JP2007502291A - アリールスルホンアミドベンジル系化合物 - Google Patents
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Abstract
脂質障害、代謝異常および細胞増殖性疾患の治療または予防に有用である化合物、医薬組成物および方法を提供する。詳細には、本発明は、コレステロール代謝に関与する蛋白質の発現および/または機能を修飾する化合物を提供する。本主題化合物は、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および低リポ蛋白血症の治療に特に有用である。
Description
コレステロールは、肝臓における胆汁酸の合成、細胞膜の製造および修復、ならびにステロイドホルモンの合成に用いられる。外在性、内在性、両方のコレステロール源が存在する。平均的な米国人は、毎日約450mgのコレステロールを消費し、肝臓および他の組織においてさらに500から1,000mg生産する。もう1つの供給源は、毎日、腸に分泌される500から1,000mgの胆汁コレステロールであり、約50パーセントが、再吸収される(腸肝循環)。動脈壁におけるコレステロールの過剰蓄積は、プラークの形成を特徴とするアテローム性動脈硬化症を生じさせる。プラークは、血流を抑制し、血餅の形成を促進し、最終的には心臓発作、卒中および跛行を引き起こすこともある。アテローム性動脈硬化症およびコレステロール代謝に関連した他の疾病の治療薬の開発は、関与する生化学的経路のより完全な理解の達成に焦点が当てられてきた。最も最近では、肝臓X受容体(LXR)が、コレステロールの恒常性における重要な成分として同定された。
LXRは、最初、リガンドおよび機能が不明である核受容体超科のオーファンメンバーとして同定された。2つのLXR蛋白質(αおよびβ)が、哺乳動物に存在することが知られている。LXRαの発現は、制限的であり、最高レベルは肝臓において見出され、より低いレベルが腎臓、腸、脾臓および副腎において見出される(Willyら(1995)Genes Dev.9(9):1033−1045参照)。LXRβは、どちらかと言えば偏在性であり、試験するほぼすべての組織において見出される。LXRに関する最近の研究は、これらが、22(R)−ヒドロキシコレステロール、24(S)−ヒドロキシコレステロールおよび24,25(S)−エポキシコレステロールを含む、コレステロールの一定の天然の酸化型誘導体によって活性化されることを示している(Lehmannら(1997)J.Biol.Chem.272(6):3137−3140参照)。LXRおよびこれらのオキシステロールリガンドの発現パターンが、これらの受容体がコレステロール代謝において一定の役割を果たす最初のヒントを与えた(Janowskiら(1996)Nature 383:719−731参照)。
上述のように、哺乳動物におけるコレステロール代謝は、ステロイドホルモンまたは胆汁酸への変換によって起こる。コレステロールの恒常性におけるLXRの役割は、コレステロール7α−ヒドロキシラーゼ(CYP7A)が速度制限的に動作する胆汁酸合成経路を伴うと、先ず、仮定された。この提案に対する支持は、追加実験により、オキシステロールおよびレチノイド依存的にRXR/LXRヘテロダイマーによって活性化され得る機能的LXR応答要素をCYP7Aプロモータが含有すると判明したとき、得られた。コレステロール代謝における転写制御点としてのLXR機能の確認は、ノックアウトマウス、特に、オキシステロール受容体LXRαを欠失しているノックアウトマウスを用いてなされた(Peetら(1998)Cell 93:693−704参照)。
受容体LXRαを欠失しているマウス(例えば、ノックアウトまたは(−/−)マウス)は、餌のコレステロールの増加に正常に反応する能力を喪失しており、新たに合成される過剰なコレステロールを一切許容することができなかった。LXRα(−/−)マウスは、追加のコレステロールを含有する餌を与えたとき、CYP7Aをコードする遺伝子の転写を誘導しなかった。この結果、LXRα(−/−)マウスの肝臓において大量のコレステロール蓄積および肝機能障害が生じた。これらの結果は、コレステロール恒常性の本質的調節成分としてのLXRαの役割をさらに確立した。LXRαは、脂肪酸合成にも関与すると考えられている。従って、LXRαの調節(例えば、LXRα作動薬または拮抗薬の使用)によって、肥満および糖尿病を含む様々な脂質障害の治療をもたらすことができよう。
コレステロール代謝および脂肪酸生合成の繊細なバランスに対するLXR、特にLXRαの重要性にかんがみて、本発明者らは、コレステロール結石、アテローム性動脈硬化症、脂質蓄積症、肥満および糖尿病を含む、胆汁酸およびコレステロール代謝に関連した疾患の治療のための治療薬および診断薬として有用である、LXRの修飾物質を記載する。本明細書に記載する薬剤は、冠状動脈性心疾患などの血清高コレステロール血症に関連した疾病状態にも有用である。
(発明の簡単な要約)
1つの側面において、本発明は、式:
1つの側面において、本発明は、式:
(式中、
R11は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、R12、OR12、SR12、NHR12、N(R12)2、(C5−C8)シクロアルケニル、COR12、CO2R12、CONHR12、CON(R12)2、C=N−NR12、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルおよびヘテロ(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各R12は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している2つのR12基が結合して、5から8員環を形成し、ならびにR11のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、OR13、NHSO2R14およびNHC(O)R13から成る群より独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、ならびにR11のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R14、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C(O)R13、SO2R13、SO2N(R13)2、NHSO2R14、NHC(O)R13、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R13は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され、各R14は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択される。
Xは、H、NH2、NHR15、NHSO2R15、OHおよびOR’を表し、この場合、R15は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルであり、およびR’は(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロシクロ(C5−C8)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1−C4)アルキルカルボニルまたは(C1−C4)アルキルシリルであり;およびYは、フルオロ(C1−C4)アルキルである。
R2は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており;ならびにR3は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成する。場合により、R2およびR4は結合して、窒素原子(これにR2が結合している)ならびにN、OおよびSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する5から7員環を形成する。
下付き文字nは、0から3の整数であり、これは、式IおよびIIのフェニル環コア上の置換基の存在または不在を示す。各々のR4置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17、OR17、SR17、COR17、CO2R17、N(R17)2およびCON(R17)2から独立して選択され、この場合、各R17は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR17基が結合して、5から8員環を形成する。
式IおよびIIで提供した化合物に加え、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグも提供する。
さらにもう1つの側面において、本発明は、上の式IまたはIIの化合物を含有する組成物を細胞に投与するか、細胞と接触させることによる、細胞におけるLXRを修飾するための方法を提供する。
さらにもう1つの側面において、本発明は、式IまたはIIの化合物を含有する組成物をこうした治療が必要な被験者に投与することによる、LXR反応性疾患の治療方法を提供する。これらの方法は、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症などの病状の治療に特に有用である。一定の実施態様において、本化合物は、追加の抗高コレステロール血症薬、例えば胆汁酸封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはHMG CoAレダクターゼ阻害剤と併用で被験者に投与することができる。
本発明の化合物は、これらの効果を全身的に発揮することができ(本化合物は、血流への侵入により該当組織、例えば肝臓に浸透する)、または(例えば、血流への本化合物の侵入を必要とせずに、経口投与に従って腸上皮細胞のLXR機能を修飾することにより)局所的に発揮することができる。疾病状態によって、好ましい化合物が、良好に全身分散するものである場合もあろうし、好ましい化合物が、血流に浸透することなく腸管または皮膚に対して局所的に作用することができるものである場合もあろう。
本発明の一定の化合物は、抗増殖性であり、異常細胞増殖(例えば、癌)に関連した疾病を治療するための組成物に使用することができる。異常に高いレベルの細胞増殖に関連した他の疾病には、血管平滑筋細胞が関与する再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および糸球体細胞が関与する炎症性疾病状態、心筋細胞が関与する心筋梗塞、腎細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移植拒絶反応、一定の免疫細胞および/または他の感染細胞が関与するHIV感染症およびマラリアなどの感染症が挙げられる。感染因子および寄生因子これ自体(例えば、細菌類、トリパノソーマ類、真菌類など)も、主題組成物および化合物を使用することにより選択的に増殖が制御される。
(発明の詳細な説明)
定義
ここで用いる用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含むものとする。
定義
ここで用いる用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含むものとする。
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキル」は、別様に示していない限り、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1−C8は、1から8個の炭素原子を意味する)、完全に飽和されている、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、s−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、ならびに例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの同族体および異性体が挙げられる。
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルケニル」は、指定された数の炭素原子(すなわち、C3−C8は、3から8個の炭素原子を意味する)および1つまたはそれ以上の二重結合を有する、単不飽和であってもよいし、または多不飽和であってもよい、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)ならびにこれらの高級同族体および異性体が挙げられる。
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキニル」は、指定された数の炭素原子(すなわち、C3−C8は、3から8個の炭素原子を意味する)および1つまたはそれ以上の三重結合を有する、単不飽和であってもよいし、または多不飽和であってもよい、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニルならびにこれらの高級同族体および異性体が挙げられる。
これ自体、または別の置換基の一部として、用語「アルキレン」は、−CH2CH2CH2CH2−によって例示されるような、アルキルから誘導される二価の基を意味する。典型的に、アルキル(またはアルキレン)基は、1から24個の炭素原子を有し、本発明ではこれらの基が10個またはそれ以下の炭素原子を有することが、好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、8個またはそれ以下の炭素原子を一般に有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は、従来どおりの意味で用いており、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子によってこの分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。
これ自体、または別の用語との組合せで、用語「ヘテロアルキル」は、別様に示していない限り、指定数の炭素原子、およびO、N、SiおよびSから成る群より選択される1から3個のヘテロ原子から成る、安定な直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素ラジカルまたはこれらの組合せを意味し、この場合の窒素原子および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子(複数を含む)O、NおよびSは、このヘテロアルキル基のいずれの内部位置で置換されていてもよい。ヘテロ原子Siは、アルキル基がこの分子の残りの部分に結合している位置を含むこのヘテロアルキル基のいずれの位置で置換されいてもよい。例には、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)−CH3が挙げられる。例えば、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3のように、2個以下のヘテロ原子が、連続していてもよい。
同様に、これ自体、または別の置換基の一部として、用語「ヘテロアルキレン」は、−CH2−CH2−S−CH2CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が、いずれかまたは両方の鎖末端を占有することもある(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらになお、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基については、この結合基の配向は、関係しない。
これら自体、または他の用語との組合せで、用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、別様に示していない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。従って、シクロアルキル基は、指定された数の炭素原子を有し(すなわち、C3−C8は、3から8個の炭素原子を意味する)、および、1つまたは2つの二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定された数の炭素原子ならびにO、N、SiおよびSから成る群より選択される1から3個のヘテロ原子から成り、この場合の窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、ならびに窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。加えて、ヘテロシクロアルキルについては、複素環がこの分子の残りの部分と結合している位置をヘテロ原子が占有することもある。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例には、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどが挙げられる。
これら自体、または別の置換基の一部として、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、別様に示していない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、1から(2m’+1)の範囲の数の、同じであってもよいし、異なっていてもよいハロゲン原子で置換されているアルキルを含むものとし、この場合、m’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを含むものとする。このように、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル(1個のハロゲン原子で置換されているアルキル)およびポリハロアルキル(2から(2m’+1)の範囲のハロゲン原子数のハロゲン原子で置換されているアルキル(この場合、m’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である))を包含する。用語「過ハロアルキル」は、別様に述べていない限り、(2m’+1)個のハロゲン原子で置換されているアルキルを意味し、この場合、m’は、このアルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、用語「過ハロ(C1−C4)アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1−トリフルオロ−2−ブロモ−2−クロロエチルなどを含むものとする。
用語「アシル」は、有機酸からこの酸のヒドロキシ部分の除去により誘導される基を指す。従って、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むものとする。
用語「アリール」は、別様に述べていない限り、単一の環であってもよいし、共に融合しているか、共有結合している複数の環(3個以下の環)であってもよい、多不飽和で一般には芳香族の炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される0から4個のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)を指し、この場合の窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、ならびに窒素へテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によってこの分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1H−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、−キノリルおよび8−キノリルが挙げられる。
簡略のために、用語「アリール」は、他の用語との組合せ(例えば、アリールオキシ、アリールチオオキシ、アリールアルキル)で用いられるとき、上で定義したようなアリール環とヘテロアリール環の両方を包含する。従って、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むものとし、これには、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば酸素原子によって置換されているアルキル基のもの(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなど)が含まれる。
上の各用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」は、別様の示していない限り、示したラジカルの飽和形と不飽和形の両方を含むものとする。各タイプのラジカルについての好ましい置換基は、下で与える。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル(ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基)についての置換基は、0から3の範囲の数の、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R”、−SR’、ハロゲン、−SiR’R”R”’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR’−C(O)NR”R”’、−NR’−SO2NR”R”’、−NR”CO2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−NR”SO2R、−CNおよび−NO2から選択される様々な基であり得、0、1または2個の置換基を有する基が、特に好ましい。R’、R”およびR”’は、各々独立して、水素;非置換(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル;非置換アリール;1から3個のハロゲンで置換されているアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基;またはアリール−(C1−C4)アルキル基を指す。R’およびR”が、同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、この窒素原子と結合して、5、6または7員環を形成することができる。例えば、−NR’R”は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含むものとする。典型的に、アルキルまたはヘテロアルキル基は、0から3個の置換基を有するであろうが、2個またはそれ以下の置換基を有する基が、本発明では好ましい。さらに好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換であるか、一置換されているであろう。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換であろう。置換基について上で論じたことから、当業者には、用語「アルキル」がトリハロアルキル(例えば、−CF3および−CH2CF3)などの基を含むものとすることが理解されるであろう。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカルについての好ましい置換基は、OR’、=O、−NR’R”、−SR’、ハロゲン、−SiR’R”R”’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR”CO2R’、−NR’−SO2NR”R”’、−S(O)R’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−NR”SO2R、−CNおよび−NO2から選択され、この場合、R’およびR”は、上で定義したとおりである。さらに好ましい置換基は、−OR’、=O、−NR’R”、ハロゲン、−OC(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR”CO2R’、−NR’−SO2NR”R”’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−NR”SO2R、−CNおよび−NO2から選択される。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基は、様々であり、0からこの芳香族環構造上の開原子価の総数までの範囲の数で、ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R”、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R”、−C(O)R’、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR”CO2R’、−NR’−C(O)NR”R”’、−NR’−SO2NR”R”’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−NR”SO2R、−N3、−CH(Ph)2、過フルオロ(C1−C4)アルコキシおよび過フルオロ(C1−C4)アルキルから選択され、この場合、R’、R”およびR”’は、水素、(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)−(C1−C4)アルキルおよび(非置換アリール)オキシ−(C1−C4)アルキルから独立して選択される。アリール基が、1、2、3、4−テトラヒドロナフタレンであるとき、これは、置換または非置換(C3−C7)スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この(C3−C7)スピロシクロアルキル基は、本明細書において「シクロアルキル」について定義したのと同じ様に置換されていてもよい。典型的に、アリールまたはヘテロアリール基は、0から3個の置換基を有するであろうが、2個またはそれ以下の置換基を有する基が、本発明では好ましい。本発明の1つの実施態様において、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、一置換されているであろう。もう1つの実施態様において、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であろう。
アリールおよびヘテロアリール基についての好ましい置換基は、ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R”、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R”、−C(O)R’、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−S(O)R’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−NR”SO2R、−N3、−CH(Ph)2、過フルオロ(C1−C4)アルコキシおよび過フルオロ(C1−C4)アルキルから選択され、この場合、R’およびR”は、上で定義したとおりである。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R”、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R”、−NR”C(O)R’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−NR”SO2R、過フルオロ(C1−C4)アルコキシおよび過フルオロ(C1−C4)アルキルから選択される。
本明細書で用いる置換基−CO2Hは、
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、式−T−C(O)−(CH2)q−U−(式中、TおよびUは、独立して、−NH−、−O−、−CH2−または単結合であり、ならびにqは、0から2の整数である)の置換基で、場合により置換されていてもよい。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換基は、式−A−(CH2)r−B−(式中、AおよびBは、独立して、−CH2−、−O−、−NH−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−または単結合であり、ならびにrは、1から3の整数である)の置換基で、場合により置換されていてもよい。そうして形成された新しい環の単結合の1つは、場合により二重結合で置換されていてもよい。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換基は、式−(CH2)S−X−(CH2)t−、(式中、sおよびtは、独立して、0から3の整数であり、ならびにXは、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR’−である)の置換基で、場合により置換されていてもよい。−NR’−および−S(O)2NR’−における置換基R’は、水素または非置換(C1−C6)アルキルから選択される。
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上にある特定の置換基に依存して比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含するものとする。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、こうした化合物の天然形態をニートのまたは適する溶媒中の所望の塩基の充分な量と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、こうした化合物の天然形態をニートのまたは適する溶媒中の所望の酸の充分な量と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一炭酸水素、リン酸、一リン酸水素、二リン酸水素、硫酸、一硫酸水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのようは無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ソルビン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら(1977)J.Pharm.Sci.66:1−19参照)。本発明の一定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩、酸付加塩のいずれにも変換することができる塩基性および酸性、両方の官能基を含有する。
本化合物の天然形態は、従来どおりの手法で、この塩を塩基または酸を接触させ、親化合物から単離することによって、生じさせることができる。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理学的性質に関してこの様々な塩形態とは異なるが、他のすべての点で、本発明の目的には、これらの塩は、これらの化合物の親形態と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を被って、本発明の化合物を生じさせる化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外環境下で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグを適する酵素または化学試薬とともに経皮パッチレザバーの中に配置すると、本発明の化合物にゆっくりと転化させることができる。プロドラッグは、状況によっては親薬物より投与が容易であるため、多くの場合、有用である。これらは、例えば、経口投与によってバイオアベイラブルであり得るが、親薬物はそうでない。プロドラッグは、親化合物より改善された対薬理組成物溶解度を有し得る。このプロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものなどの、多種多様なプロドラッグ誘導体が、当分野において知られている。プロドラッグの一例(限定ではない)は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、この後、代謝によりこのカルボン酸、この活性単位、に加水分解される、本発明の化合物であろう。さらなる例には、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本発明の一定の化合物は、非溶媒和形ならびに溶媒和形(水和形を含む)で存在し得る。一般に、溶媒和形は、非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含されると考える。本発明の一定の化合物は、複数の結晶または非晶質形で存在し得る。一般に、すべての物理的形態が、本発明により考慮される使用には等価であり、本発明の範囲内であると考える。
本発明の一定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて、本発明の範囲内に包含されると考える。
本発明の化合物は、こうした化合物を構成する1個またはそれ以上の原子において不自然な原子同位体特性を有することもある。例えば、本化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)などの放射活性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体異形は、放射活性であろうと、なかろうと、本発明の範囲内に包含されると考える。
用語「修飾する」、「修飾」などは、LXRの機能および/または発現を増加または減少させる化合物の能力を指し、この場合のLXR機能には、転写調節活性および/または蛋白結合を挙げることができる。修飾は、インビトロまたはインビボで発生しうる。ここに記載する修飾は、直接または間接的にLXRに随伴する機能または性質の拮抗作用、作動作用、不完全拮抗作用および/または不完全作動作用、および/または直接または間接的にLXR発現のアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーションを含む。作動薬は、例えば、結合して、活性化を刺激する、増加する、開始させる、活性化する、助長する、強化する、シグナル伝達を活性化する、感作するまたはアップレギュレートする化合物である。拮抗薬は、例えば、結合して、刺激を不完全もしくは完全に阻害する、活性化を減少させる、防止する、抑制する、遅延させる、シグナル伝達を不活性化する、脱感作するまたはダウンレギュレートする化合物である。修飾物質は、好ましくは、LXR機能を抑制し、および/またはLXR発現をダウンレギュレートする。さらに好ましくは、修飾物質は、LXR機能を抑制もしくは活性化し、および/またはLXR発現をダウンレギュレートもしくはアップレギュレートする。最も好ましくは、修飾物質は、LXR機能を活性化し、および/またはLRX発現をアップレギュレートする。LXR機能を修飾する化合物の能力は、結合アッセイまたは細胞ベースのアッセイ、例えば一過性トランスフェクションアッセイにおいて立証することができる。
ここで用いる用語「糖尿病」は、I型糖尿病(若年型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、すなわちIDMM)またはII型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病、すなわちNIDDM)、好ましくはNIDDMを指す。
ここで用いる用語「LXRによって媒介される状態または疾患」は、不適切な、例えば正常より小さいまたは大きい、LXR活性を特徴とする状態または疾患を指す。不適切なLXR機能活性は、正常にLXRを発現しない細胞におけるLXR発現、LXR発現減少(例えば、脂質障害および脂質性疾患ならびに代謝異常および代謝性疾患を導く)またはLXR発現増加の結果として発生し得る。LXRによって媒介される状態または疾病は、不適切なLXR機能活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。しかし、LXRによって媒介される状態または疾病は、LXRの修飾により、基礎をなす状態または疾患に対して何らかの効果が生じる(例えば、LXR作動薬により、少なくとも一部の患者において患者の快適さに何らかの改善が生じる)ものである。
本明細書で用いる用語「LXR反応性状態」または「LXR反応性疾患」は、LXR活性の修飾に好適に反応する状態または疾患を指す。LXR修飾に対する好適な反応には、疾病および/またはこの随伴症状の軽減もしくは排除、疾病の抑制、すなわち疾病の発現もしくはこの臨床症状の阻止もしくは低減、疾病もしくはこの臨床症状の退行が挙げられる。LXR反応性状態または疾病は、LXR修飾に完全にまたは部分的に反応し得る。LXR反応性状態または疾患は、不適切な、例えば正常より小さいまたは大きい、LXR活性を随伴し得る。不適切なLXR機能活性は、正常にLXRを発現しない細胞におけるLXR発現、LXR発現減少(例えば、脂質および代謝異常を導く)またはLXR発現増加の結果として発生し得る。LXR反応性状態または疾病は、LXRによって媒介される状態または疾病を包含し得る。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物または人間の生物学的または医学的応答を惹起するであろう主題化合物の量を指す。用語「治療有効量」は、投与したとき、治療する状態または疾患の1つまたはそれ以上の症状の発現を防止するために、または治療する状態または疾患の1つまたはそれ以上の症状をある程度まで軽減するために充分である化合物の量を包含する。治療有効量は、化合物、疾病およびこの重症度ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
概説
本発明は、細胞におけるLXR機能を修飾する組成物、化合物および方法を提供する。この修飾に有用である組成物は、典型的にはLXR修飾化合物の有効量を含有するものであろう。一般に、LXR修飾化合物の有効量は、細胞ベースのレポーター遺伝子アッセイ、または生化学的ペプチドセンサーアッセイ、例えば、米国特許出願第6,555,326号および米国特許出願番号09/163,713(1998年9月30日出願)に記載されているアッセイで、LXR活性の50パーセント増加/減少を生じさせる化合物の濃度である。
本発明は、細胞におけるLXR機能を修飾する組成物、化合物および方法を提供する。この修飾に有用である組成物は、典型的にはLXR修飾化合物の有効量を含有するものであろう。一般に、LXR修飾化合物の有効量は、細胞ベースのレポーター遺伝子アッセイ、または生化学的ペプチドセンサーアッセイ、例えば、米国特許出願第6,555,326号および米国特許出願番号09/163,713(1998年9月30日出願)に記載されているアッセイで、LXR活性の50パーセント増加/減少を生じさせる化合物の濃度である。
発明の実施態様
化合物
1つの側面において、本発明は、式:
化合物
1つの側面において、本発明は、式:
水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、R12、OR12、SR12、NHR12、N(R12)2、(C5−C8)シクロアルケニル、COR12、CO2R12、CONHR12、CON(R12)2、C=N−NR12、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルおよびヘテロ(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルから選択され、この場合、各R12は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している2つのR12基が結合して、5から8員環を形成し、ならびにR11のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、OR13、NHSO2R14およびNHC(O)R13から成る群より独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、ならびにR11のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R14、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C(O)R13、SO2R13、SO2N(R13)2、NHSO2R14、NHC(O)R13、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R13は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され、各R14は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択される)
を有する化合物を提供する。
Xは、H、NH2、NHR15、NHSO2R15、OHおよびOR’を表し、この場合、R15は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルであり、およびR’は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロシクロ(C5−C8)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1−C4)アルキルカルボニルまたは(C1−C4)アルキルシリルであり;およびYは、フルオロ(C1−C4)アルキルである。特に好ましい実施態様では、Yは、CF3である。
R2は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており;ならびにR3は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成する。
下付き文字nは、0から3の整数であり、これは、式IおよびIIのフェニル環コア上の置換基の存在または不在を示す。各々のR4置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17、OR17、SR17、COR17、CO2R17、N(R17)2およびCON(R17)2から独立して選択され、この場合、各R17は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR17基が結合して、5から8員環を形成する。
上記化合物のあらゆる医薬的に許容される塩またはプロドラッグも本発明のこの側面に包含される。
好ましい実施態様の1つの群において、Xは、Hであるか、Xは、OHである。
好ましい実施態様のもう1つの群において、R11は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、これらのR11基の各々が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、フェニル(C1−C6)アルキル、フェニル(C2−C6)ヘテロアルキルおよび(C1−C4)アルキルスルホニルから独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されている。特に好ましい実施態様において、Yは、CF3である。
さらに好ましい実施態様において、R11は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、フェニル(C1−C6)アルキル、フェニル(C2−C6)ヘテロアルキルおよび(C1−C4)アルキルスルホニルから成る群より独立して選択される1から2個の置換基で場合により置換されているフェニルである。
R2、R3およびR4も、一定の好ましい部分を有する。詳細には、R2は、好ましくは、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから選択され、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されている。R3は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから好ましくは選択され、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成する。下付き文字nは、好ましくは、0、1または2であり、各R4は、好ましくは、ハロゲン、(C1−C8)アルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから選択される。
さらにいっそう好ましい実施態様のもう1つの群において、R11は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、フェニル(C1−C6)アルキル、フェニル(C2−C6)ヘテロアルキルおよび(C1−C4)アルキルスルホニルから独立して選択される1から2個の置換基で場合により置換されているピラゾリルである。残りの基R2、R3およびR4の好ましい部分は、R11がフェニルである実施態様について上に記載したものと同じである。
さらにいっそう好ましい実施態様のさらにもう1つの群において、R11は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、フェニル(C1−C6)アルキル、フェニル(C2−C6)ヘテロアルキルおよび(C1−C4)アルキルスルホニルから独立して選択される1から2個の置換基で場合により置換されているチエニルである。残りの基R2、R3およびR4の好ましい部分は、R11がフェニルである実施態様について上に記載したものと同じである。
本発明の最も好ましい化合物は、下の実施例において提供するものである。
式IまたはIIの化合物の一部は、立体異性体として存在することがあり、本発明は、これらの化合物のすべての活性立体異性形態を包含する。光学活性異性体の場合、こうした化合物は、本明細書に記載する手順を使用して、またはラセミ混合物の分割により、対応する光学活性前駆体から得ることができる。この分割は、クロマトグラフィー、誘導された不斉塩の反復再結晶、または誘導化などの様々な技法を使用して行うことができ、これらの技法は、通常の当業者に周知である。
本発明の化合物は、様々な方法で標識することができる。例えば、本化合物は、例えば3H(トリチウム)および14C(炭素−14)などの放射活性同位体を含むことができる。同様に、有利なことに、本化合物は、プロドラッグを生じさせることができるまたは担体、標識、アジュバント、共活性化因子、安定剤などとして機能することができる多種多様な他の化合物に、共有結合により、非共有結合により、直接的に、またはリンカー分子により、連結することができる。こうした被標識および被連結化合物は、本発明の範囲内に包含される。
本発明のもう1つの側面において、式IまたはIIの化合物が医薬的に許容される担体または希釈剤と併用されている、医薬組成物を提供する。特定の組成物およびこれらの使用方法は、下にさらに詳細に提供する。
さらにもう1つの側面において、本発明は、細胞におけるLXR受容体、好ましくはLXRαの活動を修飾するための方法を提供する。この方法によると、作動効果または拮抗効果の検出に充分な濃度の式IまたはIIの化合物を含有する組成物と細胞を接触させる。好ましい実施態様において、この組成物は、LXRによって媒介される所定の状態に対して望ましい治療または予防効果をもたらすと判定された量の化合物を含有する。
さらにもう1つの側面において、本発明は、一般式IおよびIIについて上で説明した化合物を含有する医薬組成物を使用する、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白結晶などの症状の治療方法を提供する。簡単に言うと、本発明のこの側面は、1つまたはそれ以上の主題組成物の有効な調合物を患者に投与することを含む。他の実施態様において、式IまたはIIの化合物は、他の抗高コレステロール血症薬(例えば、胆汁酸封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはHMG CoAレダクターゼ阻害剤)と併用で、またはコレステロールもしくは脂質代謝に影響を及ぼす他の薬剤と併用で投与することができる。
化合物の調製
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、公知手順により、または説明するとおり製造する。当業者には、類似の方法が本化合物の合成に使用できることを理解されるであろう。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、公知手順により、または説明するとおり製造する。当業者には、類似の方法が本化合物の合成に使用できることを理解されるであろう。
図式1に示すように、本発明の化合物は、市販の2,2,2,2’−テトラフルオロアセトフェノン(1)で出発して調製することができる。DMFまたはDMSOなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、N置換アリールスルホンアミド(2)で1を処理することにより、付加体3が生じる。適切な有機金属化学種(4)での3の処理により、化合物5が生じる。
中間体フルオロケトン3のもう1つの合成を図式2に示す。2−ハロアニリン(6)を、例えば適するハロゲン化スルホニルでスルホニル化し、続いて、DMFまたはDMSOなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適するハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物7を生じさせる。ハロ置換アリールスルホンアミド7は、n−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウムで処理し、この後、例えばトリフルオロ酢酸エチル(8)を付加させると、フルオロケトン3に転化させることができる。
図式3は、具体例としての有機金属化学種4の調製を図示するものである。簡単に言うと、アルキル(9)は、例えばTHF中のn−ブチルリチウムでリチウム化するか、THF中の臭化イソプロピルマグネシウムで金属化することができる。
アルキン9の調製を図式4に図示する。ハロゲン化アルキルまたはアリールまたはヘテロアリール(10)は、Bleicherら(1995)Synlett 1115−1116に記載されている手順に従って、2−メチル−3−ブチン−2−オール(11)にカップリングさせることができる。得られたアルコール12を、Havensら(1985)J.Org.Chem.50:1763に記載されている手順に従って、トルエンなどの適する溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基を使用して、アルキン9に転化させることができる。
また、ハロゲン化アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールを、パラジウム媒介カップリング反応によりエチニルトリメチルシラン(13)にカップリングさせて、14を生じさせることができる(例えば、R.C.Larock;Comprehensive Organic Transformations,2nd ed.,John Wiley & Sons:New York,1999;pp.596−599参照)。例えば無水メタノール中の炭酸カリウムでの14の続く処理により、アルキン9が得られる。
本発明の他の化合物は、図式5に示すとおり調製することができる。3−ハロアニリン(15)を、例えば適するハロゲン化スルホニルでスルホニル化し、続いて、DMFまたはDMSOなどの適する溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適するハロゲン化アルキルでアルキル化して、化合物16を生じさせる。ハロ置換アリールスルホンアミド16は、n−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウムで処理し、続いて、例えばトリフルオロ酢酸エチル(8)を付加させることにより、フルオロケトン17に転化させることができる。有機金属化学種4での(17)の処理により、18が生じる。
目標化合物の代替調製法を図式6に示す:
トリメチルシリル−エチニルリチウムでの19の処理、続くTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により、エチニル誘導体20が生じる。Bleicherら(1995)Synlett 1115−1116に記載されている手順または類似のパラジウム媒介カップリング反応(例えば、R.C.Larock;Comprehensive Organic Transformations,2nd ed.,John Wiley & Sons:New York,1999;pp.596−599参照)を用いる20とハロゲン化アルキル、アリールまたはヘテロアリールの反応により、21が生じる。
図式7に示すように、アルコール21を、TFFまたはDMFなどの適する溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルキル化して、エーテル22を得ることができ、または例えばトリエチルシランおよびBF3・OEt2を使用して脱酸素化して、23を得ることができる。
化合物の分析
代表化合物および組成物は、インビトロおよびインビボアッセイにおいて薬理活性を有することが立証された。例えば、これらは、細胞生理を特異的に修飾して、関連症状を軽減することができ、または予防をもたらすこともしくは強化することができる。
代表化合物および組成物は、インビトロおよびインビボアッセイにおいて薬理活性を有することが立証された。例えば、これらは、細胞生理を特異的に修飾して、関連症状を軽減することができ、または予防をもたらすこともしくは強化することができる。
一定の好ましい化合物および組成物は、LXRを特異的に調節することができる。生化学的アッセイ(例えば、米国特許出願第6,555,326号および米国特許出願番号09/163,713(1998年9月30日出願))、またはLehmannら(1997)J.Biol.Chem.272(6):3137−3140に記載されているような細胞ベースのアッセイを使用して、LXR受容体機能を活性化する能力について本化合物をインビトロで評価することができる。また、ウエスタンブロット分析を使用して、LXRによって修飾される遺伝子発現を増加または減少させる能力について本化合物および組成物を評価することができる。化合物のコレステロール低下効果を評価するための確立された動物モデルも、当分野において知られている。例えば、本明細書において開示する化合物は、Spadyら(1988)J.Clin.Invest.81:300)、Evansら(1994)J.Lipid Res.35:1634、およびLinら(1995)J.Med.Chem.38:277に記載されているものに類似したプロトコルを使用して、高コレステロール食を与えられたハムスターにおけるコレステロールレベルを低下させることができる。さらになお、LXRα動物モデル(例えば、LXRα(+/−)および(−/−)マウス)を、本発明の化合物および組成物の評価に使用することができる(例えば、Peetら(1998)Cell 93:693−704参照)。
従って、ここで用いる用語「LXR修飾量」は、上で説明した細胞ベースのアッセイ、生化学的アッセイまたは動物モデルのうちのいずれか1つにおいて望ましい効果を生じさせるために必要な化合物の量を指す。典型的に、化合物のLXR修飾量は、少なくとも(未治療対照を基準にして)レポーター遺伝子細胞ベースアッセイにおいてEC50を示す量であろう。
化合物および医薬組成物の調合および投与
本発明は、疾病を治療するまたは薬物予防をもたらすための、細胞におけるLXR受容体機能を活性化するための、宿主における血中コレステロール濃度を低下させるための、腫瘍の成長などを含む異常細胞増殖を低速および/または減少させるための、主題化合物および組成物の使用方法を提供する。これらの方法は、主題化合物または医薬的に許容される組成物の有効量を、1つまたは複数の細胞と接触させること、または宿主に投与することを一般に含む。
本発明は、疾病を治療するまたは薬物予防をもたらすための、細胞におけるLXR受容体機能を活性化するための、宿主における血中コレステロール濃度を低下させるための、腫瘍の成長などを含む異常細胞増殖を低速および/または減少させるための、主題化合物および組成物の使用方法を提供する。これらの方法は、主題化合物または医薬的に許容される組成物の有効量を、1つまたは複数の細胞と接触させること、または宿主に投与することを一般に含む。
本発明の組成物ならびに化合物およびこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグは、経口、非経口または局所経路によるようなあらゆる有効な方法で投与することができる。一般に、本化合物は、1日につき約2mgから約2,000mgまでの範囲の用量で投与されるが、疾病ターゲット、患者および投与経路に依存して必然的に変動が生じるであろう。好ましい用量は、1日につき体重1kgあたり約0.05mgから約20mg/kgの範囲、さらに好ましくは約0.05mg/kgから約2mg/kgの範囲、最も好ましくは約0.05mgから約0.2mg/kgの範囲で経口投与される。
1つの実施態様において、本発明は、医薬的に許容される組成物を形成するために、医薬的に許容される賦形剤、例えば滅菌食塩液または他の媒体、水、ゼラチン、油など、と併せた主題化合物を提供する。本組成物および/または化合物は、単独で投与してもよいし、あらゆる適便な担体、希釈剤などと併用で投与してもよく、こうした投与を1回の投薬でもたらしてもよいし、複数回の投薬でもたらしてもよい。有用な担体には、固体、半固体または液体媒体(水および非毒性有機溶媒を含む)が挙げられる。
もう1つの実施態様において、本発明は、受容宿主が代謝により主題化合物に転化され得るプロドラッグの形態での主題化合物を提供する。多種多様なプロドラッグ調合物が、当分野において知られている。
本組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー剤、クリーム、座剤などを含むあらゆる適便な形態で提供することができる。医薬的に許容される投薬単位でのまたはバルクでの組成物、これ自体を、多種多様な容器の中に組み込むことができる。例えば、投薬単位を、カプセル、ピルなどを含む様々な容器に収容することができる。
有利なことに、本組成物は、主題化合物とは異なる他のコレステロール低下治療または予防薬と併せる、および/または併用することができる。多くの場合、主題組成物との併用投与は、こうした薬剤の効能を向上させる。具体例としてのコレステロール低下および/または脂質低下薬には、第四アミン(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)などの胆汁酸封止剤;ニコチン酸およびこの誘導体;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、メバスタチン、パラバスタチンおよびシンバスタチン;ゲムフィブロジルおよび他のフィブリン酸、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンザフィブレートおよびシポフィブレート;プロブコール;ラロキシフェンおよびこの誘導体;ならびにこれらの混合物が挙げられる。
本化合物および組成物は、診断アッセイを含む様々なインビトロおよびインビボアッセイにおいても使用することができる。例えば、様々なアロタイプのLDL受容体遺伝子発現プロセスを、主題化合物および組成物、またはこれらのパネルを用いて感受性アッセイにおいて識別することができる。一定のアッセイおよびインビボ分布試験、例えば放射性リガンド置換アッセイでは、様々なレベルの主題化合物および組成物を使用することが望ましい。従って、本発明は、分光標識(例えば蛍光標識)、放射性標識などであり得る検出可能な標識を含む主題化合物および組成物を提供する。
以下の実施例は、実例として提供するものであり、限定として提供するものではない。
1N−NMRスペクトルは、Varian Gemini 400 MHzNMRスペクトロメータで記録した。有意はピークは、表にし、一般に、プロトンの数、多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、広い一重項)および結合定数(複数を含む)(単位:ヘルツ)を含む。電子イオン化(EI)質量スペクトルは、Hewlett Packard 5989A質量分析器で記録した。質量分析の結果は、電荷に対する質量の比率として報告し、続いて、(括弧内に)各イオンの相対存在比を報告する。下の合成例における出発原料は、米国、ウイスコンシン州のミルウォーキーのAldrich Chemcal Co.から入手するか、文献手順により入手した。下の実施例において使用する略記は、化学文献において公認されているこれらの意味を有する。例えば、THF(テトラヒドロフラン)、Et2O(ジエチルエーテル)、MeOH(メタノール)、CH2Cl2(塩化メチレン)、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、MeCN(アセトニトリル)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)およびDMF(ジメチルホルムアミド)。
(実施例1)
N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(1)。
段階A. 1−エチニル−4−メタンスルホニル−ベンゼン。 Bleicherら(1995)Synlett 1115−1116に記載されている手順に従って、2−メチル−3−ブチン−2−オールを1−ブロモ−4−メタンスルホニル−ベンゼンにカップリングさせた。この生成物を、Havensら(1985)J.Org.Chem.50:1763−1765に記載されている手順に従って、1−エチニル−4−メタンスルホニル−ベンゼンに転化させた。1H NMR(CDCl3)δ3.06(s,3H),3.29(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.91(d,J=8.1Hz,2H)。
段階B. N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド。 0℃で20mLのジクロロメタン中の1.00g(6.7mmol)の3,3,3−トリフルオロプロピルアミン・HClの溶液に、1.9mL(13.3mmol)のトリエチルアミンおよび431μL(3.3mmol)の塩化ベンゼンスルホニルを順次添加した。この混合物を一晩(20時間)放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(2X)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ2.30−2.43(m,2H),3.22(q,J=6.7Hz,2H),5.01(br s,1H),7.48−7.65(m,3H),7.82−7.94(m,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=254.1(M+1)。
段階C. N−(2−トリフルオロアセチル−フェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド。 0℃で7mLのDMF中の76mg(1.90mmol)のNaH(鉱物油中60%分散物)の懸濁液に、4mLのDMF中の400mg(1.58mmol)のN−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を室温に温め、1時間攪拌した。3mLのDMF中の328mg(1.71mmol)の2,2,2,2’−テトラフルオロアセトフェノンの溶液を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。23時間後、この反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2X)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、17:3)によって精製して、表題化合物を得た。
段階D. N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド。−78℃で4mLのTHF中の22mg(0.12mmol)の1−エチニル−4−メタンスルホニル−ベンゼン(実施例1、段階A)の溶液に、47μL(0.12mmol)のn−BuLi(ヘキサン中2.5Mの溶液)を一滴ずつ添加した。−78℃で40分後、3mLのTHF中の43.5mg(0.10mmol)のN−(2−トリフルオロアセチル−フェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例1、段階C)の溶液を添加し、得られた混合物を−78℃で2.5時間攪拌した。この反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(アセトニトリル:水、0.1%TFA)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.28−2.45(m,1H,副),2.49−2.71(m,1H,主),2.49−2.71(m,1H,副),2.75−2.91(m,1H,主),3.06(s,3H,副),3.07(s,3H,主),3.42−3.57(m,1H),3.89−4.06(m,1H),5.35(s,1H,副),5.81(s,1H,主),6.40(d,J=8.0Hz,1H,主),6.57(d,J=8.0Hz,1H,副),7.25(dt,J=8.0Hz,1.5Hz,1H,主),7.33(dt,J=8.0Hz,1.5Hz,1H,副),7.41−7.78(m,8H),7.93(dd,J=8.5Hz,5.4Hz,2H),7.99(t,J=7.2Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=606.1(M+1),623.0(M+18),628.0(M+23)。
(実施例2)
3−ニトロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(2)。
段階A. 3−ニトロ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド。 表題化合物は、実施例1、段階Bにおいて説明したとおり調製した。1H−NMR(CDCl3)δ2.35−2.48(m,2H),3.32(t,J=6.6Hz,2H),5.23(br s,1H),7.79(t,J=8.1Hz,1H),8.21(dt,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),8.46(dq,J=8.2Hz,1.0Hz,1H),8.72(t,J=1.3Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=317.3(M+19)。
段階B. 3−ニトロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例1、段階CおよびDにおいて説明したとおり調製した。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.32−2.87(m,2H),3.07(s,3H),3.55−3.65(m,1H,副),3.67−3.77(m,1H,主),3.91−4.05(m,1H),4.48(s,1H,副),4.96(s,1H,主),6.52(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H,主),6.62(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H,副),7.25−7.41(m,1H),7.47−7.59(m,1H),7.70−7.82(m,3H),7.91−8.08(m,4H),8.39(t,J=7.0Hz,1H,主),8.47−8.58(m,1H),8.54(s,1H,副)。質量スペクトル(ESI)m/e=650.0(M+1),673.1(M+23)。
(実施例3)
3−アミノ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(3)。10mLのEtOAcおよび10mLのEtOH中の255mg(0.39mmol)の3−ニトロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例9)の溶液に、364mg(1.58mmol)の塩化スズ(II)・二水和物を添加した。この混合物を加熱して2時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、1N HClで反応停止させ、EtOAc(3X)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、11:9からヘキサン:EtOAc、1:1への濃度勾配)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.25−2.91(m,2H),3.05(s,3H,副),3.06(s,3H,主),3.45−3.56(m,1H),3.93(dt,J=12.8Hz,4.9Hz,1H),4.02(ddd,J=16.8Hz,14.1Hz,5.2Hz,1H),5.46(br s,1H,副),5.89(s,1H,主),6.54(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H,副),6.70(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H,主),6.84−6.88(m,1H,副),6.89−6.98(m,2H),7.06(d,J=7.9Hz,1H,主),7.24−7.39(m,2H),7.41−7.53(m,1H),7.74(dd,J=8.1Hz,6.5Hz,2H),7.91−8.02(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=621.0(M+1),643.0(M+23)。
(実施例7)
3−ヒドロキシ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(7)。0℃で2.6mLの水および0.4mLの濃HCl中の53mg(0.09mmol)の3−アミノ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3)の懸濁液に、0.4mLの水中の6.7mg(0.09mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を一滴ずつ添加した。0℃で1時間後、この混合物を加熱して2.5時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、13:7)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.31−2.86(m,2H),3.06(s,3H,主),3.07(s,3H,副),3.46−3.59(m,1H),3.84−3.93(m,1H,主),3.97−4.06(m,1H,副),5.34(br s,1H,副),5.76(s,1H,主),6.55(dd,J=8.0Hz,1.1Hz,1H,主),6.63(dd,J=7.9Hz,1.2Hz,1H,副),7.08(dt,J=5.5Hz,2.1Hz,1H),7.11−7.19(m,1H),7.26−7.47(m,4H),7.70−7.79(m,2H),7.89−7.98(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=622.0(M+1),639.1(M+18),644.0(M+23)。
(実施例8)
3−アミノ−N−{2−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−(トリエチルシラニルオキシ)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(8)。3.5mL DMF中の33mg(0.05mmol)の3−アミノ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例3)および36mg(0.53mmol)のイミダゾールの溶液に、45μL(0.27mmol)のクロロトリエチルシランを添加した。この混合物を18時間攪拌した。この反応混合物を水とブラインの混合物で反応停止させ、酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、13:7)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ0.69−0.91(m,6H),0.95(t,J=7.8Hz,9H),2.51−2.68(m,1H),2.70−2.88(m,1H),3.09(s,3H),3.39−3.49(m,1H),3.76−3.87(m,1H),3.92(s,2H),6.50(dd,J=7.9Hz,1.2Hz,1H),6.89−6.95(m,2H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),7.25−7.34(m,2H),7.45(dt,J=8.4Hz,1.3Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,2H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),8.02(d,J=8.1Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=735.0(M+1)。
(実施例9)
3−メタンスルホニルアミノ−N−{2−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−(トリエチルシラニルオキシ)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(9)。 2mLのジクロロメタン中の9.5mg(0.01mmol)の3−アミノ−N−{2−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−(トリエチルシラニルオキシ)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例8)の溶液に、30μL(0.26mmol)の2,6−ルチジンおよび10μL(0.13mmol)の塩化メタンスルホニルを添加した。この混合物を5.5時間攪拌した。この反応混合物を1N HClで反応停止させ、酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、9:11)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ0.71−0.90(m,6H),0.95(t,J=7.9Hz,9H),2.51−2.84(m,2H),3.08(s,3H),3.10(s,3H),3.44−3.56(m,1H),3.71−3.82(m,1H),6.42(dd,J=7.9Hz,1.2Hz,1H),6.73(s,1H),7.25−7.34(m,1H),7.40−7.60(m,5H),7.87(d,J=8.6Hz,2H),7.97(d,J=8.6Hz,2H),8.04(d,J=8.1Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=835.0(M+23)。
(実施例10)
N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−3−メタンスルホニルアミノ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(10)。2.5mLのTHF中の4.2mg(0.005mmol)の3−メタンスルホニルアミノ−N−{2−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−(トリエチルシラニルオキシ)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例9)の溶液に、18μL(0.02mmol)のフッ化トリブチルアンモニウム(THF中1.0Mの溶液)を一滴ずつ添加した。この混合物を3時間攪拌した。この反応混合物をブラインで反応停止させ、酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:1)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.50−2.87(m,2H),3.00(br s,3H,副),3.02(s,3H,主),3.06(s,3H,副),3.08(s,3H,主),3.51−3.72(m,1H),3.86−4.02(m,1H),6.68(d,J=7.5Hz,1H,主),6.74(d,J=8.1Hz,1H,副),7.26−7.38(m,1H),7.39−7.55(m,5H),7.72(dd,J=8.2Hz,3.5Hz,2H),7.88−7.99(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=699.0(M+1),716.0(M+18),721.0(M+23)。
(実施例11)
N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(11)。
段階A. N−(2−ブロモフェニル)−ベンゼンスルホンアミド。 0℃で70mLのジクロロメタン中の9.4mL(73.7mmol)の塩化ベンゼンスルホニルの溶液に、11.0mL(136.0mmol)のピリジンおよび10.0mL(98%m86.6mmol)の2−ブロモアニリンを順次添加した。この混合物を一晩(19時間)放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液、1Mクエン酸溶液(2X)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ4.08(br s,1H),6.93−7.01(m,1H),7.25−7.31(m,1H),7.38−7.45(m,3H),7.51−7.58(m,1H),7.68(dd,J=8.2Hz,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.3Hz,1.25Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=312.0(M+1),329.0(M+18)。
段階B. N−(2−ブロモフェニル)−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド。 20mLのDMF中の1.15g(28.8mmol)のNaH(油中60%分散物)の懸濁液に、10mLのDMF中の7.50g(24.0mmol)のN−(2−ブロモフェニル)−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を1.25時間攪拌し、2.90mL(28.8mmol)の2−ヨードプロパンを添加した。得られた混合物を18時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルエーテル、17:3)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ1.05(d,J=6.7Hz,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),4.47(五重項,J=6.7Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.19−7.31(m,2H),7.48(t,J=7.7Hz,2H),7.57(d,J=Hz,1H),7.63−7.71(m,1H),7.82(d,J=7.8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=354.0(M+1),376.0(M+23)。
段階C. N−イソプロピル−(2−トリフルオロアセチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド。−78℃で30mLのTHF中の1.0g(2.8mmol)のN−(2−ブロモフェニル)−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、1.18mL(3.0mml)のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mの溶液)を一滴ずつ添加した。この混合物を15分間、−78℃で攪拌し、370μL(3.1mmol)のトリフルオロ酢酸エチルを一回で添加した。得られた混合物を−78℃で35分間攪拌し、0℃に温めて、さらに5分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、9:1)で精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ1.05(d,J=6.7Hz,6H),4.50(五重項,J=6.7Hz,1H),7.03−7.07(m,2H),7.33−7.42(m,4H),7.58−7.69(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=372.1(M+1),389.0(M+18)。
段階D. N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例1、段階Dにおいて説明したとおり調製した。1H−NMR(CDCl3)δ1.13(d,J=6.7Hz,3H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),3.05(s,3H),4.62(五重項,J=6.6Hz,1H),7.14(dd,J=7.9Hz,1.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.29−7.38(m,4H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.59(dt,J=7.7Hz,1.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.90−7.95(m,3H),7.99(d,J=8.0Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=552.1(M+1),574.0(M+23)。
以下の化合物は、実施例1において説明したとおり調製した。必要なアセチレンが市販されていなかった場合には、実施例1、段階Aで説明したとおり調製した。
(実施例12)
N−シクロプロピルメチル−N−[2−(1−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−トリフルオロメチル−ペンタ−2−イニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(12)。1H NMR(CDCl3)δ0.10−0.12(m,2H),0.42−0.44(m,2H),0.89−0.92(m,1H),1.30(s,9H),3.54(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.61(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),6.97(s,1H),7.21−7.23(m,3H),7.29−7.31(m,2H),7.35−7.39(m,1H),7.52−7.56(m,1H),7.78−7.80(m,1H),8.02−8.04(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=466(M+1)。
(実施例13)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(1−イソブチル−1Hピラゾール−3−イル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(13)。1H NMR(CDCl3)δ0.10−0.14(m,2H),0.44−0.46(m,2H),0.88−0.92(m,1H),0.929(d,J=6.7Hz,6H),2.21(m,1H),3.55(dd,J=14.0Hz,J=6.8Hz,1H),3.66(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz,1H),3.91(d,J=7.3Hz,2H),7.13(s,1H),7.23−7.34(m,5H),7.39−7.43(m,1H),7.57−7.59(m,1H),7.61(s,1H),7.68(s,1H),7.80−7.83(m,1H),8.08−8.10(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=532(M+1)。
(実施例15)
N−シクロプロピルメチル−N−[2−(1−ヒドロキシ−3−ピリミジン−5−イル−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(15)。1H NMR(CDCl3)δ0.11−0.16(m,2H),0.45−0.47(m,2H),0.93−0.97(m,1H),3.58(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.66(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz,1H),7.16(s,1H),7.22−7.25(m,3H),7.32−7.35(m,2H),7.47−7.51(m,1H),7.59−7.63(m,1H),7.90−7.92(m,1H),7.96−7.98(m,1H),8.87(s,2H),9.20(s,1H)。質量スペクトル488(M+1)。
次の表に記載する化合物は、実施例1において説明した手順に従って調製した。
(実施例16)
N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゼンスルホンアミド(16)。1H NMR(CDCl3)δ3.06(s,3H),4.01(m,1H),4.93(m1H),6.56(d,J=8.3Hz,1H),7.17−7.95(m 13H)。質量スペクトル(ESI)m/e=610(M+H3O+)。
N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゼンスルホンアミド(16)。1H NMR(CDCl3)δ3.06(s,3H),4.01(m,1H),4.93(m1H),6.56(d,J=8.3Hz,1H),7.17−7.95(m 13H)。質量スペクトル(ESI)m/e=610(M+H3O+)。
(実施例17)
3−クロロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゼンスルホンアミド(17)。1H NMR(CDCl3)δ3.07(s,3H),3.96−4.23(m,1H),4.72−4.94(m,1H),6.66−6.75(m,1H),7.25−7.99(m12H)。質量スペクトル(ESI)m/e=625(M+1)。
3−クロロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゼンスルホンアミド(17)。1H NMR(CDCl3)δ3.07(s,3H),3.96−4.23(m,1H),4.72−4.94(m,1H),6.66−6.75(m,1H),7.25−7.99(m12H)。質量スペクトル(ESI)m/e=625(M+1)。
(実施例18)
2−クロロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(18)。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.39−2.70(m,2H),3.05(s,3H,副),3.06(s,3H,主),3.91−4.00(m,1H,副),4.03−4.15(m,1H,主),4.30−4.41(1H,主),4.30−4.41(1H,副),5.35(s,1H,副),5.71(s,1H,主),6.53(dd,J=8.0Hz,1.3Hz,1H,主),6.57(dd,J=8.0Hz,1.3Hz,1H,副),7.13−7.76(m,8H),7.90−7.99(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=640.0(M+1)。
2−クロロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(18)。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.39−2.70(m,2H),3.05(s,3H,副),3.06(s,3H,主),3.91−4.00(m,1H,副),4.03−4.15(m,1H,主),4.30−4.41(1H,主),4.30−4.41(1H,副),5.35(s,1H,副),5.71(s,1H,主),6.53(dd,J=8.0Hz,1.3Hz,1H,主),6.57(dd,J=8.0Hz,1.3Hz,1H,副),7.13−7.76(m,8H),7.90−7.99(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=640.0(M+1)。
(実施例20)
2,5−ジクロロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(20)。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.39−2.67(m,2H),3.06(s,3H,副),3.07(s,3H,主),3.43−3.63(m,1H),4.00(dt,J=12.4Hz,4.7Hz,1H,副),4.14(dt,J=12.1Hz,4.8Hz,1H,主),4.25−4.36(m,1H),5.03(s,1H,副),5.34(s,1H,主),6.59(d,J=7.9Hz,1H,主),6.63(d,J=8.0Hz,1H,副),7.23(t,J=7.6Hz,1H,主),7.30(t,J=7.7Hz,1H,副),7.45−7.56(m,3H),7.42−7.56(m,3H),7.67(dd,J=15.OHz,1.7Hz,1H),7.70−7.79(m,2H),7.90−8.03(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=674.0(M+1),691.0(M+18),1370.8(2M+23)。
2,5−ジクロロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(20)。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ2.39−2.67(m,2H),3.06(s,3H,副),3.07(s,3H,主),3.43−3.63(m,1H),4.00(dt,J=12.4Hz,4.7Hz,1H,副),4.14(dt,J=12.1Hz,4.8Hz,1H,主),4.25−4.36(m,1H),5.03(s,1H,副),5.34(s,1H,主),6.59(d,J=7.9Hz,1H,主),6.63(d,J=8.0Hz,1H,副),7.23(t,J=7.6Hz,1H,主),7.30(t,J=7.7Hz,1H,副),7.45−7.56(m,3H),7.42−7.56(m,3H),7.67(dd,J=15.OHz,1.7Hz,1H),7.70−7.79(m,2H),7.90−8.03(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=674.0(M+1),691.0(M+18),1370.8(2M+23)。
(実施例22)
4−クロロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド(22)。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物/ジアステレオマー)δ1.78−1.94(m,2H),3.05(s,3H,主),3.06(s,3H,副),3.52−3.77(m,3H),3.78−3.88(m,1H),3.92−4.02(m,1H,副),4.15−4.24(m,1H,主),6.37(s,1H,副),6.53(s,1H,主),6.76(dd,J=8.0Hz,1.1Hz,1H,主),6.83(d,J=6.9Hz,1H,副),7.24−7.34(m,1H),7.39−7.48(m,3H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.68−7.77(m,3H),7.84−7.95(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=628.0(M+1),650.0(M+23)。
4−クロロ−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド(22)。1H−NMR(CDCl3,回転異性体の混合物/ジアステレオマー)δ1.78−1.94(m,2H),3.05(s,3H,主),3.06(s,3H,副),3.52−3.77(m,3H),3.78−3.88(m,1H),3.92−4.02(m,1H,副),4.15−4.24(m,1H,主),6.37(s,1H,副),6.53(s,1H,主),6.76(dd,J=8.0Hz,1.1Hz,1H,主),6.83(d,J=6.9Hz,1H,副),7.24−7.34(m,1H),7.39−7.48(m,3H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.68−7.77(m,3H),7.84−7.95(m,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=628.0(M+1),650.0(M+23)。
(実施例23)
N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド(23)。1H−NMR(CDCl3)δ1.71−1.83(m,2H),2.02(d,J=13.4Hz,1H),3.05(s,3H),3.22−3.35(m,3H),3.73(dd,J=13.6Hz,8.1Hz,1H),3.90(dd,J=11.5Hz,2.5Hz,1H),3.97(dd,J=11.5Hz,2.5Hz,1H),6.30(s,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),7.19−7.25(m,1H),7.35(s,1H),7.39−7.75(m,5H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.93(d,J=8.2Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=608.0(M+1),630.1(M+23)。
N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド(23)。1H−NMR(CDCl3)δ1.71−1.83(m,2H),2.02(d,J=13.4Hz,1H),3.05(s,3H),3.22−3.35(m,3H),3.73(dd,J=13.6Hz,8.1Hz,1H),3.90(dd,J=11.5Hz,2.5Hz,1H),3.97(dd,J=11.5Hz,2.5Hz,1H),6.30(s,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),7.19−7.25(m,1H),7.35(s,1H),7.39−7.75(m,5H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.93(d,J=8.2Hz,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e=608.0(M+1),630.1(M+23)。
次の表中の化合物は、実施例1において説明した手順に従って調製した。
(実施例25)
N−シクロプロピルメチル−N−[2−(1−ヒドロキシ−3−フェニル−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(25)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(m,2H),0.42(m,2H),0.93(m,1H),3.55(dd,J=7.0Hz,13.9Hz,1H),3.64(dd,J=7.0Hz,13.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.22−7.82(m,13H),8.09(d,J=8.1Hz,2H)。質量スペクトル(m/e)=486(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−[2−(1−ヒドロキシ−3−フェニル−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(25)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(m,2H),0.42(m,2H),0.93(m,1H),3.55(dd,J=7.0Hz,13.9Hz,1H),3.64(dd,J=7.0Hz,13.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.22−7.82(m,13H),8.09(d,J=8.1Hz,2H)。質量スペクトル(m/e)=486(M+1)。
(実施例26)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−4−メチル−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(26)。1H NMR(CDCl3)δ0.10(m,2H),0.43(m,2H),0.92(m,1H),2.32(s,3H),3.05(s,3H),3.52(dd,J=7.2Hz,13.9Hz,1H),3.60(dd,J=7.2Hz,13.9Hz,1H),7.06−7.98(m,13H)。質量スペクトル(m/e)=578(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−4−メチル−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(26)。1H NMR(CDCl3)δ0.10(m,2H),0.43(m,2H),0.92(m,1H),2.32(s,3H),3.05(s,3H),3.52(dd,J=7.2Hz,13.9Hz,1H),3.60(dd,J=7.2Hz,13.9Hz,1H),7.06−7.98(m,13H)。質量スペクトル(m/e)=578(M+1)。
(実施例29)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−3−トリフルオロメチル−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(29)。1H NMR(DMSO)δ−0.26から0.02(m,2H),0.26(m,2H),0.71(m,1H),3.32(s,3H),3.41−3.97(m,2H),6.81−8.28(m,13H)。質量スペクトル(ESI)m/e=745(M+TFA)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−3−トリフルオロメチル−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(29)。1H NMR(DMSO)δ−0.26から0.02(m,2H),0.26(m,2H),0.71(m,1H),3.32(s,3H),3.41−3.97(m,2H),6.81−8.28(m,13H)。質量スペクトル(ESI)m/e=745(M+TFA)。
(実施例30)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−4−クロロ−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(30)。1H NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ−0.17−0.09(m,2H),0.37−0.49(m,2H),0.86−0.96(m,1H),3.09(s,3H),3.38−3.59(m,2H),6.74(d,J=8.6Hz,0.5H),6.86(d,J=8.6Hz,0.5H),7.24−7.33(m,1H),7.51−7.98(m,9H),8.11−8.12(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=598(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−4−クロロ−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(30)。1H NMR(CDCl3,回転異性体の混合物)δ−0.17−0.09(m,2H),0.37−0.49(m,2H),0.86−0.96(m,1H),3.09(s,3H),3.38−3.59(m,2H),6.74(d,J=8.6Hz,0.5H),6.86(d,J=8.6Hz,0.5H),7.24−7.33(m,1H),7.51−7.98(m,9H),8.11−8.12(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=598(M+1)。
(実施例31)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−3−クロロ−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(31)。1H NMR(CDCl3)δ−0.03−0.28(m,2H),0.50−0.67(m,2H),1.07(m,1H),3.22(s,3H),3.48−3.74 9m,2H),6.18−8.10(m,13H)。質量スペクトル(ESI)m/e=598(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−3−クロロ−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(31)。1H NMR(CDCl3)δ−0.03−0.28(m,2H),0.50−0.67(m,2H),1.07(m,1H),3.22(s,3H),3.48−3.74 9m,2H),6.18−8.10(m,13H)。質量スペクトル(ESI)m/e=598(M+1)。
(実施例33)
2−クロロ−N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(33)。1H NMR(CDCl3)δ0.01−0.15(m,2H),0.45−0.59(m,2H),1.15(m,1H),3.22(s,3H),3.72−4.35(m,2H),6.92−7.02(m,1H),7.30−8.11(m 12H)。質量スペクトル(ESI)m/e=598(M+1)。
2−クロロ−N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(33)。1H NMR(CDCl3)δ0.01−0.15(m,2H),0.45−0.59(m,2H),1.15(m,1H),3.22(s,3H),3.72−4.35(m,2H),6.92−7.02(m,1H),7.30−8.11(m 12H)。質量スペクトル(ESI)m/e=598(M+1)。
(実施例34)
3−クロロ−N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(34)。1H NMR(CDCl3)δ0.12(m,2H),0.49(m,2H),0.96(m,1H),3.06(s,3H),3.48(dd,J=7.6Hz,14.1Hz,1H),3.65(dd,J=7.6Hz,14.1Hz,1H),6.26(br s,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),7.22−7.67(m,7H),7.72(d,J=7.8Hz,2H),7.93(d,J=7.8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=598(M+1)。
3−クロロ−N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(34)。1H NMR(CDCl3)δ0.12(m,2H),0.49(m,2H),0.96(m,1H),3.06(s,3H),3.48(dd,J=7.6Hz,14.1Hz,1H),3.65(dd,J=7.6Hz,14.1Hz,1H),6.26(br s,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),7.22−7.67(m,7H),7.72(d,J=7.8Hz,2H),7.93(d,J=7.8Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=598(M+1)。
(実施例35)
N−[4−(3−{2−[(2−クロロベンゼンスルホニル)−シクロプロピルメチルアミノ]−フェニル−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−フェニル]−アセトアミド(35)。1H NMR(CDCl3)δ−0.15−1.04(m,4H),1.25(m,1H),2.18(s,3H),3.53−4.22(m,2H),5.94(s,1H),6.79−6.90(m,1H),7.11−7.92(m,12H)。質量スペクトル(ESI)m/e=577(M+1)。
N−[4−(3−{2−[(2−クロロベンゼンスルホニル)−シクロプロピルメチルアミノ]−フェニル−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−フェニル]−アセトアミド(35)。1H NMR(CDCl3)δ−0.15−1.04(m,4H),1.25(m,1H),2.18(s,3H),3.53−4.22(m,2H),5.94(s,1H),6.79−6.90(m,1H),7.11−7.92(m,12H)。質量スペクトル(ESI)m/e=577(M+1)。
(実施例37)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[3−(4−エチルフェニル)−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(37)。1H NMR(CDCl3)δ0.07−0.1(m,2H),0.43−0.46(m,2H),0.93−0.96(m,1H),1.25(t,J=7.6Hz,3H),2.68(q,J=7.6Hz,2H),3.56(dd,J=14.0Hz,J=6.9Hz,1H),3.66(dd,J=14.0Hz,J=7.1Hz,1H)7.15(s,1H),7.19−7.65(m,9H),7.82(m,1H),8.13(d,J=8.1Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=514(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[3−(4−エチルフェニル)−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(37)。1H NMR(CDCl3)δ0.07−0.1(m,2H),0.43−0.46(m,2H),0.93−0.96(m,1H),1.25(t,J=7.6Hz,3H),2.68(q,J=7.6Hz,2H),3.56(dd,J=14.0Hz,J=6.9Hz,1H),3.66(dd,J=14.0Hz,J=7.1Hz,1H)7.15(s,1H),7.19−7.65(m,9H),7.82(m,1H),8.13(d,J=8.1Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=514(M+1)。
(実施例38)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(38)。1H NMR(CDCl3)δ0.08−0.14(m,2H),0.42−0.46(m,2H),0.91−0.97(m,1H),3.56(dd,J=13.9Hz,J=7.0Hz,1H),3.65(dd,J=13.9Hz,J=7.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.22(m,3H),7.31−7.34(m,2H),7.43−7.47(m,1H),7.58−7.67(m,5H),7.85−7.88(m,1H),8.02−8.04(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=554(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(38)。1H NMR(CDCl3)δ0.08−0.14(m,2H),0.42−0.46(m,2H),0.91−0.97(m,1H),3.56(dd,J=13.9Hz,J=7.0Hz,1H),3.65(dd,J=13.9Hz,J=7.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.22(m,3H),7.31−7.34(m,2H),7.43−7.47(m,1H),7.58−7.67(m,5H),7.85−7.88(m,1H),8.02−8.04(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=554(M+1)。
(実施例39)
N−{2−[3−ビフェン−3−イル−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−シクロプロピルメチルベンゼンスルホンアミド(39)。1H NMR(CDCl3)δ0.09−0.14(m,2H),0.42−0.46(m,2H),0.91−0.97(m,1H),3.57(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.67(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.24−7.62(m,15H),7.79(s,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),8.1(d,J=8.1Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=562(M+1)。
N−{2−[3−ビフェン−3−イル−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−シクロプロピルメチルベンゼンスルホンアミド(39)。1H NMR(CDCl3)δ0.09−0.14(m,2H),0.42−0.46(m,2H),0.91−0.97(m,1H),3.57(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.67(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.24−7.62(m,15H),7.79(s,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),8.1(d,J=8.1Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=562(M+1)。
(実施例40)
N−シクロプロピルメチル−N−(2−{1−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチルプロパン−1−スルホニル)−フェニル]−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル}−4−メチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(40)。1H NMR(CDCl3)δ0.10−0.12(m,2H),0.44−0.46(m,2H),0.88(d,J=6.3Hz,6H),0.94−0.96(m,1H),1.56−1.58(m,2H),1.57−1.63(m,1H),3.07−3.12(m,2H),3.57(dd,J=13.9Hz,J=7.0Hz,1H),3.65(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.23−7.25(m,3H),7.32−7.34(m,2H),7.46−7.49(m,1H),7.59−7.63(m,1H),7.72−7.74(m,2H),7.87−7.90(m,3H),7.99−8.01(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=620(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−(2−{1−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチルプロパン−1−スルホニル)−フェニル]−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル}−4−メチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(40)。1H NMR(CDCl3)δ0.10−0.12(m,2H),0.44−0.46(m,2H),0.88(d,J=6.3Hz,6H),0.94−0.96(m,1H),1.56−1.58(m,2H),1.57−1.63(m,1H),3.07−3.12(m,2H),3.57(dd,J=13.9Hz,J=7.0Hz,1H),3.65(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.23−7.25(m,3H),7.32−7.34(m,2H),7.46−7.49(m,1H),7.59−7.63(m,1H),7.72−7.74(m,2H),7.87−7.90(m,3H),7.99−8.01(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=620(M+1)。
(実施例41)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(41)。1H NMR(CDCl3)δ0.08−0.12(m,2H),0.42−0.46(m,2H),0.92−0.96(m,1H),3.54(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.67(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz),3.83(s,3H),6.85−6.89(m,2H),7.12(s,1H),7.22−7.25(m,3H),7.30−7.33(m,2H),7.38−7.41(m,1H),7.47−7.49(m,2H),7.55−7.59(m,1H),7.79−7.82(m,1H),8.10−8.12(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=516(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(41)。1H NMR(CDCl3)δ0.08−0.12(m,2H),0.42−0.46(m,2H),0.92−0.96(m,1H),3.54(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.67(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz),3.83(s,3H),6.85−6.89(m,2H),7.12(s,1H),7.22−7.25(m,3H),7.30−7.33(m,2H),7.38−7.41(m,1H),7.47−7.49(m,2H),7.55−7.59(m,1H),7.79−7.82(m,1H),8.10−8.12(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=516(M+1)。
(実施例42)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(3−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(42)。1H NMR(CDCl3)δ0.10−0.13(m,2H),0.44−0.46(m,2H),0.91−0.95(m,1H),3.08(s,3H),3.57(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.65(dd,14.0Hz,J=7.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.22−7.24(m,3H),7.32−7.34(m,2H),7.45−7.48(m,1H),7.57−7.62(m,2H),7.81−7.88(m,2H),7.95−7.97(m,1H),8.02−8.04(m,1H),8.11−8.12(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=564(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(3−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(42)。1H NMR(CDCl3)δ0.10−0.13(m,2H),0.44−0.46(m,2H),0.91−0.95(m,1H),3.08(s,3H),3.57(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.65(dd,14.0Hz,J=7.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.22−7.24(m,3H),7.32−7.34(m,2H),7.45−7.48(m,1H),7.57−7.62(m,2H),7.81−7.88(m,2H),7.95−7.97(m,1H),8.02−8.04(m,1H),8.11−8.12(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=564(M+1)。
(実施例43)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(43)。1H NMR(CDCl3)δ。質量スペクトル(ESI)m/e=564(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(43)。1H NMR(CDCl3)δ。質量スペクトル(ESI)m/e=564(M+1)。
(実施例44)
4−{3−[2−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(44)。1H NMR(CDCl3)δ0.10−0.13(m,2H),0.44−0.46(m,2H),0.90−0.93(m,1H),0..93(t,J=7.4Hz,3H),1.53−1.58(m,2H),2.73(s,3H),2.97(t,J=7.2Hz,2H),3.56(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.65(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.22−7.24(m,3H),7.32−7.33(m,2H),7.46−7.48(m,1H),7.57−7.60(m,1H),7.66−7.68(m,2H),7.75−7.77(m,2H),7.86−7.88(m,1H),8.00−8.02(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=621(M+1)。
4−{3−[2−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(44)。1H NMR(CDCl3)δ0.10−0.13(m,2H),0.44−0.46(m,2H),0.90−0.93(m,1H),0..93(t,J=7.4Hz,3H),1.53−1.58(m,2H),2.73(s,3H),2.97(t,J=7.2Hz,2H),3.56(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.65(dd,J=14.0Hz,J=7.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.22−7.24(m,3H),7.32−7.33(m,2H),7.46−7.48(m,1H),7.57−7.60(m,1H),7.66−7.68(m,2H),7.75−7.77(m,2H),7.86−7.88(m,1H),8.00−8.02(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=621(M+1)。
(実施例45)
4−{3−[2−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−N−メチル−ベンズアミド(45)。1H NMR(CDCl3)δ0.09−0.12(m,2H),0.43−0.45(m,2H),0.92−0.94(m,1H),3.03(d,J=4.9Hz,3H),3.55(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.64(dd,J=14.0Hz,J=7.2Hz,1H),6.13(s,1H),7.15(s,1H),7.21−7.24(m,3H),7.31−7.33(m,2H),7.41−7.44(m,1H),7.57−7.60(m,1H),7.58−7.60(m,2H),7.73−7.75(m,2H),7.83−7.85(m,1H),8.04−8.06(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=543。
4−{3−[2−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−N−メチル−ベンズアミド(45)。1H NMR(CDCl3)δ0.09−0.12(m,2H),0.43−0.45(m,2H),0.92−0.94(m,1H),3.03(d,J=4.9Hz,3H),3.55(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.64(dd,J=14.0Hz,J=7.2Hz,1H),6.13(s,1H),7.15(s,1H),7.21−7.24(m,3H),7.31−7.33(m,2H),7.41−7.44(m,1H),7.57−7.60(m,1H),7.58−7.60(m,2H),7.73−7.75(m,2H),7.83−7.85(m,1H),8.04−8.06(m,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=543。
(実施例47)
4−{3−[2−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド(47)。1H NMR(CDCl3)δ0.07−0.12(m,2H),0.43−0.45(m,2H),0.90−1.0(m,1H),2.93(br s,6H),3.13(br s,3H),3.30−3.40(m,2H),3.55(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.64(dd,J=14.0Hz,J=7.4Hz,1H),4.0−4.1(m,2H),7.14(s,1H),7.21−7.23(m,2H),7.31−7.33(m,3H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.5−7.6(m,4H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=614(M+1)。
4−{3−[2−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド(47)。1H NMR(CDCl3)δ0.07−0.12(m,2H),0.43−0.45(m,2H),0.90−1.0(m,1H),2.93(br s,6H),3.13(br s,3H),3.30−3.40(m,2H),3.55(dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz,1H),3.64(dd,J=14.0Hz,J=7.4Hz,1H),4.0−4.1(m,2H),7.14(s,1H),7.21−7.23(m,2H),7.31−7.33(m,3H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.5−7.6(m,4H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=614(M+1)。
(実施例48)
N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−ペンタフルオロエチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(48)。
段階A. N−シクロプロピルメチル−N−(2−トリフルオロアセチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド。−78℃で10mLのTHF中の1.0g(2.73mmol)のN−(2−ブロモフェニル)−N−シクロプロピルメチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、3.3mL(5.6mmol)のt−ブチルリチウム(ペンタン中1.7Mの溶液)を一滴ずつ添加した。この混合物を−78℃で20分間攪拌し、0.63g(3.28mmol)のペンタフルオロピロピオン酸エチルを一回で添加した。得られた混合物を−78℃で15分間攪拌し、0℃に温め、さらに5分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:3)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.02(m,2H),0.42(m,2H),1.01(m,1H),3.52(m,2H),7.00−7.82(m,9H)。質量スペクトル(ESI)m/e=434(M++H3O)。
段階B. N−シクロプロピルメチル−N−{2−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−ペンタフルオロエチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド。表題化合物は、実施例1、段階Dにおいて説明したとおり調製した。1H NMR(CDCl3)δ0.15(m,2H),0.49(m,2H),0.95(m,1H),3.05(s,3H),3.46(dd,J=7.7Hz,14.0Hz,1H),3.61(dd,J=7.7Hz,14.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=2.9Hz,1H),7.24−7.93(m,12H)。質量スペクトル(ESI)m/e=614(M+1)。
(実施例49)
N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド(49)。
段階A. N−(3−ブロモフェニル)−ベンゼンスルホンアミド。0℃で75mLのジクロロメタン中の9.7mL(76.0mmol)の塩化ベンゼンスルホニルの溶液に、11.4mL(141.0mmol)のピリジンおよび10.0mL(98%、90.0mmol)の3−ブロモアニリンを順次添加した。この混合物を一晩(17時間)放置して徐々に室温に温め、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液、1Mクエン酸溶液(1X)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ3.78(br s,1H),6.98−7.05(m,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.19−7.28(m,2H),7.46(t,J=5.1Hz,2H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),7.81(d,J=7.4Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=312.0(M+1),329.0(M+18)。
段階B. N−(3−ブロモフェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド。 13.5mLのDMF中の757mg(18.9mmol)のNaH(油中60%の分散物)の懸濁液に、8.5mLのDMF中の4.91g(15.7mmol)のN−(3−ブロモフェニル)−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。この混合物を30分間攪拌した。1,1,1−トリフルオロプロピル−3−ヨードプロパン(1.95mL、16.6mmol)を添加し、得られた混合物を50℃に加熱し、20時間、この温度で攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、19:1)によって精製して、表題化合物を得た。
段階C. N−(3−トリフルオロアセチル−フェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド。−78℃で10mLのTHF中の405mg(0.99mmol)のN−(3−ブロモフェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、416μL(1.04mmol)のn−BuLi(ヘキサン中2.5Mの溶液)を一滴ずつ添加した。この混合物を−78℃で10分間攪拌した。トリフルオロ酢酸エチル(130μL、1.09mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃で25分間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(3X)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、4:1)によって精製して、表題化合物を得た。
段階D. N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミド。−78℃で4mLのTHF中の39mg(0.22mmol)の1−エチニル−4−メタンスルホニルベンゼン(実施例1、段階A)の溶液に、82μL(0.21mmol)のn−BuLi(ヘキサン中2.5Mの溶液)を一滴ずつ添加した。この混合物を−78℃で1時間攪拌した。塩化セシウム(III)(540μL、0.11mmol、THF中0.2Mの懸濁液)を添加した。−78℃でさらに30分後、3mLのTHF中の46mg(0.11mmol)のN−(3−トリフルオロアセチル−フェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(3X)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、13:7)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ2.32−2.45(m,2H),3.06(s,3H),3.75−3.84(m,2H),3.87(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.41−7.48(m,4H),7.53−7.59(m,3H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.91(d,J=8.2Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=606.1(M+1),623.0(M+18),628.0(M+23)。
次の表に記載する化合物は、実施例49において説明した手順に従って調製した。
(実施例50)
N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(50)。1H−NMR(CDCl3)δ1.04(t,J=7.1Hz,6H),3.07(s,3H),3.44(s,1H),4.63(五重項,J=7.0Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.40−7.47(m,4H),7.51(dt,J=6.6Hz,1.3Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.71−7.76(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=569.0(M+18)。
N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(50)。1H−NMR(CDCl3)δ1.04(t,J=7.1Hz,6H),3.07(s,3H),3.44(s,1H),4.63(五重項,J=7.0Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.40−7.47(m,4H),7.51(dt,J=6.6Hz,1.3Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.71−7.76(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=569.0(M+18)。
(実施例51)
N−[3−(1−ヒドロキシ−3−フェニル−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(51)。1H NMR(CDCl3)δ0.91(m,6H),1.58(m,1H),2.95(bs,1H),5.34(m,2H),7.26−7.55(m,13H),7.74(d,J=8.0Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=488(M+1)。
N−[3−(1−ヒドロキシ−3−フェニル−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(51)。1H NMR(CDCl3)δ0.91(m,6H),1.58(m,1H),2.95(bs,1H),5.34(m,2H),7.26−7.55(m,13H),7.74(d,J=8.0Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=488(M+1)。
(実施例52)
N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(3−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(52)。1H NMR(CDCl3)δ0.91(m,6H),1.59(m,1H),3.09(s,3H),3.23(bs,1H),3.34(m,2H),7.20−7.79(m,11H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),8.09(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=566(M+1)。
N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(3−メタンスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(52)。1H NMR(CDCl3)δ0.91(m,6H),1.59(m,1H),3.09(s,3H),3.23(bs,1H),3.34(m,2H),7.20−7.79(m,11H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),8.09(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=566(M+1)。
(実施例61)
N−[3−(4,4−ジエトキシ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−ブタ−2−イニル]−フェニル}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(61)。1H NMR(CDCl3)δ0.83(6H,d,Me2),1.50(1H,m,CHMe2),3.25(2H,d,CH2N),3.71−3.46(4H,m,2xOCH2CH3),7.60−7.12(9H,m,Ar)。質量スペクトルm/e=514(M+1)。
N−[3−(4,4−ジエトキシ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−ブタ−2−イニル]−フェニル}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(61)。1H NMR(CDCl3)δ0.83(6H,d,Me2),1.50(1H,m,CHMe2),3.25(2H,d,CH2N),3.71−3.46(4H,m,2xOCH2CH3),7.60−7.12(9H,m,Ar)。質量スペクトルm/e=514(M+1)。
(実施例62)
N−シクロプロピルメチル−N−[3−(1−ヒドロキシ−3−ピリミジン−5−イル−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(62)。1H NMR(CDCl3)δ0.09−0.10(m,2H),0.39−0.41(m,2H),0.84−0.86(m,1H),3.44−3.47(m,2H),4.83(s,1H),7.25−7.26(m,1H),7.41−7.45(m,3H),7.49−7.52(m,2H),7.59−7.61(m,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.86(s,2H),9.2(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=488(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−[3−(1−ヒドロキシ−3−ピリミジン−5−イル−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(62)。1H NMR(CDCl3)δ0.09−0.10(m,2H),0.39−0.41(m,2H),0.84−0.86(m,1H),3.44−3.47(m,2H),4.83(s,1H),7.25−7.26(m,1H),7.41−7.45(m,3H),7.49−7.52(m,2H),7.59−7.61(m,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.86(s,2H),9.2(s,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=488(M+1)。
(実施例63)
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(1−イソブチル−1H ピラゾール−3−イル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(63)。1H NMR(CDCl3)δ0.08−0.09(m,2H),0.39−0.41(m,2H),0.84−0.92(m,7H),2.20(m,1H),3.44(d,J=7.1Hz,2H),3.65(s,1H),3.90(d,J=7.3Hz),7.29(s,1H),7.38−7.44(m,4H),7.50−7.61(m,5H),7.73(d,J=7.94Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=532。
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(1−イソブチル−1H ピラゾール−3−イル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(63)。1H NMR(CDCl3)δ0.08−0.09(m,2H),0.39−0.41(m,2H),0.84−0.92(m,7H),2.20(m,1H),3.44(d,J=7.1Hz,2H),3.65(s,1H),3.90(d,J=7.3Hz),7.29(s,1H),7.38−7.44(m,4H),7.50−7.61(m,5H),7.73(d,J=7.94Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=532。
(実施例64)
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(メチルジフェニルシラニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(64)。1H NMR(CDCl3)δ0.10(m,2H),0.41(m,2H),0.79(s,3H),0.87(m 1H),3.17(s,1H),3.38(dd,J=7.0Hz,13.5Hz,1h),3.50(dd,J=7.0Hz,13.5Hz,1H),7.33−7.77 9m 19H)。質量スペクトル(ESI)m/e=624(M+18)。
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(メチルジフェニルシラニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(64)。1H NMR(CDCl3)δ0.10(m,2H),0.41(m,2H),0.79(s,3H),0.87(m 1H),3.17(s,1H),3.38(dd,J=7.0Hz,13.5Hz,1h),3.50(dd,J=7.0Hz,13.5Hz,1H),7.33−7.77 9m 19H)。質量スペクトル(ESI)m/e=624(M+18)。
次の表に記載する化合物は、実施例49において説明した手順に従って調製した。
(実施例65)
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(65)。1H NMR(CDCl3)δ0.03−0.15(m,2H),0.35−0.44(m,2H),0.78−0.91(m,1H),2.50(s,3H),3.20(s,1H),3.38−3.49(m,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.35−7.52(m,7H),7.57−7.62(m,2H),7.74(d,J=7.9Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=532.2(M+1),554.0(M+23)。
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(65)。1H NMR(CDCl3)δ0.03−0.15(m,2H),0.35−0.44(m,2H),0.78−0.91(m,1H),2.50(s,3H),3.20(s,1H),3.38−3.49(m,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.35−7.52(m,7H),7.57−7.62(m,2H),7.74(d,J=7.9Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=532.2(M+1),554.0(M+23)。
(実施例67)
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メチルスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−4−メチルフェニル}−ベンゼンスルホンアミド(67)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(m,2H),0.39(m,2H),0.85(m,1H),2.66(s,3H),3.07(s,3H),3.17(s,1H),3.41(d,J=7.0Hz,2H),7.09−7.63(m,8H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=578(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メチルスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−4−メチルフェニル}−ベンゼンスルホンアミド(67)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(m,2H),0.39(m,2H),0.85(m,1H),2.66(s,3H),3.07(s,3H),3.17(s,1H),3.41(d,J=7.0Hz,2H),7.09−7.63(m,8H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=578(M+1)。
(実施例68)
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(3−メチルスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(68)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(m,2H),0.40(m,2H),0.85(m,1H),3.09(s,3H),3.44(m,2H),3.48(s,1H),7.22−8.08(m,13H)。質量スペクトル(ESI)m/e=564(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(3−メチルスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(68)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(m,2H),0.40(m,2H),0.85(m,1H),3.09(s,3H),3.44(m,2H),3.48(s,1H),7.22−8.08(m,13H)。質量スペクトル(ESI)m/e=564(M+1)。
(実施例69)
N−シクロプロピルメチル−N−(3−{1−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチルブタン−1−スルホニル)フェニル]−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル}−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(69)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(m,2H),0.39(m,2H),0.85(m,1H),0.88(d,J=6.3Hz,6H),1.59(m,3H),3.09(m,2H),3.27(bs,1H),3.44(d,J=7.0Hz,2H),7.23−7.74(m,11H),7.90(d,J=8.5Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=620(M+1)。
N−シクロプロピルメチル−N−(3−{1−ヒドロキシ−3−[4−(3−メチルブタン−1−スルホニル)フェニル]−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル}−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(69)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(m,2H),0.39(m,2H),0.85(m,1H),0.88(d,J=6.3Hz,6H),1.59(m,3H),3.09(m,2H),3.27(bs,1H),3.44(d,J=7.0Hz,2H),7.23−7.74(m,11H),7.90(d,J=8.5Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=620(M+1)。
(実施例70)
3−{3−[5−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(70)。1H NMR(CDCl3)δ0.25(m,2H),0.55(m,2H),1.03(m,1H),1.09(t,J=7.4Hz,3H),1.47(s,1H),1.73(m,2H),2.82(s,3H),2.91 9s,3H),3.15(t,J=7.3Hz,2H),3.57(d,J=7.2Hz,2H),7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.35−7.95(m,10H)。質量スペクトル(ESI)m/e=635(M+1)。
3−{3−[5−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−N−メチル−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(70)。1H NMR(CDCl3)δ0.25(m,2H),0.55(m,2H),1.03(m,1H),1.09(t,J=7.4Hz,3H),1.47(s,1H),1.73(m,2H),2.82(s,3H),2.91 9s,3H),3.15(t,J=7.3Hz,2H),3.57(d,J=7.2Hz,2H),7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.35−7.95(m,10H)。質量スペクトル(ESI)m/e=635(M+1)。
(実施例72)
4−{3−[5−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−フェニル)−アセトアミド(72)。1H NMR(CDCl3)δ0.25(m,2H),0.55(m,2H),1.00(m,1H),2.40(s,3H),2.83(s,3H),3.57(d,J=7.0Hz,2H),4.62(br s,2H),7.29−7.68(m10H),7.78(d,J=8.0Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=557(M+1)。
4−{3−[5−(ベンゼンスルホニル−シクロプロピルメチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル}−フェニル)−アセトアミド(72)。1H NMR(CDCl3)δ0.25(m,2H),0.55(m,2H),1.00(m,1H),2.40(s,3H),2.83(s,3H),3.57(d,J=7.0Hz,2H),4.62(br s,2H),7.29−7.68(m10H),7.78(d,J=8.0Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=557(M+1)。
(実施例73)
N−[3−(1−ヒドロキシ−4−オキソ−1−トリフルオロメチル−ブタ−2−イニル)−フェニル]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(73)。30mLのアセトン中の785mg(1.5mmol)のN−[3−(4,4−ジエトキシ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−ブタ−2−イニル]−フェニル}−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例61)および1.44gのp−トルエンスルホン酸・一水和物(7.5mmol)の溶液を加熱して2時間還流させ、室温に冷却した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:3)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.85(6H,m,CHMe2),1.50(1H,m,CHMe2),3.28(2H,m,CH2N),7.61−7.13(9H,m,Ar),9.25(1H,s,CHO)。
(実施例74)
N−[3−(1−ヒドロキシ−4−イソプロピルアミノ−1−トリフルオロメチル−ブタ−2−イニル)−フェニル]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(74)。 650mg(1.48mmol)のN−[3−(1−ヒドロキシ−4−オキソ−1−トリフルオロメチル−ブタ−2−イニル)−フェニル]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例73)と0.2mLのイソプロピルアミン(2.35mmol)を5mLのジクロロメタン中で併せ、室温で攪拌した。14時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を室温、メタノール(10mL)中で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(35mg、0.92mmol)を添加し、この反応物を、水素の発生が停止するまで攪拌した。水(1mL)を添加し、この反応物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(クロロホルム:MeOH、9:1)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H,d,CH2CHMe2),1.02(6H,d,NHCHMe2),1.50(1H,m,CHMe2),2.94(1H,m,NHCHMe2),3.25(2H,d,CH2N),3.46(2H,s,CCH2NH),7.63−7.04(9H,m,Ar)。質量スペクトル(ESI)m/e=483(M+1)。
(実施例75)
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−メトキシ−3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(75)。0℃で2mLのTHF中の21mg(0.53mmol)の水素化ナトリウム(油中60%の分散物)の懸濁液に、2mLのTHF中の25mg(0.05mmol)のN−シクロプロピル−メチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例65)の溶液を添加した。この混合物を室温に温め、45分間攪拌した。ヨウ化メチル(65μL、1.05mmol)を添加し、得られた混合物を12時間攪拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル(3X)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、9:1)によって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ0.06−0.14(m,2H),0.35−0.45(m,2H),0.79−0.92(m,1H),2.51(s,3H),3.26(s,3H),3.43−3.51(m,2H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),7.31−7.54(m,8H),7.60(d,J=7.4Hz,2H),7.70(d,J=7.0Hz,1H)。質量スペクトル(ESI)m/e=546.0(M+1),563.1(M+18)。
(実施例80)
N−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−メトキシ−3−(3−メチルスルホニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(80)。3mLのMeOHおよび1.5mLの水中の16mg(0.03mmol)のN−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−メトキシ−3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例75)および277mg(0.45mmol)のOxone(登録商標)のスラリーを室温で21時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3X)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ0.05−0.12(m,2H),0.36−0.44(m,2H),0.78−0.94(m,1H),3.09(s,3H),3.40(s,3H),3.35−3.44(m,2H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.35−7.47(m,4H),7.47−7.55(m,1H),7.61(d,J=7.5Hz,2H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.97(d,J=8.1Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=578.0(M+1),595.2(M+18),600.1(M+23)。
(実施例85)
N−シクロプロピルメチル−N−[3−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(85)。3mLのTHF中の0.31g(0.5mmol)のN−シクロプロピルメチル−N−{3−[1−ヒドロキシ−3−(メチルジフェニルシラニル)−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド(実施例64)の溶液に、室温で、0.15gの酢酸(2.5mmol)および0.5mLのフッ化テトラブチルアンモニウム(0.5mmol;THF中1Mの溶液)を添加した。得られた混合物を室温で2.5時間攪拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル(3X)で抽出した。併せた有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:3)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.08(m,2H),0.40(m,2H),0.84(m,1H),2.76(s,1H),3.26(br s,1H),3.44(m,2H),7.28−7.63(m.8H),7.69(d,J=8.1Hz,1H)。質量スペクトルm/e=410.0(M+1)。
(実施例86)
N−シクロプロピルメチル−N−(3−{1−ヒドロキシ−3−[4−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル}−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(86)。2mLのDMEおよび2mLの水中の210mgの1−ヨード−4−イソプロピルスルホニル−ベンゼン(0.68mmol)、7.3mgの炭素担持パラジウム(10%Pd、0.01mmol)、2.6mgのヨウ化銅(I)(0.01mmol)、5.4mgのトリフェニルホスフィン(0.02mmol)および120mgのK2CO3(0.86mmol)の混合物を、30分間、窒素でパージすることにより脱気した。1mLのDME中の140mg(0.34mmol)のN−シクロプロピルメチル−N−[3−(1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロパ−2−イニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例85)の溶液を添加し、得られた混合物を65℃で16時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、60mLの酢酸エチルに注入した。セライトのパッドによる濾過によって触媒を除去し、濾液を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、7:3)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ0.25(m,2H),0.57(m,2H),1.02(m,1H),1.46(d,J=7.0Hz,6H),3.37(m,1H),3.39(br s,1H),3.61(d,J=7.2Hz,2H),7.4−7.84(m,10H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.6Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e=592(M+1)。
本明細書において引用したすべての出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願各々が参照により組み込まれていることを具体的に、個々に示したかのごとく、本明細書に参照により組み込まれている。上述の本発明は、明確に理解できるように実例および実施例を通してある程度詳細に説明したものであるが、本発明の教示にかんがみて、添付のクレームの精神および範囲から逸脱することなく、本発明に一定の変更および修正を施すことができることは、当業者には容易にわかることであろう。
Claims (19)
- 式:
R11は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、R12、OR12、SR12、NHR12、N(R12)2、(C5−C8)シクロアルケニル、COR12、CO2R12、CONHR12、CON(R12)2、C=N−NR12、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルおよびヘテロ(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各R12は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している2つのR12基が結合して、5から8員環を形成し、ならびにR11のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、OR13、NHSO2R14およびNHC(O)R13から成る群より独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、ならびにR11のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R14、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C(O)R13、SO2R13、SO2N(R13)2、NHSO2R14、NHC(O)R13、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R13は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され、各R14は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され;
Xは、H、NH2、NHR15、NHSO2R15、OHおよびOR’から成る群より選択される部分であり、この場合、R15は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルであり、およびR’は(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロシクロ(C5−C8)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1−C4)アルキルカルボニルまたは(C1−C4)アルキルシリルであり;
Yは、フルオロ(C1−C4)アルキルであり;
R2は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、または場合により、R2およびR4は結合して、窒素原子(これにR2が結合している)ならびにN、OおよびSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する5から7員縮合環を形成し;
R3は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成し;
下付き文字nは、0から3の整数であり;ならびに
各R4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17、OR17、SR17、COR17、CO2R17、N(R17)2およびCON(R17)2から成る群より独立して選択され、この場合、各R17は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR17基が結合して、5から8員環を形成する)
を有する化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - Xが、OHである、請求項1の化合物。
- R11が、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、フェニル(C1−C6)アルキルおよびフェニル(C2−C6)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から2個の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項2の化合物。
- R2が、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから成る群より選択され、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されている、請求項3の化合物。
- R3が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから成る群より選択される部分であり、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成する、請求項4の化合物。
- 下付き文字nが、0から2の整数であり、各R4が、ハロゲン、(C1−C8)アルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから成る群より独立して選択される、請求項5の化合物。
- R2が、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから成る群より選択され、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されている、請求項6の化合物。
- R3が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルから成る群より選択される部分であり、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成する、請求項7の化合物。
- 下付き文字nが、0から2の整数であり、各R4が、ハロゲン、(C1−C8)アルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから成る群より独立して選択される、請求項8の化合物。
- 医薬的に許容される添加剤および式:
R11は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、R12、OR12、SR12、NHR12、N(R12)2、(C5−C8)シクロアルケニル、COR12、CO2R12、CONHR12、CON(R12)2、C=N−NR12、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルおよびヘテロ(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各R12は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している2つのR12基が結合して、5から8員環を形成し、ならびにR11のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、OR13、NHSO2R14およびNHC(O)R13から成る群より独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、ならびにR11のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R14、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C(O)R13、SO2R13、SO2N(R13)2、NHSO2R14、NHC(O)R13、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R13は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され、各R14は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され;
Xは、H、NH2、NHR15、NHSO2R15、OHおよびOR’から成る群より選択される部分であり、この場合、R15は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルであり、およびR’は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロシクロ(C5−C8)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1−C4)アルキルカルボニルまたは(C1−C4)アルキルシリルであり;
Yは、フルオロ(C1−C4)アルキルであり;
R2は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、または場合により、R2およびR4は結合して、窒素原子(これにR2が結合している)ならびにN、OおよびSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する5から7員縮合環を形成し;
R3は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成し;
下付き文字nは、0から3の整数であり;ならびに
各R4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17、OR17、SR17、COR17、CO2R17、N(R17)2およびCON(R17)2から成る群より独立して選択され、この場合、各R17は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR17基が結合して、5から8員環を形成する)
を有する化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。 - 前記化合物が、請求項2から9のいずれかの化合物である、請求項10の医薬組成物。
- 細胞におけるLXR機能を修飾する方法であって、前記細胞を、式:
R11は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、R12、OR12、SR12、NHR12、N(R12)2、(C5−C8)シクロアルケニル、COR12、CO2R12、CONHR12、CON(R12)2、C=N−NR12、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルおよびヘテロ(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各R12は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している2つのR12基が結合して、5から8員環を形成し、ならびにR11のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、OR13、NHSO2R14およびNHC(O)R13から成る群より独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、ならびにR11のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R14、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C(O)R13、SO2R13、SO2N(R13)2、NHSO2R14、NHC(O)R13、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R13は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され、各R14は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され;
Xは、H、NH2、NHR15、NHSO2R15、OHおよびOR’から成る群より選択される部分であり、この場合、R15は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルであり、およびR’は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロシクロ(C5−C8)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1−C4)アルキルカルボニルまたは(C1−C4)アルキルシリルであり;
Yは、フルオロ(C1−C4)アルキルであり;
R2は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、または場合により、R2およびR4は結合して、窒素原子(これにR2が結合している)ならびにN、OおよびSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する5から7員縮合環を形成し;
R3は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成し;
下付き文字nは、0から3の整数であり;ならびに
各R4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17、OR17、SR17、COR17、CO2R17、N(R17)2およびCON(R17)2から成る群より独立して選択され、この場合、各R17は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR17基が結合して、5から8員環を形成する)
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグのLXR修飾量と接触させることを含む、前記方法。 - 式:
R11は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、R12、OR12、SR12、NHR12、N(R12)2、(C5−C8)シクロアルケニル、COR12、CO2R12、CONHR12、CON(R12)2、C=N−NR12、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルおよびヘテロ(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各R12は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している2つのR12基が結合して、5から8員環を形成し、ならびにR11のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、OR13、NHSO2R14およびNHC(O)R13から成る群より独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、ならびにR11のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R14、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C(O)R13、SO2R13、SO2N(R13)2、NHSO2R14、NHC(O)R13、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R13は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され、各R14は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され;
Xは、H、NH2、NHR15、NHSO2R15、OHおよびOR’から成る群より選択される部分であり、この場合、R15は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルであり、およびR’は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロシクロ(C5−C8)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1−C4)アルキルカルボニルまたは(C1−C4)アルキルシリルであり;
Yは、フルオロ(C1−C4)アルキルであり;
R2は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、または場合により、R2およびR4は結合して、窒素原子(これにR2が結合している)ならびにN、OおよびSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する5から7員縮合環を形成し;
R3は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成し;
下付き文字nは、0から3の整数であり;ならびに
各R4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17、OR17、SR17、COR17、CO2R17、N(R17)2およびCON(R17)2から成る群より独立して選択され、この場合、各R17は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR17基が結合して、5から8員環を形成する)
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症または低リポ蛋白血症を治療する方法。 - 被験者におけるLXRによって媒介される状態を治療する方法であって、式:
R11は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、R12、OR12、SR12、NHR12、N(R12)2、(C5−C8)シクロアルケニル、COR12、CO2R12、CONHR12、CON(R12)2、C=N−NR12、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルおよびヘテロ(C4−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、各R12は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキル、アリールであるか、同じ窒素原子に結合している2つのR12基が結合して、5から8員環を形成し、ならびにR11のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、OR13、NHSO2R14およびNHC(O)R13から成る群より独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、ならびにR11のいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R14、OR13、SR13、N(R13)2、CO2R13、CON(R13)2、C(O)R13、SO2R13、SO2N(R13)2、NHSO2R14、NHC(O)R13、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R13は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され、各R14は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択され;
Xは、H、NH2、NHR15、NHSO2R15、OHおよびOR’から成る群より選択される部分であり、この場合、R15は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルまたはハロ(C1−C8)アルキルであり、およびR’は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロシクロ(C5−C8)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(C1−C4)アルキルカルボニルまたは(C1−C4)アルキルシリルであり;
Yは、フルオロ(C1−C4)アルキルであり;
R2は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから成る群より選択される部分であり、この場合、R2のいずれのアルキル部分も、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選択される1から3個の置換基で場合により置換されており、または場合により、R2およびR4は結合して、窒素原子(これにR2が結合している)ならびにN、OおよびSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する5から7員縮合環を形成し;
R3は、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される部分であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキル、およびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから成る群より独立して選択される1から5個の置換基で場合により置換されており、この場合、各R16は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR16基が結合して、5から8員環を形成し;
下付き文字nは、0から3の整数であり;ならびに
各R4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17、OR17、SR17、COR17、CO2R17、N(R17)2およびCON(R17)2から成る群より独立して選択され、この場合、各R17は、H、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから独立して選択されるか、同じ窒素原子に結合している2個のR17基が結合して、5から8員環を形成する)
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグのLXR修飾量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。 - 前記状態が、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症から成る群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物が、抗高コレステロール血症薬と併用で投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記化合物が、LXR作動薬である、請求項14に記載の方法。
- 請求項1の化合物の治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高リポ蛋白血症から成る群より選択される状態を治療する方法。
- 請求項1の化合物の治療有効量をこの必要がある被験者に投与することを含む、糖尿病および肥満から成る群より選択される状態を治療する方法。
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