JP2022019654A - がん処置のためのｋａｔ６阻害剤方法および組合せ - Google Patents

がん処置のためのｋａｔ６阻害剤方法および組合せ Download PDF

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Abstract

【課題】がんの処置のための改善された療法を提供すること。【解決手段】がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤と、ａ）ある量のサイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；またはｂ）ある量の抗エストロゲン剤；またはｃ）ある量のＣＤＫ４阻害剤およびある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法。【選択図】図１７－１

Description

本発明は、がんの処置にとって有用な方法および併用療法に関する。特に、本発明は、ＣＤＫ４阻害剤および／または抗エストロゲンと組み合わせてＫＡＴ６阻害剤を投与することによってがんを処置するための方法に関する。さらに、本発明は、単一の薬剤として、または組み合わせてＫＡＴ６阻害剤を投与することによって臨床的耐性を克服する方法に関する。本発明の方法および組合せの薬学的使用も記載される。
ヒストンアセチル化は、クロマチン構成および機能にとって必須の可逆性タンパク質修飾である（Ｌｅｅ，Ｋ．Ｋ．ら、「Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：ｏｎｅ ｓｉｚｅ ｄｏｅｓｎ’ｔ ｆｉｔ ａｌｌ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００７、８、２８４～２９５）。ヒストンのアセチル化は、コファクターとしてアセチル－ＣｏＡ（ＡｃＣｏＡ）を使用するヒストンリシンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴまたはＫＡＴ）によって触媒される（Ｒｏｔｈ，Ｓ．Ｙ．ら、「Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１、７０、８１～１２０；Ｆｕｒｄａｓ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ ａｓ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｔｏｏｌｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ」、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２０１２、３４５、７～２１）。リシンアセチルトランスフェラーゼ６Ａ（ＫＡＴ６Ａ、ＭＯＺまたはＭＹＳＴ３としても知られる）およびリシンアセチルトランスフェラーゼ６Ｂ（ＫＡＴ６Ｂ、ＭＯＲＦとしても知られる）は、タンパク質生成物がＩＮＧ５、ＥＡＦ６、およびＢＲＰＦ－１、－２、または－３と複合体を形成して、Ｈ３Ｋ２３Ａｃをアセチル化するパラログ遺伝子である（Ｄｏｙｏｎ，Ｙ．ら、「ＩＮＧ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｇｅｎｏｍｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００６、２１(１)：５１～６４；Ｍｕｌｌａｈ，Ｍ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｒｃｈｉｔｅｘｔｕｒｅ ｏｆ ｑｕａｒｔｅｔ ＭＯＺ／ＭＯＲＦ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８、２８(２２)：６８２８～６８４３）。ＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂアセチルトランスフェラーゼの機能は、遺伝子転写、細胞老化、組織発生、および正常造血幹細胞の維持を含む、基礎となる細胞プロセスに関与している（Ｈｕａｎｇ，Ｆ．ら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＫＡＴ６ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ，ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１６、３６、１９００～１９０７）。
ＫＡＴ酵素は、がんにおける重要な調節機能を実行し、したがって、突然変異、転座、および増幅によって標的化されることが多い（Ｈｕ，Ｚ．ら、「Ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１９ Ｆｅｂ １３；１０(１)：７３３）。ＫＡＴ６Ａは、急性骨髄性白血病のサブタイプにおいてＣＲＥＢＢＰ（ＣＲＥＢ結合タンパク質）との染色体転座ｔ（８：１６）（ｐ１１：ｐ１３）の一部として１９９６年に同定された（Ｂｏｒｒｏｗ，Ｊ．ら、「Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｔ（８；１６)(ｐ１１；ｐ１３) ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｆｕｓｅｓ ａ ｐｕｔａｔｉｖｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｔｏ ｔｈｅ ＣＲＥＢ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６、１４、３３～４１）。その後、ＥＰ３００（アデノウイルスＥＩＡ関連タンパク質ｐ３００）、ＮＣＯＡ２（核内受容体コアクチベーター２）、およびＮＣＯＡ３（Ｈｕａｎｇら）などの他のＨＡＴとの融合を生じる、さらなるＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂ転座が、より多くのＡＭＬ患者において同定された。
ヒト癌腫、特に、乳がんでは、ＫＡＴ６Ａは、１０～１５％の乳がんに見出される８ｐ１１－１２の反復的に増幅される領域の一部として同定された（Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｊ．ら、「Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｒｅｇｉｏｎ ８ｐ１１－ｐ２１：ｒｅｆｉｎｅｄ ｍａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」、Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．１９９８ Ｊｕｌ；２２(３)：１８６～９９）。ＫＡＴ６Ａ増幅を有する乳がん細胞株は、ＫＡＴ６Ａを過剰発現し、これは、ＫＡＴ６Ａが、推定乳がん感受性遺伝子であることを示唆する。Ｔｕｒｎｅｒ－Ｉｖｅｙらは、ゲノム規模のｓｈＲＮＡスクリーニング戦略を使用して、ＫＡＴ６Ａの過剰発現を有する８ｐ１１が増幅された乳がん細胞株における有意な依存性としてＫＡＴ６Ａを同定した（Ｔｕｒｎｅｒ－Ｉｖｅｙ Ｂら、「ＫＡＴ６Ａ，ａ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｍｏｄｉｆｉｅｒ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ８ｐ１１－ｐ１２ ａｍｐｌｉｃｏｎ ｉｓ ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｌｕｍｉｎａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１４ Ａｕｇ；１６(８)：６４４～５５）。Ｙｕらはその後、８ｐ１１増幅乳がん細胞において、ＫＡＴ６Ａがエストロゲン受容体プロモーターに局在化すること、およびＫＡＴ６ＡのｓｈＲＮＡ媒介性ノックダウンがＥＳＲ１ ｍＲＮＡおよびＥＲαのタンパク質レベルを減少させることを示した（Ｙｕ，Ｌ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＳＴ３ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ＥＲα ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１７、３６、２９１０～２９１８）。さらに、彼らは、８ｐ１１増幅乳がん細胞中のＫＡＴ６Ａ枯渇の結果生じる増殖欠陥が、ＥＳＲ１の再発現によって一部レスキューされることを示した。これらの知見は、ＥＲ＋乳がん細胞の増殖にとって必要とされるＥＲαの遺伝子調節におけるＫＡＴ６Ａの重要な役割を示している。
染色体８ｐ１１－１２の増幅およびＫＡＴ６Ａの過剰発現は、卵巣がん、子宮頸がん、肺腺癌、結腸および直腸腺癌、ならびに髄芽腫を含むさらなる腫瘍型に存在する（Ｚａｃｋ ＴＩら、「Ｐａｎ－ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ」、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１３ ４５：１１３４～１１４０；Ｎｏｒｔｈｃｏｔｔ ＰＡら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｅｎｔｓ ｃｏｎｖｅｒｇｅ ｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｌｙｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ」、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２００９ ４１：４６５～４７２）。前立腺がんを含むさらなるＫＡＴ６Ａ腫瘍依存性が同定されている（Ｙｕ Ｃら、「Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂａｒｃｏｄｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ」、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１６；Ｍｅｙｅｒｓ ＲＭら、「Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｅｆｆｅｃｔ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｔｙ ｓｃｒｅｅｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ」、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１７；およびＴｓｈｅｒｎｉａｋ Ａら、「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ａ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｍａｐ、Ｃｅｌｌ．２０１７）。全体として、これらのデータは、さらなる腫瘍型においてＫＡＴ６Ａを標的化するための、より広い治療機会を示している。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）ドメインによって媒介されるその触媒機能に加えて、ＫＡＴ６Ａタンパク質は、ＰＨＤドメイン、酸性ドメイン、およびセリン／メチオニンに富むドメインなどのさらなるドメインを含む。その触媒活性とは無関係の遺伝子発現のＫＡＴ６Ａ調節が報告されている（Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ，Ｉ．ら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＭＬ１ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ＭＯＺ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ＭＯＺ－ＣＢＰ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ」、ＥＭＢＯ Ｊ． ２００１、２０(２４)：７１８４～７１９６）。ＥＲ＋乳がん細胞の、ＫＡＴ６Ａに対する依存性が、ＲＮＡ干渉を使用してＫＡＴ６Ａタンパク質レベルをノックダウンするによって示された（Ｔｕｒｎｅｒ－Ｉｖｅｙ Ｂ．ら、およびＹｕ，Ｌ．ら）。しかしながら、ＥＲα発現およびＥＲ＋乳がん細胞増殖のためのＫＡＴ６Ａ触媒活性の要件は不明である。ＭＹＣにより駆動されるリンパ腫細胞を効率的に殺傷する２つの進化したＫＡＴ６Ａ／６Ｂ阻害剤が、Ｍｏｎａｓｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者によって文献中で報告されたが、これはＫＡＴ６Ａ／６Ｂ酵素活性がそのようながんの増殖にとって必要であることを示唆している（Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ，Ｉ．ら）。しかしながら、これらの２つの報告されたＫＡＴ６Ａ／６Ｂ阻害剤は、その化学構造中に存在する重要な薬理活性団（アシルスルホニルヒドラジド部分）に起因する、高いヒト肝臓ミクロソームクリアランス、強力なＤＤＩ能力、および酸不安定性を有することが見出された。今まで、ＨＲ＋乳がんおよびＡＲ＋前立腺がんを含む固形腫瘍の処置において有効であると文献中で報告されたＫＡＴ６Ａ／６Ｂ酵素阻害剤はない。また、ヒト臨床試験において現在試験されている公知のＫＡＴ６Ａ／６Ｂ触媒阻害剤もない。
化合物、Ｎ’－（４－フルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド（本明細書では「化合物Ａ」と称される）は、構造式：
Figure 2022019654000002
 を有する、ＫＡＴ６Ａの阻害剤である。
化合物Ａおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開番号ＷＯ２０１６／１９８５０７に開示されている。
化合物、Ｎ’－（５－クロロ－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド（本明細書では「化合物Ｂ」と称される）は、構造式：
Figure 2022019654000003
 を有する、ＫＡＴ６Ａの阻害剤である。
化合物Ｂおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開番号ＷＯ２０１６／１９８５０７に開示されている。
化合物、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（本明細書では「化合物Ｃ」と称される）は、構造式：
Figure 2022019654000004
 を有する、ＫＡＴ６ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂの強力かつ選択的な触媒阻害剤である。
化合物Ｃおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１６／９０２，５１５号に開示されている。
化合物、２－フルオロ－Ｎ’－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド（本明細書では「化合物Ｄ」と称される）は、構造式：
Figure 2022019654000005
 を有する、ＫＡＴ６Ａの阻害剤である。
化合物Ｄおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開番号ＷＯ２０１６／１９８５０７に開示されている。
化合物、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（本明細書では「化合物Ｅ」と称される）は、構造式：
Figure 2022019654000006
 を有する、ＫＡＴ６ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂの強力かつ選択的な触媒阻害剤である。
化合物Ｅおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１６／９０２，５１５号に開示されている。
サイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）および関連するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、真核細胞の分裂および増殖の調節における必須の機能を実行する重要な細胞性酵素である。ＣＤＫ触媒ユニットは、サイクリンとして知られる調節サブユニットによって活性化される。少なくとも１６種の哺乳動物サイクリンが同定されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＧ、Ｗａｌｋｅｒ ＣＬ、「Ｃｙｃｌｉｎｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９９)３９：２９５～３１２）。サイクリンＢ／ＣＤＫ１、サイクリンＡ／ＣＤＫ２、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＤ／ＣＤＫ６、およびおそらく他のヘテロダインは、細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリン／ＣＤＫヘテロダインのさらなる機能としては、転写の調節、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスが挙げられる（Ｍｏｒｇａｎ ＤＯ、「Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ：ｅｎｇｉｎｅｓ，ｃｌｏｃｋｓ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７)１３：２６１～２９１）。
ＣＤＫ阻害剤は、がんの処置において有用であることが示されている。サイクリン依存的キナーゼの活性の増大または時間的に異常な活性化は、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されており、ヒト腫瘍発生は一般に、ＣＤＫタンパク質自体またはその調節因子の変化と関連する（Ｃｏｒｄｏｎ－Ｃａｒｄｏ Ｃ、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．(１９９５)１４７：５４５～５６０；Ｋａｒｐ ＪＥ、「Ｂｒｏｄｅｒ Ｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９５)１：３０９～３２０；Ｈａｌｌ Ｍ、Ｐｅｔｅｒｓ Ｇ、「Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎｓ，ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ Ｃｄｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ」、Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（１９９６)６８：６７～１０８）。
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、Ｄ型サイクリンおよびｐ１６ＩＮＫ４ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）などのＩＮＫ４内因性ＣＤＫ阻害剤によって制御される、Ｇ１－Ｓチェックポイントでの細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリンＤ－ＣＤＫ４／６－ＩＮＫ４－網膜芽腫（Ｒｂ）経路の脱調節は、内分泌療法耐性の発生と関連すると報告されている。さらに、ＣＤＫ４は、多くの乳がんにおいて単一のオンコジーンドライバーとして同定されており、新たなデータは、サイクリンＤ３－ＣＤＫ６阻害が血液毒性と関連し得ることを示唆し、ＣＤＫ４選択的阻害剤の役割を示唆している。
ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブに関する臨床試験が、単一の薬剤として、または他の治療剤と組み合わせて、乳がんおよび他のがんについて進行中である。内分泌療法と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害剤の使用は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳がんの処置において有意な効能を示し、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブを含むＣＤＫ４／６阻害剤は、第１または第２選択の設定において内分泌療法と組み合わせて認可されている。パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブは、ある特定の患者において、第１選択の設定においては、レトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤と共に、および第２選択またはそれ以降の療法においては、フルベストラントと共に、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳がんの処置のために認可されている（Ｏ’Ｌｅａｒｙら、「Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＤＫ４／６ ｉｎｈｂｉｔｏｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１６)１３：４１７～４３０）。
パルボシクリブ、または６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（ＰＤ－０３３２９９１とも称される）は、構造式：
Figure 2022019654000007
 を有する、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の強力かつ選択的な阻害剤である。
パルボシクリブは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、１７２ページ(２０１３)に記載されている。パルボシクリブおよびその薬学的に許容される塩は、国際公開番号ＷＯ２００３／０６２２３６ならびに米国特許第６，９３６，６１２号、第７，４５６，１６８号および第ＲＥ４７，７３９号；国際公開番号ＷＯ２００５／００５４２６ならびに米国特許第７，３４５，１７１号および第７，８６３，２７８号；国際公開番号ＷＯ２００８／０３２１５７および米国特許第７，７８１，５８３号；ならびに国際公開番号ＷＯ２０１４／１２８５８８に開示されている。前記参考文献のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
化合物、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（本明細書では「化合物Ｆ」と称される）は、構造式：
Figure 2022019654000008
 を有する、ＣＤＫ４の強力かつ選択的な阻害剤である。
化合物Ｆおよびその薬学的に許容される塩は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月３１日に公開された国際公開番号ＷＯ２０１９／２０７４６３に開示されている。
ＣＤＫ４／６阻害剤はＥＲ陽性の転移性乳がんにおける有意な臨床効能を示したが、他のキナーゼと同様、その効果は、一次耐性または獲得耐性の発生によって時間と共に制限され得る。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブは、乳がんにおいて臨床的に有効であることが証明されている（ＤｅＭｉｃｈｅｌｅ Ａ、Ｃｌａｒｋ ＡＳ、Ｔａｎ ＫＳら、「ＣＤＫ４／６ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ(ＰＤ－０３３２９９１) ｉｎ Ｒｂ＋ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｐｈａｓｅ ＩＩ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ」、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１５；２１(５)：９９５～１００１；Ｆｉｎｎ ＲＳ、Ｍａｒｔｉｎ Ｍ、Ｒｕｇｏ ＨＳら、「Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ａｎｄ Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１６；３７５(２０)：１９２５～３６；Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ Ｍ、Ｔｕｒｎｅｒ ＮＣ、Ｂｏｎｄａｒｅｎｋｏ Ｉら、「Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ ｐｌｕｓ ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ ｐｌｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＨＥＲ２－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈａｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ（ＰＡＬＯＭＡ－３)：ｆｉｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ」、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；１７(４)：４２５～３９)が、しかしながら、初期の臨床利益後、パルボシクリブに対する獲得耐性が生じ得る（Ｋｎｕｄｓｅｎ Ｅｒｉｋ Ｓ．、Ｗｉｔｋｉｅｗｉｃｚ Ａｇｎｉｅｓｚｋａ Ｋ．、「Ｔｈｅ Ｓｔｒａｎｇｅ Ｃａｓｅ ｏｆ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７；３（１）：３９～５５）。
国際公開番号ＷＯ２０１６／１９８５０７ 米国特許出願第１６／９０２，５１５号 国際公開番号ＷＯ２００３／０６２２３６ 米国特許第６，９３６，６１２号 米国特許第７，４５６，１６８号 米国特許第ＲＥ４７，７３９号 国際公開番号ＷＯ２００５／００５４２６ 米国特許第７，３４５，１７１号 米国特許第７，８６３，２７８号 国際公開番号ＷＯ２００８／０３２１５７ 米国特許第７，７８１，５８３号 国際公開番号ＷＯ２０１４／１２８５８８ 国際公開番号ＷＯ２０１９／２０７４６３ 国際公開番号ＷＯ２０１９／０４３１３９Ａ１ 国際公開番号ＷＯ２０１９／２４３４９１Ａ１ 国際公開番号ＷＯ２０２０／００２５８７ 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５６６７
Ｌｅｅ，Ｋ．Ｋ．ら、「Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：ｏｎｅ ｓｉｚｅ ｄｏｅｓｎ’ｔ ｆｉｔ ａｌｌ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００７、８、２８４～２９５ Ｒｏｔｈ，Ｓ．Ｙ．ら、「Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１、７０、８１～１２０ Ｆｕｒｄａｓ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ ａｓ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｔｏｏｌｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ」、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２０１２、３４５、７～２１ Ｄｏｙｏｎ，Ｙ．ら、「ＩＮＧ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｇｅｎｏｍｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｒｐｅｔｕａｔｉｏｎ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００６、２１(１)：５１～６４ Ｍｕｌｌａｈ，Ｍ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｒｃｈｉｔｅｘｔｕｒｅ ｏｆ ｑｕａｒｔｅｔ ＭＯＺ／ＭＯＲＦ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８、２８(２２)：６８２８～６８４３ Ｈｕａｎｇ，Ｆ．ら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＫＡＴ６ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ，ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１６、３６、１９００～１９０７ Ｈｕ，Ｚ．ら、「Ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１９ Ｆｅｂ １３；１０(１)：７３３ Ｂｏｒｒｏｗ，Ｊ．ら、「Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｔ（８；１６)(ｐ１１；ｐ１３) ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｆｕｓｅｓ ａ ｐｕｔａｔｉｖｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｔｏ ｔｈｅ ＣＲＥＢ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６、１４、３３～４１ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｊ．ら、「Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｒｅｇｉｏｎ ８ｐ１１－ｐ２１：ｒｅｆｉｎｅｄ ｍａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」、Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．１９９８ Ｊｕｌ；２２(３)：１８６～９９ Ｔｕｒｎｅｒ－Ｉｖｅｙ Ｂら、「ＫＡＴ６Ａ，ａ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｍｏｄｉｆｉｅｒ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ８ｐ１１－ｐ１２ ａｍｐｌｉｃｏｎ ｉｓ ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｌｕｍｉｎａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１４ Ａｕｇ；１６(８)：６４４～５５ Ｙｕ，Ｌ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＳＴ３ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ＥＲα ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１７、３６、２９１０～２９１８ Ｚａｃｋ ＴＩら、「Ｐａｎ－ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ」、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１３ ４５：１１３４～１１４０ Ｎｏｒｔｈｃｏｔｔ ＰＡら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｅｎｔｓ ｃｏｎｖｅｒｇｅ ｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｌｙｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ」、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２００９ ４１：４６５～４７２ Ｙｕ Ｃら、「Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂａｒｃｏｄｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ」、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１６ Ｍｅｙｅｒｓ ＲＭら、「Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｅｆｆｅｃｔ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｔｙ ｓｃｒｅｅｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ」、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１７ Ｔｓｈｅｒｎｉａｋ Ａら、「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ａ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｍａｐ、Ｃｅｌｌ．２０１７ Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ，Ｉ．ら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＭＬ１ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ＭＯＺ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ＭＯＺ－ＣＢＰ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ」、ＥＭＢＯ Ｊ． ２００１、２０(２４)：７１８４～７１９６ Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＧ、Ｗａｌｋｅｒ ＣＬ、「Ｃｙｃｌｉｎｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９９)３９：２９５～３１２ Ｍｏｒｇａｎ ＤＯ、「Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ：ｅｎｇｉｎｅｓ，ｃｌｏｃｋｓ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７)１３：２６１～２９１ Ｃｏｒｄｏｎ－Ｃａｒｄｏ Ｃ、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．(１９９５)１４７：５４５～５６０ Ｋａｒｐ ＪＥ、「Ｂｒｏｄｅｒ Ｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９５)１：３０９～３２０ Ｈａｌｌ Ｍ、Ｐｅｔｅｒｓ Ｇ、「Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎｓ，ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ Ｃｄｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ」、Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．（１９９６)６８：６７～１０８ Ｏ’Ｌｅａｒｙら、「Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＤＫ４／６ ｉｎｈｂｉｔｏｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１６)１３：４１７～４３０ ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．２、１７２ページ(２０１３) ＤｅＭｉｃｈｅｌｅ Ａ、Ｃｌａｒｋ ＡＳ、Ｔａｎ ＫＳら、「ＣＤＫ４／６ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ(ＰＤ－０３３２９９１) ｉｎ Ｒｂ＋ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｐｈａｓｅ ＩＩ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ」、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１５；２１(５)：９９５～１００１ Ｆｉｎｎ ＲＳ、Ｍａｒｔｉｎ Ｍ、Ｒｕｇｏ ＨＳら、「Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ａｎｄ Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１６；３７５(２０)：１９２５～３６ Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ Ｍ、Ｔｕｒｎｅｒ ＮＣ、Ｂｏｎｄａｒｅｎｋｏ Ｉら、「Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ ｐｌｕｓ ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ ｐｌｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＨＥＲ２－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈａｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ（ＰＡＬＯＭＡ－３)：ｆｉｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ」、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；１７(４)：４２５～３９ Ｋｎｕｄｓｅｎ Ｅｒｉｋ Ｓ．、Ｗｉｔｋｉｅｗｉｃｚ Ａｇｎｉｅｓｚｋａ Ｋ．、「Ｔｈｅ Ｓｔｒａｎｇｅ Ｃａｓｅ ｏｆ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７；３（１）：３９～５５ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２） Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．、第１５版（１９７５） Ｊｏｓｅ Ｍ Ｓｉｌｖａら、「Ｓｅｃｏｎｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｈＲＮＡ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｃｏｖｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅｓ」、２００５、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３７（１１）：１２８１～１２８８ Ｌｉ Ｗ、Ｋｏｓｔｅｒ Ｊ、Ｘｕ Ｈ、Ｃｈｅｎ ＣＨ、Ｘｉａｏ Ｔ、Ｌｉｕ ＪＳ、Ｂｒｏｗｎ Ｍ、Ｌｉｕ ＸＳ、「Ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ，ｍｏｄｅｌｉｎｇ，ａｎｄ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＲＩＳＰＲ ｓｃｒｅｅｎｓ ｗｉｔｈ ＭＡＧｅＣＫ－ＶＩＳＰＲ」、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．２０１５ Ｄｅｃ １６：１６：２８１
したがって、がんの処置のための改善された療法が依然として必要である。本発明の組合せおよび方法は、より高い効能；副作用を低減する能力；薬物間相互作用を低減する能力；または内分泌療法に対する乳がんの耐性などの耐性メカニズムを克服する能力などの１つまたは複数の利点を有すると考えられる。
以下に記載される実施形態はそれぞれ、それが組み合わされる実施形態と矛盾しない本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩をその範囲内に想定する。したがって、語句「またはその薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の全ての化合物の説明において暗黙的である。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ａ）ある量のＣＤＫ４阻害剤；ｂ）ある量の抗エストロゲン剤；またはｃ）ある量のＣＤＫ４阻害剤およびある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明の前記方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤である。
本発明の方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、
Ｎ’－（４－フルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド；
Ｎ’－（５－クロロ－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド；
２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド；
２－フルオロ－Ｎ’－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド；および
２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本発明の方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の方法の好ましい実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４選択的阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である。
本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４選択的阻害剤である。
本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
本発明の方法の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブおよびパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の方法の好ましい実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の方法の実施形態では、抗エストロゲン剤は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。
本発明の方法の実施形態では、抗エストロゲン剤は、フルベストラントまたはレトロゾールである；抗エストロゲン剤は、フルベストラントである；または抗エストロゲン剤は、レトロゾールである。
本発明の方法の実施形態では、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤と、ある量の抗エストロゲン剤とが投与される場合、抗エストロゲン剤は、フルベストラントもしくはレトロゾールであるか、または抗エストロゲン剤は、レトロゾールである。
本発明の方法のいずれかの実施形態では、患者はヒトである。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のパルボシクリブとを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のフルベストラントとを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のパルボシクリブまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のフルベストラントとを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、、ある量のパルボシクリブまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のレトロゾールとを投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法に関する。
本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置されるがんは、乳がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん、前立腺がん、胃がん、膵がん、卵巣がん、メラノーマ、内分泌がん、子宮がん、精巣がん、または膀胱がんである。
本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置されるがんは、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、または卵巣がんである。
本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置されるがんは、乳がん、肺がん、または前立腺がんである。
本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置されるがんは、乳がんである。
本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置される乳がんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである；ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんおよびエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんからなる群から選択される；ならびにホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんである。
本発明の方法のいずれかの実施形態では、本発明の方法において処置される乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである；エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である；エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）である。
本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩との組合せに関する。
本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩との組合せに関する。
本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、フルベストラントとの組合せに関する。
本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と、フルベストラントとの組合せに関する。
本発明の方法は、がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と、レトロゾールとの組合せに関する。
本発明は、内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において治療的に有効である量のＫＡＴ６阻害剤を投与することを含む方法に関する。
本発明は、内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、場合により、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において治療的に有効である、方法に関する。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、内分泌療法は、がんを処置するために使用される；がんは、乳がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん、前立腺がん、胃がん、膵がん、卵巣がん、メラノーマ、内分泌がん、子宮がん、精巣がん、または膀胱がんである；がんは、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、または卵巣がんである；がんは、乳がん、肺がん、または前立腺がんである；がんは、乳がんである；乳がんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんである；ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんおよびエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんからなる群から選択される；ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳がんである；ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんである；エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である；ならびにエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、
Ｎ’－（４－フルオロ－５－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド；
Ｎ’－（５－クロロ－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド；
２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド；
２－フルオロ－Ｎ’－（３－フルオロ－５－（ピリジン－２－イル）ベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド；および
２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＫＡＴ６阻害剤は、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４選択的阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４選択的阻害剤である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブおよびパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である。
内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である。
図１Ａは、パルボシクリブ処置の除去後のＴ７４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中で増殖した細胞数を示す。 図１Ｂは、パルボシクリブ処置の除去後のＭＣＦ７ ＥＲ＋乳がん細胞中で増殖した細胞数を示す。 図２は、パルボシクリブ処置中の可逆的増殖停止にとって必要とされる遺伝子を同定するために使用されたプールされたＲＮＡｉスクリーンの概略を示す。 図３Ａは、ＥＲ＋乳がん細胞増殖およびパルボシクリブ停止からの回復にとって必要とされるエピジェネティック酵素としてのＫＡＴ６Ａを検証するために使用されたワークフローを示す。 図３Ｂは、Ｔ４７ＤおよびＺＲ７５－１ ＥＲ＋乳がん細胞中での増殖コロニー形成アッセイおよびパルボシクリブ回復コロニー形成アッセイの結果を示す。 図４Ａは、ＭＣＦ７ ＥＲ＋乳がん細胞中での増殖コロニー形成アッセイの結果を示す。 図４Ｂは、ＭＣＦ７ ＥＲ＋乳がん細胞中でのパルボシクリブ回復アッセイの結果を示す。 図５Ａは、ＣＡＭＡ１ ＥＲ＋乳がん細胞中での増殖コロニー形成アッセイの結果を示す。 図５Ｂは、ＫＡＴ６Ａをノックダウンして１４日後のＣＡＭＡ１ ＥＲ＋乳がん細胞中でのＫＡＴ６Ａ＿５、ＫＡＴ６Ａ＿６、ｓｈＣＢ３およびＫＡＴ６Ａ＿１０＿１ｕに関する培養物あたりの細胞数を示す。 図６は、ＫＡＴ６Ａノックダウン後のＣＡＭＡ１細胞の形態を示す。 図７Ａは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、ＥＦＭ１９２Ａ ＥＲ＋乳がん細胞中で１００ｎＭのパルボシクリブと組み合わせた場合、増殖に対する中程度の効果および実質的な合成致死効果を有することを示す。 図７Ｂは、ＥＦＭ１９２Ａ ＥＲ＋乳がん細胞中、ｍＲＮＡレベルでのｓｈＫＡＴ６Ａ＿５およびｓｈＫＡＴ６Ａ＿６によるＫＡＴ６Ａの効率的ノックダウンを示す。 図７Ｃは、ＥＦＭ１９２Ａ ＥＲ＋乳がん細胞中、タンパク質レベルでのｓｈＫＡＴ６Ａ＿５とｓｈＫＡＴ６Ａ＿６の両方によるＫＡＴ６Ａの効率的ノックダウンを示す。 図８Ａは、化合物ＡがＴ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞の増殖を阻害することを示す。 図８Ｂは、化合物Ａと、パルボシクリブとの組合せが、パルボシクリブ増殖停止からのＴ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞の回復を遮断することを示す。 図８Ｃは、化合物ＢがＴ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞の増殖を阻害することを示す。 図８Ｄは、化合物Ｂと、パルボシクリブとの組合せが、パルボシクリブ増殖停止からのＴ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞の回復を遮断することを示す。 図９は、化合物Ａが増殖を阻害し、パルボシクリブ増殖停止からのＺＲ－７５－１ ＥＲ＋乳がん細胞の回復を遮断することを示す。 図１０は、単一の薬剤としての化合物Ａおよびパルボシクリブと組み合わせた化合物Ａが、パルボシクリブ増殖停止からのＭＣＦ７ ＥＲ＋乳がん細胞の回復を阻害することを示す。 図１１Ａは、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１およびＣＡＭＡ１ ＥＲ＋乳がん細胞におけるＫＡＴ６Ａノックダウンの結果を示す。 図１１Ｂは、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１およびＣＡＭＡ１ ＥＲ＋乳がん細胞におけるＥＳＲ１ ｍＲＮＡの減少を示す。 図１１Ｃは、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１およびＣＡＭＡ１ ＥＲ＋乳がん細胞におけるＥＲαタンパク質の減少を示す。 図１２Ａは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞においてＥＲαタンパク質の有意な減少をもたらし、異所性プロモーターからのＥＳＲ１の再発現がＥＲαタンパク質レベルを復旧させたことを示す。 図１２Ｂは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞においてＥＳＲ１転写物の有意な減少をもたらし、異所性プロモーターからのＥＳＲ１の再発現がＥＳＲ１転写物レベルを復旧させたことを示す。 図１２Ｃは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞において細胞増殖の有意な減少をもたらし、異所性プロモーターからのＥＳＲ１の再発現がＫＡＴ６Ａ枯渇の存在下で細胞増殖を復旧させたことを示す。 図１２Ｄは、ＥＳＲ１の再発現が、ＫＡＴ６Ａ枯渇と組み合わせたパルボシクリブによって細胞周期停止からのＴ４７Ｄ細胞の回復を部分的に復旧させたことを示す。 図１３Ａは、化合物Ｃと、パルボシクリブとの組合せが、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞の細胞増殖を阻害し、その回復を遮断することを示す。 図１３Ｂは、化合物Ｃと、パルボシクリブとの組合せが、ＺＲ７５－１ ＥＲ＋乳がん細胞の細胞増殖を阻害し、その回復を遮断することを示す。 図１３Ｃは、化合物Ｄと、パルボシクリブとの組合せが、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞の細胞増殖を阻害し、その回復を遮断することを示す。 図１３Ｄは、化合物Ｄと、パルボシクリブとの組合せが、ＺＲ７５－１ ＥＲ＋乳がん細胞の細胞増殖を阻害し、その回復を遮断することを示す。 図１４Ａは、化合物Ｃの処置が、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中でＥＲαとサイクリンＤ１との両方の用量依存的枯渇をもたらすことを示す。 図１４Ｂは、化合物Ｄの処置が、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中でＥＲαとサイクリンＤ１との両方の用量依存的枯渇をもたらすことを示す。 図１４Ｃは、化合物Ｄが、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中で、ｑＰＣＲによって測定した場合、ＥＳＲ１およびＣＣＮＤ１ ｍＲＮＡの用量依存的枯渇をもたらすことを示す。 図１４Ｄは、化合物Ｄが、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中で、ｑＰＣＲによって測定した場合、ＥＳＲ１およびＣＣＮＤ１ ｍＲＮＡの用量依存的枯渇をもたらすことを示す。 図１５Ａは、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、およびパルボシクリブと組み合わせた、フルベストラント、パルボシクリブ、および化合物Ｃに対するＹ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ、およびＹ５３７Ｓ／Ｄ５３８突然変異の感受性を示す。 図１５Ｂは、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、およびパルボシクリブと組み合わせた、フルベストラント、パルボシクリブ、および化合物Ｄに対するＹ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ、およびＹ５３７Ｓ／Ｄ５３８突然変異の感受性を示す。 図１６Ａは、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、および組み合わせた、パルボシクリブおよび化合物ＡによるＥＳＲＩ ｍＲＮＡの減少を示す。 図１６Ｂは、Ｔ４７Ｄ ＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、および化合物Ｃと組み合わせた、パルボシクリブによるＥＳＲＩ ｍＲＮＡの減少を示す。 図１６Ｃは、Ｔ４７ＤおよびＭＣＦ７ ＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、および化合物Ｃと組み合わせた、パルボシクリブによるＥＲαレベルの減少を示す。 図１６Ｄは、Ｔ４７ＤおよびＭＣＦ７ ＥＲ＋乳がん細胞中での、単一の薬剤としての、および化合物Ｃと組み合わせた、パルボシクリブによる、ｑＰＣＲにより測定した、ＥＳＲ１ ｍＲＮＡレベルの減少を示す。 図１７Ａは、ＳＴ３４０ ＰＤＸモデルにおける、単一の薬剤としての、ならびに二重および三重の組合せにおける化合物Ｅ、パルボシクリブおよびフルベストラントによる腫瘍増殖阻害および増殖遅延を示す。 図１７Ｂは、ＳＴ３４０ ＰＤＸモデルにおける、単一の薬剤としての、二重および三重の組合せにおける化合物Ｅ、パルボシクリブおよびフルベストラントの忍容性を示す。 図１８Ａは、ＳＴ９４１ ＰＤＸモデルにおける、単一の薬剤としての、ならびに二重および三重の組合せにおける化合物Ｅ、パルボシクリブおよびフルベストラントによる腫瘍増殖阻害および増殖遅延を示す。 図１８Ｂは、ＳＴ９４１ ＰＤＸモデルにおける、単一の薬剤としての、二重および三重の組合せにおける化合物Ｅ、パルボシクリブおよびフルベストラントの忍容性を示す。
本発明は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためのものであり、限定を意図するものではないことが理解されるべきである。さらに、本明細書で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、関連する業界で公知のようなその伝統的な意味を与えられることが理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別途指摘しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「ａｎ」ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ（賦形剤）は、１つまたは複数の賦形剤を含む。
本明細書で使用される場合、数的に定義されるパラメーター（例えば、ＫＡＴ６阻害剤またはＣＤＫ阻害剤の用量）を修飾するために使用される場合の用語「約」は、そのパラメーターが、そのパラメーターに関する記述される数値の１０％下または上で変化してもよいことを意味する。例えば、約５ｍｇの用量は、５％±１０％を意味する、すなわち、それは４．５ｍｇ～５．５ｍｇの間で変化してもよい。
本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、「薬剤」、「成分」、「組成物」、「化合物」、「薬物」、「標的薬剤」、「標的治療剤」、および「治療剤」を含む用語は、本発明の化合物、具体的には、ＫＡＴ６阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤を指すように互換的に使用することができる。
本明細書では以下の省略形を使用することができる：ＢＩＤ（１日２回）；Ｄｏｘ（ドキシサイクリン）；ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄＮＴＰ（デオキシリボヌクレオチド三リン酸）；ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）；ＲＰＭＩ（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；ＰＥＧ３００（ポリエチレングリコール３００）；ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇまたは動物の体重１ｋｇあたりの薬物のｍｇ）；ＰＯ（経口）；Ｑ７Ｄ（７日毎、週１回）；ＱＤ（毎日、１日毎）；およびＳＣ（皮下）。
本明細書で使用される場合、「ＫＡＴ６阻害剤」は、ＫＡＴ６Ａの阻害剤、ＫＡＴ６Ｂの阻害剤、ならびにＫＡＴ６ＡおよびＫＡＴ６Ｂの阻害剤を含む。ＫＡＴ６阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１９／０４３１３９Ａ１；国際公開番号ＷＯ２０１９／２４３４９１Ａ１；国際公開番号ＷＯ２０２０／００２５８７；および国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５６６７に開示されている。前記参考文献のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）の調製は、以下に記載される。
Figure 2022019654000009
スキーム１による１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）の合成
Figure 2022019654000010
ＤＣＭ中の１Ｈ－ピラゾール（８ａ）（３３．０ｇ、４８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３．６ｍｇ、７２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりとＭｓＣｌ（７３．９ｇ、６４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０ｍｉｎ、次いで、室温で１ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／石油エーテル）により、出発材料の消費が示された。反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を分離した。水性層を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３００ｍＬ）および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、淡黄色の油として１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）（６４ｇ、９０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m,
1H), 6.46 (dd, J=1.6, 2.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
スキーム２による４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミンの合成
Figure 2022019654000011
ステップ１：２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）の合成
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシベンゾニトリル（Ｉｎｔ－０１）（７．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および１－（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－１３）（６．２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料の消費が示された。反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製したところ、黄色の固体として２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）（７．０ｇ、７８％収率）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ベンゾニトリル（Ａ－１）（７．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシアセトアミド（６．８ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１６ｈ撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）により、出発材料の消費が示された。反応混合物を濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈降物を、濾過によって収集した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥したところ、４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（６．０ｇ）が得られた。上記濾液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、さらなるバッチの４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（０．５ｇ）が得られた。２バッチの生成物を合わせ、減圧下で乾燥したところ、黄色の固体として４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（６．５ｇ、８８％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.3 Hz,
1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.31 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.78 (m, 2H),
5.52 - 5.31 (m, 2H), 3.93 - 3.73 (m, 3H). m/z (ESI+) 244.8 (M+H)+.
スキーム３（経路Ａ）による２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）の調製
Figure 2022019654000012
ピリジン（８．０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（３．１７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１．５ｈ撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。ＤＣＭを減圧下で除去し、沈降物を濾過によって収集した。濾過ケーキを凍結乾燥によって乾燥したところ、白色の固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（２．５ｇ、５９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H),
7.80 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19
(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.30 (t,
J=2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); m/z (ESI+) 415.0
(M+H)+.
スキーム４による２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）の代替的調製
Figure 2022019654000013
Figure 2022019654000014
オーバーヘッドスターラーを備えた１００ｍＬのリアクターに、４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（１０．００ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）、２－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．１５ｇ、４９．１３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を、２５℃で５５分撹拌した。ピペットにより、ジメチルスルホキシド（０．３６ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を、一部分で添加した。シリンジにより、３，５－ルチジン（１４．８ｍＬ、１２２．８２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下しながら添加した。得られた明黄色の懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌したところ、ＬＣＭＳによって判定した場合、９８％を超える転換率に達した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で酸性化した後、約８０ｍＬまで濃縮した（回転式蒸発装置、４０℃、８５ｍｂａｒ）。スラリーを、さらに１ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で処置して、容器の壁をゆすいだ後、２０℃で２．５時間撹拌した。得られた沈降物を、吸引濾過によって収集した。濾過ケーキを水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、３５℃で４８時間、減圧下で乾燥したところ、固体として未精製の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（１５．２ｇ、９０％収率、ＬＣＭＳによる純度９８％）が得られた。ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
粗生成物を精製するために、ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中の未精製の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（１４．００ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで（１０分間）、４０℃の浴中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を、きれいな反応容器に戻して、追加のジクロロメタン（７０ｍＬ）を使用して、移動を定量した。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を２分かけて溶液に添加した後、混合物を２．５時間撹拌した。結晶化は観察されなかったので、溶液を減圧下（２００ｍｂａｒ）で濃縮して、ジクロロメタンを除去した（容量は約７０ｍＬ減少した）。さらに酢酸エチル（１４０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を室温で２１時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下（４０℃、２００ｍｂａｒ）で約２８０ｍＬまで濃縮した後、室温で３時間撹拌した。固体を濾過により収集し、さらなる酢酸エチル（７０ｍＬ）を使用して反応容器および濾過ケーキをリンスした。濾過ケーキを３５℃で２３時間、減圧オーブン中で乾燥したところ、固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（１２．０ｇ、８５％収率、ＵＰＬＣによる純度９７．９％、０．５％より大きい単一の不純物なし）が得られた。ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
さらに精製するために、アセトン（８０ｍＬ）中の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（２．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、撹拌しながら２時間、加熱還流した（浴温度５５℃）。混合物を加熱しながら、酢酸エチル（３０ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を４５℃より上に保持した。得られたスラリーを、軽度の減圧下（浴温度６５℃）で約３０ｍＬに濃縮した後、１℃／ｍｉｎの速度で２０℃にゆっくりと冷却した（約３１分）。得られた沈降物を、吸引濾過によって収集した。濾過ケーキを５０℃で２２時間、減圧下で乾燥したところ、結晶固体として２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｅ）（１．８２５ｇ、９３％収率、ＵＰＬＣによる９９．５％純度）が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H),
7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (d,
J=0.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.97 (s,
3H), 3.91 (s, 3H).
スキーム５（経路Ｂ）による２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド無水遊離塩基（形態１）（化合物Ｅ）の調製
Figure 2022019654000015
Figure 2022019654000016
２－メトキシベンゼン－１－スルホニルクロリド（７．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、内部温度計を装備した２首丸底フラスコに入れた。４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（８．１８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を穏やかに加熱しながらピリジン（５５ｍＬ、０．６Ｍ）中に溶解した。１１０℃の油浴温度および１０１℃の内部温度で加熱を開始した。５ｈの加熱後、ＬＣＭＳ分析によって決定されるように反応を完了させた。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および氷水（１００ｍＬ）の間に分配した。生成物をＤＣＭ中に抽出し（３回）、合わせたＤＣＭ抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し（３回）、微量のピリジンを除去した。ＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、黒色の油に濃縮した。ヘプタン中の４０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって油を精製したところ、４．６ｇの生成物が得られ、これをＮＭＲによって確認した。４．６ｇの生成物を、固体の多くが溶解されるまで、最初に還流下でＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解することによって再結晶化させた。この熱い溶液を、溝付きの濾紙を固定した、予め加熱した／熱いガラス漏斗を使用して濾過した。このステップは、無機性またはシリカゲル不純物を除去するものである。濾紙を、合計１０ｍＬの総洗浄容量のＣＨ３ＣＮで少量ずつ洗浄した。濾液を、撹拌バーを備えた２５０ｍＬビーカー中に収集した。ＭＴＢＥ（４５ｍＬ）を熱い濾液に添加し、撹拌を開始した。３０秒の撹拌後、白色の沈降物が形成され始めた。Ｎ２ガスの穏やかな流れを溶液の上にわたって強制しながら、４００ｒｐｍで撹拌を継続して、蒸発プロセスの速度を上昇させるのを補助した。強制Ｎ２蒸発を、総量が５０ｍＬになるまで３ｈにわたって継続した。白色の固体を、ＭＴＢＥ（２回）およびヘプタン（２回）で濾過洗浄した。白色の粉末を３インチ直径の結晶皿に入れ、濾紙の小片で覆い、乾燥プロセスを補助するために乾燥オーブンの内外でＮ２のゆっくりとした流れを使用して７０℃の減圧オーブン中で４８ｈ加熱した。乾燥後、３．９ｇの結晶生成物が得られ、これをＮＭＲによって確認した。融点＝２０３～２０４℃。分析。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ、５５．０６；Ｈ、４．３８；Ｎ、１３．５２。実測値：Ｃ、５５．０９；Ｈ、４．４１；Ｎ、１３．５７。
２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｃ）の調製は、以下に記載される。
Figure 2022019654000017
スキーム６による２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの調製。
スキーム６：
Figure 2022019654000018
ステップ１：１４ｂからの４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）の代替的合成
ＤＭＦ（５２０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（ＮａＨ）（ミネラルオイル中の６０％ｗ／ｗ分散物、１．５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１ｈ撹拌した。次いで、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（１４ｂ）（６．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）によって精製したところ、黄色の固体として４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）（２．４ｇ、４２％）が得られた。ｍ／ｚ ２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用する６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の代替的合成
ＲＴの無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（３．７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。次いで、４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－フルオロ－６－メトキシベンゾニトリル（Ａ－１）（３．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で４ｈ継続した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製したところ、黄色の固体として６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（２．１ｇ、５３％）が得られた。m/z 245.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.87 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H),
7.50 (dd, J=1.6, 0.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz,
1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
ステップ３：Ｎ－（６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（実施例９８）の合成
ピリジン（１ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（７３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２ｈ、１２０℃で加熱した（バッチ１）。
ピリジン（５ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（７４６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２ｈ、１２０℃で加熱した（バッチ２）。
この反応を、正確に同じ規模でもう１回繰り返した（バッチ３）。
ピリジン（４ｍＬ）中の６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（５０９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で２ｈ、１２０℃で加熱した（バッチ４）。
４つの反応混合物を合わせ、水で希釈し、２Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製したところ、白色の固体としてＮ－（６－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－２，６－ジメトキシベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ）（１．０７ｇ、４３％）が得られた。m/z 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.58 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.0
Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 5.44
(s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H).
スキーム７による２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミドの代替的調製。
スキーム７：
Figure 2022019654000019
ステップ１：１，１，３，３－テトラメチルグアニジンを使用した４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）の代替的合成
アセトニトリル（２７０ｍＬ）および脱イオン水（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）ベンゾニトリル（Ａ－１）（１５．４３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（１５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、および１，１，３，３－ＴＭＧ（４６．１ｇ、４００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃に７時間加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残留する高粘度の油を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と脱イオン水（２５０ｍＬ）との間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層中でいくらかの固体が形成され始めたため、メタノール（約１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を均一になるまで加熱した。室温に冷却した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色の固体を、酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に懸濁し、手短に加熱還流した。懸濁液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって収集し、濾過ケーキをヘプタンでリンスした。濾液およびヘプタン洗浄液を濃縮乾固し、残留固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を手短に加熱還流し、２回目の沈降物を以前のように収集した。合わせた沈降物を減圧下で乾燥したところ、淡黄色の粉末として４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（１１．８６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.2 Hz,
1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.41 (s,
2H), 3.86 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ 245.
ステップ２：２２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド（化合物Ｃ）の合成
ピリジン（２０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（Ａ－２）（９．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）および２，６－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｉｎｔ－２６）（１２．１ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、内部９７℃に１時間加熱した。５０℃に冷却した後、溶液を、砕氷（２００ｇ）および６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を含有するフラスコ中に注ぎ入れた。反応フラスコをジクロロメタンでリンスして、移動を定量した。得られた水性混合物を、ジクロロメタン（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、脱イオン水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、黄色の気泡に濃縮した。酢酸メチル（５０ｍＬ）を気泡に添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を吸引濾過によって収集し、ヘプタンでリンスした。減圧下で乾燥した後、赤茶色の固体として、未精製の２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ）（１６．１ｇ、９５％）が得られた。粗固体を酢酸メチルで２回以上磨砕したところ、橙色は除去されなかったため、粗生成物を、温めたジクロロメタン中で磨砕し、室温に冷却させ、濾過したところ、クリーム色の白色固体が得られた。ジクロロメタン母液を、クロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム、ヘプタン中の６０～１００％酢酸エチルで溶出）によってさらに精製したところ、白色の固体が得られた。ＤＣＭ磨砕物と、ＤＣＭ濾液のクロマトグラフィーとの両方に由来する固体を合わせ、還流酢酸メチル中で撹拌し、２時間かけて室温に冷却した。得られた固体を吸引濾過によって収集し、１００℃の減圧オーブン中で一晩乾燥したところ、灰白色の粉末として精製した２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ）（１５．３ｇ、８９％）が得られた。
上記のように調製された、３バッチの化合物Ｃ（合計５４．３ｇ）を合わせ、酢酸メチル（２５０ｍＬ）中に懸濁し、１時間加熱還流した。加熱浴から取り出した後、撹拌を４時間継続し、混合物を室温に冷却した。得られた沈降物を濾過によって収集し、ヘプタンでリンスした。固体を室温で２時間、減圧下で乾燥した後、１３０℃の減圧オーブン中で１６時間、さらに乾燥したところ、灰白色の固体として、２，６－ジメトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｃ）（５３．５５ｇ、９９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.7 Hz, 1H),
7.45-7.52 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 3H), 6.30 (t, J=2.1 Hz,
1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H). LCMS: [M+H]+ 445. 元素分析:C20H20N4O6Sの計算値: C, 54.05; H, 4.54; N, 12.61; S, 7.21. 実測値: C, 53.91; H, 4.58; N, 12.51; S, 7.09.
サイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）および関連するセリン／トレオニンキナーゼは、細胞の分裂および増殖の調節における必須の機能を実行する重要な細胞性酵素である。ＣＤＫ阻害剤は、広範囲のＣＤＫを標的とするパン－ＣＤＫ阻害剤または特定のＣＤＫを標的とする選択的ＣＤＫ阻害剤を含む。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＫ４阻害剤」は、ＣＤＫ４選択的阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤を含む。ＣＤＫ４選択的阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１９／２０７４６３に開示されている。ＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、限定されるものではないが、アベマシクリブ、リボシクリブおよびパルボシクリブが挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤のさらなる例としては、レロシクリブ（Ｇ１Ｔ３８としても知られる）およびトリラシクリブ（ＧＴＩ１２８としても知られる）が挙げられる。
ある実施形態では、本発明のＣＤＫ４選択的阻害剤は、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態では、本発明の好ましいＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブを含む。本明細書で別途指摘しない限り、パルボシクリブ（本明細書では「ｐａｌｂｏ」または「Ｐａｌｂｏ」とも称される）は、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、またはその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用される用語「抗エストロゲン剤」は、エストラジオールのようなエストロゲンが体内の生物学的効果を媒介することを防止する薬物のクラスを指す。抗エストロゲン剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）を遮断すること、および／またはエストロゲン産生を阻害すること、もしくは抑制することによって作用する。一部の実施形態では、抗エストロゲン剤は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。アロマターゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、アナストロゾールが挙げられる。ＳＥＲＤの例としては、限定されるものではないが、フルベストラントが挙げられる。さらなるＳＥＲＤとしては、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１、Ｒａｄｉｕｓ Ｈｅａｌｔｈ）、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５(Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）、およびＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）が挙げられる。ＳＥＲＭの例としては、限定されるものではないが、タモキシフェン、クロミフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。さらなるＳＥＲＭＳとしては、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェンおよびアフィモキシフェンが挙げられる。
ある実施形態では、アロマターゼ阻害剤としては、レトロゾール、エキセメスタン、およびアナストロゾールが挙げられる。ある実施形態では、ＳＥＲＭとしては、タモキシフェン、クロミフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。
ある実施形態では、本発明の抗エストロゲン剤としては、フルベストラントおよびレトロゾールが挙げられる。ある実施形態では、本発明の好ましい抗エストロゲン剤としては、フルベストラントが挙げられる。ある実施形態では、本発明の好ましい抗エストロゲン剤としては、レトロゾールが挙げられる。
一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩および塩基付加塩を含む。
一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される酸付加塩にも関する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩の非限定例としては、限定されるものではないが、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。
さらなる実施形態は、本明細書に記載の化合物の塩基付加塩に関する。好適な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
天然で塩基性である本明細書に記載の化合物は、種々の無機酸および有機酸と様々な塩を形成することができる。本明細書に記載のそのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、例えば、薬学的に許容される陰イオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）］塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本明細書に記載の化合物は、上記の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。
天然で酸性である本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩基性塩としては、限定されるものではないが、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などのそのような薬理学的に許容される陽イオン、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムならびに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基性塩に由来するものが挙げられる。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成させることもできる。
好適な塩の概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を作製するための方法は、当業者には公知である。
１つまたは複数の非対称性炭素原子を含有する本明細書に記載の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在してもよい。本明細書に記載の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギーバリアによって相互転換可能である場合、互変体異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本明細書に記載の化合物中ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態を採ってもよい。単一の化合物は、１より多い型の異性を示してもよい。
本明細書に記載の実施形態の化合物は、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）および全ての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオ異性および他の混合物を含む。全ての立体異性体が本発明者らの特許請求の範囲内に包含されるが、当業者であれば、特定の立体異性体が好ましいことを認識するであろう。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エノール形態およびイミン形態、ならびにケト形態およびエナミン形態ならびに幾何異性体およびその混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような互変異性形態が、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優位である。１つの互変異性体を記載することができる場合であっても、本発明の実施形態は、本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。
本発明の実施形態の範囲内に含まれるのは、１より多い型の異性を示す化合物、およびその１つまたは複数の混合物を含む、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態である。また、対抗イオンが光学的に活性である、例えば、ｄ－乳酸もしくはｌ－リシン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ－酒石酸もしくはｄｌ－アルギニンである酸付加塩または塩基性塩も含まれる。
本発明の実施形態はまた、本明細書に記載の化合物のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を指す。
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を、当業者には周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶法によって分離することができる。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分解を含む。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、または、本明細書に記載の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１－フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオ異性混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者には周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に転換することができる。
本明細書で使用される用語「処置すること」は、別途指摘しない限り、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を好転させること、軽減すること、その進行を阻害すること、または防止することを意味する。本明細書で使用される用語「処置」は、別途指摘しない限り、直上で定義される「処置すること」としての処置することの作用を指す。
本発明に従って処置される「患者」は、限定されるものではないが、ヒト、サルまたは他の下級霊長類、ウマ、イヌ、ウサギ、モルモット、もしくはマウスなどの任意の温血動物を含む。例えば、患者はヒトである。医学界における当業者であれば、がん、例えば、乳がん、特に、エストロゲン受容体陽性乳がんに罹患している、および処置を必要とする個々の患者を容易に同定することができる。
本明細書で使用される用語「組合せ」は、別途指摘しない限り、同じか、または異なる投与経路に従って、および同じか、または異なる投薬スケジュールに従って、間欠的に、同時的に、または連続的に投与される薬剤の固定用量の組合せまたは組合せを意味する。本明細書で使用される場合、「有効」または「治療有効」量とは、単回用量として、または複数用量レジメンに従って、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および持続期間の増加、または疾患の苦痛に起因する障害もしくは身体障害の防止をもたらすのに十分な量のものである、薬剤、化合物、または組成物の量を指す。当業者であれば、患者のサイズ、患者の症状の重症度、および選択される投与の特定の組合せ、組成または経路などの因子に基づいてそのような量を決定することができる。患者または対象は、処置を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物であってもよい。一実施形態では、患者はヒトである。
本明細書で使用される用語「局部進行性」は、それががんに関するものである場合、治癒の意図をもって処置することができるか、または処置することができないものである。本明細書で使用される用語「転移性」は、それががんに関するものである場合、治癒の意図をもって処置することができないものである。当業者であれば、患者における局部進行性および転移性のがんを認識および診断することができるであろう。
便宜上、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ホルモン受容体（ＨＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）などの、ある特定の周知の省略形を、本明細書で使用することができる。
一部の実施形態では、がんは、肺がん、中皮腫、骨肉腫、膵がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内メラノーマ、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、肝癌、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、血液悪性腫瘍、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんもしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、グリア芽腫、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、頭頸部がん、または前記がんの２つ以上の組合せからなる群から選択される。
さらなる実施形態は、患者におけるがんを処置する方法に関する。一部の実施形態は、患者におけるがんの処置であって、患者に、がんを処置するのに有効である、ある量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む処置に関する。
一実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん、前立腺がん、胃がん、膵がん、卵巣がん、メラノーマ、内分泌がん、子宮がん、精巣がん、または膀胱がんである。
一実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、または卵巣がんである。
一実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、または前立腺がんである。
一実施形態では、がんは、乳がんである。
一実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋乳がんである。
一実施形態では、ＨＲ＋乳がんはＰＲ＋および／またはＥＲ＋乳がんである。
一実施形態では、乳がんは、ＰＲ＋乳がんである。
一実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋乳がんである。
一実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
一実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がんである。
一実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋乳がんである。
一実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
一実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がんである。
一実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。
一実施形態では、肺がんは、局部進行性または転移性非小細胞肺がんである。
一実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。
一実施形態では、前立腺がんは、局部進行性または転移性去勢抵抗性前立腺がんである。
さらなる実施形態は、患者における固形腫瘍を処置する方法に関する。一部の実施形態は、患者における固形腫瘍の処置であって、患者に、固形腫瘍を処置するのに有効である、ある量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む処置に関する。
一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、結腸、脳、頭頸部、前立腺、胃、膵、卵巣、メラノーマ、内分泌、子宮、精巣、または膀胱である。
一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、前立腺、膵、または卵巣である。
一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、または前立腺である。
一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋乳がんであり、さらなる実施形態では、ＨＲ＋乳がんは、ＰＲ＋および／またはＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がんである。
一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がんである。
一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
一実施形態では、固形腫瘍は、乳がんであり、さらなる実施形態では、乳がんは、局部進行性または転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がんである。
一実施形態では、固形腫瘍は、肺がんであり、さらなる実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。
一実施形態では、固形腫瘍は、肺がんであり、さらなる実施形態では、肺がんは、局部進行性または転移性非小細胞肺がんである。
一実施形態では、固形腫瘍は、前立腺がんであり、さらなる実施形態では、前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。
一実施形態では、固形腫瘍は、前立腺がんであり、さらなる実施形態では、前立腺がんは、局部進行性または転移性去勢抵抗性前立腺がんである。
さらなる実施形態は、患者における血液腫瘍を処置する方法に関する。一部の実施形態は、患者における血液腫瘍の処置であって、患者に、血液腫瘍を処置するのに有効である、ある量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む処置に関する。
一実施形態では、血液腫瘍は、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である。
一実施形態では、血液腫瘍は、白血病またはリンパ腫である。
用語「相加的」は、２つの化合物、成分または標的薬剤の組合せの結果が、それぞれの化合物、成分または標的薬剤の個別の合計と同じぐらいであることを意味するために使用される。用語「相加的」は、それぞれの化合物、成分または標的薬剤の個別の使用を超える、処置される疾患状態または障害の改善がないことを意味する。
用語「相乗作用」または「相乗的」は、２つの化合物、成分または標的薬剤の組合せの結果が、それぞれの薬剤の一緒の合計よりも高いことを意味するために使用される。用語「相乗作用」または「相乗的」は、それぞれの化合物、成分または標的薬剤の個別の使用を超える、処置される疾患状態または障害の改善があることを意味する。処置される疾患状態または障害のこの改善は、「相乗効果」である。「相乗量」は、「相乗的」が本明細書で定義される場合、相乗効果をもたらす２つの化合物、成分または標的薬剤の組合せの量である。
１つまたは２つの成分の間の相乗的相互作用の決定、その効果のための最適範囲およびその効果のためのそれぞれの成分の絶対用量範囲を、重量比範囲および用量あたりの様々な重量にわたる成分の、処置を必要とする患者への投与によって明確に測定することができる。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよび他の種における効果を予測することができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルは、本明細書に記載のように、相乗効果を測定するために存在し、そのような試験の結果を使用して、薬物動態／薬力学的方法の適用によってヒトおよび他の種において必要とされる有効用量および血漿濃度比範囲および絶対用量および血漿濃度を予測することもできる。
本発明によれば、ある量の第１の化合物または成分を、ある量の第２の化合物または成分、および場合により、ある量の第３の化合物または成分と組み合わせ、それらの量は、合わせると、がん、例えば、乳がんの処置において有効または治療有効である。合わせると有効または治療有効である量は、処置される障害の１つまたは複数の症状をある程度緩和するであろう。がんの処置に関して、有効量または治療有効量とは、（１）腫瘍サイズを減少させる効果、（２）腫瘍転移の出現を阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）効果、（３）腫瘍増殖もしくは腫瘍侵襲をある程度阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）効果、および／または（４）がんと関連する１つもしくは複数の兆候もしくは症状をある程度緩和する（もしくは、好ましくは、除去する）効果を有する量を指す。用量および投与レジメンの治療または薬理有効性を、これらの特定の腫瘍を有する患者において、疾患進行前の時間の延長として測定することができる、疾患制御および／または全生存を誘導する、増強する、維持する、または延長する能力として特徴付けることもできる。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、ある量のＣＤＫ４阻害剤または抗エストロゲン剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤または抗エストロゲン剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４阻害剤または抗エストロゲン剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤または抗エストロゲン剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４阻害剤または抗エストロゲン剤との組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４阻害剤の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４阻害剤の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４阻害剤の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
前記段落における方法、使用および組合せにおいて言及されたＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤を含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、ある量のＣＤＫ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４阻害剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４阻害剤との組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４阻害剤の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４阻害剤の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４阻害剤の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
前記段落における方法、使用および組合せにおいて言及されたＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤を含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、ある量の抗エストロゲン剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤と、抗エストロゲン剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、ＫＡＴ６阻害剤と、抗エストロゲン剤との組合せであって、相乗的である組合せに関する。
前記段落における方法、使用および組合せにおいて言及されたＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤を含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４選択的阻害剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４選択的阻害剤との組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４選択的阻害剤の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４選択的阻害剤の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４選択的阻害剤の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
前記段落における方法、使用および組合せにおいて言及されたＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤を含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４／６阻害剤の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４／６阻害剤の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４／６阻害剤の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
前記段落における方法、使用および組合せにおいて言及されたＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤を含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、および抗エストロゲン剤の組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、ＫＡＴ６阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、および抗エストロゲン剤と組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、抗エストロゲン剤は、フルベストラントもしくはレトロゾール；フルベストラント；またはレトロゾールである。
前記段落における方法、使用および組合せにおいて言及されたＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤を含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤、ＣＤＫ４選択的阻害剤、および抗エストロゲン剤の組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、ＫＡＴ６選択的阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、および抗エストロゲン剤と組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、抗エストロゲン剤は、フルベストラントもしくはレトロゾール；フルベストラント；またはレトロゾールである。
前記段落における方法、使用および組合せにおいて言及されたＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤を含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、および抗エストロゲン剤の組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤、およびある量の抗エストロゲン剤を投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、ＫＡＴ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、および抗エストロゲン剤と組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、抗エストロゲン剤は、フルベストラントもしくはレトロゾール；フルベストラント；またはレトロゾールである。
前記段落における方法、使用および組合せにおいて言及されたＫＡＴ６阻害剤は、ＫＡＴ６Ａ阻害剤を含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４選択的阻害剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４選択的阻害剤との組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４選択的阻害剤の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４選択的阻害剤の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４選択的阻害剤の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４／６阻害剤の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４／６阻害剤の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用におけるＣＤＫ４／６阻害剤の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ある量の抗エストロゲン剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、抗エストロゲン剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量の抗エストロゲン剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、抗エストロゲン剤との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ある量のパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ある量のフルベストラントと組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のフルベストラントとを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに治療有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置における使用のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、フルベストラントとの組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のフルベストラントと、ある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、フルベストラントとの組合せであって、相乗的である、組合せに関する。
本明細書で使用される場合、ホルモン療法としても知られる用語「内分泌療法」は、ホルモンを添加する、遮断する、または除去する処置に関する。乳がんの処置では、エストロゲンおよびプロゲステロンが乳がん細胞の増殖を助けるのを停止させる薬物と、卵巣がホルモンを作製するのを保持する薬物との２つの型の内分泌療法が存在する。乳がんの処置において使用される内分泌療法薬物としては、限定されるものではないが、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、ゴセレリン、レトロゾール、ロイプロレリン、メゲストロール、タモキシフェン、およびトレミフェンが挙げられる。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、単一の薬剤としての、またはＣＤＫ４阻害剤と組み合わせた、ＫＡＴ６阻害剤に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置において相乗効果を達成する、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、ＣＤＫ４阻害剤と組み合わせたＫＡＴ６阻害剤であって、その組合せが相乗的である、ＣＤＫ４阻害剤と組み合わせたＫＡＴ６阻害剤に関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、ＫＡＴ６阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法において有効であり、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法における使用のための、単一の薬剤としての、またはＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせた、ＫＡＴ６阻害剤に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４選択的阻害剤との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、ＫＡＴ６阻害剤およびＣＤＫ４選択的阻害剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効であり、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、ＫＡＴ６阻害剤と、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、ＫＡＴ６阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効であり、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、単一の薬剤としての、またはＣＤＫ４阻害剤と組み合わせた、ＫＡＴ６Ａ阻害剤に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤と、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、ＫＡＴ６Ａ阻害剤と、ＣＤＫ４阻害剤との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、ＫＡＴ６Ａ阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効であり、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、単一の薬剤としての、またはＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせた、ＫＡＴ６Ａ阻害剤に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤と、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する処置において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する処置のための、ＫＡＴ６Ａ阻害剤と、ＣＤＫ４選択的阻害剤との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、ＫＡＴ６Ａ阻害剤およびＣＤＫ４選択的阻害剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに有効である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、単一の薬剤としての、またはＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた、ＫＡＴ６Ａ阻害剤に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６Ａ阻害剤と、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、ＫＡＴ６Ａ阻害剤と、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、ＫＡＴ６Ａ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効であり、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、単一の薬剤としての、またはＣＤＫ４選択的阻害剤と組み合わせた、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のＣＤＫ４選択的阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４選択的阻害剤との組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびＣＤＫ４選択的阻害剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単一の薬剤として、またはある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効であり、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、単一の薬剤としての、またはＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびＣＤＫ４／６阻害剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単一の薬剤として、またはある量のパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単一の薬剤として、またはある量のパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効であり、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの処置のために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、単一の薬剤としての、またはパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量のパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩との組合せであって、相乗的である組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩に関する。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩の量は、フルベストラントまたはレトロゾールなどの、ある量の抗エストロゲン剤を投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩の量は、ある量のレトロゾールを投与することをさらに含む。ある実施形態では、本発明の方法および使用における、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩の量は、ある量のフルベストラントを投与することをさらに含む。
ある実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効である、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単一の薬剤として、またはある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、単一の薬剤として、またはある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において有効であり、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性の克服における使用のための、単一の薬剤としての、または１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量の２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ある量の１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、それらの量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において相乗効果を達成し、内分泌療法が、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がん、特に、乳がん、ＨＲ＋乳がん、ＰＲ＋乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩との組合せであって、相乗的である、組合せに関する。ある実施形態では、本発明の方法または使用は、標的治療剤の相乗的組合せ、具体的には、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、および１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩に関する。
当業者であれば、年齢、体重、一般的な健康、投与される化合物または複数の化合物、投与経路、処置を必要とする、がん、特に、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳がん、局部進行性もしくは転移性ＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または去勢抵抗性前立腺がんの性質および進行、ならびに他の薬剤の存在などの因子を考慮して、患者に投与するための、本発明の方法および組合せにおいて使用される、それぞれの化合物の適切な量、用量または投薬量を、公知の方法に従って決定することができるであろう。
ある実施形態では、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩は、約１２５ｍｇの１日用量で１日１回、約１００ｍｇの１日用量で１日１回、約７５ｍｇの１日用量で１日１回、または約５０ｍｇの１日用量で１日１回投与される。推奨される出発用量である、ある実施形態では、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩は、約１２５ｍｇの１日用量で１日１回投与される。例えば、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で１日１回、約７５ｍｇの用量で１日１回、または約５０ｍｇの用量で１日１回投与される。ある実施形態では、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの用量で１日１回投与される。ある実施形態では、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩は、約７５ｍｇの用量で１日１回投与される。ある実施形態では、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの用量で１日１回投与される。本明細書で提供される投薬量は、遊離塩基形態のパルボシクリブの用量を指すか、または投与されるパルボシクリブ塩形態の遊離塩基等価物として算出される。例えば、１００ｍｇ、７５ｍｇ、または５０ｍｇなどのパルボシクリブの投薬量または量は、遊離塩基等価物を指す。
ある実施形態では、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇの１日用量で投与される。一部の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、１日あたり約１０ｍｇ～約５００ｍｇの１日用量で投与される。一部の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、１日あたり約２５ｍｇ～約３００ｍｇの投薬量で投与される。一部の実施形態では、ＣＤＫ４阻害剤は、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤスケジュールで、約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２６０、２７０、２７５、２８０、２９０、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５または５００ｍｇの投薬量で投与される。
ある実施形態では、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩、または２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～約１ｇ；約１ｍｇ～約２５０ｍｇ；約１ｍｇ～約１００ｍｇ；約１ｍｇ～約５０ｍｇ；約１ｍｇ～約２５ｍｇ；および約１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲にあってもよい範囲の用量で投与される。
本発明の方法の実施を、様々な投与または投薬レジメンによって達成することができる。本発明の組合せの化合物を、間欠的に、同時的に、または連続的に投与することができる。ある実施形態では、本発明の組合せの化合物を、同時投薬レジメンで投与することができる。
投与または投薬レジメンの反復を、必要に応じて行って、がん細胞の望ましい減少または縮小を達成することができる。本明細書で使用される場合、「連続投薬スケジュール」は、用量の中断がない、例えば、処置のない日がない、投与または投薬レジメンである。処置サイクル間に用量の中断がない２８日の処置サイクルの反復は、連続投薬スケジュールの例である。ある実施形態では、本発明の組合せの化合物を、連続投薬スケジュールで投与することができる。ある実施形態では、本発明の組合せの化合物を、連続投薬スケジュールで同時的に投与することができる。
ある実施形態では、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、２８日の完全なサイクルを含むように１日１回投与される。２８日のサイクルの反復は、本発明の組合せを用いた処置の間、継続される。
パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩に関する、標準的な投薬スケジュールを含む、標準推奨投薬レジメンは、２８日の完全なサイクルを含むように、２１日連続で１日１回の投与、次いで、７日の処置休止である。２８日のサイクルの反復は、本発明の組合せを用いた処置の間、継続される。
パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩のための、標準臨床投薬レジメンは、２８日の完全なサイクルを含むように、２１日連続で１日１回、１２５ｍｇの投与、次いで、７日の処置休止である。２８日のサイクルの反復は、本発明の組合せを用いた処置の間、継続される。
本発明のさらなる実施形態では、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、パルボシクリブおよびレトロゾールと組み合わせて投与され、パルボシクリブは、１２５ｍｇで経口により、２１日間にわたって１日１回、次いで、７日間の休止で投与され、レトロゾールは、２．５ｍｇで経口により、毎日投与される。
本発明の組合せの化合物の投与を、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸注を含む）、局所、および直腸投与を含む。組合せのそれぞれの化合物を、同じか、または異なる投与経路に従って投与してもよい。
本発明の方法または組合せの化合物を、投与前に製剤化することができる。製剤は、好ましくは、特定の投与様式に適合されるであろう。これらの化合物を、当業界で公知の薬学的に許容される担体と共に製剤化し、当業界で公知の様々な剤形で投与することができる。本発明の医薬組成物の作製においては、活性成分は、通常、薬学的に許容される担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、または担体の中に封入されるであろう。そのような担体としては、限定されるものではないが、固体希釈剤または充填剤、賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。単位剤形または医薬組成物としては、錠剤、ゼラチンカプセルなどのカプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏剤、注射溶液、エリキシル剤、シロップ、および個々の用量への再分割に適合させた容器中に包装された非経口溶液が挙げられる。
非経口製剤としては、薬学的に許容される水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、およびそれらの調製のための滅菌粉末が挙げられる。担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。流動性を、レシチン、界面活性剤などのコーティングの使用によって維持するか、または適切な粒径を維持することができる。例示的な非経口投与形態としては、滅菌水性溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の本発明の化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような剤形を、必要に応じて好適に緩衝化することができる。
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化の目的にとって有用であることが多い。同様の型の固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。したがって、好ましい材料としては、ラクトースまたはミルクシュガーおよび高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、その中の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはその組合せなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤または懸濁剤と混合することができる。
特定の量の活性化合物と共に様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者には公知であるか、または当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。
本発明はまた、本発明の組合せの治療剤と、治療剤の投与のための使用説明書とを含むキットにも関する。一実施形態では、使用説明書は、例えば、本発明の治療剤の同時的または連続的投与のために、治療剤の投与様式を詳述および特定する。一実施形態では、使用説明書は、例えば、２８日のサイクルの間のそれぞれの治療剤の投与日数を特定することによって、治療剤の投与様式を詳述および特定する。
（実施例１）
パルボシクリブはＥＲ＋乳がん細胞を可逆的に停止させた
概説：
完全な老化は、細胞が不可逆的な細胞周期停止を受け、分裂できなくなる末期状態である。これは、腫瘍増殖に対する障壁を提供する。組織培養では、老化細胞は、細胞周期を停止し、大きな扁平な形状および高い老化関連ベータ－ガラクトシダーゼ活性（ＳＡ－β－ｇａｌ）を含む、特定の顕著な特徴を獲得する。パルボシクリブで処置されたＥＲ＋乳がん細胞株は、細胞周期のＧ１期で停止し、これらの老化特性を獲得する。
パルボシクリブ処置は、ＥＲ＋乳がん細胞中で老化特性を誘導したが、ＥＲ＋乳がん細胞中でのパルボシクリブによる処置は、完全な老化を誘導しなかった。
材料および方法：
Ｔ４７ＤおよびＭＣＦ７は、ショートタンデムリピート（「ＳＴＲ」試験（ＡＴＣＣ ＳＴＲプロファイリングサービス）を使用して、ＥＲ＋乳がん細胞株と確認された。Ｔ４７Ｄ細胞のために使用された増殖培地は、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１９９５－０６５）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１００８２－１４７）であり、ＭＣＦ７細胞については、ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８７５－０９３）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１００８２－１４７）であった。
Ｔ４７Ｄ細胞を、６ウェルの組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎカタログ番号３５３０４６）中に、１０％集密度で播種した。１８～２４時間、細胞をプレートに付着させた後、５００ｎＭのパルボシクリブを、各培養物に添加した。増殖培地およびパルボシクリブを、週２回（３～４日毎）、リフレッシュした。この用量のパルボシクリブは、Ｔ４７Ｄ細胞の完全な細胞周期停止をもたらした。Ｔ４７Ｄ培養物については、細胞を、パルボシクリブ処置の１、１４、および２４日目に３重培養物からトリプシン処理によって懸濁し、それぞれの懸濁液の細胞密度を、Ｖｉ－Ｃｅｌｌ ＸＲ細胞計数装置を使用して測定した。別々の実験において、さらに３つのＴ４７Ｄ培養物を、５００ｎＭのパルボシクリブで１４日間処置した後、パルボシクリブを細胞から洗浄除去し、細胞を１０日間回復させた。１０日間の回復後、細胞をトリプシン処理によって懸濁し、それぞれの懸濁液の細胞密度を、細胞計数装置によって測定した。５００ｎＭのパルボシクリブで処置されたＴ４７Ｄ培養物は、最大２４日の連続処置にわたって安定に停止したままであり、パルボシクリブの除去後、１０日間回復させたＴ４７Ｄ培養物は、有意な細胞増殖を示した（図１Ａ）。
同様の実験において、ＭＣＦ７細胞を、１０％集密度で６ウェル組織培養プレートに播種し、１８～２４時間付着させた後、６または１４日間、５００ｎＭのパルボシクリブで処置した。この用量のパルボシクリブは、ＭＣＦ７細胞の完全な細胞周期停止をもたらした。６および１４日間のパルボシクリブ処置の後、各ウェル中の細胞を、トリプシン処理によって懸濁し、細胞密度を、細胞計数装置によって測定した。同時に、５００ｎＭのパルボシクリブで６または１４日間処置されたさらなるＭＣＦ７培養物について、パルボシクリブを細胞から洗浄除去し、それらを７～８日間回復させた。この回復期間の後、細胞を、トリプシン処理によって懸濁し、それぞれの懸濁液の細胞密度を測定した。Ｔ４７Ｄ細胞と同様、パルボシクリブ処置は、最大１４日間の処置にわたってＭＣＦ７細胞を安定に停止させた（図１Ｂ）。しかしながら、６または１４日間処置されたＭＣＦ７培養物からパルボシクリブを除去した後、細胞は、容易に細胞周期に再進入し、増殖した。
結果：
５００ｎＭのパルボシクリブ処置の結果生じるＴ４７Ｄ増殖停止は、パルボシクリブ中止時に可逆性であり、したがって、完全な老化を誘導しなかった。同様に、５００ｎＭのパルボシクリブ処置の結果生じるＭＣＦ７増殖停止は、パルボシクリブ中止時に可逆性であり、したがって、完全な老化を誘導しなかった。
５００ｎＭのパルボシクリブは、ＥＲ＋乳がん細胞中で老化特性を誘導したが、増殖停止はパルボシクリブの除去時に可逆性であるため、パルボシクリブ処置は、完全な老化を誘導しなかった。
（実施例２）
パルボシクリブによるＥＲ＋乳がん細胞の可逆的増殖停止にとって必要とされるエピジェネティック酵素としてのＫＡＴ６Ａの同定
概説：
実施例１の結果に基づいて、プールされたＲＮＡｉスクリーンに関するアッセイを開発して、パルボシクリブ増殖停止からのＥＲ＋乳がん細胞の細胞分裂の回復を可能にするために必要とされる遺伝子を同定した。このアッセイは、特定のタンパク質のノックダウンが、パルボシクリブ誘導性増殖停止から回復する細胞の能力を遮断するかどうかを測定するものであった。
プールされたＲＮＡｉスクリーンは、パルボシクリブ誘導性増殖停止からの回復およびパルボシクリブによる処置後のＥＲ＋乳がん細胞の生存にとって必要とされるエピジェネティック酵素としてＫＡＴ６Ａを同定した。
材料および方法：
ｍｉＲ３０ ｓｈＲＮＡ設計（Ｊｏｓｅ Ｍ Ｓｉｌｖａら、「Ｓｅｃｏｎｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｈＲＮＡ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｃｏｖｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅｓ」、２００５、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３７（１１）：１２８１～１２８８）は、スクリーニングおよび下流の遺伝子試験のために使用されるｓｈＲＮＡプラットフォームであった。パルボシクリブ処置の間のＥＲ＋乳がん細胞の可逆的増殖停止、例えば、生存にとって必要とされる遺伝子を同定するために実施された、プールされたＲＮＡｉスクリーンの概略を、図２に示す。
Ｔ４７Ｄ細胞を、エピジェネティック酵素を標的とするｓｈＲＮＡライブラリーのスクリーニングから選択された、４１８種の異なるエピジェネティック酵素を標的とする４１０６の異なるドキシサイクリン誘導性（「Ｔｅｔ－ＯＮ」）ｓｈＲＮＡのプールをコードするレンチウイルスに感染させた。異なるｓｈＲＮＡをコードするウイルスによって感染したＴ４７Ｄ細胞の感染、選択、および拡大を、ドキシサイクリン非含有増殖培地中で実施し、したがって、異なるｓｈＲＮＡは細胞中で発現されず、エピジェネティック酵素はノックダウンされなかった。
スクリーニングを可能にするために十分な細胞が拡大されたら、細胞を、２μｇ／ｍＬピューロマイシン（ｓｈＲＮＡを含む細胞の選択を維持した）および０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ９８９１）を含有する増殖培地中、１０～２０％の集密度でＴ１５０組織培養フラスコに播種した。増殖培地へのドキシサイクリンの添加は、Ｔｅｔ－ＯＮ調節性ｓｈＲＮＡの発現の誘導をもたらした。ｓｈＲＮＡ発現の誘導時に、ｓｈＲＮＡは、４１８の異なるエピジェネティック酵素のノックダウンを標的とするように細胞によってプロセシングされた。それぞれのＴ４７Ｄ培養物中のｓｈＲＮＡあたり最小で１０００個の細胞（４１０６０００個の細胞）を、スクリーニングを通して維持して、Ｔ４７Ｄ培養物中のそれぞれのｓｈＲＮＡの十分な代表を確保した。ｓｈＲＮＡの発現を、３日間誘導して、異なるエピジェネティック酵素をノックダウンした後、スクリーニングアッセイのために細胞をＴ１５０フラスコに播種した。
同時に、Ｔ４７Ｄ培養物を、ｓｈＲＮＡの発現が誘導されないドキシサイクリン非含有培地中で維持した。これらの培養物は、ｓｈＲＮＡが誘導された培養物に対する比較のための対照培養物であった。増殖培地±０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリン中でのＴ４７Ｄ－ｓｈＲＮＡ細胞の拡大の３日後、細胞を、スクリーニングのために懸濁および播種した。ｓｈＲＮＡあたり、最小で１０００個の細胞を、４つの異なる増殖条件で３重培養物に播種した。これらの増殖条件は、（１）パルボシクリブなし、ドキシサイクリンなしの増殖培地（増殖スクリーン－ｓｈＲＮＡ ＯＦＦ）、（２）パルボシクリブなし＋０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリンの増殖培地（増殖スクリーン－ｓｈＲＮＡ ＯＮ）、（３）増殖培地＋５００ｎＭパルボシクリブ、ドキシサイクリンなし（パルボシクリブ回復スクリーン－ｓｈＲＮＡ ＯＦＦ）、および（４）増殖培地＋５００ｎＭパルボシクリブ＋０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリン（パルボシクリブ回復スクリーン－ｓｈＲＮＡ ＯＮ）を含んでいた。これらの４つの増殖条件のそれぞれのための増殖培地を、３～４日毎（週２回）に交換した。増殖スクリーニング培養物が集密に近くなった時、それらを分割して、集密未満の培養物を維持し、ｓｈＲＮＡあたり１０００個以上の細胞を、増殖培地±０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリン中、新しい培養液に播種した。パルボシクリブ処置された培養物は増殖停止したため、それらはパルボシクリブ処置の持続期間にわたって集密未満を維持したので、これらの培養物を分割する必要はなかった。１４日の処置後、３重増殖スクリーニング培養物（＋ドキシサイクリン、ｓｈＲＮＡ ＯＮおよびドキシサイクリンなし、ｓｈＲＮＡ ＯＦＦ）のそれぞれに由来する細胞を収集し、下流の分析のために保存した。パルボシクリブとドキシサイクリンとの両方を、パルボシクリブ回復スクリーニング培養物から洗浄除去し、これらの培養物を、パルボシクリブおよびエピジェネティック遺伝子ノックダウンの非存在下で１４日間回復させた。スクリーニングのこの回復期にエピジェネティック遺伝子の発現を復旧させて、細胞増殖にとって必須の遺伝子を標的とするｓｈＲＮＡによる細胞の枯渇を最小化することが必要であった。かくして、回復期の間に培養物中で枯渇したｓｈＲＮＡを含む細胞は、パルボシクリブ処置と共に、増殖停止からの回復を遮断する遺伝子をノックダウンするｓｈＲＮＡを含んでいた。パルボシクリブの除去後、これらの培養物は、拡大し始め、それらが集密に近くなった時、細胞を懸濁し、ｓｈＲＮＡあたり最小で１０００個の細胞を維持する新しいＴ１５０組織培養フラスコに分割した。１４日間の回復後、３重パルボシクリブ回復スクリーニング培養物（＋パルボシクリブｓｈＲＮＡ ＯＮおよび＋パルボシクリブｓｈＲＮＡ ＯＦＦ条件から回復）のそれぞれに由来する細胞を収集し、下流の分析のために保存した。
増殖およびパルボシクリブ回復スクリーニングの４つの異なる増殖条件のぞれぞれのための３重試料から収集された細胞（１２の試料）を溶解し、ゲノムＤＮＡを、Ｑｉａｇｅｎ ＤＮｅａｓｙ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡキット（カタログ番号６９５０４）および製造業者のプロトコールを使用して精製した。ネステッドＰＣＲ法を適用して、ゲノムＤＮＡ試料からｓｈＲＮＡを増幅し、下流のＭｉＳｅｑ分析（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｉｎｃ．）のためのイルミナ指標を追加した。
ＭｉＳｅｑが完了した後、生成されたＦＡＳＴＱファイルを処理して、以下のような遺伝子レベルのスコアを得た。それぞれの増殖条件および反復物から測定されたｓｈＲＮＡリードを合計し、ｓｈＲＮＡ ＯＦＦ試料中の１０リードより少ないｓｈＲＮＡを除外し（ｎ＝４５／４，１０６）、遺伝子レベルのガイド存在量変化（富化および枯渇）を、８スレッドおよび１０順列ラウンドを使用し、増殖およびパルボシクリブ回復スクリーニングのそれぞれについてｓｈＲＮＡ ＯＮ（＋ドキシサイクリン）試料を、ｓｈＲＮＡ ＯＦＦ（ドキシサイクリンなし）試料と比較する、ＭＡＧｅＣＫ－ＭＬＥ（Ｌｉ Ｗ、Ｋｏｓｔｅｒ Ｊ、Ｘｕ Ｈ、Ｃｈｅｎ ＣＨ、Ｘｉａｏ Ｔ、Ｌｉｕ ＪＳ、Ｂｒｏｗｎ Ｍ、Ｌｉｕ ＸＳ、「Ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ，ｍｏｄｅｌｉｎｇ，ａｎｄ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＲＩＳＰＲ ｓｃｒｅｅｎｓ ｗｉｔｈ ＭＡＧｅＣＫ－ＶＩＳＰＲ」、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．２０１５ Ｄｅｃ １６：１６：２８１）によって評価した。遺伝子レベルベータ値（効果サイズ）を、ｓｈＲＮＡスクリーニングの回復および増殖アームについてプロットした（データは示さない）。負の遺伝子レベルベータ値は、名前付きの遺伝子のノックダウンを有する細胞（ｓｈＲＮＡ ＯＮ）が、遺伝子がノックダウンされていない細胞（ｓｈＲＮＡ ＯＦＦ）と比較して、特定の増殖条件下で培養物から枯渇することを示していた。増殖スクリーニングにおけるＫＡＴ６Ａの遺伝子レベルベータスコアは、－０．８６であり、これは、ＫＡＴ６Ａノックダウンがスクリーニング中の細胞の増殖を阻害し、これらの細胞が増殖スクリーニング培養物中で枯渇していることを示していた。
結果：
パルボシクリブ回復スクリーン中のＫＡＴ６Ａの遺伝子レベルベータスコアは、－１．１１であり、これは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、パルボシクリブ増殖停止からの細胞の回復を阻害し、これらの細胞がパルボシクリブ回復スクリーニング培養物中で枯渇していることを示していた。重要なことに、パルボシクリブ回復スクリーンにおけるＫＡＴ６Ａでは、スクリーニングした全ての遺伝子のうちで最も負の遺伝子レベルベータ値のスコアが得られたが、これは、ＫＡＴ６Ａノックダウンが、スクリーニングした他の任意の遺伝子よりも、パルボシクリブ増殖停止からのＴ４７Ｄ細胞の回復の最も強力な阻害を引き起こすことを示していた。
増殖およびパルボシクリブ回復ＲＮＡｉスクリーンにおいて、１）乳がん細胞株の増殖；２）パルボシクリブ停止からの回復；および３）乳がん細胞株の増殖と、パルボシクリブ停止からの回復との両方にとって必要とされるエピジェネティック酵素の数を同定した。ＫＡＴ６Ａは、乳がん細胞増殖と、パルボシクリブ停止からの乳がん細胞の回復との両方にとって必要とされるエピジェネティック酵素として同定された。ＫＡＴ６Ａノックダウンは、ＥＲ＋乳がん細胞株Ｔ４７Ｄに対するパルボシクリブ回復スクリーンにおいて最も強力なヒットであった。これは、Ｔ４７Ｄ細胞の増殖にとってＫＡＴ６Ａが重要であるだけでなく、パルボシクリブを除去した後にＴ４７Ｄ細胞が生存し、細胞分裂を回復するためにも必要であることを示していた。これらの結果は、パルボシクリブ処置中のＫＡＴ６Ａの枯渇が、乳がん細胞の不可逆的増殖停止をもたらすことを示唆していた。
（実施例３）
パルボシクリブによるＥＲ＋乳がん細胞の可逆的増殖停止にとって必要とされるエピジェネティック酵素としてのＫＡＴ６Ａの検証
概説：
実施例２の結果に従って、ＫＡＴ６Ａを、ＥＲ＋乳がん細胞増殖およびパルボシクリブ停止からの回復にとって必要とされるエピジェネティック酵素として検証した。
材料および方法：
ＥＲ＋乳がん細胞株Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、ＭＣＦ７、およびＣＡＭＡ１を、ＫＡＴ６Ａ発現の差に基づいて試験のために選択した。ＫＡＴ６Ａ遺伝子は、ＺＲ－７５－１およびＣＡＭＡ１細胞中で増幅され、過剰発現される。ＫＡＴ６Ａは、Ｔ４７Ｄ細胞中で過剰発現される。ＫＡＴ６Ａ遺伝子は、ＭＣＦ７細胞中では増幅も過剰発現もされない。Ｔ４７ＤおよびＭＣＦ７のための増殖培地は、実施例１に記載の通りであった。ＺＲ－７５－１およびＣＡＭＡ１のために使用された増殖培地は、ＭＣＦ７について使用されたものと同じであった。テトラサイクリン非含有ＦＢＳ（Ｔａｋａｒａカタログ番号６３１１０６）を、増殖培地中で使用して、Ｔｅｔ－ＯＮ ｓｈＲＮＡをこれらの細胞株に組み込んだ。以下に記載されるような、ウェスタンブロット分析により、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、およびＭＣＦ７細胞中では、これらのｓｈＲＮＡによって７５％以上のＫＡＴ６Ａタンパク質がノックダウンされたことが確認され、Ｑ－ＰＣＲにより、ＣＡＭＡ１中ではこれらのｓｈＲＮＡによって８０％を超えるＫＡＴ６Ａ ｍＲＮＡがノックダウンされたことが確認された。
ウェスタンブロット分析のための全細胞抽出を、ＥＲ＋乳がん細胞株、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、ＭＣＦ７、およびＣＡＭＡ１に対して実施した。
ＫＡＴ６Ａのウェスタンブロット分析を、全細胞溶解物に対して実施した。Ｔｅｔ－ＯＮ ＫＡＴ６Ａ ｓｈＲＮＡ ＣＡＭＡ１細胞中でのＫＡＴ６Ａ発現を、Ｑ－ＰＣＲ分析を使用して測定した。
細胞増殖およびパルボシクリブ停止からの回復に対する、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、およびＭＣＦ７細胞中でのＫＡＴ６Ａノックダウンの結果を、図３Ａに記載のワークフローを使用して試験した。０．２μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを増殖培地に添加することによって、細胞株においてｓｈＲＮＡの発現を誘導し、これらの細胞株中で異なるｓｈＲＮＡによるＫＡＴ６Ａのノックダウンを開始した。ｓｈＲＮＡ誘導の３日後、細胞を、約１０％の集密度で６ウェルプレートに播種した。全ての培養物を、増殖培地＋０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリン中に播種して、ｓｈＲＮＡ発現およびＫＡＴ６Ａノックダウンを維持した。細胞を、このコロニー形成アッセイ（「ＣＦＡ」）のために６ウェルプレート中に播種した。１８～２４時間、細胞をウェルに付着させた後、５００ｎＭのパルボシクリブを、細胞培養物の半分に添加した。
増殖アッセイ：１０～１４日後、非標的化陰性対照ｓｈＲＮＡ（ｓｈＲｅｎｉｌｌａ）を発現する未処置の培養物は集密になり、ＫＡＴ６Ａ ＲＮＡｉおよびｓｈＲｅｎｉｌｌａ ＲＮＡｉ培養物を染色して、細胞密度を可視化した。培養物を染色するために、増殖培地を吸引し、それぞれの細胞培養物から廃棄し、ウェルに付着した細胞を、２ｍＬのリン酸緩衝溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０２５６．０１）で１回洗浄した後、それぞれのウェルの細胞を、１％酢酸中に溶解した、スルホローダミンＢナトリウム塩（ＳＲＢ染色剤、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｓ１４０２）の０．４％溶液１ｍＬで染色した。培養物を、室温で１０分間、染色剤中でインキュベートした。次いで、染色剤を、それぞれの培養物から吸引し、廃棄した。過剰の染色剤を、それぞれ２ｍＬの１％酢酸で３回、各ウェルから洗浄した。
パルボシクリブ回復アッセイ：増殖培地＋０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリン＋５００ｎＭパルボシクリブ中でインキュベートした細胞培養物については、パルボシクリブ処置の１４日後、パルボシクリブを含有する増殖培地を、各細胞培養物から洗浄し、ドキシサイクリンおよびパルボシクリブを含有しない増殖培地を添加し戻して、ＫＡＴ６Ａの再発現およびパルボシクリブ細胞周期停止からの回復を可能にした。パルボシクリブ停止からの回復の１０～１４日後、培養物を、上記のようにＳＲＢ染色剤で染色した。
結果：
増殖コロニー形成アッセイの結果、ＫＡＴ６Ａは、Ｔ４７ＤおよびＺＲ－７５－１細胞の増殖にとって必要であるが、ＭＣＦ７細胞の増殖にとっては必要ではないことが示された（図３Ｂおよび図４Ａ）。非標的化ｓｈＲｅｎｉｌｌａ ｓｈＲＮＡを発現するように誘導したＴ４７ＤおよびＺＲ－７５－１培養物に比べて、異なるＫＡＴ６Ａ ｓｈＲＮＡを発現するように誘導したＴ４７ＤおよびＺＲ－７５－１培養物のＳＲＢ染色が弱かったことは、増殖アッセイ時間経過にわたって細胞増殖が弱いことを示した。対照的に、ＭＣＦ７細胞中での最も強力なＫＡＴ６Ａ＿６ ｓｈＲＮＡによる９０％を超えるＫＡＴ６Ａノックダウンは、この細胞株の増殖を有意に阻害しなかった。このことは、ｓｈＲｅｎｉｌｌａ陰性対照培養物と比較したＫＡＴ６Ａ＿６ ＭＣＦ７培養物の同等の染色に反映された。増殖に関するＫＡＴ６ＡへのＴ４７Ｄ細胞の依存性は、実施例２で上記されたＲＮＡｉスクリーンと一致していた。
パルボシクリブ回復コロニー形成アッセイの結果、パルボシクリブ処置中のＫＡＴ６Ａ発現が、細胞からのパルボシクリブ中止後の細胞分裂を回復するためにＴ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、およびＭＣＦ７細胞にとって必要であることが示された（図３Ｂおよび図４Ｂ）。これらの細胞株のそれぞれについて回復した培養物のＳＲＢ染色は、非標的化対照ｓｈＲＮＡ＋パルボシクリブの組合せと比較して、ＫＡＴ６Ａノックダウン＋パルボシクリブの組合せから回復した培養物についてはるかに弱かった。これらの結果は、Ｔ４７Ｄ中でのパルボシクリブ回復スクリーンにおいて観察されたＫＡＴ６Ａ ｓｈＲＮＡのドロップアウトを検証し、パルボシクリブ増殖停止から回復するためのＫＡＴ６Ａに対するＥＲ＋乳がん細胞の広い依存性を示していた。
上記結果とは対照的に、パルボシクリブ増殖停止から回復するためのＫＡＴ６Ａに対するＣＡＭＡ１細胞の依存性は、測定することができなかった。パルボシクリブに対するＣＡＭＡ１細胞株の応答のプロファイリングにより、多くのＥＲ＋乳がん細胞と違って、単一薬剤であるパルボシクリブ処置は、ＣＡＭＡ１細胞の不可逆的増殖停止をもたらすことが示された。
非標的化ＣＢ３ ｓｈＲＮＡと比較した、２つの異なる強力なＫＡＴ６Ａ ｓｈＲＮＡであるＫＡＴ６Ａ＿５およびＫＡＴ６Ａ＿６のいずれかを発現するように誘導されたＣＡＭＡ１培養物のＳＲＢ染色の結果、培養増殖における有意差は示されなかった（図５Ａ）。しかしながら、光学顕微鏡を使用した細胞の厳重な検査により、ＣＡＭＡ１細胞中でのＫＡＴ６Ａノックダウンが、細胞老化を示す、拡大した、扁平な細胞形態を含む、細胞形態の劇的な変化をもたらすことが示された（図６）。これらの大きな細胞は、組織培養プレート表面を覆ってＳＲＢ染色剤を吸収し、ＫＡＴ６Ａがノックダウンされていない陰性対照培養物と比較して、これらの培養物中にはるかに少ない細胞が存在するにもかかわらず、同等の染色を示唆する。これを考慮に入れて、ＫＡＴ６ＡがノックダウンされたＣＡＭＡ１培養物の細胞数を、別のアッセイとして測定して、細胞増殖に対するＫＡＴ６Ａノックダウンの効果を評価した。実際、ＫＡＴ６Ａ＿５、ＫＡＴ６Ａ＿６、またはＫＡＴ６Ａ＿１０＿１ｕ ｓｈＲＮＡのいずれかによりＫＡＴ６Ａをノックダウンして１４日間拡大されたＣＡＭＡ１培養物中の細胞数を測定した場合、非標的化陰性対照ｓｈＣＢ３ ｓｈＲＮＡを発現する細胞と比較して、一貫して、また、有意に少ないＣＡＭＡ１細胞が存在していた（図５Ｂ）。これらの結果は、Ｔ４７ＤおよびＺＲ－７５－１に関する結果と一致し、ＣＡＭＡ１細胞が増殖のためにＫＡＴ６Ａに依存することを示していた。さらに、ＫＡＴ６ＡがノックダウンされたＣＡＭＡ１細胞の視覚的観察により、この細胞株におけるＫＡＴ６Ａ枯渇が老化を誘導していることが示唆された。
（実施例４）
ＫＡＴ６ＡのＲＮＡｉノックダウンはＥＲ＋乳がん細胞株に対するパルボシクリブ組合せ活性を示した
概説：
本実施例は、ＫＡＴ６Ａ阻害と、パルボシクリブとの組合せが、ＥＲ＋乳がん細胞株に対して広く有効であることを示す。
材料および方法：
低から高までの範囲のＫＡＴ６Ａ発現レベルを示す管腔ＥＲ＋乳がん細胞モデルのパネル（表１）を、実施例１に記載された増殖アッセイおよびパルボシクリブ回復アッセイにおいて評価した。
Figure 2022019654000020
ステップ１：個々の非標的化対照ｓｈＲＮＡまたはＫＡＴ６Ａに対するｓｈＲＮＡを発現する安定細胞株の生成
ＥＦＭ１９およびＥＦＭ１９２Ａ細胞を、Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ－Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓから取得した。ＭＤＡＭＢ１７５ ＶＩＩ細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から取得した。
Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１、ＣＡＭＡ１およびＭＣＦ７に由来する安定細胞株の生成および特性評価は、実施例３に記載した。
個々の細胞株を、配列が実施例３に記載されている、ピューロマイシン耐性遺伝子およびＴｅｔ－ＯＦＦ非標的化対照ｓｈＲＮＡ（ｓｈＲｅｎｉｌｌａもしくはｓｈＣＢ３）またはＫＡＴ６Ａ ｓｈＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ５およびｓｈＲＮＡ６）を有するレンチウイルスに感染させることによって、ＥＦＭ１９、ＥＦＭ１９２ＡおよびＭＤＡＭＢ１７５ ＶＩＩに由来する安定細胞株を生成した。Ｔｅｔ－ＯＦＦ ｓｈＲＮＡシステムに関して、培養培地中のドキシサイクリンの添加は、ｓｈＲＮＡ発現を止めるが、培養培地中のドキシサイクリンの除去は、ｓｈＲＮＡ発現を誘導する。細胞を、低ＭＯＩ下でレンチウイルスに感染させた後、Ｔｅｔ－ＯＦＦ ｓｈＲＮＡの単一コピー組込みを有する感染細胞についてピューロマイシン選択した。全プロセスを、０．２μｇ／ｍＬのドキシサイクリンの存在下で行って、細胞株生成プロセス中のｓｈＲＮＡ発現を止めた。
１日目に、個々の細胞株の細胞を、１０％テトラサイクリン非含有ウシ胎仔血清（Ｔａｋａｒａ、カタログ番号６３１３６７）およびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ＃１５１４０１２２）を添加したＤＭＥＭまたはＲＰＭＩ組織培養培地中、６ウェル組織培養プレートに播種した。２日目の午後に、培養培地を除去し、７００μＬの無血清ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１９９５－０６５）＋０．２μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを、各ウェルに添加し戻した後、個々のｓｈＲＮＡを有する２～２０μＬのレンチウイルスを添加した。簡単に混合した後、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で一晩、インキュベートするために戻した。３日目の午前に、ウェルあたり２ｍＬの新鮮な組織培養培地＋１０％ＦＢＳ（テトラサイクリン非含有）＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋０．２μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを添加し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間、インキュベートするためにプレートに戻した。４日目に、培地を各ウェルから除去し、新鮮な培地＋１０％ＦＢＳ（テトラサイクリン非含有）＋Ｐ／Ｓ＋０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリン＋２μｇ／ｍＬピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号ａｎｔ－ｐｒ－１）を添加した。その後の日に、培養培地を２～３日毎にリフレッシュして、ピューロマイシン選択を保持し、細胞拡大を可能にした。
ステップ２：コロニー形成アッセイ
コロニー形成アッセイを、２つのアーム：実施例３に記載されたような、増殖アームおよびパルボシクリブ回復アームにおいて実施した。ｓｈＲＮＡを有する細胞株を、ドキシサイクリンの非存在下および存在下で、６ウェル培養皿に低密度（２～５ｘ１０４細胞／ウェル）で播種し、一晩付着させた。次の日、プレートを、ｓｈＲＮＡの誘導あり（＋ドキシサイクリン）またはなし（－ドキシサイクリン）で、ビヒクルまたはパルボシクリブ（１００～５００ｎＭ）含有培地でリフレッシュした。ビヒクル処置された細胞を、３または４日毎にリフレッシュし、非標的化対照細胞が集密になるまでモニタリングした。パルボシクリブ回復アームについては、パルボシクリブ処置された細胞を、３～４日毎の培地リフレッシュを用いて１４日間処置した。処置の終わりに、細胞を、０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリンを添加した完全培地で３回洗浄して、ｓｈＲＮＡ発現を同時に止め、細胞を、パルボシクリブ誘導性細胞周期停止から回復させた。非標的化対照細胞が集密になった時、各ウェル中の細胞を、実施例３に記載されたように固定し、可視化のためにスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で染色した。染色を定量するために、染色された細胞を、２ｍＬの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５に溶解し、振とう器上で１０ｍｉｎ振とうした。次いで、試料を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５で希釈し、１００μＬの容量で９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、５６５ｎｍでＳｐｅｔｒａＭａｘ上で読み取った。
結果：
ＫＡＴ６Ａ枯渇は、表１にまとめられたように、複数のＥＲ＋乳がん細胞モデルの増殖に影響した。さらに、ＫＡＴ６Ａノックダウンの、パルボシクリブとの協調的阻害は、コロニー形成アッセイのパルボシクリブ回復アームによって示されたように、試験した全ての細胞株にわたって一致していた。
ＭＣＦ７細胞の増殖は、ＫＡＴ６Ａノックダウンによって最小限に影響された（図４Ａ）。しかしながら、パルボシクリブと組み合わせた場合、ＫＡＴ６Ａ枯渇は、パルボシクリブ誘導性細胞周期停止からの細胞回復を有意に遮断した（図４Ｂ）。
これらの結果は、ＫＡＴ６Ａ阻害がパルボシクリブと相乗的に作用して、停止したがん細胞が、細胞周期に再進入するのを遮断することを示している。
ＥＦＭ１９２Ａは、中レベルのＫＡＴ６Ａ発現を示すＥＲ＋ＨＥＲ２＋乳がん細胞株である。ＫＡＴ６Ａノックダウンは、１００ｎＭのパルボシクリブと組み合わせた場合、増殖に対する中程度の効果およびパルボシクリブ誘導性停止からの細胞回復の遮断に対する実質的な合成致死効果を示した（図７Ａ）。ｓｈＫＡＴ６Ａ＿５とｓｈＫＡＴ６Ａ＿６との両方によるＫＡＴ６Ａの効率的なノックダウンを、ｍＲＮＡ（図７Ｂ）およびタンパク質レベル（図７Ｃ）で検証した。
増殖およびパルボシクリブ回復に対する阻害効果は、これらの細胞モデルにおけるＫＡＴ６Ａ発現レベルとは無関係であり、ＫＡＴ６Ａ－ｈｉｇｈと－ｌｏｗモデルとの両方におけるＥＲ＋管腔乳がんに対する広いパルボシクリブ／ＫＡＴ６Ａ阻害剤併用活性を証明した。
（実施例５）
低分子ＫＡＴ６阻害剤は、ＥＲ＋乳がん細胞増殖およびパルボシクリブ停止からの回復を阻害した
低分子ＫＡＴ６阻害剤を、ＫＡＴ６Ａの触媒機能に対する、ＥＲ＋乳がん細胞の増殖およびパルボシクリブ停止からの回復の依存性を決定するために評価した。
材料および方法：
低分子ＫＡＴ６阻害剤、化合物Ａおよび化合物Ｂを、ＥＲ＋乳がん細胞株、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、およびＭＣＦ７に対して評価した。これらの細胞株のために使用された増殖培地は、上記の実施例１および３に記載されたものと同じであった。
Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、またはＭＣＦ７細胞を、１０％の播種集密度で６ウェル組織培養プレートに播種した（ウェルあたり１００，０００～１５０，０００個の細胞）。１８～２４時間、細胞をウェルに付着させた後、増殖培地を吸引し、廃棄し、０～２０μＭの化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する新しい増殖培地を、２０μＭから下向きの濃度の２倍増分で細胞に添加した（増殖アッセイ）。同時に、同じ滴定のＫＡＴ６阻害剤を用いた播種した培養物を、細胞に添加した。また、５００ｎＭのパルボシクリブを、それぞれの濃度のＫＡＴ６阻害剤について添加した（パルボシクリブ回復アッセイ）。培養物を、１２～１４日間インキュベートし、これらの阻害剤／阻害剤の組合せで処置した。阻害剤を含有する増殖培地を、３～４日毎（週２回）に、細胞培養物上で置き換えた。
ＫＡＴ６阻害剤で処置されたＴ４７Ｄ培養物（増殖アッセイ）については、１２日後、ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処置された培養物は９０％を超える集密度になり、細胞培養物を、実施例３に記載のようにＳＲＢ染色した。染色された６ウェルプレートを、Ｅｐｓｏｎ Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎ Ｖ６００ Ｐｈｏｔｏ ＳｃａｎｎｅｒおよびＥｐｓｏｎ Ｓｃａｎバージョン３．９．２．０ソフトウェアを使用してスキャンした。それぞれの６ウェル培養物中でのＳＲＢ染色を定量化するために、培養物を、ウェルあたり２ｍＬの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５で脱染色し、放出された染色剤の５６５ｎｍ（Ｏ．Ｄ．５６５）での吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ＰｌｕｓプレートリーダーおよびＳｏｆｔＭａｘＰｒｏ ５．４．３ソフトウェアを使用して測定した。化合物Ａと化合物Ｂとの両方によるＴ４７Ｄ細胞増殖の阻害は、１０μＭのＫＡＴ６阻害剤について観察された５０％の増殖阻害と同等であった（図８Ａおよび８Ｃ）。
５００ｎＭパルボシクリブで停止し、増加する濃度のＫＡＴ６阻害剤で処置したＴ４７Ｄ培養物について（パルボシクリブ回復アッセイ）、併用処置の１４日後、阻害剤を含有する増殖培地を、培養物から吸引し、廃棄した。それぞれの培養物を、阻害剤を含有しない２ｍＬの増殖培地で３回洗浄した。次いで、培養物を、阻害剤を含有しない増殖培地中で回復させた。培養物を１４日間回復させた後、単一薬剤である５００ｎＭパルボシクリブ停止から回復したものは９０％を超える集密度であり、全てのパルボシクリブ回復培養物を、上記のようにＳＲＢ染色し、スキャンし、脱染色／測定した。パルボシクリブと、化合物Ａまたは化合物Ｂのいずれかとの組合せは、Ｔ４７Ｄ細胞の回復を阻害し、それぞれ、５μＭおよび２．５μＭのＫＡＴ６阻害剤を使用して、５０％阻害を示した（図８Ｂおよび８Ｄ）。Ｔ４７Ｄ細胞増殖およびパルボシクリブ停止からの回復に対する、化合物Ａおよび化合物ＢのＫＡＴ６阻害剤の活性は同等であった。
ＺＲ－７５－１およびＭＣＦ７実験については、化合物Ａのみを試験した。単一の薬剤で処置したＺＲ－７５－１培養物については、ビヒクル処置された培養物は、処置の１２日後には９０％を超える集密度になった。これらの培養物を、上記のようにＳＲＢ染色し、スキャンし、脱染色／測定した。０．３μＭの化合物Ａについて、５０％の増殖阻害が観察された（図９）。Ｔ４７Ｄ細胞と同じく、増加する濃度の化合物Ａと組み合わせた５００ｎＭのパルボシクリブで停止させたＺＲ－７５－１培養物について、組合せ阻害剤処置の１４日後、両阻害剤を、細胞培養物から吸引した後、それぞれの細胞培養物を、阻害剤を含有しない、それぞれ２ｍＬの増殖培地で３回洗浄し、細胞培養物を、阻害剤を含有しない増殖培地中、阻害剤処置から回復させた。回復の２２日後、単一薬剤である５００ｎＭのパルボシクリブで処置されたＺＲ－７５－１培養物は、９０％を超える集密度になり、これらのパルボシクリブ回復アッセイ培養物を、上記のようにＳＲＢ染色し、スキャンし、脱染色／測定した。化合物Ａと、パルボシクリブ処置との組合せは、ＺＲ－７５－１細胞の回復を阻害し、２．５μＭの化合物Ａについて５０％の阻害が観察された（図９）。
ＭＣＦ７細胞を、化合物Ａを用いて試験した。単一の薬剤で処置したＭＣＦ７培養物については、ビヒクル処置された培養物は、処置の１０日後には９０％を超える集密度になった。これらの培養物を、上記のようにＳＲＢ染色し、スキャンし、脱染色／測定した。Ｔ４７ＤおよびＺＲ－７５－１細胞株とは対照的に、ＭＣＦ７増殖の５０％阻害は、最大２０μＭの化合物Ａを用いたこのアッセイにおいて達成されなかった（図１０）。Ｔ４７Ｄ細胞と同じく、増加する濃度の化合物Ａと組み合わせた５００ｎＭのパルボシクリブで停止させたＭＣＦ７培養物について、組合せ阻害剤処置の１４日後、両阻害剤を、細胞培養物から吸引した後、それぞれの細胞培養物を、阻害剤を含有しない、それぞれ２ｍＬの増殖培地で３回洗浄し、細胞培養物を、阻害剤を含有しない増殖培地中、阻害剤処置から回復させた。回復の１０日後、単一薬剤である５００ｎＭのパルボシクリブで処置されたＭＣＦ７培養物は、９０％を超える集密度になり、これらのパルボシクリブ回復アッセイ培養物を、上記のようにＳＲＢ染色し、スキャンし、脱染色／測定した。化合物Ａは、パルボシクリブ処置と協働して、ＭＣＦ７細胞の回復を阻害し、５μＭの化合物Ａについて５０％の阻害が観察された（図１０）。
結果：
低分子ＫＡＴ６阻害剤である化合物Ａによる、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、およびＭＣＦ７ ＥＲ＋乳がん細胞株の処置は、具体的には、ＫＡＴ６Ａ阻害を、パルボシクリブとの組み合わせることにより、パルボシクリブ除去およびＫＡＴ６Ａ発現の復旧後に細胞周期への再進入および細胞分裂の回復を強く遅延させる、これらの細胞株におけるＫＡＴ６Ａノックダウンからの結果と一致する結果を示した。化合物Ａは、Ｔ４７ＤおよびＺＲ－７５－１細胞の増殖を阻害したが、ＭＣＦ７細胞の増殖は阻害しなかった。５００ｎＭのパルボシクリブと組み合わせた化合物Ａは、阻害剤による処置を終わらせた後、３つ全ての乳がん細胞株の細胞増殖の回復を阻害した／遅延させた。
ＫＡＴ６Ａ触媒機能は、ＫＡＴ６Ａ遺伝子増幅／過剰発現を有するＥＲ＋乳がん細胞株の増殖を駆動するその活性にとって、また、ＫＡＴ６Ａ遺伝子増幅／発現レベルとは関係なく、ＥＲ＋乳がん細胞株においてパルボシクリブによって誘導される増殖停止からの細胞の回復を可能にするその活性にとっても重要である。
ＫＡＴ６阻害剤である化合物Ａおよび化合物Ｂは、細胞増殖に対する直接活性ならびにパルボシクリブ誘導性増殖停止からのその回復に対するパルボシクリブとの組合せ活性の両方に関して、乳がん細胞株Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１およびＭＣＦ７に対するＫＡＴ６Ａノックダウンの効果を模倣した。
これらの結果は、ＫＡＴ６阻害剤が、パルボシクリブと相乗作用して、ＥＲ＋乳がん細胞の増殖を阻害し、内分泌療法に対する臨床的に関連する耐性を克服することを示している。
（実施例６）
ＫＡＴ６阻害剤である化合物Ａによる処置は、エストロゲン受容体アルファ発現およびエストロゲン受容体レギュロンを下方調節した
概説：
Ｔ４７Ｄ細胞中での、単一の薬剤としての、およびパルボシクリブと組み合わせた、低分子ＫＡＴ６阻害剤である化合物Ａによる処置の結果生じる転写の変化を、乳がん細胞の応答を決定するために評価し、ＫＡＴ６Ａノックダウンと比較した。
材料および方法：
実施例３に記載されたような、ｓｈＲＮＡが導入されていない親Ｔ４７Ｄ細胞、またはＴｅｔ－ＯＮ調節されたＫＡＴ６Ａ ｓｈＲＮＡ（ＫＡＴ６Ａ＿５もしくはＫＡＴ６Ａ＿６）もしくは非標的化ｓｈＲＮＡ（ｓｈＲｅｎｉｌｌａ）が安定に組み込まれたＴ４７Ｄ細胞を評価した。
Ｔｅｔ－ＯＮ ＫＡＴ６Ａ＿５、ＫＡＴ６Ａ＿６、またはｓｈＲｅｎｉｌｌａ ｓｈＲＮＡのいずれかを有するＴ４７Ｄ細胞株を、０．２μｇ／ｍＬのドキシサイクリンで処置して、Ｔ４７Ｄ細胞中でのそれぞれのｓｈＲＮＡの発現を誘導し、ＫＡＴ６Ａのノックダウン（ＫＡＴ６Ａ＿５およびＫＡＴ６Ａ＿６細胞のみ）を開始した。細胞を、ドキシサイクリンで４日間処置し、細胞中でのＫＡＴ６Ａタンパク質枯渇のための十分な時間を提供した。ドキシサイクリン処置の３日目に、ＫＡＴ６Ａ＿５、ＫＡＴ６Ａ＿６、およびｓｈＲｅｎｉｌｌａ Ｔ４７Ｄ細胞を懸濁し、１０％の集密度で６ウェル組織培養プレートに播種した。また、親Ｔ４７Ｄ細胞（ｓｈＲＮＡなし）も、１０％集密度で６ウェル組織培養プレートに播種した。ｓｈＲＮＡ誘導後、４日目に、Ｔ４７Ｄ ＫＡＴ６Ａ＿５、ＫＡＴ６Ａ＿６、およびｓｈＲｅｎｉｌｌａ培養物の半分を、０．５μＭのパルボシクリブで処置し、培養物の半分を未処置のまま保持した。全ての培養物を、０．２μｇ／ｍＬドキシサイクリンを含有する増殖培地中で保持して、実験を通じて細胞中のＫＡＴ６Ａノックダウンを維持した。親Ｔ４７Ｄ細胞を、以下のような４つの群に分割した：（１）ビヒクル処置（ＤＭＳＯ）、（２）ビヒクル＋０．５μＭのパルボシクリブ、（３）１０μＭの化合物Ａで処置、および（４）１０μＭの化合物Ａ＋０．５μＭのパルボシクリブ。続いて、親Ｔ４７ＤおよびＴ４７Ｄ－ｓｈＲＮＡ細胞株を、６日間処置し、上記の異なる増殖条件を表す、阻害剤を含有する増殖培地を、処置の３日目に１回、置き換えた。処置の６日目に、細胞をＧｅｎｅＣｈｉｐ分析のために収集した（表２）。
Figure 2022019654000021
製造業者のプロトコールに従ってＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号７４１３６）を使用して、上記の各試料からＲＮＡを精製した。ｃＤＮＡ合成を、Ｏｖａｔｉｏｎ Ｐｉｃｏ ＷＴＡ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮｕＧＥＮ）およびＲｉｂｏ－ＳＰＩＡ技術を使用して実施した。Ｏｖａｔｉｏｎ Ｐｉｃｏ ＷＴＡの生成物を断片化し、Ｅｎｃｏｒｅ Ｂｉｏｔｉｎ Ｍｏｄｕｌｅ（ＮｕＧＥＮ）を使用してビオチン標識した。各試料について、５μｇのビオチン標識されたｃＤＮＡを、製造業者によって推奨される緩衝剤および条件を使用して、ヒトゲノムＵ１３３＋２．０オリゴヌクレオチドアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）にハイブリダイズさせた。次いで、ＧｅｎｅＣｈｉｐを洗浄し、ＧｅｎｅＣｈｉｐ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｓｔａｔｉｏｎ ４５０を使用してストレプトアビジンＲ－フィコエリトリン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で染色し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧｅｎｅＣｈｉｐ Ｓｃａｎｎｅｒ ３０００を用いてスキャンした。遺伝子発現データを、Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ Ｓｕｉｔｅ ５．０（ＭＡＳ５）アルゴリズムによって処理した。
示差遺伝子発現分析により、（１）２つの独立したＫＡＴ６Ａ ｓｈＲＮＡのいずれかによるＫＡＴ６Ａノックダウンを有するＴ４７Ｄ細胞（ＫＡＴ６Ａ＿５対ＫＡＴ６Ａ＿６；ｐ値＝５．４ｘ１０－１９７）、（２）ＫＡＴ６Ａ＿５ ｓｈＲＮＡ対化合物Ａ処置によるＫＡＴ６Ａノックダウンを有するＴ４７Ｄ細胞（ｐ値＝３．７ｘ１０－１７６）、および（３）ＫＡＴ６Ａ＿６ ｓｈＲＮＡ対化合物Ａ処置によるＫＡＴ６Ａノックダウンを有するＴ４７Ｄ細胞（ｐ値＝１．９８ｘ１０－１２２）に関する遺伝子発現変化の非常に有意な重複が示された。
結果：
低分子ＫＡＴ６阻害剤で処置されたＴ４７Ｄ細胞の遺伝子発現の変化は、ＫＡＴ６Ａノックダウンを有するＴ４７Ｄ細胞の遺伝子発現の変化と類似していた。ＫＡＴ６Ａノックダウンを有する、または化合物Ａにより処置されたＴ４７Ｄ細胞に関する示差的に発現される遺伝子の遺伝子セット富化分析により、エストラジオール応答遺伝子ならびに幹細胞遺伝子シグナチャーに関する有意な富化が示された。さらに、ＫＡＴ６Ａノックダウンと、化合物Ａ処置とは両方とも、ＥＳＲ１（エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）をコードする）発現およびＣＣＮＤ１などの、下流のＥＲαにより調節される遺伝子の有意な下方調節をもたらした。これらの結果は、ＥＲ＋乳がん細胞株、Ｔ４７Ｄにおける遺伝子発現に対するＫＡＴ６Ａノックダウン／触媒的阻害の一貫した効果を示し、エストロゲン受容体遺伝子発現ならびに幹細胞遺伝子発現の調節におけるＫＡＴ６Ａの重要な機能を証明した。
（実施例７）
ＫＡＴ６阻害剤である化合物Ｃによる処置は、エストロゲン受容体アルファ発現およびエストロゲン受容体レギュロンを下方調節した
概説：
Ｔ４７Ｄ細胞中での、ＫＡＴ６阻害剤である化合物Ｃを用いて実施した遺伝子発現プロファイリング試験、次いで、ＲＮＡ－Ｓｅｑにより、ＫＡＴ６阻害剤が、ＥＲ＋乳がん細胞中でのＥＳＲ１転写の下方調節におけるその機能を維持することが示された。
材料および方法：
Ｔ４７Ｄ細胞を、１個の１０ｃｍのペトリ皿に１００万個の細胞で播種し、１０％ＦＢＳ（Ｔａｋａｒａ、＃６３１１０６）および１ｘＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地中で一晩付着させた。次の日、細胞を、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）または２０ｎＭ濃度の化合物Ｃで処置した。培地および化合物を、合計６日間の処置にわたって３日後にリフレッシュした。６日間の処置の終わりに、トリプシン処理によって細胞を回収し、Ｂｕｆｆｅｒ ＲＬＴ（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７９２１６）＋β－メルカプトエタノール中で溶解した。ＲＮＡ溶解物を、ＲＮＡシーケンシング（「ＲＮＡ－Ｓｅｑ」）（ＷｕＸｉ ＮｅｘｔＣＯＤＥ（登録商標））に提出した。
ＲＮＡ－Ｓｅｑデータ分析：ペアエンドリードのためにＴｒｉｍｍｏｍａｔｉｃ（ｖ０．３６）を使用する、ＷｕＸｉ ＮｅｘｔＣＯＤＥ（登録商標）によって提供されたＩｌｌｕｍｉｎａ生リードからアダプター配列を切り取り、低品質のリードをフィルター除去した。前処理ステップ後に残存するリードを、ＳＴＡＲ（ｖ２．６．０ｃ）を使用して参照ゲノムｈｇ３８にマッピングした。デフォルトパラメーターと共にＲＳＥＭ（ｖ１．３．０）の「ｒｓｅｍ－ｃａｌｃｕｌａｔｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」を使用して、予想計数および１００万あたりの転写物（ＴＰＭ）として遺伝子レベル発現を定量した。ロバストに発現される遺伝子（１０以上の試料にわたる最大発現）の示差発現分析を、ＤＥＳｅｑ２（ｖ１．１８．１）パッケージを使用して実施した。遺伝子セット富化分析（ＧＳＥＡ、ｖ３．０）を、ＧｓｅａＰｒｅｒａｎｋｅｄオプションを使用して行った。遺伝子を、ｓｉｇｎｅｄｌｏｇ１０ｐｖａｌに基づいて順位付けた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ Ｄａｔａｂａｓｅ（ＭＳｉｇＤＢ）からの遺伝子セットコレクション（ｃ２．ａｌｌ．ｖ６．１）を、この分析において使用した。
結果：
遺伝子セット富化分析により、エストラジオールにより誘導される遺伝子は、化合物Ｃで処置された細胞中で下方調節される（ＮＥＳ（正規化富化スコア）は－９．９２であり、ＦＤＲ（偽発見率）＜０．０００１である）が、エストラジオールにより抑制される遺伝子は、化合物Ｃで処置された細胞中で上方調節される（ＮＥＳは６．２７であり、ＦＤＲ＜０．０００１である）ことが示された。化合物Ｃについて生成された、これらの結果は、実施例６に記載された化合物Ａに関する転写プロファイリングデータの遺伝子セット富化分析と一致していたが、これは、エストロゲン受容体依存的応答遺伝子の調節におけるＫＡＴ６Ａの重要な役割およびＥＲ＋乳がん細胞中でのこのプロセスの調節におけるＫＡＴ６Ａ触媒機能の役割をさらに支持している。
（実施例８）
ＫＡＴ６Ａノックダウンは、ＥＲ＋乳がん細胞株中のエストロゲン受容体アルファの枯渇をもたらす
実施例６および７において、ＥＳＲ１遺伝子およびエストロゲン受容体レギュロン発現は、Ｔ４７Ｄ細胞中での遺伝子発現分析によって示されたように、Ｔ４７Ｄ細胞中でＫＡＴ６Ａ阻害によって下方調節された。本実施例では、ＫＡＴ６Ａ枯渇は、他のＥＲ＋乳がん細胞株中のＥＳＲ１の下方調節をもたらした。
材料および方法：
全て高レベルでＫＡＴ６Ａ遺伝子を発現し、実施例３に記載のように調製された、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１およびＣＡＭＡ１細胞株を、試験のために選択した。特に、Ｔ４７ＤおよびＺＲ７５－１は、Ｔｅｔ－ＯＦＦ非標的化ｓｈＲｅｎｉｌｌａ、ｓｈＫＡＴ６Ａ＿５またはｓｈＫＡＴ６Ａ＿６に感染し（ドキシサイクリンの非存在によって誘導される発現）、ＣＡＭＡ１は、同じセットのｓｈＲＮＡのＴｅｔ－ＯＮバージョンに感染した（ドキシサイクリンの存在によって誘導される発現）。
ドキシサイクリンを含む、および含まない、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（テトラサイクリン非含有）＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中、Ｔ－２５培養フラスコ中に２００ｋ／ウェルの密度で細胞を播種した。培養培地を、３日毎にリフレッシュした。９日間培養した後、タンパク質およびＲＮＡのために細胞をトリプシン処理によって回収した。全ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１３４）を使用して単離した。ｃＤＮＡを、ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（ＢＩＯ－ＲＡＤ、カタログ番号１７０８８９０）を用いる逆転写によって合成した。以下のプローブ形態ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ：ＫＡＴ６Ａ（Ｈｓ００１９８８９９＿ｍ１）、ＥＳＲ１（Ｈｓ０１０４６８１６＿ｍ１）およびＧＡＰＤＨ（Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１）と共にＣＦＸ Ｒｅａｌｔｉｍｅ ｓｙｓｔｅｍ Ｃ１０００サイクラー上でＱｕａｎｔｉｆａｓｔ Ｐｒｏｂｅ ＰＣＲ＋ＲＯＸバイアルキット（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号２０４３５４）を使用して、定量的ＰＣＲを実行した。サイクリング条件は、９５℃ｘ３ｍｉｎ、（９５℃ｘ３ｓｅｃ、６０℃ｘ３０ｓｅｃ）ｘ４０サイクルである。
タンパク質溶解物を、ＨＡＬＴ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加したＲＩＰＡ溶解緩衝剤中に収集した。４０マイクログラムのタンパク質抽出物を、試料緩衝剤中で７０℃に加熱し、Ｔｒｉｓ－Ｂｉｓタンパク質ゲル（ＮｕＰＡＧＥ Ｎｏｖｅｓ １０％Ｇｅｌｓ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）によって分離し、ニトロセルロース膜（ｉＢｌｏｔ２、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上に転移させた。膜をブロックし、以下の抗体：抗ＥＲα（＃８６４４、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗βアクチン（＃４９７０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）と共に４℃で一晩インキュベートした。続いて、膜を西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート抗ウサギ二次抗体（７０７４Ｐ２、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）でブロットし、製造業者の使用説明書に従って、増強化学発光システム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってバンドを可視化した。
結果：
Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１およびＣＡＭＡ１細胞中で、ＥＳＲ１ ｍＲＮＡ（図１１Ｂ）およびＥＲαタンパク質（図１１Ｃ）の減少は、ＫＡＴ６Ａノックダウンと相関し（図１１Ａ）、これは、ＫＡＴ６Ａが、ＫＡＴ６Ａを高く発現するＥＲ＋乳がん細胞株中でＥＳＲ１転写を調節したことを示している。
（実施例９）
ＥＳＲ１の再発現は、ＫＡＴ６Ａノックダウンによる増殖阻害からＴ４７Ｄ細胞をレスキューし、パルボシクリブ誘導性細胞周期停止からの細胞回復を部分的に復旧させた
本実施例は、ＥＳＲ１の再発現が、ＫＡＴ６Ａノックダウンによって引き起こされる増殖表現型をレスキューしたことを実証する。
ステップ１：ＥＳＲ１レスキュー細胞株の生成
ＥＳＲ１オープンリーディングフレームを、ブラスチシジン選択マーカーを有するｐＬｅｎｔｉ７．３／Ｖ５－ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に基づくベクター中、ＣＭＶプロモーターの下流にクローニングした。次いで、この構築物およびｐｌｅｎｔｉ７ベクターを、レンチウイルス粒子中にパッケージングした。Ｔｅｔ－ＯＦＦ ｓｈＲｅｎｉｌｌａまたはｓｈＫＡＴ６Ａ＿６を有するＴ４７Ｄ細胞に、ｐＬｅｎｔｉ７ベクターのレンチウイルスまたはＥＳＲ１発現構築物のいずれかを、低ＭＯＩ下で形質導入し、２０μｇ／ｍＬのブラスチシジン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号ａｎｔ－ｂｌ－０５）を用いた選択、次いで、細胞拡大によって、安定細胞株を生成した。
ステップ２：ＫＡＴ６Ａ枯渇の存在下でのＣＭＶプロモーターからのＥＳＲ１の再発現の確認
ＥＳＲ１発現がＣＭＶプロモーターからのＥＳＲ１発現によって復旧されたことを確認するために、ステップ１で生成された以下の細胞株中でのＫＡＴ６Ａノックダウンを、ドキシサイクリンの非存在によって誘導した：
１．Ｔ４７Ｄ／Ｔｅｔ－ＯＦＦ ｓｈＲｅｎｉｌｌａ／ｐｌｅｎｔｉ７
２．Ｔ４７Ｄ／Ｔｅｔ－ＯＦＦ ｓｈＲｅｎｉｌｌａ／ｐＬｅｎｔｉ７－ＣＭＶ－ＥＳＲ１
３．Ｔ４７Ｄ／Ｔｅｔ－ＯＦＦ ｓｈＫＡＴ６Ａ＿６／ｐｌｅｎｔｉ７
４．Ｔ４７Ｄ／Ｔｅｔ－ＯＦＦ ｓｈＫＡＴ６Ａ＿６／ｐＬｅｎｔｉ７－ＣＭＶ－ＥＳＲ１。
ドキシサイクリンを含む、および含まない、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（テトラサイクリン非含有）＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋２０μｇ／ｍＬブラスチシジン中、１２ウェルの培養プレート中に２５０００個／ウェルの密度で細胞を播種した。培養培地を、３日毎にリフレッシュした。７日間培養した後、タンパク質およびＲＮＡ試料のために細胞をトリプシン処理によって回収した。タンパク質溶解物を調製し、全ＲＮＡを各試料から単離した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ウェスタンブロッティングおよびｑＰＣＲを、実施例８に記載のように実施した。
ステップ３：増殖およびパルボシクリブ回復アッセイにおけるレスキュー
コロニー形成アッセイを実施して、実施例４に記載のように、直接増殖およびパルボシクリブ誘導性細胞周期停止からの回復を評価した。
結果：
ＫＡＴ６Ａノックダウンは、ＥＳＲ１転写物（図１２Ｂ）およびＥＲαタンパク質（図１２Ａ）ならびに細胞増殖（図１２Ｃ）の有意な減少をもたらした。しかしながら、ＥＳＲ１の異所性発現は、ＫＡＴ６Ａ枯渇の存在下で細胞増殖を部分的に復旧させるのに十分なものであった。さらに、ＥＳＲ１の再発現はまた、ＫＡＴ６Ａ枯渇と組み合わせた３００ｎＭのパルボシクリブによる細胞周期停止からのＴ４７Ｄ細胞の回復を部分的に復旧させた（図１２Ｄ）。これらのデータは、ＥＲαが、単独で、およびパルボシクリブと組み合わせて、Ｔ４７Ｄ細胞のＫＡＴ６Ａ媒介性増殖阻害において必須の役割を果たすことを示していた。
（実施例１０）
パルボシクリブと組み合わせたＫＡＴ６低分子阻害剤は、ＥＲ＋乳がん細胞株の増殖および回復に影響した
低分子ＫＡＴ６阻害剤を使用する用量滴定処置は、ＫＡＴ６Ａの触媒機能が、ＥＲ＋乳がん細胞のパルボシクリブ停止からの増殖および回復にとって必要であり、ＫＡＴ６ＡのＲＮＡｉノックダウンに関して得られた結果を模倣することを示した。
材料および方法：
用量滴定処置を、実施例４に記載の増殖およびパルボシクリブ回復コロニー形成アッセイに従って、Ｔ４７ＤおよびＺＲ－７５－１細胞（ＡＴＣＣ）中で、化合物Ｃおよび化合物Ｄを用いて実施した。
細胞を、低密度で６ウェル培養皿に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩付着させた。次の日、増殖セットと同時に、パルボシクリブを３００ｎＭの最終濃度で、パルボシクリブ回復のためのセットとして役立つ別のセットのプレートに添加した。増殖プレートと、パルボシクリブ回復プレートとの両方に、ＤＭＳＯまたはＫＡＴ６阻害剤を、増加する用量で各ウェルに添加した。培地およびＫＡＴ６阻害剤を、週２回リフレッシュした。ＤＭＳＯ処置されたウェルが集密に達するまで、約２週間の薬物処置にわたって細胞を培養した。処置の終わりに、細胞を、リン酸緩衝溶液で１回洗浄し、固定し、可視化のためにＳＲＢで染色した後、定量した。ＫＡＴ６阻害剤で同時処置されたパルボシクリブ回復アッセイのために、細胞を、パルボシクリブとＫＡＴ６阻害剤との両方で２週間処置した。処置の終わりに、細胞を、完全培地で３回洗浄して、パルボシクリブおよびＫＡＴ６阻害剤を除去し、ＤＭＳＯ処置された細胞が少なくとも８０％の集密度に達するまで回復させた。ウェルを固定し、可視化のためにＳＲＢで染色した後、定量した。染色を定量するために、染色された細胞を、２ｍＬの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５に溶解し、振とう器上で１０ｍｉｎ振とうした。次いで、試料を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５で希釈し、１００μＬの容量で９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、５６５ｎｍでＳｐｅｔｒａＭａｘ上で読み取った。
化合物Ｃは、単一の薬剤として処置した場合、Ｔ４７Ｄ細胞増殖にとって細胞増殖抑制的であり、約４０％の最大増殖低下を達成した（図１３Ａ）。しかしながら、化合物Ｃと、３００ｎＭパルボシクリブとの同時処置は、パルボシクリブ誘導性細胞周期停止からの細胞回復の遮断におけるその能力を実質的に増強した。対照的に、化合物Ｃは、ＺＲ７５－１細胞の増殖に対する強力な用量依存的細胞傷害効果を示し、約３．９ｎＭで５０％増殖阻害を達成した。ＺＲ７５－１細胞を、３００ｎＭのパルボシクリブの存在下、増加する濃度の化合物Ｃで処置した場合、抗増殖効果は有意に増強された（図１３Ｂ）。同様のＴ４７Ｄ細胞に対する細胞増殖抑制効果およびＺＲ７５－１に対する細胞傷害効果が、パルボシクリブの非存在下または存在下の化合物Ｄに関して観察されたが、化合物Ｃと比較して効力は低かった（図１３Ｃおよび１３Ｄ）。
結果：
パルボシクリブと組み合わせたＫＡＴ６低分子阻害剤による処置は、ＫＡＴ６低分子阻害剤のみを用いた処置と比較して、これらのＥＲ＋乳がん細胞の増殖阻害における有意に改善された効力を示した。これは、細胞増殖におけるＫＡＴ６Ａの触媒機能に対する強力な依存性を示している。より重要なことに、これらのＫＡＴ６阻害剤は、細胞周期停止からの細胞回復の遮断において、パルボシクリブとの相乗的協働を示した。
（実施例１１）
ＫＡＴ６阻害剤処置は、ＥＲ＋乳がん細胞中のエストロゲン受容体アルファの枯渇をもたらす
低分子ＫＡＴ６阻害剤を使用する用量滴定処置は、ＫＡＴ６阻害剤が、ＥＲ＋乳がん細胞中のＥＲα発現を下方調節することを示し、ＫＡＴ６ＡのＲＮＡｉノックダウンに関して得られた結果を模倣していた。
材料および方法：
用量滴定処置を、Ｔ４７Ｄ細胞（ＡＴＣＣ）中で化合物Ｃおよび化合物Ｄを用いて実施した。
細胞を、６ウェル培養皿に、ウェルあたり１０，０００個の細胞で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩付着させた。次の日、ビヒクル対照としてのＤＭＳＯに加えて、化合物Ｃまたは化合物Ｄを、増加する濃度でウェルに添加した。細胞を、培地と共に１４日間培養し、ＫＡＴ６阻害剤を週２回（３～４日毎）リフレッシュした。薬物処置の終わりに、１００万個の細胞を、タンパク質溶解物のためにトリプシン処理によって収集した。細胞を、還元剤（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＮＰ０００９）と共に、４ｘＬＤＳ緩衝剤（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＮＰ０００７）から希釈された１００μＬの１ｘＬＤＳ緩衝剤に溶解した。続いて、溶解物を超音波処理し、ＮｕＰＡＧＥ ４～１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓゲル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号ＮＰ０３２１ＢＯＸ）上にロードした後、電気泳動を行った。次いで、ゲルをニトロセルロース膜（ｉＢｌｏｔ２、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）上に転移させた。膜をブロックし、以下の抗体：抗ＥＲα（Ｄ８Ｈ８）ウサギｍＡｂ（＃８６４４、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）および抗βアクチン（８Ｈ１０Ｄ１０）マウスｍＡｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃３７００Ｓ）と共に４℃で一晩インキュベートした。次の日、１ｘＴＢＳＴ（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含む）緩衝剤（１０倍の１０ｘＴｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳ）（ＢＩＯ－ＲＡＤ、＃１７０６４３５）および１００倍の１０％Ｔｗｅｅｎ２０（ＢＩＯ－ＲＡＤ、＃１６１０７８１）を希釈することによって調製される）中で徹底的に洗浄した後、ＥＲαのための西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート抗ウサギ二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＃７０７４Ｐ２）およびβアクチンのためのＨＲＰ結合抗マウスＩｇＧ二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃７０７６）を用いて、膜をブロットした。製造業者の使用説明書に従って増強化学発光（ＥＣＬ）システム（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってバンドを可視化した。続いて、抗βアクチン抗体で探査した膜の一部を、１ｘＴＢＳＴ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄して、ＥＣＬを完全に洗浄除去した。次いで、この膜を、振とう器上、室温で２時間、抗サイクリンＤ１ウサギｍＡｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃２９２２Ｓ）で探査した後、洗浄し、ＨＲＰ結合抗ウサギ二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃７０７４Ｐ２）で探査した。ＥＣＬを実施して、フィルム上のバンドを可視化した。
結果：
化合物Ｃ（図１４Ａ）または化合物Ｄ（図１４Ｂ）による処置は、ＥＲαとサイクリンＤ１との両方の用量依存的枯渇をもたらし、化合物Ｃは、化合物Ｄよりも強力であった。両タンパク質、ＥＳＲ１およびＣＣＮＤ１（サイクリンＤ１をコードする）の減少と一致して、ｑＰＣＲにより測定されたｍＲＮＡもまた、化合物Ｄを用いた処置によって用量依存的減少を示した（図１４Ｃおよび１４Ｄ）。このデータは、ＫＡＴ６Ａの触媒機能がＥＲα発現の調節にとって必要であることを示し、ＫＡＴ６Ａノックダウンに関して得られた結果を模倣していた。
（実施例１２）
ＫＡＴ６阻害剤は、ＥＲ＋乳がん細胞に対してパルボシクリブと相乗作用した
パルボシクリブと組み合わせたＫＡＴ６低分子阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗増殖効果を評価した。
材料および方法：
以下の細胞株を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から取得し、元の購入の６カ月以内に作製された凍結保存物から増殖させた：Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５－１、ＭＣＦ７、およびＣＡＭＡ１。細胞を、供給業者の指針に従って維持した。
細胞を、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＭＡ１またはＭＣＦ７についてはウェルあたり１０００個の細胞およびＺＲ７５－１についてはウェルあたり２０００個の細胞で９６ウェルプレート中に播種し、１０％ＦＢＳおよび１ｘＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地中で一晩、付着させた。次の日、プレートを、ある濃度範囲にわたってマトリックス中、化合物Ｃ、化合物Ｅまたはフルベストラント＋パルボシクリブで処置した。個々のＫＡＴ６阻害剤を、プレートにわたって横方向に、ＤＭＳＯ処置された対照を含む２個のウェルに加えて、希釈系列において合計８用量について、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＭＡ１およびＭＣＦ７については１０００ｎＭから、ならびにＺＲ７５－１については２５０ｎＭから４倍希釈した。フルベストラントを、プレートにわたって横方向に、ＤＭＳＯ対照に加えて、合計８つの点について、Ｔ４７ＤおよびＣＡＭＡ１については１００ｎＭから、ならびにＺＲ７５－１については３００ｎＭから、ならびにＭＣＦ７については１．２３５ｎＭから、３倍希釈した。パルボシクリブを、プレートにわたって縦方向に、ＤＭＳＯ対照に加えて、合計５つの点について、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＭＡ１およびＺＲ７５－１については５００ｎＭから、ならびにＭＣＦ７については１６７ｎＭから、３倍希釈した。培地および化合物を、合計１０日間にわたって３日毎にリフレッシュした。
処置の終わりに、ＣｙＱＵＡＮＴ Ｄｉｒｅｃｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｃ３５０１１）を使用して、製造業者のプロトコールに従って核を染色し、Ｃｅｌｉｇｏ Ｓイメージングサイトメーター（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）によって、直接細胞計数を行った。化合物で処置されたウェルに由来する細胞計数を、ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ対照ウェル中の細胞計数に対して正規化することによって、増殖阻害のパーセントを算出した。Ｃｈａｌｉｃｅ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、相乗作用の分析のためのＬｏｅｗｅ相加スコア（Ｌｏｅｗｅ、１９２６）を算出した。相乗作用スコアは、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア（Ｌｅｈａｒ、２００９）中のＬｏｅｗｅ相加モデルに従って算出されたＥｘｃｅｓｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ２Ｄマトリックスに由来するものであった。１より大きい値は、組合せの相乗作用を示したが、１より小さい値は、拮抗効果を示した。
結果：
化合物Ｃまたは化合物Ｅと、パルボシクリブとの併用処置は、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、ＣＡＭＡ１およびＭＣＦ７細胞中で細胞増殖の相乗的阻害を示した（表３）。Ｌｏｅｗｅの相加（ＡＤＤ）モデルを使用した組合せデータの分析は、組合せに関して達成された増殖阻害のレベルが相乗的であることを示していた。化合物Ｃまたは化合物Ｅと、パルボシクリブとの相乗作用は、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＭＡ１またはＭＣＦ７細胞中でパルボシクリブ＋フルベストラントの組合せに関して観察されたものと同等であり、また、ＺＲ７５－１細胞中でも、フルベストラントはパルボシクリブと相乗的ではなかった（表３）。
Figure 2022019654000022
（実施例１３）
ＫＡＴ６阻害剤は、ＥＲ＋乳がん細胞に対してフルベストラントと相乗作用した
フルベストラントと組み合わせたＫＡＴ６低分子阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗増殖効果を評価した。
材料および方法：
フルベストラントをパルボシクリブの代わりに使用した以外は、実験設計は、実施例１２に提供されたものであった。プレートにわたって横方向に、ＤＭＳＯ処置された対照を含む２個のウェルに加えて、希釈系列において合計８つの用量について、化合物Ｅを、１０００ｎＭから４倍希釈した。フルベストラントを、プレートにわたって縦方向に、ＤＭＳＯ対照に加えて、合計５つの点について、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＭＡ１およびＺＲ７５－１については１００ｎＭから、ならびにＭＣＦ７については１．５６３ｎＭから、４倍希釈した。培地および化合物を、１３日間にわたって３日毎にリフレッシュした。
処置の終わりに、ＣｙＱＵＡＮＴ Ｄｉｒｅｃｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｃ３５０１１）を使用して、製造業者のプロトコールに従って核を染色し、Ｃｅｌｉｇｏ Ｓイメージングサイトメーター（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）によって、直接細胞計数を行った。化合物で処置されたウェルに由来する細胞計数を、ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ対照ウェル中の細胞計数に対して正規化することによって、増殖阻害のパーセントを算出した。Ｃｈａｌｉｃｅ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、相乗作用の分析のためのＬｏｅｗｅ相加スコア（Ｌｏｅｗｅ、１９２６）を算出した。相乗作用スコアは、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア（Ｌｅｈａｒ、２００９）中のＬｏｅｗｅ相加モデルに従って算出されたＥｘｃｅｓｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ２Ｄマトリックスに由来するものであった。１より大きい値は、組合せの相乗作用を示したが、１より小さい値は、拮抗効果を示した。
結果：
化合物Ｅとフルベストラントとの併用処置は、４つ全ての細胞株、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、ＣＡＭＡ１およびＭＣＦ７の増殖の阻害において相乗効果を示した（表３）。
（実施例１４）
ＫＡＴ６阻害剤は、ＥＲ＋乳がん細胞に対して選択的ＣＤＫ４阻害剤と相乗作用した
選択的ＣＤＫ４阻害剤である化合物Ｆと組み合わせたＫＡＴ６低分子阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗増殖効果を評価した。
材料および方法：
実施例１２の手順に従って、細胞を、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＭＡ１またはＭＣＦ７についてはウェルあたり１０００個の細胞およびＺＲ７５－１についてはウェルあたり２０００個の細胞で９６ウェルプレート中に播種し、１０％ＦＢＳおよび１ｘＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地中で一晩、付着させた。次の日、プレートを、ある濃度範囲にわたってマトリックス中、フルベストラント、化合物Ｃまたは化合物Ｅ＋化合物Ｆで処置した。個々のＫＡＴ６阻害剤を、プレートにわたって横方向に、ＤＭＳＯ処置された対照を含む２個のウェルに加えて、希釈系列において合計８用量について、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＭＡ１およびＭＣＦ７については１０００ｎＭから、ならびにＺＲ７５－１については２５０ｎＭから４倍希釈した。フルベストラントを、プレートにわたって横方向に、ＤＭＳＯ対照に加えて、合計８つの点について、ＺＲ７５－１については３００ｎＭから、Ｔ４７ＤおよびＣＡＭＡ１については１００ｎＭから、ならびに、ＭＣＦ７については１．２３５ｎＭから、３倍希釈した。化合物Ｆを、プレートにわたって縦方向に、ＤＭＳＯ対照に加えて、合計５つの点について、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＭＡ１およびＺＲ７５－１については５００ｎＭから、ならびにＭＣＦ７については１６７ｎＭから、３倍希釈した。
培地および化合物を、１０日間にわたって３日毎にリフレッシュした。処置の終わりに、ＣｙＱＵＡＮＴ Ｄｉｒｅｃｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｃ３５０１１）を使用して、製造業者のプロトコールに従って核を染色し、Ｃｅｌｉｇｏ Ｓイメージングサイトメーター（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）によって、直接細胞計数を行った。化合物で処置されたウェルに由来する細胞計数を、ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ対照ウェル中の細胞計数に対して正規化することによって、増殖阻害のパーセントを算出した。Ｃｈａｌｉｃｅ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、相乗作用の分析のためのＬｏｅｗｅ相加スコア（Ｌｏｅｗｅ、１９２６）を算出した。相乗作用スコア（表４）は、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア（Ｌｅｈａｒ、２００９）中のＬｏｅｗｅ相加モデルに従って算出されたＥｘｃｅｓｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ２Ｄマトリックスに由来するものであった。１より大きい値は、組合せの相乗作用を示したが、１より小さい値は、拮抗効果を示した。
結果：
化合物Ｃまたは化合物Ｅと、選択的ＣＤＫ４阻害剤である化合物Ｆとの併用処置は、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ－７５－１、ＣＡＭＡ１およびＭＣＦ７細胞の細胞増殖を相乗的に阻害した（表４）。
Figure 2022019654000023
（実施例１５）
ＫＡＴ６阻害剤とパルボシクリブとの組合せは、ＥＲ＋乳がん細胞中でＥＳＲ１突然変異から生じる耐性メカニズムを克服した
ＥＳＲ１転写およびＥＲ依存的遺伝子の直接阻害を精査して、単一の薬剤としての、またはパルボシクリブと組み合わせたＫＡＴ６阻害剤が、内分泌療法に対する主な耐性メカニズムであるエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）中の突然変異を克服するかどうかを決定した。
材料および方法：
ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９による遺伝子編集を使用して、臨床的に関連するＥＳＲ１突然変異Ｙ５３７ＳおよびＤ５３８Ｇを個別に、および一緒に、Ｔ４７Ｄ細胞（ＡＴＣＣ）中のその天然プロモーターの下で内因性ＥＳＲ１遺伝子中に導入した。
ステップ３：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物処置におけるＴ４７Ｄ ＥＳＲ１突然変異体クローンの特性評価
それぞれの突然変異体クローンを、フルベストラントおよびＫＡＴ６阻害剤に対するその応答によって評価した（表５）。Ｙ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ、またはＹ５３７Ｓ／Ｄ５３８Ｇを有するクローンは、親細胞株と比較して、細胞増殖ＩＣ５０において、それぞれ３～１７倍、３～１１倍および２２～１００倍高い、フルベストラントに対する耐性を示した（図１５Ａおよび１５Ｂ）。対照的に、Ｙ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ、またはＹ５３７Ｓ／Ｄ５３８Ｇ突然変異を有するクローンは、親細胞株と比較した場合、パルボシクリブに対する同等の感受性を示し（図１５Ａおよび１５Ｂ）、ＫＡＴ６阻害剤である化合物Ｃ（図１５Ａ）または化合物Ｄ（図１５Ｂ）に対する増強された感受性を示した。さらに、これらの突然変異体クローンは、化合物Ｃと組み合わせたパルボシクリブ（図１５Ａ）および化合物Ｄと組み合わせたパルボシクリブ（図１５Ｂ）に対する感受性を保持していた。
Figure 2022019654000024
結果：
上で精査したＥＳＲ１突然変異を有するＴ４７Ｄ細胞は、フルベストラントに対する低い感受性を示したが、Ｔ４７Ｄ親細胞と同様、ｉｎ ｖｉｔｒｏで単一の薬剤としての、およびパルボシクリブと組み合わせた、ＫＡＴ６阻害剤に対する感受性を依然として保持していた。これらの結果は、単一の薬剤としての、およびパルボシクリブと組み合わせたＫＡＴ６阻害剤が、ＥＳＲ１突然変異によって生じる耐性のメカニズムを克服したことを示す。
（実施例１６）
ＫＡＴ６阻害剤は、臨床的に関連するＥＳＲ１突然変異を有するＥＲ＋乳がん細胞に対するパルボシクリブと相乗作用した
パルボシクリブ併用試験を実施して、臨床的に関連するＥＳＲ１突然変異のノックインが、ＥＲ＋乳がん細胞中でＫＡＴ６阻害剤とパルボシクリブとの相乗作用を変更するかどうかを決定した。
材料および方法：
ＥＳＲ１突然変異体クローン（Ｙ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇおよび二重Ｙ５３７Ｓ＿Ｄ５３８Ｇ）を用いたパルボシクリブ併用試験を実施して、実施例１２に記載のように、パルボシクリブとＫＡＴ６阻害剤との相乗作用を評価した。
９６ウェルプレート中に、ウェルあたり１０００個の細胞で細胞を播種し、１０％ＦＢＳおよび１ｘＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地中で一晩付着させた。次の日、プレートを、ある濃度範囲にわたってマトリックス中、フルベストラント、化合物Ｃまたは化合物Ｅ＋パルボシクリブで処置した。プレートにわたって横方向に、ＤＭＳＯ処置された対照を含む２個のウェルに加えて、希釈系列において合計８つの用量について、それぞれのＫＡＴ６阻害剤を、１０００ｎＭから４倍希釈した。プレートにわたって横方向に、ＤＭＳＯ対照に加えて、合計８つの点について、フルベストラントを１００ｎＭから３倍希釈した。プレートにわたって縦方向に、ＤＭＳＯ対照に加えて、合計５つの点について、パルボシクリブを５００ｎＭから３倍希釈した。培地および化合物を、合計１０日間にわたって３日毎にリフレッシュした。
処置の終わりに、ＣｙＱＵＡＮＴ Ｄｉｒｅｃｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｃ３５０１１）を使用して、製造業者のプロトコールに従って核を染色し、Ｃｅｌｉｇｏ Ｓイメージングサイトメーター（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）によって、直接細胞計数を行った。化合物で処置されたウェルに由来する細胞計数を、ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ対照ウェル中の細胞計数に対して正規化することによって、増殖阻害のパーセントを算出した。Ｃｈａｌｉｃｅ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、相乗作用の分析のためのＬｏｅｗｅ相加スコア（Ｌｏｅｗｅ、１９２６）を算出した。相乗作用スコアは、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウェア（Ｌｅｈａｒ、２００９）中のＬｏｅｗｅ相加モデルに従って算出されたＥｘｃｅｓｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ２Ｄマトリックスに由来するものであった。１より大きい値は、組合せの相乗作用を示したが、１より小さい値は、拮抗効果を示した。
結果：
突然変異体クローンのフルベストラントに対する感受性の低下のため、親野生型と比較した場合、フルベストラントとパルボシクリブとの相乗作用の低下があった。しかしながら、ＥＳＲ１突然変異は、相乗作用スコアによって示されるように、パルボシクリブとＫＡＴ６阻害剤との相乗作用に影響しなかった（表６）。
これらのデータは、パルボシクリブと組み合わせたＫＡＴ６阻害剤が、乳がんの処置のための内分泌療法に対する臨床的に関連する耐性を克服するためのメカニズムを提供することを示していた。
Figure 2022019654000025
（実施例１７）
ＥＲ＋乳がん細胞中でパルボシクリブによって下方調節されるＥＳＲ１発現
ＫＡＴ６阻害剤とパルボシクリブとの相乗作用の基礎となる分子メカニズムである、ＥＳＲ１遺伝子発現をさらに精査した。
材料および方法：
実施例６および７に記載されたように、遺伝子発現プロファイリング試験を、マイクロアレイ（図１６Ａ）およびＲＮＡ－Ｓｅｑ（図１６Ｂ）によってＴ４７Ｄ細胞中で実施した。
Ｔ４７Ｄ（ＡＴＣＣ）およびＭＣＦ７細胞を、単一の薬剤としての、および化合物Ｃと組み合わせたパルボシクリブで別々に処置した。細胞を、６ウェル培養プレート中に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩付着させた。次の日、パルボシクリブを、ＤＭＳＯまたは２０ｎＭの化合物Ｃと共に、５００ｎＭで培養培地に添加した。培地を３日毎にリフレッシュした。処置の３、６および８日目に、細胞を、タンパク質およびＲＮＡ溶解物のために回収した。
タンパク質試料を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動およびウェスタンブロッティングにかけて、ホスホ－Ｒｂ（Ｓｅｒ７８０）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号９３０７Ｓ）、Ｒｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号９３０９Ｓ）、ＥＲα（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号２９２２Ｓ）、およびβ－アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号３７００）について探査した。
結果：
パルボシクリブは、３つ全ての時点で、両細胞株においてＲｂタンパク質のリン酸化を効率的に抑制した（図１６Ｃ）。さらに、マイクロアレイまたはＲＮＡ－Ｓｅｑによる遺伝子プロファイリング試験と一致して、パルボシクリブ処置は、３日目から８日目までＥＲαタンパク質レベルの徐々の低下をもたらし、その減少は、両細胞株において処置の８日後に約５０％に達した。
パルボシクリブと化合物Ｃとの併用処置は、ＥＲαレベルの有意な減少をもたらした（図１６Ｃ）。ＥＲαタンパク質の低下は、ｑＰＣＲによって測定された場合、ＥＳＲ１ ｍＲＮＡレベルの低下と一致していた（図１６Ｄ）。
結果は、単一の薬剤としてのパルボシクリブによる、および単一の薬剤としてのＫＡＴ６阻害剤によるＥＳＲ１ ｍＲＮＡの減少を示し、ＫＡＴ６阻害剤がより大きな減少を示した。ＫＡＴ６阻害剤と組み合わせたパルボシクリブは、ＥＳＲ１転写物の顕著な減少を示し（図１６Ａ）、その相乗的抗腫瘍併用活性と相関していた。
（実施例１８）
ＫＡＴ６阻害剤は、ＥＲ＋乳がん患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいてパルボシクリブおよびフルベストラントとのｉｎ ｖｉｖｏでの併用利益を示した
ｉｎ ｖｉｖｏ試験を２つの臨床的に関連する、ＥＲ＋乳がんの患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて実施して、ＫＡＴ６阻害剤が、パルボシクリブおよびフルベストラントと組み合わせて使用した場合にさらなる抗腫瘍効能利益を提供するかどうかを決定した。
材料および方法：
パルボシクリブ、フルベストラントおよびＫＡＴ６阻害剤である化合物Ｅ（ＫＡＴ６ｉ）との併用試験を、２つのＥＲ＋乳がんＰＤＸモデル：ＳＴ３４０およびＳＴ９４１において実施した。ＳＴ３４０は、ＥＳＲ１に関して野生型であった。ＳＴ９４１は、診療所における内分泌療法に対する耐性と関連する、ＥＳＲ１のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）中の活性化突然変異Ｙ５３７Ｓを有していた。両試験を、ＸｅｎｏＳＴＡＲＴ（Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ、Ｔｅｘａｓ）によって行い、そこでは、６～１２週齢のメスの無胸腺ヌードマウス（ＪＡＸ、ストック番号００７８５０）に、約７０ｍｇの腫瘍断片を皮下的に埋め込んだ。動物に、試験期間を通じて、飲料水を介して自由裁量で外因性エストラジオールを補給した。腫瘍測定値および動物の体重を、週２回捕捉し、平均腫瘍体積（ＴＶ、式：幅２ｘ長さｘ０．５）が１５０～３００ｍｍ３に達した時、動物を階層化し、試験に登録した。
それぞれの試験は、１群あたりｎ＝１０匹の動物の８つの処置群を含んでいた。群は以下の通りである：１）ビヒクル（５％ＤＭＳＯ／４０％ＰＥＧ３００／５５％１ｘＰＢＳ）、２）化合物Ｅ、３）パルボシクリブ、４）フルベストラント、５）パルボシクリブ＋フルベストラント、６）化合物Ｅ＋フルベストラント、７）化合物Ｅ＋パルボシクリブ、および８）化合物Ｅ＋パルボシクリブ＋フルベストラント。用量レベル、経路、およびレジメンに関する群の詳細は、表７に列挙される。化合物および製剤の詳細は、表８に列挙される。各群の平均腫瘍体積が約１５００ｍｍ３に達するまで、動物は試験に留まり、処置を継続した。その点で、最終用量を投与し、動物を犠牲にし、最終試料を収集した。血液微量試料を、投薬の１４日目および再度、投薬の最終日に、０、３および７時間（ｎ＝３／時点）で薬物動態（ＰＫ）分析のために各群から収集した。
それぞれ、ＳＴ３４０およびＳＴ９４１について２１日目および１７日目に、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をビヒクル群との関連で算出した。ＴＧＩデルタ＝１－（処置ｔ－処置０）／（参照ｔ－参照０）。共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、群間のＴＧＩパーセントを比較した場合の統計的有意性を決定した。体重の変化を、試験開始時（処置の０日目）の出発体重との関連で算出した。
Figure 2022019654000026
Figure 2022019654000027
結果：
ＴＧＩ分析は、フルベストラントのみが、ビヒクルと比較して約２０％の増殖阻害をもたらし、ＳＴ３４０またはＳＴ９４１中では有意でないことを示したが（表９、表１２）、これは、このモデルがＥＲ拮抗作用に対して大まかに非感受性であったことを示している。ＨＥＲ２阻害剤で以前に処置されたことがある患者を起源とするＳＴ３４０、およびＳＴ９４１は、ＥＳＲ１活性化突然変異を含有していたため、フルベストラントに対する応答の欠如は、これらのモデルの以前の分子特性と合致していた。両モデルとも、パルボシクリブによるＣＤＫ４／６阻害に対して中程度にのみ応答性であり、ビヒクルと比較して、約４０％のＴＧＩをもたらした。化合物Ｅを用いた単剤処置の効果も中程度であり、ＳＴ９４１（３５％、表１２）よりもＳＴ３４０（５５％、表９）においてわずかにより良好な効能が見られた。
３つの薬剤はそれぞれ、単一の薬剤として使用した場合、低い効能から中程度の効能しか示さなかったが、併用群においては、より高い腫瘍増殖阻害および増殖遅延が観察された（図１７Ａ、図１８Ａ）。二重コンボ群のうち、化合物Ｅ＋パルボシクリブは、最も強力な抗腫瘍効果を有し、それぞれ、ＳＴ３４０およびＳＴ９４１において７５％および６７％ｎＴＧＩをもたらした（表９、表１２）。両試験はまた、化合物Ｅ（ＫＡＴ６ｉ）＋フルベストラントが、最も効果が低い組合せであり、フルベストラントがいずれかのモデルにおいて多くのさらなる効能を駆動しないことを示した（図１７Ａ、図１８Ａ）。しかしながら、フルベストラントを、化合物Ｅ＋パルボシクリブ＋フルベストラントの３重の組合せの一部として投与した場合、効能はさらに増強され、これは、ＳＴ３４０における７８％の阻害およびＳＴ９４１における７２％の阻害の最も強力な抗腫瘍効能を示していた。３重コンボは優れていたが、それは、化合物Ｅ＋パルボシクリブまたはパルボシクリブ＋フルベストラントと比較した場合、統計的有意性に達しなかった（表１０、表１３）。
両試験における健康および体重モニタリングは、平均体重減少は、いずれの処置群においても１０％を超えないことを示していた（図１７Ｂ、図１８Ｂ、表１１、表１４）。化合物Ｅ、パルボシクリブ、およびフルベストラントの全ての組合せが良好に忍容され、薬物関連死は観察されなかった。全体として、これらの結果は、ＫＡＴ６阻害剤、化合物Ｅとの併用処置が、ＥＲまたはＣＤＫ４／６阻害に対して相対的に耐性であるモデルにおいて、ビヒクルと比較して、および単剤標準治療と比較して、忍容され、ならびに有効であることを示していた。
Figure 2022019654000028
Figure 2022019654000029
Figure 2022019654000030
Figure 2022019654000031
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Figure 2022019654000033

Claims (25)

  1. がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ある量のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤と、
    ａ）ある量のサイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；または
    ｂ）ある量の抗エストロゲン剤；または
    ｃ）ある量のＣＤＫ４阻害剤およびある量の抗エストロゲン剤と
    を投与することを含み、その量が、合わせると、がんの処置において治療的に有効である、方法。
  2. 内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、それを必要とする患者に、ある量のＫＡＴ６阻害剤と、場合により、ある量のＣＤＫ４阻害剤とを投与することを含み、その量が、合わせると、内分泌療法に対する臨床的耐性の克服において治療的に有効である、方法。
  3. 内分泌療法が、がんを処置するために使用される、請求項２に記載の方法。
  4. がんが、乳がんである、請求項１または請求項３のいずれかに記載の方法。
  5. ＫＡＴ６阻害剤が、ＫＡＴ６Ａ阻害剤である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＫＡＴ６阻害剤が、２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ＫＡＴ６阻害剤が、２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＣＤＫ４阻害剤が、ＣＤＫ４選択的阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＣＤＫ４阻害剤が、ＣＤＫ４選択的阻害剤である、請求項８に記載の方法。
  10. ＣＤＫ４選択的阻害剤が、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の方法。
  11. ＣＤＫ４阻害剤が、ＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項８に記載の方法。
  12. ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブもしくはパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の方法。
  13. ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の方法。
  14. 抗エストロゲン剤が、フルベストラントまたはレトロゾールである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 抗エストロゲン剤が、フルベストラントである、請求項１４に記載の方法。
  16. 患者がヒトである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. がんを処置するための方法であって、
    ａ）サイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；または
    ｂ）抗エストロゲン剤；または
    ｃ）ＣＤＫ４阻害剤および抗エストロゲン剤
    の投与をさらに含む方法における使用のためのリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤。
  18. 内分泌療法に対する臨床的耐性を克服する方法であって、ＣＤＫ４阻害剤の投与をさらに含んでいてもよい方法における使用のためのリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤。
  19. がんを処置するための、
    ａ）サイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；または
    ｂ）抗エストロゲン剤；または
    ｃ）ＣＤＫ４阻害剤および抗エストロゲン剤
    と組み合わせた使用のための薬剤の製造における、リシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用。
  20. 好ましくは、がんを処置するために使用される内分泌療法に対する臨床的耐性を克服するための、ＣＤＫ４阻害剤と組み合わせてもよい、薬剤の製造におけるリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用。
  21. リシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤および
    ａ）サイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤；または
    ｂ）抗エストロゲン剤；または
    ｃ）ＣＤＫ４阻害剤および抗エストロゲン剤；
    と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  22. リシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、ならびに
    ａ）サイクリン依存的キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物；および／または
    ｂ）抗エストロゲン剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
    を含むキット。
  23. ＫＡＴ６阻害剤が、
    （ａ）ＫＡＴ６Ａ阻害剤；または
    （ｂ）２，６－ジメトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩；または
    （ｃ）２－メトキシ－Ｎ－｛４－メトキシ－６－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル｝ベンゼン－１－スルホンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩
    である、請求項１７もしくは請求項１８に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤、または請求項１９もしくは請求項２０に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用、または請求項２１に記載の医薬組成物、または請求項２２に記載のキット。
  24. ＣＤＫ４阻害剤が、
    （ａ）ＣＤＫ４選択的阻害剤；または
    （ｂ）ＣＤＫ４／６阻害剤；または
    （ｃ）１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール、もしくはその薬学的に許容される塩；または
    （ｄ）アベマシクリブ、リボシクリブもしくはパルボシクリブ、またはその薬学的に許容される塩
    である、請求項１７、請求項１８もしくは請求項２３に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤、または請求項１９、請求項２０もしくは請求項２３に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用、または請求項２１もしくは請求項２３に記載の医薬組成物、または請求項２２もしくは請求項２３に記載のキット。
  25. 抗エストロゲン剤が、フルベストラントまたはレトロゾールである、請求項１７、請求項１８、請求項２３もしくは請求項２４に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤、または請求項１９、請求項２０、請求項２３もしくは請求項２４に記載のリシンアセチルトランスフェラーゼ６（ＫＡＴ６）阻害剤の使用、または請求項２１、請求項２３もしくは請求項２４に記載の医薬組成物、または請求項２２、請求項２３もしくは請求項２４に記載のキット。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3225068A1 (en) * 2021-07-05 2023-01-12 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Compound serving as kat6 inhibitor
WO2023100070A1 (en) * 2021-12-02 2023-06-08 Pfizer Inc. Cdk4 inhibitor for the treatment of cancer
WO2023192817A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Isosterix, Inc. Inhibitors of the myst family of lysine acetyl transferases
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1470124T1 (sl) 2002-01-22 2006-04-30 Warner Lambert Co 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-oni
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SI2958916T1 (sl) 2013-02-21 2018-11-30 Pfizer Inc. Trdne oblike selektivnih zaviralcev CDK4/6
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
GB201713962D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Ctxt Pty Ltd Compounds
SG11202009992VA (en) 2018-04-26 2020-11-27 Pfizer 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11604218B2 (en) 2018-09-10 2023-03-14 3M Innovative Properties Company Electrical power cable monitoring device including partial discharge sensor
US20220226279A1 (en) * 2019-04-25 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Acyl sulfonamides for treating cancer
EP3986890B1 (en) * 2019-06-18 2023-11-15 Pfizer Inc. Benzisoxazole sulfonamide derivatives

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