JP4590198B2 - 葉酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
a) 式(A)
で表されるイミダゾリドを有機溶媒中、塩基の存在下でL−グルタミン酸γ−低級アルキルと反応させ、式(B)
で表される2−アミノ保護葉酸γ−低級アルキルを生成する工程、
b) 式(B)で表される2−アミノ保護葉酸γ−低級アルキルを有機溶媒の存在下または不存在下で、式(C)
R″−L−NH2 (C)
(式中、R″は有機化合物の官能基と容易に反応することができる反応性基を表し、Lは結合、C1−C5アルキレンまたは式
−(CH2CH(Rc)−O−)nCH2CH(Rc)−
(ここで、Rcは水素原子またはメチル基を表し、nは1〜10,000の整数である。)
のオリゴ−もしくはポリ(オキシアルキレン)を表す。)
のアミン化合物と反応させて、式(D)
の葉酸誘導体を生成する工程
を含んでなる葉酸誘導体の製造方法を提供する。
で表される基である。これらの基としては、トリメチルシリルメトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル、3−トリメチルシリルプロポキシカルボニル、2−エチルジメチルシリルエトキシカルボニル、2−tert−ブチルジメチルシリルエトキシカルボニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、2−トリエチルシリルエトキシカルボニル、等を挙げることができる。
かようなアミノ基の保護基(特に、トリメチルシリルエトキシカルボニル基)を有する式(A)で表される化合物は、非特許文献4に記載されているように、プロテイン酸をN,N′−カルボニルジイミダゾール(CDI)および2−(トリメチルシリル)エタノールと反応させること、またはこれらに類似する方法により得ることができる。本発明に従う工程a)は、式(A)の化合物を有機溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N’−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、等に溶解させ、塩基、好ましくは、有機強塩基、例えば、N−メチル−1,5,9−トリアザビシクロ[4.4.0]デセン(MTBD)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)、等の存在下でグルタミン酸のγ−低級アルキルエステルと反応させることによって実施する。反応温度、反応時間は、使用する塩基等によって最適条件は変動するが、グルタミン酸のラセミ化が起こらない温度を選ぶことを優先する。通常、室温で約20時間前後反応させるのがよい。こうして、式(B)の化合物が高収率で得られる。
R″−L−NH2 (C)
で表されるアミノ化合物と反応させて、γ−低級アルキルエステルのアルコキシ基が式(C)の化合物に由来する R″−L−NH− 基で置換した上記の式(D)で表される化合物を提供する。
−C≡CH
および (iv) アジド基(−N3)を挙げることができる。これらの反応性基は、式(C)の化合物のアミノ基に直接結合しているか、または連結基(L):C1−C5アルキレン、例えば、メチレン、ジー、トリー、テトラ−もしくはペンタ(メチレン)、あるいは
式
−(CH2CH(RC)O)nCH2CH(RC)−
(式中、Rcは水素原子またはメチル基を表し、nは1〜10,000の整数である。)
で表されるオリゴ−もしくはポリ(オキシアルキレン)鎖を介して該アミノ基に結合している。
(i) アミノ基の場合には、例えば、ドキソルビシンの13位炭素カルボニル基とシッフ塩基を介して容易に葉酸とドラッグを結合させることができる。注目すべきは、ヒドラジド基にて形成されたシッフ塩基がエンドソーム内の酸性条件下でその結合を再び切断することである(例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 42.4640(2003)参照)。一般に強固な共有結合にて得られた葉酸−ドラッグコンジュゲートが細胞内に取り込まれたときの1つの問題点は、細胞内エンドソームからレセプターの回収機構に伴いドラッグを再び細胞外に排出してしまうことである。このとき、細胞内エンドソーム内で葉酸とドラッグを切断させることができれば、更に薬物効果を上げることが可能となる。したがって、例えば、ヒドラジドのアミノ基とカルボニル基から形成されるシッフ塩基を介して葉酸とドキソルビシンを結合させpHに応答できるよう設計すると癌細胞に過剰に発現している葉酸レセプターを介してエネルギー依存的に効率よく細胞内に取り込まれるだけでなく、細胞内のエンドソームからリソソーム移行する過程でシッフ塩基が開裂して葉酸レセプターからドキソルビシンをリリースすることができる。こうして、レセプターが細胞表面へ回収される際にドキソルビシンが細胞外へ排出されることなく効率的な細胞内薬物リリースの達成が期待される。また、適する場合にはドラッグを予めスクシンイミジル化等により機能化した活性エステルとしておき、アミド結合を形成することもできる。
(ii) 置換ジスルフィド基の場合には、必要があれば、ドラッグの一部へ既知の方法でチオール基を導入しておき、該チオール基と置換ジスルフィド基の開裂を伴うジスルフィド結合を形成することができる。
(iii) アセチレン基の場合には、必要があればドラッグの一部へ既知の方法でアジド基を導入しておき、アセチレン基とアジド基との間での、所謂、ヒュースゲンの1,3−双極環化付加反応(Huisegen 1,3−dipolar cycloadditions)によるトリアゾール環の形成を介して葉酸−ドラッグコンジュゲートを形成することができる(該双極環化付加反応については,例えば、Angew. Chem. ,2002,114,p.2708-2711参照)。
(iv) アジド基の場合には、必要があればドラッグの一部へ既知の方法でアセチレン基を導入しておき、上記(iii)と同様に葉酸−ドラッグコンジュゲートを形成することができる。
1−[2−N−[2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]プテロイル]イミダゾールの合成
プテロイン酸3.0gとトリエチルアミン(TEA)5.35mLを混ぜたところへDMSO 50mLに溶解させたCDI 6.24gを加え、室温で3.5時間反応させた。そして、2−(トリメチルシリル)エタノール(9.63mL)を加え、更に室温中で5時間反応させた。精製としては、水(10mL)−酢酸(0.32mL)とジエチルエーテル(6.4mL)に反応溶液を滴下してしばらくの間、強く撹拌した後、吸引ろ過を行い固体として回収した。そして、カラム精製(シリカゲルカラム;溶離液クロロホルム中10%メタノール)を行い、最後に、減圧乾燥にて2.67g(収率54.8%)の目的化合物を回収した。
2−N−[2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]葉酸γ−メチルエステルの合成
DMSO 10mLに1−[2−N−[2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]プテロイル]イミダゾール1.0g(1.97mmol)とMTBD 0.7ml(4.88mmol)を溶解させたものをグルタミン酸γ−メチルエステル0.477g(2.96mmol)へ滴下して室温中で21時間反応させた。精製として、酢酸水(1M,30mL)−メタノール(15mL)とCHCl3(30mL)に反応溶液を滴下し有機層を酢酸(1M)メタノール(1:1,20mL)と水−メタノール(2:1,30mL、2回)で洗浄。そして、Na2SO4で脱水、ろ過、エバポレーションを行った。最後にCHCl3ジエチルエーテル洗浄にて1.05g(収率88.5%)の目的化合物を回収した。この化合物は1H NMRの測定から目的化合物が得られたことを同定した[イミダゾール基に由来するピークの1つ(7.1ppm)が完全に消失し、新たに、グルタミン酸のメチルエステル基に由来するピーク(3.6ppm)が観察された。]
製造例3(実施例)
葉酸γ−ヒドラジト゛の合成
無水ヒドラジン10mL中に2−N−[2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]葉酸γ−メチルエステル0.21gを溶解させて50℃、3時間反応させた。反応終了後、溶液を減圧下で除去しpH1.0塩酸水溶液10mLに再溶解させて室温にて1時間撹拌した。次にNaOH水溶液で中和後に凍結乾燥し、純水に再溶解させて遠心操作を2回行うことによって脱塩した。最後に、凍結乾燥にて黄色い粉体として回収した。
Claims (3)
- 下記の工程を含んでなる葉酸誘導体の製造方法:
a) 式(A)
で表されるイミダゾリドを有機溶媒中塩基の存在下でL−グルタミン酸γ−C1−C6アルキルと反応させ、式(B)
で表される2−アミノ保護葉酸γ−C1−C6アルキルを生成する工程、
b) 式(B)で表される2−アミノ保護葉酸γ−C1−C6アルキルを有機溶媒の存在下または不存在下で、式(C)
R″−L−NH2 (C)
[式中、R″は有機化合物の官能基と容易に反応することができる反応性基であって、かつ、
(i)アミノ基、
(ii)式
(iii)エチニル基、および
(iv)アジド基
よりなる群から選ばれる反応性基を表し、そして
Lは結合、C1−C5アルキレンまたは式
−(CH2CH(Rc )−O−) nCH2CH(Rc )−
(ここで、Rcは水素原子またはメチル基を表し、nは1〜10,000の整数である。)
のオリゴ−もしくはポリ(オキシアルキレン)を表す。]
のアミン化合物と反応させて、式(D)
の葉酸誘導体を生成する工程。
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