JP2005521721A - 酸およびエステル化合物ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は肝臓X受容体(LXR)の調節剤として有用な化合物に関する。加えて、本発明はかかる化合物を含む医薬処方およびその医薬用途に関する。
LXRは転写調節因子である。そのオーファン核受容体、LXRαおよびLXRβ(集合的にLXRと称する)はコレステロール平衡の維持において一定の役割を果たしている。ピートら、Curr.Opin.Genet.Dev.8:571−575(1998)を参照のこと。加えて、LXRはATP結合カセットトランスポーター−1(ABCA1)遺伝子と結合し、該遺伝子の発現を増加させ、その結果としてABCA1蛋白の増加がもたらされる。ABCA1はコレステロールの肝外細胞から発生期HDL粒子への流出の調節に関与する膜結合輸送蛋白である。ABCA1遺伝子における変異は、HDLコレステロールが全く存在しない、あるいは低レベルで存在し、それと付随して心臓血管疾患の危険性が高度に増加する結果をもたらす遺伝病に関与している。ブルックス−ウィルソンら、Nat.Genet.22:336−345(1999);ボドジオックら、Nat.Genet.22:347−351(1999);およびルストら、Nat.Genet.22:352−355(1999)を参照のこと。ABCA1遺伝子における変異と同型接合のABCA1ノックアウトマウスは実質的には血漿中HDLがなく、それに対して異型接合体は野生型動物のHDLの50%を産生する。オルソら、Nat.Genet.24:192−196(2000)およびマックネイシュら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:4245−4250(2000)を参照のこと。ABCA1の発現増加はHDLコレステロールの増加、コレステロール吸収の減少および過剰なコレステロールのマクロファージを含む肝外組織からの除去の促進をもたらす。LXRアゴニストはまた、アポリポ蛋白EおよびABCG1(共に細胞コレステロールの流出に関与する)のマクロファージ発現をアップレギュレートする。ABCA1、ABCG1およびapoEの発現をアップレギュレートしてマクロファージのコレステロール流出を刺激し、さらにコレステリルエステルトランスファー蛋白およびリポ蛋白リパーゼを含む他の標的遺伝子の発現を増加させることで、LXRアゴニストは血漿中リポ蛋白に影響を及ぼす。
ZはCH、CR3またはNであり;ZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であり、ZがNである場合、kは0−3である;
pは0−8であり;
nは2−8であり;
qは0または1であり;
QはC3−C8シクロアルキル、フェニルまたは単環式Hetから選択され;ここで該C3−C8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Hetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R11、−C0−C6アルキル−C(O)SR11、−C0−C6アルキル−CONR12R13、−C0−C6アルキル−COR14、−C0−C6アルキル−NR12R13、−C0−C6アルキル−SR11、−C0−C6アルキル−OR11、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR12R13、−C0−C6アルキル−SO2R11、−C0−C6アルキル−SOR14、−C0−C6アルキル−OCOR14、−C0−C6アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C6アルキル−OC(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C6アルキル−NR12COR14から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、−SHまたは−S−C1−C6アルキルから選択され;
R3は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R11、−C0−C6アルキル−C(O)SR11、−C0−C6アルキル−CONR12R13、−C0−C6アルキル−COR14、−C0−C6アルキル−NR12R13、−C0−C6アルキル−SR11、−C0−C6アルキル−OR11、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR12R13、−C0−C6アルキル−SO2R11、−C0−C6アルキル−SOR14、−C0−C6アルキル−OCOR14、−C0−C6アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C6アルキル−OC(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C6アルキル−NR12COR14から独立して選択され、ここで当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R10はH、C1−C8アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C8アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R11はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R14はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、pが1であり、R1およびR2が各々Hであり、kが0であり、nが3であり、R4の各々およびR5がHであり、qが1であり、R8およびR9が各々Hであり、Qが置換されていないフェニルあるいは4−メトキシフェニルまたは2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルであり、R6およびR7が各々Hであり、W1が置換されていないフェニルであって、W2が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、R10はHまたはメチル以外の基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
ZはCH、CR3またはNであり;ここで、ZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であり、ZがNである場合、kは0−3である;
pは0−8であり;
nは2−8であり;
qは0または1であり;
QはC3−C8シクロアルキル、フェニルまたは単環式Hetから選択され;ここで、当該C3−C8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Hetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R11、−C0−C6アルキル−C(O)SR11、−C0−C6アルキル−CONR12R13、−C0−C6アルキル−COR14、−C0−C6アルキル−NR12R13、−C0−C6アルキル−SR11、−C0−C6アルキル−OR11、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR12R13、−C0−C6アルキル−SO2R11、−C0−C6アルキル−SOR14、−C0−C6アルキル−OCOR14、−C0−C6アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C6アルキル−OC(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C6アルキル−NR12COR14から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、−SHまたは−S−C1−C6アルキルから選択され;
R3は各々同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R11、−C0−C6アルキル−C(O)SR11、−C0−C6アルキル−CONR12R13、−C0−C6アルキル−COR14、−C0−C6アルキル−NR12R13、−C0−C6アルキル−SR11、−C0−C6アルキル−OR11、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR12R13、−C0−C6アルキル−SO2R11、−C0−C6アルキル−SOR14、−C0−C6アルキル−OCOR14、−C0−C6アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C6アルキル−OC(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C6アルキル−NR12COR14から選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R10はH、C1−C8アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C8アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R11はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R12および各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、あるいはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
ただし、pが1であり、R1およびR2が各々Hであり、kが0であり、nが3であり、R4およびR5の各々がHであり、qが1であり、R8およびR9の各々がHであり、Qが置換されていないフェニルあるいは4−メトキシフェニルまたは2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルであり、R6およびR7が各々Hであり、W1が置換されていないフェニルであって、W2が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、R10はH以外の基である]
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
特に限定しない限り、本明細書におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはHet(いずれの3−5員、4−7員、5−6員または5−7員の炭素環または複素環式環あるいは環部分をも含む)は、各々独立して、置換されていなくても、後記する1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
LXR介在疾患または症状は、炎症、心臓血管疾患およびアテローム性動脈硬化症を包含する。従って、本発明の方法はさらにコレステロール逆輸送を亢進し、コレステロール吸収を阻害し、炎症を減少させる方法を含む。本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で用いられる、「アルキル」なる語は、特記しない限り、炭素数1ないし10の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいい、それは置換されていなくても後記する1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルキルは、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその構造異性体を包含するが、これに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキル」もハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキルおよび−CO2Hからなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、その遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などと、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルタル酸、ラクトバイオニック(lactobionic)酸、オロチン酸、コール酸、ピラノシジル(pyranosidyl)酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、パモン酸または1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などで処理することを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により調製することができる。医薬上許容される塩のさらなる例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオール酸塩、ヘキシン−1,6−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩およびナフタレン−2−スルホン酸塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬上許容される塩の具体例(例えば、塩酸塩)は実施例にて提供される。
本発明の化合物は酸および塩基の両方の部分を含有してもよいため、医薬上許容される塩は、これらの化合物を、各々、アルカリ性試薬または酸性試薬と反応させることで調製してもよい。従って、本発明はまた、本発明の化合物の一の医薬上許容される塩、例えば塩酸塩を本発明の化合物の他の医薬上許容される塩、例えばメタンスルホン酸塩またはナトリウム塩に変換することも提供する。
ZはCHまたはNであり;
Qはフェニルまたは単環式Hetであり;ここで、当該フェニルおよび単環式Hetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R11、−C0−C4アルキル−C(O)SR11、−C0−C4アルキル−CONR12R13、−C0−C4アルキル−COR14、−C0−C4アルキル−NR12R13、−C0−C4アルキル−SR11、−C0−C4アルキル−OR11、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR12R13、−C0−C4アルキル−SO2R11、−C0−C4アルキル−SOR14、−C0−C4アルキル−OCOR14、−C0−C4アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C4アルキル−OC(O)OR14、−C0−C4アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C4アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C4アルキル−NR12COR14から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
kは0、1または2であり;
nは2−4であり;
qは0または1であり;
W1およびW2は、各々独立して、C3−C6シクロアルキルまたはアリールであり;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C4アルキル、−OH、−O−C1−C4アルキル、−SHまたは−S−C1−C4アルキルから選択され;
R3は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR12R13、−C0−C4アルキル−OR11、−C0−C4アルキル−SO2NR12R13または−C0−C4アルキル−CO2Hから独立して選択され、ここで当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R6およびR7は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R11はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R12および各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR12およびR13はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R14はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、pが1であり、R1およびR2が各々Hであり、kが0であり、nが3であって、R4およびR5の各々がHであり、qが1であり、R8およびR9が各々Hであり、Qが置換されていないフェニルあるいは4−メトキシフェニルまたは2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルであり、R6およびR7が各々Hであり、W1が置換されていないフェニルであり、W2が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、R10はHまたはメチル以外の基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
ZはCHまたはNであり;
Qはフェニルまたは単環式Hetであり;ここで該フェニルおよび単環式Hetは、置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R11、−C0−C4アルキル−C(O)SR11、−C0−C4アルキル−CONR12R13、−C0−C4アルキル−COR14、−C0−C4アルキル−NR12R13、−C0−C4アルキル−SR11、−C0−C4アルキル−OR11、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR12R13、−C0−C4アルキル−SO2R11、−C0−C4アルキル−SOR14、−C0−C4アルキル−OCOR14、−C0−C4アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C4アルキル−OC(O)OR14、−C0−C4アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C4アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C4アルキル−NR12COR14から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
kは0、1または2であり;
nは2−4であり;
qは0または1であり;
W1およびW2は、各々独立して、C3−C6シクロアルキルまたはアリールであり;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C4アルキル、−OH、−O−C1−C4アルキル、−SHまたは−S−C1−C4アルキルから選択され;
R3は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR12R13、−C0−C4アルキル−OR11、−C0−C4アルキル−SO2NR12R13または−C0−C4アルキル−CO2Hから独立して選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R6およびR7は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R11はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R12および各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R14はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、pが1であり、R1およびR2が各々Hであり、kが0であり、nが3であり、R4およびR5の各々がHであり、qが1であり、R8およびR9の各々がHであり、Qが置換されていないフェニルあるいは4−メトキシフェニルまたは2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルであり、R6およびR7の各々がHであり、W1が置換されていないフェニルであり、W2が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、R10はH以外の基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、LXR介在疾患または症状の予防または治療方法を対象とする。
本発明の化合物の一の具体例において、R1およびR2は、各々独立して、HまたはC1−C6アルキルから選択される。他の具体例はR1およびR2の少なくとも一方がC1−C4アルキルである化合物を含む。本発明の化合物の特定の具体例においては、R1およびR2の各々がHであるか、またはR1またはR2の一方がHであり、R1またはR2の他方がC1−C4アルキルであるか、あるいはR1およびR2の両方がC1−C3アルキルである。本発明の化合物のさらに具体的な例においては、R1およびR2の各々がHであるか、またはR1またはR2の一方がHであり、R1またはR2の他方がメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはsec−ブチルであるか、あるいはR1およびR2の両方がメチルまたはエチルである。
一の具体例において、本発明の化合物はpが0−3であると定義される。もう一つ別の具体例において、pは0または1である。具体的な例において、pは0または1である。
もう一つ別の具体例において、本発明の化合物はnが2−4であると定義される。具体的な例において、nは3である。
本発明の化合物の具体的な例においては、qが1であり、R8およびR9の両方がHである。
本発明の化合物のもう一つ別の具体例においては、R10はH、C1−C4アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C6シクロアルキルより選択される。本発明の他の具体例においては、R10はHまたはC1−C4アルキルである。具体的な例においては、R10はHまたはメチルである。
の、少なくとも一つのR4またはR5置換基を有することが好ましい。
本発明は上記した特定の基および好ましい基のすべての組み合わせを含むと理解すべきである。
本発明の特定の具体例は、R6、R7、R8およびR9の各々がHであり;R1またはR2の少なくとも一方がC1−C4アルキルであり、および/またはR4またはR5の少なくとも一方がC1−C3アルキルであり、および/またはW1およびW2が各々独立して置換されていないシクロペンチル、置換されていないフェニルまたは一置換されたフェニル(該フェニルはハロゲンで置換されている)から選択され;R10がHまたはC1−C4アルキルであり;Qがハロ、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキルから選択される、具体的にはC1−C4ハロアルキルを含む、1、2または3個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、またはQが1個のC1−C4アルキル置換基を含有する置換ピリジル基であり;ZがCHであり;pが0、1または2であり;nが3であり;qが1であり;kが0または1であり;R3がハロまたはC1−C4アルキルである、ところの本発明の化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
式中、
ZはCHまたはCR3であって、kは0−4であるか、またはZはNであって、kは0−3であり;
pは0−8であり;
nは2−8であり;
qは0または1であり;
Qは置換されていなくても置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Hetから選択され;
W1およびW2は、各々独立して、置換されていなくても置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、−SHまたは−S−C1−C6アルキルから選択され;
ここで、置換されていなくても置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Het;置換されていなくても置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、5−6員−Het、C0−C6アルキル−CO2R11またはC0−C6アルキル−NR12R13、R11、R12およびR13およびR14は本明細書の記載と同意義である場合、
R4またはR5のいずれか一方はH以外の基であるか、R6またはR7のいずれか一方はH以外の基であるか、またはR8およびR9の各々はC1−C4アルキルである、
ところの化合物を対象とする。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2,4−ジメトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2,4−ジメトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−トリフルオロメチルベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−トリフルオロメチルベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−(3−トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−トリフルオロメチル−4−フルオロ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3,4−ジメトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(3−{(R)−[(2,2−ジフェニル−エチル)−(4−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−メチル−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−プロポキシ}−4−メチル−安息香酸;
(3−{3−[[2,2−(ビス−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
(3−{3−[[2,2−(ビス−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
rac−(3−{3−[[2−フェニル−2−(o−クロロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酪酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−ペンタン酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−ヘキサン酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−4−メチル−ペンタン酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−2−エチル−酪酸;
2−(3−{(R)−3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸;
3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル;
3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸;
2−ブロモ−5−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸;
(2−ブロモ−5−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
N−(2−フェニル−2−シクロペンチルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−2,2−ジメチル−3−(3−アミノプロポキシ)フェニルプロピオン酸;
(3−クロロ−4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステル;
(3−クロロ−4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;
あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−プロポキシ}−4−メチル−安息香酸;2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;(3−{3−[[2,2−(ビス−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸・塩酸塩;rac−(3−{3−[[2−フェニル−2−(o−クロロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸・塩酸塩;(3−クロロ−4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステル;(R)−2−(3−{3−[[2,4−ジメトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(R)−2−(3−{3−[[4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(3−{(R)−[(2,2−ジフェニル−エチル)−(4−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−メチル−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;および2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸・塩酸塩;あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
本発明の方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。本明細書にて用いられる場合、「治療上有効量」なる語は所定の効果を得るのに十分な本発明の化合物の量をいう。したがって、LXR介在疾患または症状の予防または治療方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はLXR介在疾患または症状を予防または治療するのに十分な量であろう。同様に、コレステロール逆輸送を増大させる方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はコレステロール逆輸送を増大させるのに十分な量であろう。
経口投与に適する処方は、錠剤、カプセル、カシェ、ロゼンジなどの別個の単位として提供され、その各々は、散剤または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含有してもよい。
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む;その溶液は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適する他の付加的な処方として、生理学的に適当な共溶媒および/または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの複合剤を含有する処方が挙げられる。水中油型エマルジョンはまた非経口処方用の適当な処方である。かかる溶液は静脈内に投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射で投与してもよい。
局所または経鼻内投与に適する処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよびオイルを包含する。かかる処方に適する担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその混合物が挙げられる。
本発明の処方は、いずれか適当な方法により、典型的には活性化合物を液体担体または微細化固体担体あるいはその両方と要求される割合にて均一かつ密に混合し、要すれば、その得られた混合物を所望の形状とすることにより調製することができる。
吸入投与に適する処方は、種々の型の定量加圧エアロゾル、噴霧器、吸引器により生成することのできる微粒子ダストまたはミストを包含する。
口腔を介して肺に投与する場合、その粉末または小滴の粒度は、典型的には、気管支樹にデリバリーできるように、0.5−10μM、好ましくは1−5μMの範囲にある。経鼻投与の場合、鼻腔にて保持されるように、10−500μMの範囲にある粒度が好ましい。
具体的に記載されている成分に加えて、本発明の処方は、問題となる処方の型を考慮した、製薬学の分野における当業者に既知の他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適する処方はフレーバー剤を含んでいてもよく、鼻腔内投与に適する処方は香料を含んでいてもよい。
本発明の一の具体例において、式I、II、I−AおよびII−Aの化合物を調製する方法は、
(a)式:HO−(CR4R5)n−L
(式中、Lは脱離基、例えばハロゲン(ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド)、スルホネート(トシレート、メシレート、トリフレートなど)であるか、脱離基に変換される基(例えば、アルコール)である)
で示されるアルコールを、式:
(d)R10がH以外の基である場合、工程(c)にて形成された化合物をR10がHである本発明の化合物に変形してもよい、工程を含む。
(a)式:HO−(CR4R5)n−L
[式中、Lは脱離基、例えばハロゲン(ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド)、スルホネート(トシレート、メシレート、トリフレートなど)であるか、脱離基に変換される基(例えば、アルコール)である)
で示されるアルコールを、式:
(c)R10がH以外の基である場合、その化合物を変形してもよい、工程を含む。
(a)式:HO−(CR4R5)n−L
[式中、Lは脱離基、例えばハロゲン(ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド)またはスルホネート(トシレート、メシレート、トリフレートなど)である]
で示されるアルコールを、式:
(c)R10がH以外の基である場合、工程(b)にて形成された化合物をR10がHである本発明の化合物に変形してもよい、工程を含む。
以下の中間体は式I、I−A、IIおよびII−Aの化合物を製造するための本明細書に記載の方法にて有用である:
(S)−[3−(2−メチル−3−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチルエステル;
(R)−[3−(2−メチル−3−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチルエステル;
(S)−4−[N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミノ]−ブタン−2−オール;
(R)−4−[N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミノ]−ブタン−2−オール;
(S)−[3−(3−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル;
(R)−[3−(3−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル;
(S)−2−(3−{3−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル;
(R)−2−(3−{3−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル;および
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
試験方法および実施例において、以下の語は特定された意義を有する:「pRSETa」はインビトロゲンより入手可能な既知の発現ベクターであり;「IPTG」はイソプロピル β−D−チオガラクトピラノシドを意味し;「PO4」はホスフェートを意味し;「PBS」はリン酸緩衝セイラインを意味し;「TBS」はトリス緩衝セイラインを意味し;EDTAはエチレンジアミン四酢酸を意味し;「DTT」はジチオスレイトールを意味し;「FAF−BSA」は脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを意味し;「SRC−1」はステロイド受容体コアクチベーター1を意味し;「CS」はチャコールストリップドを意味し;「nM」はナノモル濃度を意味し;「μM」はマイクロモル濃度を意味し;「pM」はピコモル濃度を意味し;「mM」はミリモル濃度を意味し;「mmol」はミリモルを意味し;「g」はグラムを意味し;「ng」はナノグラムを意味し;「mg/ml」はミリリットル当たりのミリグラムを意味し;「μL」または「μl」はマイクロリットルを意味し;および「mL」または「ml」はミリリットルを意味する。
この検定はコアクチベーター蛋白、SRC1から由来のペプチドのアゴニスト結合LXRβへの補充を測定するものである。他の核受容体コファクターから由来のペプチドを同様に調製して検定してもよい。
LiSAに適するヒトLXRβリガンド結合ドメインを生成するために、修飾ポリヒスチジンタグ(MKKGHHHHHHG)(配列番号1)をフレームにてヒトLXRβリガンド結合ドメイン(ジンバンク受け入れ番号U07132のアミノ酸185−461)に融合させ、IPTG誘発性T7プロモーターの制御の下、発現ベクターpRSETa(インビトロゲン)にサブクローンした。ヒトLXRリガンド結合ドメインをイー・コリ株BL21(DE3)にて発現させた。10リットルの発酵バッチを、0.1mg/mlのアンピシリンを含むRichPO4培地中、25℃で12時間増殖させ、9℃に冷却し、OD600=14の密度になるまで36時間その温度を保持した。この細胞密度で、0.25mM IPTGを添加し、最終のOD600=16まで9℃で24時間誘導を行った。遠心分離(20分間、3500g、4℃)により細胞を収穫し、その濃縮細胞スラリーをPBS中−80℃で貯蔵した。
この検定において、1μMの24(S),25−エポキシコレステロールは、10000蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな20000蛍光単位の測定値を付与した。
his標識化LXRαリガンド結合ドメイン(ジンバンク受け入れ番号U22662のアミノ酸183−447、14番目のアミノ酸をAからRに訂正した)を用いてLXRαについての検定を上記した試験方法1に従って行った。この検定において、1μMの24(S),25−エポキシコレステロールは10000蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな20000蛍光単位の測定値を付与した。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(4.3g、0.028モル)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に、H2SO4(1mL)を添加し、その混合物を加熱して2時間還流した。溶媒を除去し、残渣をH2Oで洗浄し、EtOAc(酢酸エチル)で3回抽出した。合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して4.7g(99%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI) 167.0(M+H+)。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.75g、0.0045モル)の無水トルエン(30mL)中攪拌溶液に、(S)−(+)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(0.90g、0.0059ミリモル)を加えた。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン(2.4g、0.0072ミリモル、3ミリモル/g、Fluka Chemie)を加え、該混合物を15分間攪拌した。ついで、該反応混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.1g、0.00560モル)を滴下方式で添加した。室温にて一夜攪拌した後、該粗反応混合物を濾過し、該固体をトルエンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を溶出液として15%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、0.86g(63%收率)の標記化合物を油状物として得た:MS(ESI) 303.0(M+2H+)。
2,2−ジフェネチルアミン(2.0g、0.010ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(2.33g、0.011モル)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.36g、0.011ミリモル)および酢酸(2.0mL)を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3で洗浄し、EtOAcで3回抽出した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を溶出液として30%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付し、3.0g(76%收率)の標記化合物を黄色油状物として得た:MS(ESI) 390.0(M+H+)。
(S)−[3−(2−メチル−3−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチルエステル(100mg、0.33ミリモル)およびN−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミン(130mg、0.33ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中攪拌溶液に、固体のK2CO3(138mg、1.0ミリモル)およびNaI(149mg、1.0ミリモル)を添加した。該反応物を加熱還流して一夜攪拌した。室温に冷却して、該反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、濾液を濃縮した。粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、29mg(14%收率)の標記化合物を粘性油として得た。MS(ESI) 610.2(M+)。
−20℃での(S)−1,3−ブタンジオール(1.0g、0.01ミリモル)およびトリエチルアミン(1.39g、0.014ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリドを滴下し、該混合物を2時間攪拌した。ついで、その反応混合物をRTに加温し、一夜攪拌した。反応混合物を冷H2O(20mL)中に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。ついで、該有機抽出液をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2.6g(96%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI) 244.8(M+)。その粗トシレートをさらに精製することなく用いた。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミン(160mg、0.409ミリモル)およびトルエン−4−スルホン酸−(S)−3−ヒドロキシ−ブチルエステル(100mg、0.409ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中攪拌溶液に、固体のK2CO3(170mg、1.23ミリモル)およびNaI(184mg 1.23モル)を添加した。反応混合物を加熱還流して一夜攪拌した。混合物をRTに冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、110mg(58%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI) 462.0(M+H+)。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(36mg、0.217ミリモル)の無水トルエン(5mL)中攪拌溶液に、(S)−4−[N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミノ]−ブタン−2−オール(100mg、0.217ミリモル)を添加した。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン(115mg、0.346ミリモル、3ミリモル/g、Fluka Chemie)を加え、該混合物を15分間攪拌した。ついで、該反応混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(54mg、0.269ミリモル)を滴下方式にて添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、残りの固体をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、A:アセトニトリル B:H2O、10分間の間にA:85から100%、254nmでのUV検出)に付して精製し、56mg(42%收率)の標記化合物を粘性油として得た。MS(ESI) 610.0(M+)。
(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.93g、0.0056ミリモル)およびトルエン−4−スルホン酸−(S)−3−ヒドロキシ−ブチルエステル(1.5g、0.0061モル)の無水DMF(10mL)中攪拌溶液に、Cs2CO3(2.0g、0.006ミリモル)を添加した。反応物を100℃に加熱し、4時間攪拌した。その混合物をRTに冷却して濾過した。濾液をH2O(50mL)中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として30%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付し、0.59g(44%收率)の標記化合物を油状物として得た:MS(ESI) 239.0(M+H+)。
0℃での(S)−[3−(3−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(589mg、2.47ミリモル)およびトリエチルアミン(376mg、3.71ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(944mg、4.95ミリモル)を添加した。ついで、該反応物をRTで30分間攪拌し、一夜還流させた。反応混合物をH2O(40mL)中に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として15%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、0.61g(63%收率)の標記化合物を油状物として得た:MS(ESI)(M+H+)。
2,2−ジフェネチルアミン(151mg、0.765ミリモル)および(S)−{3−[3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ブトキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル(300mg、0.765ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中攪拌溶液を固体のK2CO3(317mg、2.30ミリモル)で処理した。反応物を加熱還流して48時間攪拌した。室温に冷却して、反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を濃縮した。粗生成物を、溶出液として50%EtOAc:ヘキサンを用いる、シリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、200mg(63%收率)の標記化合物を油状物として得た:MS(ESI) 418.2(M+H+)。
(R)−2−(3−{3−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル(150mg、0.359ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(164mg、0.79ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(168mg、0.79ミリモル)および酢酸(10滴)を添加した。反応混合物をRTで3日間攪拌した。次に溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶かし、ついで飽和水性NaHCO3で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、140mg(64%)の標記化合物を粘性油として得た。MS(ESI) 610.0(M+)。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例2の操作に従って、標記化合物を単離して白色固体(100mg、89%)を得た。MS(ESI) 596.0(M+)。
3−ブロモ−プロパノール(77μl、0.84ミリモル)のアセトニトリル(10ml)中攪拌溶液に、NaI(0.25g、1.7ミリモル)およびK2CO3(0.23g、1.7ミリモル)を添加した。混合物を85℃で1時間攪拌し、ついでN−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン(0.43g、1.12ミリモル)を添加した。反応混合物を85℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、残渣をH2Oで洗浄し、EtOAcで2回抽出した。EtOAc抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、225mg(60%)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI) 448.0(M+H+)。
3−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸(2.0g、13.1ミリモル)のメタノール(MeOH、50ml)中攪拌溶液に、濃H2SO4(1.5ml)を添加した。混合物を一夜還流させ、ついで濃縮した。粗エステルをEtOAc(50ml)に溶かし、H2O(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。標記化合物を単離して白色固体(2.1g、98%收率)を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ 2.32(s,3H)、3.93(s,3H)、7.19(d,1H,J=7.7Hz)、7.52(d,1H,J=7.7Hz)および7.64(s,1H)。
3−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(102mg、0.61ミリモル)の無水トルエン(5mL)中攪拌溶液に、N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン(211mg、0.47ミリモル)を添加した。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン(250mg、0.75ミリモル、3ミリモル/g、Fluka Chemie)を添加し、混合物を15分間攪拌した。ついで、該反応混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(115μl、0.58ミリモル)を滴下方式にて添加した。室温にて一夜攪拌した後、粗反応混合物を濾過し、得られた固体をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、150mg(54%收率)の標記化合物を粘性油として得た。MS(ESI) 596.0(M+)。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−プロポキシ}−4−メチル−安息香酸メチルエステルを用いることを除き、実施例2の操作に従って、標記化合物を単離して白色固体(106mg、91%收率)を得た。MS(ESI) 582.0(M+)。
(S)−[3−(2−メチル−3−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチルエステル(2.68g、8.90ミリモル)および2,2−ジフェネチルアミン(1.75g、8.90ミリモル)のアセトニトリル(15mL)中攪拌溶液に、固体のK2CO3(3.69g、26.7ミリモル)およびNaI(4.00g、26.7ミリモル)を添加した。反応物を加熱還流して一夜攪拌した。RTに冷却して、反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、該濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン:EtOAc)に付して精製し、標記化合物を白色粉末として得た(1.60g(43%))。MS(ESI) 418.4(M+H+)。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(R)−2−(3−{3−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例2の操作に従って、標記化合物を単離して白色固体(1.6g(100%收率))を得た。MS(ESI) 404.2(M+H+)。
工程(d)にて(R)−2−(3−{3−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルおよび2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに(R)−2−(3−{3−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸および2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外、実施例7(d)の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。得られたアミン/カルボン酸ををEt2O(ジエチルエーテル)に溶かし、1.0M HCl/Et2Oで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た(73mg(68%))。MS(ESI) 580.4(M+H+)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−アミン(1.50g、7.61ミリモル)およびトルエン−4−スルホン酸−(S)−3−ヒドロキシ−ブチルエステル(1.86g、7.61ミリモル)[実施例4(a)]のアセトニトリル(15mL)中攪拌溶液に、固体のK2CO3(3.15g、22.84ミリモル)およびNaI(3.42g、22.84ミリモル)を添加した。反応混合物を加熱還流して一夜攪拌した。混合物をRTに冷却し、濾過して濾液を濃縮した。粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、2.18g(100%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI) 270.2(M+H+)。
工程(c)にて(S)−4−[N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル)アミノ]−ブタン−2−オールの代わりに(S)−4−[N−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−ブタン−2−オールを用いることを除き、実施例2(c)の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た(1.46g(47%))。MS(ESI) 418.4(M+H+)。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(R)−2−(3−{3−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例2の操作に従って、標記化合物を(遊離塩基として)単離し、白色固体(1.4g(100%收率))を得た。MS(ESI) 404.2(M+H+)。
工程(d)にて(R)−2−(3−{3−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルおよび2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに(R)−2−(3−{3−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸および2,4−ジメトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例7(d)の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、遊離塩基を得た。その遊離塩基をEt2O(ジエチルエーテル)に溶かし、1.0M HCl/Et2Oで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た(73mg(71%))。MS(ESI) 554.6(M+H+)。
室温でのTHF(300mL)の攪拌溶液に、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(16.5g、48.1ミリモル)およびナトリウムtert−ブトキシド(4.6g、48.1ミリモル)を添加した。その赤橙色溶液を1時間攪拌し、ついでビス(4−フルオロ)−ベンゾフェノン(7.0g、32.1ミリモル)を添加し、該混合物を60℃で3時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、フリット漏斗を介して濾過した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルに溶かした。得られた沈殿物を濾過し、そのエーテル性濾液を濃縮した(エーテル溶液での酸化トリフェニルホスフィンの析出が止むまで、この工程を繰り返した)。ついで、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et2O:ヘキサンから5%Et2O:ヘキサンへ)に付し、標記化合物を白色固体として得た(4.38g(55%))。MS(ESI) 247.0(M+H+)。
1−メトキシ−2,2−ビス(4−フルオロ−フェニル)−プロペン(0.22g、0.81ミリモル)の氷酢酸(2mL)中攪拌溶液に、過塩素酸(70%、0.2mL)を添加した。RTで1時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して油状物(0.18g(96%))を得た。そのアルデヒドをさらに精製することなく次の工程に使用した。
0℃での(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(1.66g,10ミリモル)、トリフェニルホスフィン(3.15g、12ミリモル)およびTHF(30mL)の攪拌混合物に、tert−ブチル N−(3−ヒドロキシプロピル)−カルバメート(2.05mL、12ミリモル)を添加した。次に、DIAD(2.36mL,12ミリモル)を10分間にわたって滴下した。RTで一夜攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を順相HPLC(10ないし60%EtOAc:ヘキサン)に付して精製した。標記化合物を油状物として得た(2.55g、79%)。MS(ESI):324.2(M+H+)。
[3−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(1.35g、4.18ミリモル)のMeOH(5mL)中攪拌混合物に、HCl(5mL、ジオキサン中4M溶液)を添加した。該混合物をRTで一夜攪拌して濃縮した。トルエンを添加して該溶液を蒸発させ、共沸蒸留(減圧下)を介してH2Oが除去しやすいようにした。エーテルを添加して(減圧下で)蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た(0.75g、69%)。MS(ESI):224.2(M+H+)。
[3−(3−アミノ−プロポキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル塩酸塩(0.26g、1ミリモル)、ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアルデヒド(0.255g、1.1ミリモル)のMeOH(10mL)中攪拌溶液に、氷酢酸(0.3mL)、酢酸ナトリウム(0.087g、1.0ミリモル)およびシアノホウ水素化ナトリウム(0.070g、1.11ミリモル)を添加した。RTで2時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。
得られた残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間に分配して抽出させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を、1%MeOH−0.5%濃NH4OH−ジクロロメタンを用いる、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、EMサイエンス)に付して精製し、0.185gの油状物(42%)を得た。MS(ESI):440.2(M+H+)。
工程(d)にて(R)−2−(3−{3−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(3−{3−[2,2− ビス−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例7(d)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(55%)。MS(ESI) 632.4(M+H+)。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(3−{3−[[2,2−(ビス−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例2の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(89%)。MS(ESI) 618.0(M+H+)。
ビス(4−フルオロ)−ベンゾフェノンの代わりにビス(3−フルオロ)−ベンゾフェノンを用いることを除き、上記した実施例33(a−e)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(23%)。MS(ESI) 440.4(M+H+)。
工程(d)にて(R)−2−(3−{3−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(3−{3−[2,2− ビス−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例7(d)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(35%)。MS(ESI) 632.2(M+H+)。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(3−{3−[[2,2−(ビス−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例2の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(78%)。MS(ESI) 618.2(M+H+)。
ビス(4−フルオロ)−ベンゾフェノンの代わりに(2−クロロ−フェニル)−2−フェニル−アセトアルデヒドを用いることを除き、上記した実施例33(a−e)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(23%)。MS(ESI) 438.2(M+H+)。
工程(d)にて(R)−2−(3−{3−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりにrac−(3−{3−[2−フェニル−2−(o−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例7(d)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(40%)。MS(ESI) 630.2(M+H+)。
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(3−{3−[[2−フェニル−2−(o−クロロ−フェニル)−エチル ]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例2の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(87%)。MS(ESI) 616.0(M+H+)。
(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸(70mg、0.12ミリモル)の乾燥THF(50mL)中溶液に、−78℃に冷却しながら、リチウムジイソプロピルアミド(0.17mL、0.35ミリモル)を滴下した。反応混合物を−78℃でさらに1時間攪拌した後、ヨードエタン(40μl)を添加した。その反応物を4時間にわたってRTに加温し、つづいて飽和塩化アンモニウム(10mL)でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン/20:80)に付して精製し、標記化合物を油状物として得た(37mg、50%)。MS m/e 609.2(M+H)+。
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−ヘキサン酸のジエチルエーテル中溶液に、HCl/ジエチルエーテル(1.0M)を添加してアミン塩を沈殿させた。懸濁液を濾過して乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た(30mg、80%)。MS m/e 609.2(M+H)+。
(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸(0.5g、3.7ミリモル)のメタノール(300mL)中溶液に、濃HCl(10mL)を添加した。得られた混合物を2時間加熱還流した後、真空下で溶媒を除去した。残渣を水に溶かし、pH=7に中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、標記化合物を無色油として得た(0.5g、90%)。MSm/e 596.6(M+H)+。
(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステル(70mg、0.12ミリモル)の乾燥THF(50mL)中溶液にリチウムジイソプロピルアミド(1.7mL、1.2ミリモル)を−78℃に冷却しながら滴下した。該反応混合物をさらに1時間−78℃で攪拌した後、ヨードエタン(0.4mL)を添加した。該反応物を4時間にわたってRTに加温し、つづいて飽和塩化アンモニウム(10mL)でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン/20:80)に付して精製し、標記化合物を油状物として得た(37mg、50%)。MS m/e 652.2(M+H)+。
−78℃、アルゴン下での2−ブロモ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(2.0g、8.2ミリモル)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、BBr3(18mL、18.0ミリモル)をゆっくりと攪拌しながら添加した。一夜攪拌した後でも、反応は終了しなかった。そこでさらにBBr3(1.5当量)を添加し、該反応物を一夜攪拌した。ついで、該反応混合物を0℃に冷却し、MeOHおよびNaHCO3を添加した。層を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その油状物を順相HPLC(1%MeOH/CH2Cl2)を介して精製し、標記化合物(1.096g、58%)を得た;MS(ES+) m/e 232 [M+H]+。
3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに2−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを添加することを除き、実施例43の操作に従って、標記化合物を透明油(66%)として得た。MS(ES+) m/e 662[M+H]+。
2−ブロモ−5−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル(0.30g、0.45ミリモル)のTHF:H2O(1:1溶液)中溶液に、LiOHのH2O中1N溶液(1.2当量)を添加し、該混合物をRTで一夜攪拌した。ついで、LiOH.H2O(5当量)およびKOH(5当量)を添加し、反応混合物を週末にわたって攪拌した。実施例44と同様の後処理および精製操作を行った。MS(ES+) m/e 648[M+H]+。
外界温度、アルゴン下での2−ブロモ−5−{3−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸(0.20g、0.351ミリモル)のトルエン(2mL)中溶液に、SOCl2(0.046mL、0.631ミリモル)を添加した。反応混合物を95℃で3時間攪拌し、アルゴンをパージした。TMSCHN2(0.946mL、0.946ミリモル)を添加し、泡立ちが止むまで該混合物を攪拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(2mL)に溶かし、安息香酸銀(触媒量)を添加した。反応混合物を50℃で0.5時間加熱し、該混合物を濾過し、濃縮して分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)を介して精製し、標記化合物(0.109g、51%)を得た。MS(ES+) m/e 676[M+H]+。
(2−ブロモ−5−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.096g、0.161ミリモル)をTHF:H2O中LiOH1N溶液(8mL)(1:1溶液)に溶かし、該混合物をRTで一夜攪拌した。該混合物に、KOH(5当量)を添加し、その反応物を50℃で48時間にわたって加熱した。実施例44と同様の後処理および精製操作を行った。MS(ES+) m/e 662[M+H]+。
3−ヒドロキシフェニル酢酸メチル(2.55g、15.4ミリモル)および3−クロロ−1−プロパノール(1.45g、15.4ミリモル)のTHF(25mL)中溶液をPh3P(4.04g、15.4ミリモル)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.42g、16.9ミリモル)で処理し、その混合物を18時間攪拌した。該反応物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。該抽出液を0.1N NaOH、0.1N HClおよびH2Oで洗浄した。抽出液を乾燥させて溶媒を除去した。10%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記化合物(1.94g、52%)を得た。MS(ESI)243(M+H+)。
3−(3−クロロプロピルオキシ)−フェニル酢酸メチル(1.92g、7.9ミリモル)のアセトン(50mL)中溶液をNaI(3.6g、24ミリモル)で処理し、該混合物を24時間還流した。反応物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。該抽出液をH2O、水性NaHSO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮して標記化合物(2.48g、94%)を得た。MS(ESI) 335(M+H+)。
2−シクロペンチルフェニル酢酸(2.3g、11.3ミリモル)およびベンゼン(25mL)の溶液(一滴のDMFを含有する)を塩化オキサリル(2.0mL)で処理し、50℃で2時間加熱し、冷却して濃縮した。残渣をアセトン(8mL)に溶かし、0℃での28%NH4OH(10mL)およびアセトン(10mL)の攪拌混合物にゆっくりと添加した。該混合物を1時間攪拌し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して標記化合物(1.93g、84%)を得た。MS(ESI) 204(M+H+)。
2−シクロペンチルフェニル酢酸アミド(1.28g、6.3ミリモル)のTHF(10mL)中溶液を1N BH3(25mL)(THF中)で処理し、該溶液を8時間還流した。該反応物を冷却し、6N HCl(20mL)を添加し、この混合物を2時間還流した。該混合物を冷却し、H2Oで希釈し、Et2Oで洗浄した。水層を塩基性とし、Et2Oで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物(0.44g、35%)を得た。MS(ESI) 190(M+H+)。
2−シクロペンチルフェネチルアミン(202mg、1.07ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(222mg、1.07ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液をp−トルエンスルホン酸の結晶で処理し、1時間攪拌した。反応物を水で希釈し、NaHCO3で塩基性とし、Et2Oで抽出した。抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をMeOH(10mL)に溶かし、過剰量のNaBH4で処理した。1時間経過した後、該反応物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。該抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物(355mg、87%)を得た。MS(ESI) 382(M+H+)。
N−(2−フェニル−2−シクロペンチルエチル)−2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジルアミン(218mg、0.57ミリモル)、3−(3−ヨードプロピルオキシ)−フェニル酢酸メチル(181mg、0.54ミリモル)およびMeCN(6mL)の溶液をK2CO3(75mg、0.54ミリモル)で処理し、その混合物を12時間還流させた。反応物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。該抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を10%EtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記化合物(159mg、50%)を得た。MS(ESI) 588(M+H+)。
N−(2−フェニル−2−シクロペンチルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン(159mg、0.27ミリモル)のMeOH(5mL)、THF(1mL)、H2O(1mL)および2.5N NaOH(2.5mL)中溶液を50℃で1時間加熱した。該反応物を冷却し、H2Oで希釈し、pH=5.5にまで酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物(93mg、70%)を得た。MS(ESI) 575(M+H+)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−ヒドロキシプロピルアミン(186mg、0.42ミリモル)および3−ヒドロキシ安息香酸メチル(63mg、0.42ミリモル)のTHF(15mL)中溶液をPh3P(110mg、0.42ミリモル)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(93mg、0.46ミリモル)で処理した。反応物を18時間攪拌し、H2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。その抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を10%EtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物(64mg、26%)を得た。MS(ESI) 583(M+H+)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3−カルボメトキシフェノキシ)プロピルアミン(65mg、0.11ミリモル)のMeOH(5mL)、H2O(1mL)および2.5N NaOH(0.5mL)中溶液を50℃で3時間加熱した。その反応物を冷却し、H2Oで希釈し、3N HClでpH=4にまで酸性化し、EtOAcで抽出した。該抽出液を乾燥させて溶媒を除去した。残渣をEt2Oに溶かし、ジオキサン中4N HClで処理した。沈殿した固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物(27mg、42%)を得た。MS(ESI) 569(M+H+)。
ジイソプロピルアミン(1.55mL、11.9ミリモル)およびTHF(20mL)の溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi(6.5mL、10.4ミリモル)(ヘキサン中1.6M)で処理した。10分経過後、イソ酪酸(436mg、4.96ミリモル)のTHF(3mL)中溶液を、つづいてHMPA(1.74mL、10ミリモル)を該反応混合物に添加した。該反応物を23℃に加温し、ついで55℃で0.5時間加熱した。該反応物を−78℃に冷却し、3−ベンジルオキシベンジルクロリド(1.15g、4.96ミリモル)のTHF(6mL)中溶液を添加した。該反応物を23℃で30分間加温し、ついで55℃で30分間加熱した。該反応物を冷却し、H2Oで希釈し、3N HClで酸性にし、Et2Oで抽出した。抽出液をH2O(3x)で洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物を白色粉末として得た(1.2g、85%)。MS(ESI) 285(M+H+)。
2,2−ジメチル−3−(3−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸(400mg、1.4ミリモル)のMeOH(20mL)および濃H2SO4(0.5mL)中溶液を18時間還流した。該反応物を冷却し、H2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。抽出液をH2O、水性NaHCO3(3x)で洗浄し、乾燥させて濃縮した。CH2Cl2:ヘキサン:MeOH(50:50:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して標記化合物(208mg、50%)を得た。MS(ESI) 299(M+H+)。
2,2−ジメチル−3−(3−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸メチル(208mg、0.7ミリモル)のMeOH(10mL)および1N HCl(1mL)中溶液を10% Pd/C(100mg)で処理し、パール振盪器上、50psiのH2圧の下で1時間水素処理した。触媒を濾過した。濾液を濃縮し、H2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記生成物(140mg、97%)を得た。MS(ESI) 209(M+H+)。
2,2−ジメチル−3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(135mg、0.65ミリモル)およびN−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−ヒドロキシプロピルアミン(290mg、0.65ミリモル)のTHF(8mL)中溶液をPh3P(170mg、0.65ミリモル)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(135mg、0.65ミリモル)で処理し、16時間攪拌した。その反応物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥させて濃縮した。30%EtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記化合物(200mg、50%)を得た。MS(ESI) 639(M+H+)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−2,2−ジメチル−3−(3−アミノプロポキシ)フェニルプロピオン酸メチル(195mg、0.3ミリモル)のMeOH(10mL)、H2O(1mL)および2.5N NaOH(2mL)中溶液を5時間還流した。該反応物を冷却し、H2Oで希釈し、3N HClでpH=5.1にまで酸性化した。該混合物をEtOAcで抽出し、該抽出液をH2Oで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物(172mg、92%)を得た。MS(ESI) 625(M+H+)。
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(0.689g、3.7ミリモル)およびMeOH(30mL)の溶液に、1N HCl(4mL)を添加し、該反応混合物を55℃で一夜攪拌した。混合物を濃縮した。H2Oを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、該生成物を透明な油として得た(0.435g、59%):MS(ES) m/e 201.2[M+H]+。
3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例43の操作に従って、標記化合物を透明な油として得た(64.5mg、54%)。MS(ES) m/e 630.2[M+H]+。
SEQUENCE LISTING
<110>Kallander, Lara S.
Lee, Dennis
Ma, Chun
Marino, Joseph P.
Thompson, Scott K.
<120>ACID AND ESTER COMPOUNDS AND METHODS OF USING THE SAME
<130>P51330
<140>60/368,426
<141>2002-03-27
<160>2
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>11
<212>PRT
<213>Artificial Sequence
<220>
<223>Modified polyhistidine tag
<400>1
Met Lys Lys Gly His His His His His His Gly
1 5 10
<210>2
<211>25
<212>PRT
<213>Artificial Sequence
<220>
<223>Biotinylated peptide comprising amino acids
675-699 or SRC-1
<400>2
Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His
1 5 10 15
Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser
20 25
Claims (58)
- 式I:
[式中:
ZはCH、CR3またはNであり;ZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であり、ZがNである場合、kは0−3である;
pは0−8であり;
nは2−8であり;
qは0または1であり;
QはC3−C8シクロアルキル、フェニルまたは単環式Hetから選択され;ここで該C3−C8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Hetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R11、−C0−C6アルキル−C(O)SR11、−C0−C6アルキル−CONR12R13、−C0−C6アルキル−COR14、−C0−C6アルキル−NR12R13、−C0−C6アルキル−SR11、−C0−C6アルキル−OR11、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR12R13、−C0−C6アルキル−SO2R11、−C0−C6アルキル−SOR14、−C0−C6アルキル−OCOR14、−C0−C6アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C6アルキル−OC(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C6アルキル−NR12COR14から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W1およびW2は、各々独立して、C3−C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、−SHまたは−S−C1−C6アルキルから選択され;
R3は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R11、−C0−C6アルキル−C(O)SR11、−C0−C6アルキル−CONR12R13、−C0−C6アルキル−COR14、−C0−C6アルキル−NR12R13、−C0−C6アルキル−SR11、−C0−C6アルキル−OR11、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR12R13、−C0−C6アルキル−SO2R11、−C0−C6アルキル−SOR14、−C0−C6アルキル−OCOR14、−C0−C6アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C6アルキル−OC(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C6アルキル−NR12COR14から独立して選択され、ここで当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R6およびR7は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R10はH、C1−C8アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C8アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R11はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R12および各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R14はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、pが1であり、R1およびR2が各々Hであり、kが0であり、nが3であり、R4の各々およびR5がHであり、qが1であり、R8およびR9が各々Hであり、Qが置換されていないフェニルあるいは4−メトキシフェニルまたは2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルであり、R6およびR7が各々Hであり、W1が置換されていないフェニルであって、W2が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、R10はHまたはメチル以外の基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - pが0または1である、請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が、各々、Hであるか、またはR1またはR2の一方がHであり、R1またはR2の他方がC1−C4アルキルであるか、あるいはR1およびR2の両方がC1−C3アルキルである、請求項1−2のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が、各々、Hであるか、またはR1またはR2の一方がHであり、R1またはR2の他方がメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはsec−ブチルであるか、あるいはR1およびR2の両方がメチルまたはエチルである、請求項1−2のいずれかに記載の化合物。
- R10がHまたはC1−C4アルキルである、請求項1−4のいずれかに記載の化合物。
- ZがCHである、請求項1−5のいずれかに記載の化合物。
- kが0または1である、請求項1−6のいずれかに記載の化合物。
- R3がハロ、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシから選択される、請求項1−7のいずれかに記載の化合物。
- nが2−4である、請求項1−8のいずれかに記載の化合物。
- nが3である、請求項1−9のいずれかに記載の化合物。
- qが1である、請求項1−10のいずれかに記載の化合物。
- R6、R7、R8およびR9が、各々、Hである、請求項1−11のいずれかに記載の化合物。
- Qがハロ、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキルから選択される1、2または3個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、またはQが1個のC1−C4アルキル置換基を含有する置換ピリジル基である、請求項1−12のいずれかに記載の化合物。
- QがF、−Cl、−CF3、−OCH3または−CH(CH3)2から選択される1、2または3個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、またはQが6−メチル−ピリジン−2−イルである、請求項1−13のいずれかに記載の化合物。
- Qが2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル基である、請求項1−14のいずれかに記載の化合物。
- W1およびW2が、各々、アリールであるか、またはW1またはW2の一方がアリールであり、W1またはW2の他方がシクロペンチルである、請求項1−15のいずれかに記載の化合物。
- W1およびW2が、各々、置換されていないシクロペンチル、置換されていないフェニルおよび一置換のフェニル(そのフェニルはハロで置換されている)から独立して選択される、請求項1−16のいずれかに記載の化合物。
- W1およびW2が、各々、置換されていないフェニルであるか、またはW1またはW2の一方が置換されていないフェニルであり、W1またはW2の他方がシクロペンチルであるか、あるいはW1およびW2の両方がフルオロ−置換のフェニルであるか、またはW1またはW2の一方が置換されていないフェニルであり、W1またはW2の他方がクロロ−置換フェニルである、請求項1−17のいずれかに記載の化合物。
- 式II:
[式中:
ZはCHまたはNであり;
Qはフェニルまたは単環式Hetであり;ここで、当該フェニルおよび単環式Hetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R11、−C0−C4アルキル−C(O)SR11、−C0−C4アルキル−CONR12R13、−C0−C4アルキル−COR14、−C0−C4アルキル−NR12R13、−C0−C4アルキル−SR11、−C0−C4アルキル−OR11、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR12R13、−C0−C4アルキル−SO2R11、−C0−C4アルキル−SOR14、−C0−C4アルキル−OCOR14、−C0−C4アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C4アルキル−OC(O)OR14、−C0−C4アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C4アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C4アルキル−NR12COR14から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
pは0−4であり;
kは0、1または2であり;
nは2−4であり;
qは0または1であり;
W1およびW2は、各々独立して、C3−C6シクロアルキルまたはアリールであり;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C4アルキル、−OH、−O−C1−C4アルキル、−SHまたは−S−C1−C4アルキルから選択され;
R3は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR12R13、−C0−C4アルキル−OR11、−C0−C4アルキル−SO2NR12R13または−C0−C4アルキル−CO2Hから独立して選択され、ここで当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R6およびR7は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R10はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C6シクロアルキルから選択され;
R11はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R12および各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、またはR12およびR13はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R14はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、pが1であり、R1およびR2が各々Hであり、kが0であり、nが3であって、R4およびR5の各々がHであり、qが1であり、R8およびR9が各々Hであり、Qが置換されていないフェニルあるいは4−メトキシフェニルまたは2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルであり、R6およびR7が各々Hであり、W1が置換されていないフェニルであり、W2が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、R10はHまたはメチル以外の基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R4、R5、R6、R7、R8およびR9が、各々、Hであり;R1またはR2の少なくとも一方がメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはsec−ブチルであるか、またはR1およびR2の両方がメチルまたはエチルであり;R10がHまたはメチルであり;Qが2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;W1およびW2の両方が置換されていないフェニルであるか、またはW1またはW2の一方が置換されていないフェニルであり、W1またはW2の他方がシクロペンチルであるか、あるいはW1およびW2の両方がフルオロ−置換のフェニルであるか、またはW1またはW2の一方が置換されていないフェニルであって、W1またはW2の他方がクロロ−置換のフェニルであり;ZがCHであり;pが0、1または2であり;nが3であり;qが1であり;kが0または1であって、R3がCl、Brまたはメチルである、請求項1または19記載の化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- R6、R7、R8およびR9が、各々、Hであり;R1およびR2が、各々独立して、Hまたはメチルであり;R4またはR5の少なくとも一方がメチルであり;R10がHまたはメチルであり;Qが−F、−Cl、−CF3、−OCH3または−CH(CH3)2から選択される1、2または3個の置換基を含有する置換されたフェニル基であり;W1およびW2が置換されていないフェニルであり;ZがCHであり;pが1であり;nが3であり;qが1であり;およびkが0である、請求項1または19記載の化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- (R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸メチルエステル;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[6−メチル−ピリジン−2−イルメチル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2,4−ジメトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2,4−ジメトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−トリフルオロメチルベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−(トリフルオロメチル)−4−フルオロ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−トリフルオロメチルベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−(3−トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−トリフルオロメチル−4−フルオロ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2,4−ジメトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3,4−ジメトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(R)−2−(3−{3−[[3−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;
(3−{(R)−[(2,2−ジフェニル−エチル)−(4−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−メチル−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−プロポキシ}−4−メチル−安息香酸;
(3−{3−[[2,2−(ビス−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
(3−{3−[[2,2−(ビス−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
rac−(3−{3−[[2−フェニル−2−(o−クロロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酪酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−ペンタン酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−ヘキサン酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−4−メチル−ペンタン酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−2−エチル−酪酸メチルエステル;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−2−エチル−酪酸;
2−(3−{(R)−3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸;
3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸メチルエステル;
3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸;
2−ブロモ−5−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−安息香酸;
(2−ブロモ−5−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
N−(2−フェニル−2−シクロペンチルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3−カルボキシフェノキシ)プロピルアミン;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−2,2−ジメチル−3−(3−アミノプロポキシ)フェニルプロピオン酸;
(3−クロロ−4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステル;
(3−クロロ−4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸;
2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;
から選択される請求項1または19記載の化合物あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1−22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- さらに医薬上許容される担体または希釈体を含む、請求項23記載の医薬組成物。
- 治療上有効量の式I−A:
[式中:
ZはCH、CR3またはNであり;ここで、ZがCHまたはCR3である場合、kは0−4であり、ZがNである場合、kは0−3である;
pは0−8であり;
nは2−8であり;
qは0または1であり;
QはC3−C8シクロアルキル、フェニルまたは単環式Hetから選択され;ここで、当該C3−C8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Hetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R11、−C0−C6アルキル−C(O)SR11、−C0−C6アルキル−CONR12R13、−C0−C6アルキル−COR14、−C0−C6アルキル−NR12R13、−C0−C6アルキル−SR11、−C0−C6アルキル−OR11、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR12R13、−C0−C6アルキル−SO2R11、−C0−C6アルキル−SOR14、−C0−C6アルキル−OCOR14、−C0−C6アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C6アルキル−OC(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C6アルキル−NR12COR14から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W1およびW2は、各々独立して、C3−C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、−SHまたは−S−C1−C6アルキルから選択され;
R3は各々同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R11、−C0−C6アルキル−C(O)SR11、−C0−C6アルキル−CONR12R13、−C0−C6アルキル−COR14、−C0−C6アルキル−NR12R13、−C0−C6アルキル−SR11、−C0−C6アルキル−OR11、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR12R13、−C0−C6アルキル−SO2R11、−C0−C6アルキル−SOR14、−C0−C6アルキル−OCOR14、−C0−C6アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C6アルキル−OC(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C6アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C6アルキル−NR12COR14から選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R6およびR7は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R10はH、C1−C8アルキル、C3−C8アルケニル、C3−C8アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R11はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R12および各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、あるいはR13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R14はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、pが1であり、R1およびR2が各々Hであり、kが0であり、nが3であり、R4およびR5の各々がHであり、qが1であり、R8およびR9の各々がHであり、Qが置換されていないフェニルあるいは4−メトキシフェニルまたは2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルであり、R6およびR7が各々Hであり、W1が置換されていないフェニルであって、W2が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、R10はH以外の基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、LXR介在疾患または症状の予防または治療方法。 - pが0または1であり、qが1である、請求項25記載の方法。
- R6、R7、R8およびR9が、各々、Hである、請求項25または26に記載の方法。
- ZがCHである、請求項25ないし27のいずれかに記載の方法。
- kが0または1である、請求項25ないし28のいずれかに記載の方法。
- R3がハロ、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシから選択される、請求項25ないし29のいずれかに記載の方法。
- nが3である、請求項25ないし30のいずれかに記載の方法。
- R10がHまたはC1−C4アルキルである、請求項25ないし31のいずれかに記載の方法。
- Qがハロ、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキルから選択される1、2または3個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、あるいはQが1個のC1−C4アルキル置換基を含有する置換ピリジル基である、請求項25ないし32のいずれかに記載の方法。
- Qが−F、−Cl、−CF3、−OCH3または−CH(CH3)2から選択される1、2または3個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、あるいはQが6−メチル−ピリジン−2−イルである、請求項25ないし33のいずれかに記載の方法。
- Qが2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル基である、請求項25ないし34のいずれかに記載の方法。
- W1およびW2が、各々、アリールであるか、あるいはW1またはW2の一方がアリールであり、W1またはW2の他方がシクロペンチルである、請求項25ないし35のいずれかに記載の方法。
- W1およびW2が、各々独立して、置換されていないシクロペンチル、置換されていないフェニルまたは一置換されているフェニル(このフェニルはハロゲンで置換されている)から選択される、請求項25ないし36のいずれかに記載の方法。
- W1およびW2の両方が置換されていないフェニルであるか、あるいはW1またはW2の一方が置換されていないフェニルであり、W1またはW2の他方がシクロペンチルであるか、あるいはW1およびW2の両方がフルオロ−置換のフェニルであるか、あるいはW1またはW2の一方が置換されていないフェニルであり、W1またはW2の他方がクロロ−置換のフェニルである、請求項25ないし37のいずれかに記載の方法。
- 治療上有効量の式II−A:
[式中:
ZはCHまたはNであり;
Qはフェニルまたは単環式Hetであり;ここで該フェニルおよび単環式Hetは、置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R11、−C0−C4アルキル−C(O)SR11、−C0−C4アルキル−CONR12R13、−C0−C4アルキル−COR14、−C0−C4アルキル−NR12R13、−C0−C4アルキル−SR11、−C0−C4アルキル−OR11、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR12R13、−C0−C4アルキル−SO2R11、−C0−C4アルキル−SOR14、−C0−C4アルキル−OCOR14、−C0−C4アルキル−OC(O)NR12R13、−C0−C4アルキル−OC(O)OR14、−C0−C4アルキル−NR12C(O)OR14、−C0−C4アルキル−NR12C(O)NR12R13または−C0−C4アルキル−NR12COR14から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
pは0−4であり;
kは0、1または2であり;
nは2−4であり;
qは0または1であり;
W1およびW2は、各々独立して、C3−C6シクロアルキルまたはアリールであり;
R1およびR2は、各々独立して、H、C1−C4アルキル、−OH、−O−C1−C4アルキル、−SHまたは−S−C1−C4アルキルから選択され;
R3は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR12R13、−C0−C4アルキル−OR11、−C0−C4アルキル−SO2NR12R13または−C0−C4アルキル−CO2Hから独立して選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R6およびR7は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立して、HまたはC1−C4アルキルであり;
R10はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C6シクロアルキルから選択され;
R11はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
各R12および各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;および
R14はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択される;
ただし、pが1であり、R1およびR2が各々Hであり、kが0であり、nが3であり、R4およびR5の各々がHであり、qが1であり、R8およびR9の各々がHであり、Qが置換されていないフェニルあるいは4−メトキシフェニルまたは2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルであり、R6およびR7の各々がHであり、W1が置換されていないフェニルであり、W2が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、R10はH以外の基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、LXR介在疾患または症状の予防または治療方法。 - R4、R5、R6、R7、R8およびR9の各々がHであり;R1またはR2の少なくとも一方がメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはsec−ブチルであるか、あるいはR1およびR2の両方がメチルまたはエチルであり;R10がHまたはメチルであり;Qが2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;W1およびW2の両方が置換されていないフェニルであるか、またはW1またはW2の一方が置換されていないフェニルであり、W1またはW2の他方がシクロペンチルであるか、あるいはW1およびW2の両方がフルオロ−置換のフェニルであるか、W1またはW2の一方が置換されていないフェニルであって、W1またはW2の他方がクロロ−置換のフェニルであり;ZがCHであり;pが0、1または2であり;nが3であり;qが1であり;kが0または1であって、R3がCl、Brまたはメチルである、化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、請求項25または39記載の方法。
- R6、R7、R8およびR9の各々がHであり;R1およびR2が、各々独立して、Hまたはメチルであり;R4またはR5の少なくとも一方がメチルであり;R10がHまたはメチルであり;Qが−F、−Cl、−CF3、−OCH3または−CH(CH3)2から選択される1、2または3個の置換基を含有する置換フェニル基であり;W1およびW2が置換されていないフェニルであり;ZがCHであり;pが1であり;nが3であり;qが1であって;kが0である、化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、請求項25または39記載の方法。
- (R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−1−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(R)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(S)−2−(3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;3−{3−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−プロポキシ}−4−メチル−安息香酸;2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;(3−{3−[[2,2−(ビス−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸・塩酸塩;rac−(3−{3−[[2−フェニル−2−(o−クロロ−フェニル)−エチル]−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸・塩酸塩;(3−クロロ−4−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−酢酸メチルエステル;(R)−2−(3−{3−[[2,4−ジメトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(R)−2−(3−{3−[[4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(R)−2−(3−{3−[[2−フルオロ−4−メトキシベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−3−メチル−プロポキシ}−フェニル)酢酸;(3−{(R)−[(2,2−ジフェニル−エチル)−(4−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−メチル−プロポキシ}−フェニル)−酢酸;および2−(3−{3−[(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,2−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸塩酸塩;またはその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物から選択される化合物を投与することを含む、請求項25または39記載の方法。
- 該LXR介在疾患または症状が心臓血管疾患である、請求項25または39記載の方法。
- 該LXR介在疾患または症状がアテローム性動脈硬化症である、請求項25または39記載の方法。
- LXR介在疾患または症状が炎症である、請求項25または39記載の方法。
- コレステロール逆輸送の増加方法であって、治療上有効量の請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- コレステロール吸収の阻害方法であって、治療上有効量の請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 医薬として用いるための請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物の使用。
- 心臓血管疾患の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物の使用。
- 炎症の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物の使用。
- コレステロール逆輸送の増加用の医薬を製造するための請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物の使用。
- コレステロール吸収の阻害用の医薬を製造するための請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物の使用。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療にて用いるための請求項1ないし22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- R4、R5、R6、R7、R8またはR9の少なくとも一つが以下に記載されるとおりである:
R4またはR5の少なくとも一方はC1−C4アルキルであるか;または
R6またはR7の少なくとも一方はC1−C4アルキルであるか;または
R8またはR9の両方が独立してC1−C4アルキルである、
請求項1ないし22のいずれか一項に記載の化合物。 - R4またはR5の少なくとも一方がメチルである、請求項1ないし22のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCHまたはCR3であって、kが0−4であるか、またはZがNであって、kが0−3である場合、
R4またはR5のいずれか一方がH以外の基であるか、
R6またはR7のいずれか一方がH以外の基であるか、
R8およびR9は各々C1−C4アルキルであり;
pが0−8であり;
nが2−8であり;
qが0または1であり;
Qが置換されていなくても、置換されていてもよいC3−C8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Hetから選択され;
W1およびW2が、各々独立して、置換されていなくても、置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R1およびR2が、各々独立して、H、C1−C6アルキル、−OH、−O−C1−C6アルキル、−SHまたは−S−C1−C6アルキルから選択され;
R3が、各々、同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−CONR12R13、−COR14、−SR11、−SO2R11、−SOR14、−OCOR14または置換されていなくても、置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、5−6員−Het、−C0−C6アルキル−CO2R11または−C0−C6アルキル−NR12R13から選択される、
請求項1ないし22のいずれか一項に記載の化合物。
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