含MsCl(5.81mL，75mmol)的DCM溶液(100mL)。室温反应4小时。加入水(100mL)洗涤一次，蒸干得到粗品。
将上一步粗品中加入95％乙醇(150mL)及叠氮钠(6.5g，100mmol)，室温回流16小时。过滤除去固体，蒸干溶液。加入DCM(150mL)并用水(100mL)洗涤三次。DCM相蒸干得到粗品。柱纯化(流动相为PE/EA＝50-0％)，得到产品，产率：13.1g(28.4％)。
2、N3-EG4-OMs的合成
向上述步骤1制得的N3-EG4-OH(11g，50.2mmol)中加入TEA(8.6mL，60.3mmol)及DCM(150mL)，冰水浴。用DCM(50mL)溶解MsCl(4.5mL，57.8mmol)，滴加至冰水浴中的反应瓶内。室温反应过夜，TLC检测反应完全，用水(100mL)洗三遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。浓缩得到产物14.2g(产率95％)。
3、(N3-EG4)2-O-Allyl的合成
3-丙烯氧基-1,2-丙二醇(1.22mL)中加入甲苯(40mL)，冰水浴下加入NaH(60％,0.79g)，室温反应2小时，滴加含N3-EG4-OMs(6.1g)的甲苯溶液(80mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为1％MeOH/DCM)得到产品4.3g(产率85％)。
4、(N3-EG4)2-OH的合成
上步产物(4g)中加入Pd/C(0.4g)、TsOH(0.8g)，加入甲醇(40mL)/水(8mL)，回流24小时，HPLC发现反应完全，过滤回收Pd/C，浓缩得粗品。柱纯化(流动相为3％MeOH/DCM)得到产品3.0g(产率82％)。
5、Y型小分子4的合成
向上步反应产物(2g)中加入THF(20mL)及三苯基膦(1.5g)，室温反应过夜后，加入水(0.1mL)，反应过夜。蒸干THF，加入水(50mL)，依次用甲苯(40mL)洗涤2次及DCM(30mL)洗涤2次，蒸干水分得到产物1.5g(产率为86％)。
NMR(D2O)δ：3.5-3.8(m,33H),2.8(m,4H)；ESI-MS：443.4(M+H)+。
实施例5：(HOOC-EG4)2-NH2(5)的合成
其合成路线如图5所示。
1、MsO-EG4-COOtBu的合成
在HO-EG4-COOtBu(39.4g)中加入DCM(350mL)及TEA(22.7mL)。冰水浴下加入含MsCl(11.4mL)的DCM(150mL)溶液。室温反应过夜。用水(200mL)洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得产物45.5g(产率93％)。
2、(tBuOOC-EG4)2-NH-Boc的合成
3-Boc-NH-1,2-丙二醇(2g)中加入甲苯(75mL)，冰水浴下加入NaH(60％，0.92g)，室温反应2小时，滴加含MsO-EG4-COOtBu(9.2g)的甲苯溶液(80mL)，60℃反应过夜，HPLC检测，蒸干甲苯，加入DCM及水各洗涤一次，蒸干DCM得到粗品。柱纯化(流动相为1-2％MeOH/DCM)得到产品6.4g(产率75％)。
3、Y型小分子5的合成
向上述步骤2制得的(tBuO-EG4)2-NH-Boc(2.3g)中加入DCM(20mL)及三氟乙酸(TFA)(8mL)，室温反应过夜，蒸干溶剂，加入水，用EA洗涤两次，蒸干水相得到产品，产率：1.5g(产率为92.0％)。
NMR(CDCl3)δ：3.5-3.8(m,39H),2.78(m,2H),2.4(t,4H)；ESI-MS：588.4(M+H)+,600.3(M+Na)+。
实施例6：(mEG3)2-EG4-OH(6)的合成
其合成路线如图6所示。
(mEG3)2-OH(1)(2g)中加入甲苯(50mL)，共沸除水，蒸除甲苯(约20mL)，冰水浴下加入NaH(60％，220mg)，室温搅拌2小时。滴加HO-EG4-Br(1.47g)的甲苯溶液(10mL)，滴加完毕后，加热至60℃反应过夜。蒸干甲苯得粗品。柱纯化(4％MeOH/DCM)得到产品2.1g(产率72.0％)。
NMR(CDCl3)δ：3.5-3.8(m,45H),3.37(s,6H)；ESI-MS：561.4(M+H)+,583.4(M+Na)+。
实施例7：(mEG3)2-OH(1)的三种衍生物合成
取实施例1制备得到的1(2g)中加入THF(20mL)及吡啶(1.26mL)，然后将胆固醇氯甲酸酯(2.46g)溶于THF(30mL)中，滴加至反应瓶中。室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，水洗一遍，旋干得粗品，柱纯化(2％MeOH/DCM)得到胆固醇衍生物2.8g(产率67.4％)。
NMR(CDCl3)δ：5.45-5.55(m,1H),4.50-4.65(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.5-3.8(m,27H),3.38(s,6H),0.80-2.50(m,40H),0.60-0.65(m,3H)。
取实施例1制备得到的1(0.5g)中加入DCM(20mL)及吡啶(0.32mL)，然后将十六醇氯甲酸酯(0.86mL)溶于DCM(10mL)中，滴加至反应瓶中。室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，水洗一遍，旋干得粗品，柱纯化(2％MeOH/DCM)得到十六醇衍生物0.65g(产率76.6％)。
NMR(CDCl3)δ：4.0-4.3(m,4H),3.5-3.8(m,27H),3.38(s,6H),1.65(m,2H),1.2-1.3(m,26H),0.88(t,3H)。
取实施例1制备得到的1(0.5g)中加入DCM(20mL)及吡啶(0.32mL)，然后将薄荷醇氯甲酸酯(0.41mL)溶于DCM(10mL)中，滴加至反应瓶中。室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，水洗一遍，旋干得粗品，柱纯化(2％MeOH/DCM)得到薄荷醇衍生物0.58g(78.6％)。
NMR(CDCl3)δ：4.4-4.6(m,1H),4.1-4.3(m,2H),3.5-3.8(m,27H),3.38(s,6H),1.9-2.1(m,2H),1.0-1.7(m,7H),0.7-0.9(m,9H)。
实施例8：mEG7-OH的三种衍生物合成
取市售获得的mEG7-OH，按照实施例7相同条件制备mEG7-OH的三种衍生物。
胆固醇衍生物：NMR(CDCl3)δ：5.45-5.55(m,1H),4.50-4.65(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.5-3.8(m,26H),3.37(s,3H),0.80-2.50(m,40H),0.60-0.65(m,3H)。
十六醇衍生物：NMR(CDCl3)δ：4.27(t,2H),4.12(t,2H),3.5-3.8(m,26H),3.38(s,3H),1.65(m,2H),1.25(m,26H),0.88(t,3H)。
薄荷醇衍生物：NMR(CDCl3)δ：4.4-4.6(m,1H),4.2-4.3(m,2H),3.5-3.8(m,26H),3.38(s,3H),1.9-2.1(m,2H),1.0-1.7(m,7H),0.7-0.9(m,9H)。
实施例9：胆固醇及胆固醇衍生物在水中的分散性比较试验
分别将实施例7制备获得的1的胆固醇衍生物，实施例8制备获得的mEG7-OH的胆固醇衍生物及胆固醇各20mg放置于50mL容量瓶中，加水至刻度。将其置于20℃水浴中，每隔5min剧烈震摇30s，两种胆固醇衍生物与胆固醇在水中的分散状况如图7所示，从左至右依次为1的胆固醇衍生物、mEG7-OH的胆固醇衍生物及胆固醇。如图所示，(mEG3)2-OH的胆固醇衍生物分散液呈半透明，可看到容量瓶背后的字迹；mEG7-OH的胆固醇衍生物则是白色乳浊液，而胆固醇完全不溶解。
实施例10：胆固醇衍生物在水中溶解度比较试验
将实施例7制备得到的1的胆固醇衍生物20.0mg分散于50mL水中，从中取出5mL，加入1.5mL水，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液浑浊；又加入1.5mL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入14mL水，溶液变澄清。
将实施例8制备得到的mEG7-OH的胆固醇衍生物24.2mg分散于50mL水中，从中取出5mL，加入5mL水，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液浑浊；又加入5mL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入25mL水。再从稀释溶液中取出5mL溶液，同样操作直至加入10mL水，溶液变澄清。
结果如表1所示，由结果分析可知，1的胆固醇衍生物溶解度为10.5mg/100g H2O，是mEG7-OH的胆固醇衍生物的溶解度2.69mg/100g H2O的3.90倍，是胆固醇溶解度(<0.2mg/100g H2O)的52.5倍。
实施例11：十六醇衍生物在水中溶解度比较试验
将实施例7制备得到的1的十六醇衍生物111.0mg分散于25μL水中，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液澄清；又加入50μL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入1.025mL水，溶液仍然澄清。
将实施例8制备得到的mEG7-OH的十六醇衍生物112.9mg分散于50μL水中，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液浑浊；又加入50μL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入250μL水，溶液变澄清。
结果如表1所示，由结果分析可知，1的十六醇衍生物室温下可以任何比例与水混溶，而mEG7-OH的十六醇衍生物的溶解度为45.2g/100g H2O，十六醇溶解度<1mg/100g H2O。
实施例12：薄荷醇衍生物在水中溶解度比较试验
将实施例7制备得到的1的薄荷醇衍生物106.7mg分散于25μL水中，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液澄清；又加入50μL水，每隔5min剧烈震摇30s，直至加入1.025mL水，溶液仍然澄清。
将实施例8制备得到的mEG7-OH的薄荷醇衍生物101.3mg分散于50μL水中，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液浑浊；又加入50μL水，每隔5min剧烈震摇30s，30min后，溶液变澄清。
结果如表1所示，1的薄荷醇衍生物室温下可以任何比例与水混溶，而mEG7-OH的薄荷醇衍生物的溶解度为67.5g/100g H2O，薄荷醇溶解度<100mg/100g H2O。
表1 三种衍生物的溶解度
修饰物 胆固醇 十六醇 薄荷醇
无 &lt;0.2mg/100g H<sub>2</sub>O &lt;1mg/100g H<sub>2</sub>O &lt;100mg/100g H<sub>2</sub>O
mEG<sub>7</sub>-OH 2.69mg/100g H<sub>2</sub>O 45.2g/100g H<sub>2</sub>O 67.5g/100g H<sub>2</sub>O
Y型小分子1 10.5mg/100g H<sub>2</sub>O 可以任何比例与水混溶 可以任何比例与水混溶
根据上述实验结果，以胆固醇、十六醇及薄荷醇为难溶药物模型，多缩乙二醇修饰可大大增加其在水中的溶解性，而且在相同情况下，相比直链多缩乙二醇修饰，Y型多缩乙二醇修饰使水溶性增强的程度更高。

Claims (16)

1.一种Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，具有式(I)的结构：
Figure FDA0002271698280000011
其中：
A1、A2、A3为相同或不同的Y-X-(CH2)n结构，其中n为0-12的整数；
X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为从0-10的整数；
Y为活性端基，选自：氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基、乙烯砜及维生素H；
E1为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)j，j为1-20的整数；
E2为多缩乙二醇基团，其结构为：(OCH2CH2)k，k为1-20的整数；
E3为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)l，l为0-20的整数；r、s、t均为0。
2.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述连接基团X为-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCONH-。
3.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述连接基团X中i为0、1、2、3或4。
4.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述活性基团Y选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基、马来酰亚胺基、乙烯砜及维生素H。
5.如权利要求1-4任一项所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述j为1-12的整数；和/或，
所述k为1-12的整数；和/或，
所述l为0-12的整数。
6.如权利要求1-4任一项所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述j为1、2、3、4、5、6、7或8；和/或，
所述k为1、2、3、4、5、6、7或8；和/或，
所述l为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
7.如权利要求1所述的Y型多缩乙二醇衍生物，其特征在于，所述的Y型多缩乙二醇衍生物具有如下式(Ⅲ)至式(Ⅸ)结构：
Figure FDA0002271698280000021
Figure FDA0002271698280000031
8.一种如权利要求1-7任一项所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：(1)将端基已修饰的一种或一种以上的多缩乙二醇衍生物，分别进行卤化或磺酸酯化；(2)将步骤(1)得到的任一产物与核心化合物的至少一个羟基反应；(3)任选的，对步骤(2)产物的端基基团进行改造制备得到结构式(Ⅰ)的Y型多缩乙二醇衍生物；或对步骤(2)产物的端基改造为羟基后与步骤(1)得到的任一产物进行反应，对得到的产物的端基基团进行改造得到结构式(Ⅰ)的Y型多缩乙二醇衍生物；
步骤(1)中所述的端基已修饰的多缩乙二醇衍生物，其结构为Z-X-(CH2)n-E-OH，
其中：
X为连接基团，选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为从0-10的整数；
Z为本发明所述的式(Ⅰ)结构中Y所定义的活性端基或者Z选自以下基团：甲酯、乙酯、叔丁酯、缩醛基、苄氧基、叔丁氧基、亚胺、卤素、羟基；
所述的Y为：氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、氨甲基、马来酰亚胺基、羧基、巯基、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸基、叠氮基、戊二酸基、酰肼基、炔基、对硝基苯碳酸酯基、异氰酸基、邻二硫吡啶基、硅烷基、羧甲基、乙烯砜及维生素H；
E为多缩乙二醇基团，其结构为：(CH2CH2O)a，a为1-20的整数；
步骤(2)中所述核心化合物具有如下式(X)所示的结构：
Figure FDA0002271698280000032
其中：
r、s、t均为0；
R1、R2、R3独立地选自：羟基、丙烯氧基、苄氧基、叔丁氧基、叠氮基、亚胺基、酯基、卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、巯基、羧基、醛基、丙烯酸基、马来酰亚胺基、乙烯砜及维生素H，且R1、R2、R3中至少有一个为羟基。
9.如权利要求8所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的Z为甲酯、乙酯、叔丁酯、叠氮基、缩醛基或苄氧基。
10.如权利要求8所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述a为1-12的整数。
11.如权利要求8所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述a为1、2、3、4、5、6、7或8。
12.如权利要求8所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述核心化合物(X)中，R1、R2、R3中有两个为羟基。
13.如权利要求8所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)为：在一个端基已修饰的多缩乙二醇衍生物中加入按体积比1-20倍的二氯甲烷，及按摩尔比1-5倍的三乙胺，然后将按摩尔比1-3倍的甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯溶于按体积比1-20倍的二氯甲烷中，并滴加至反应瓶中，室温反应1-48小时后，将反应液用水洗涤1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后，蒸干溶剂浓缩得到产物，即端基已修饰的多缩乙二醇衍生物的磺酰化产物。
14.如权利要求8所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)为：在一个端基已修饰的多缩乙二醇衍生物中加入按体积比1-10倍的二氯甲烷，及按摩尔比1-3倍的三乙胺，然后将按摩尔比1-2倍的甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯溶于按体积比1-15倍的二氯甲烷中，并滴加至反应瓶中，室温反应2-16小时后，将反应液用水洗涤1-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后，蒸干溶剂浓缩得到产物，即端基已修饰的多缩乙二醇衍生物的磺酰化产物。
15.如权利要求8所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)为：向核心化合物中加入按体积比10-40倍的甲苯，冰水浴下加入质量体积比为0.5-1.0g/mL的60％的氢化钠，室温反应1-3小时后，滴加与氢化钠的质量比为5-10倍的步骤(1)的产物及按体积比10-40倍的甲苯，在60-70℃下反应1-48小时，蒸干甲苯，加入二氯甲烷及水各洗涤一次，蒸干二氯甲烷，柱纯化，流动相为1-3％甲醇/二氯甲烷，得到产物。
16.如权利要求8所述的Y型多缩乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)为：向核心化合物中加入按体积比20-35倍的甲苯，冰水浴下加入质量体积比为0.5-1.0g/mL的60％的氢化钠，室温反应1-3小时后，滴加与氢化钠的质量比为5-10倍的步骤(1)的产物及按体积比20-35倍的甲苯，在60-70℃下反应6-18小时，蒸干甲苯，加入二氯甲烷及水各洗涤一次，蒸干二氯甲烷，柱纯化，流动相为1-3％甲醇/二氯甲烷，得到产物。
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