JP2010043112A - 化合物および方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）が介在する疾患または症状である炎症、心臓血管疾患およびアテローム性動脈硬化症などの治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：
Figure 2010043112

[式中Ｘは、ブロモ、カルボキシ、ヒドロキシなどであり；Ｒ1〜Ｒ9は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルなどあり、Ｚは、ＣＨ、またはＮであり、Ｙは、−Ｏ−などであり；Ｗ1〜Ｗ3は、Ｈ、メチル、フェニルなどあり、Ｑは、2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルなどであり；ｐは０〜２であり；ｎは３であり；ｍは０または１であり；ｑは１であり；ｔは０または１である]で示される化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の調節剤として有用な化合物に関する。加えて、本発明はかかる化合物を含む医薬処方およびその治療的用途に関する。
ＬＸＲは転写因子である。そのオーファン核内受容体、ＬＸＲαおよびＬＸＲβ（集合的にＬＸＲと称する）はコレステロール平衡の維持において一定の役割を果たしている。Peet et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 8:571-575 (1998)を参照のこと。加えて、ＬＸＲはＡＴＰ結合カセットトランスポーター−１（ＡＢＣＡ１）遺伝子と結合し、該遺伝子の発現を増加させ、その結果としてＡＢＣＡ１タンパク質の増加がもたらされる。ＡＢＣＡ１はコレステロールの肝外細胞から新生ＨＤＬ粒子への流出の調節に関与する膜結合輸送タンパク質である。ＡＢＣＡ１遺伝子における変異は、ＨＤＬコレステロールが全く存在しない、あるいは低レベルで存在し、それと付随して心臓血管疾患の危険性が高度に増加する結果をもたらす遺伝病に関与している。Brooks-Wilson et al., Nat. Genet. 22:336-345 (1999)；Bodzioch et al., Nat. Genet. 22: 347-351 (1999)；および Rust et al., Nat. Genet. 22:352-355 (1999)を参照のこと。ＡＢＣＡ１遺伝子における変異と同型接合のＡＢＣＡ１ノックアウトマウスは実質的には血漿中ＨＤＬがなく、それに対して異型接合体は野生型動物のＨＤＬの５０％を産生する。Orso et al., Nat. Genet. 24:192-196 (2000) および McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000)を参照のこと。ＡＢＣＡ１ノックアウトマウスはまたコレステロール吸収の増加を示す。McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000)を参照のこと。ＡＢＣＡ１の発現増加はＨＤＬコレステロールの増加、コレステロール吸収の減少および過剰なコレステロールのマクロファージを含む肝外組織からの除去の促進をもたらす。ＬＸＲアゴニストはまた、アポリポタンパク質ＥおよびＡＢＣＧ１（共に細胞コレステロールの流出に関与する）のマクロファージ発現をアップレギュレートする。ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびａｐｏＥ発現のアップレギュレーションならびにコレステリルエステルトランスファータンパク質およびリポタンパク質リパーゼを含む他の標的遺伝子の発現の増加を通してマクロファージコレステロール流出を刺激することで、ＬＸＲアゴニストは血漿中リポタンパク質に影響を及ぼす。
Peet et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 8:571-575 (1998) Brooks-Wilson et al., Nat. Genet. 22:336-345 (1999) Bodzioch et al., Nat. Genet. 22: 347-351 (1999) Rust et al., Nat. Genet. 22:352-355 (1999) Orso et al., Nat. Genet. 24:192-196 (2000) McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000)
したがって、ＬＸＲ調節剤として、特にＬＸＲアゴニストとして機能する化合物が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびアポリポタンパク質Ｅ発現を増加させ、末梢細胞からのコレステロール流出を増加させ、そして心臓血管疾患および炎症のようなＬＸＲ介在疾患を治療する方法にて有用であろう。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2010043112
 ［式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロ、−ＯＲ10、−ＮＲ14Ｒ15、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ13、−ＯＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＯＲ13、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＳＯ2Ｒ16、および５員または６員複素環基から選択されるか；または
Ｘおよび隣接するＲ3はそれらが結合する原子と一緒になってアルキレンジオキシ部分を形成し；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ここで、ＺがＣＨまたはＣＲ3である場合、ｋは０〜４であり、ｔは０または１であり、ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり、ｔは０であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ10）−、および−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−から選択され；
Ｗ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｗ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルのＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｗ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｑは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され、ここで、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と一緒になって３〜５員の炭素環または複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ3は各々同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ11およびＲ12はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し；
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＨ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか（ここで、ｘは０、１または２である）、またはＲ14およびＲ15はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)および−ＳＯ2Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔである；
ただし、Ｙが−Ｏ−であり、ｐが０〜８であり、ｎが２〜８であり、ｍが１であり、ｑが０または１であり、ｔが０であり、Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＨ、および−ＳＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ｋが０または１であり、Ｗ3がＨであり、Ｗ1およびＷ2が、各々独立して、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ3およびＱが上記定義と同じである場合、ＸはＣＯＯＲ10以外であるか；または
ただし、該化合物は、
５−[３−[[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][２−(２−ナフタレニル)エチル]アミノ]プロポキシ]−３−メトキシ−１,２−ベンゼンジカルボン酸、
５−[３−[[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][２−(２−ナフタレニル)エチル]アミノ]プロポキシ]−３−メトキシ−１,２−ベンゼンジカルボン酸ジメチルエステル、
４−[[[２−(４−カルボキシフェノキシ)エチル][２−[２−[(５−フェニルペンチル)オキシ]フェニル]エチル]アミノ]メチル]安息香酸、
４−[[[２−[４−(エトキシカルボニル)フェノキシ]エチル][２−[２−(オクチルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]メチル]−安息香酸メチルエステル、
４−[[[２−(４−カルボキシフェノキシ)エチル][２−[２−(オクチルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]メチル]安息香酸、
α−[[[３−(４−フルオロフェニル)−１,１−ジメチルプロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル]−３−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタノール・塩酸塩、
Ｎ−[２−(４−アミノ−３,５−ジクロロフェニル)エチル]−４−フルオロ−Ｎ−(フェニルメチル)−ベンゼンプロパンアミン・一塩酸塩、
Ｎ−[２−(４−アミノ−３,５−ジクロロフェニル)エチル]−４−クロロ−Ｎ−(フェニルメチル)−ベンゼンプロパンアミン・一塩酸塩、
４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−[[[３−(４−フルオロフェニル)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール・一塩酸塩、
４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−[[[３−(４−クロロフェニル)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール・一塩酸塩、
２−クロロ−５−[２−[[３−(４−フルオロフェニル)−１−メチルプロピル](フェニルメチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル]−ベンズアミド・一塩酸塩、
４−[２−[[２−ヒドロキシ−２−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンゼンアセトアミド、
４−[２−[[２−[３,４−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]エチル](フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−ベンゼンスルホンアミド・一塩酸塩、
(Ｒ)−３−(フェニルメトキシ)−α−[[[３−[３−(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル]−ベンゼンメタノール、
２,２−ジクロロ−酢酸(Ｒ)−｛ベンジル−[３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピル]−アミノ｝−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−エチルエステル、
３−アミノ−α−[[[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−１−メチルプロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル]−４−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタノール、
α−[[[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−１−メチルプロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル]−３−ニトロ−４−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタノール、
α−[[[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−１−メチルプロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル]−３−ニトロ−５−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタノール、
３−アミノ−α−[[[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−１−メチルプロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル]−５−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタノール、または
４−[２−[[２−(４−フルオロフェノキシ)エチル](フェニルメチル)アミノ]エチル]−１−ピペラジン酢酸エチルエステル
以外の化合物である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
本発明は、また、式Ｉ−Ａ：
Figure 2010043112
 ［式中、
ＸはＣ1−Ｃ8アルキル、ハロ、−ＯＲ10、−ＮＲ14Ｒ15、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ13、−ＯＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＯＲ13、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＳＯ2Ｒ16、および５員または６員複素環基から選択されるか；または
Ｘおよび隣接するＲ3はそれらが結合する原子と一緒になってアルキレンジオキシ部分を形成し；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ここで、ＺがＣＨまたはＣＲ3である場合、ｋは０〜４であり、ｔは０または１であり、ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり、ｔは０であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ10)−、および−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−から選択され；
Ｗ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｗ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルのＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｗ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｑは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され；ここで、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と一緒になって３〜５員炭素環または複素環を形成し、ここで、該複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ3は各々同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ11および各Ｒ12は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ11およびＲ12はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し；
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＨ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか（ここで、ｘは０、１または２である）、またはＲ14およびＲ15はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)および−ＳＯ2Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔである；
ただし、Ｙが−Ｏ−であり、ｐが０〜８であり、ｎが２〜８であり、ｍが１であり、ｑが０または１であり、ｔが０であり、Ｒ1およびＲ2が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＨ、および−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ｋが０または１であり、Ｗ3がＨであり、Ｗ1およびＷ2が各々独立してＣ3−Ｃ8シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ3およびＱが上記定義と同じである場合、ＸはＣＯＯＲ10以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法を対象とする。
また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を製造するための方法も本発明の範囲内に含まれる。
特記しない限り、本明細書におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（いずれもの３〜５員、４〜７員、５〜６員または５〜７員炭素環または複素環または環部分を含む）は、各々独立して、以下に定義する１個またはそれ以上の置換基で置換されているかまたは置換されていない。
ＬＸＲ介在疾患または症状としては、炎症、心臓血管疾患およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。したがって、本発明の方法はまた、コレステロール逆輸送を増加させ、コレステロール吸収を阻害し、炎症を減少させる方法を含む。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
（発明の詳細な記載）
本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、以下に記載する置換基の１個またはそれ以上によって置換されていても置換されていなくてもよい、特記しない限り炭素数１〜１０の、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を表す。代表的なアルキルとしては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルならびにヘキシルおよびその構造異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本明細書におけるいずれもの「アルキル」は、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。
別の置換基（例えば、−アルキル−Ａｒまたは−アルキル−シクロアルキルにおけるアリールまたはシクロアルキル）と組み合わせられている場合、その「アルキル」なる用語は、アルキレン部分、すなわち、特記しない限り炭素数１〜１０の、非置換の二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素部分を表す。例えば、「−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ」なる用語は、Ｃが１〜６である場合、−アルキル−アリール（例えば、−ＣＨ2−アリールまたは−ＣＨ(ＣＨ3)−アリール）基を意味するものであり、ベンジル基に存在する結合配列によって表される。−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ6アルキル)−Ａｒのような部分における「Ｃ0アルキル」なる用語は、この部分にアルキル／アルキレン基が存在しないことを表す。かくして、Ｃが０である場合、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒは、−Ａｒと同等であり、−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ6アルキル)−Ａｒは、−Ｏ−Ａｒと同等である。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」なる用語は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する、特記しない限り炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖炭化水素を表す。アルケニル基は、以下に記載する置換基の１個またはそれ以上によって置換されていても置換されていなくてもよい。代表的なアルケニルとしては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルおよびその構造異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物中に存在し得る各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内に含まれる。本明細書におけるいずれもの「アルケニル」は、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」なる用語は、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有しており、所望により１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有していてもよい、特記しない限り炭素数２〜１０の、直鎖または分枝鎖炭化水素を表す。本発明の化合物中に存在し得る各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内に含まれる。典型的なアルキニルとしては、エチニル、プロピニル（プロパルギル、イソプロピニル）、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルおよびその構造異性体が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本明細書におけるいずれもの「アルキニル」は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、および−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。。
本発明の目的のために、アルケニルまたはアルキニル基が（例えば、オキシ（−ＯＲ）、チオ（−ＳＲ）、エステル（−ＣＯ2Ｒまたは−Ｃ(Ｏ)ＳＲ）、アミノ（−ＮＲＲ）またはアミド（−ＣＯＮＲＲ）部分などにおけるように）酸素、窒素または硫黄原子上の置換基である場合、アルケニルまたはアルキニル基の二重または三重結合は、酸素、窒素または硫黄原子に対してα、βである炭素上には位置しないと理解される。エン−アミノまたはエノール型部分（−ＮＲ−ＣＲ＝ＣＲ−または−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−）を含有する化合物は、本発明の範囲内に含まれないものとする。
「シクロアルキル」は、以下に記載する１個またはそれ以上の置換基によって置換されていても置換されていなくてもよく、飽和されていてもまたは部分飽和されていてもよい、炭素数３〜１０の非芳香族単環式、二環式または三環式炭化水素を表す。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルのような、炭素数３〜７、好ましくは、３〜６の単環式環が挙げられる。本明細書では、「シクロアルキル」は、所望により、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（特に、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＨ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＨおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”を含む）、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、オキソ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルケニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ'Ｒから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ'およびＲは、各々独立して、Ｈおよび非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される。
あらゆる場合に互換性をもって本明細書で使用される「Ａｒ」または「アリール」なる用語は、置換されていても置換されていなくてもよい別の芳香族炭素環基部分またはシクロアルキル基部分と縮合していてもよい置換または非置換芳香族炭素環基を意味する。適当なＡｒまたはアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、１−オキソ−１Ｈ−インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本明細書におけるいずれもの「Ａｒ」、「アリール」または「フェニル」は、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（特に、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＨ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＨおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”を含む）、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルケニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(＝ＮＲ')ＮＲ'Ｒ”、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ”から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｒ'およびＲ”は、各々独立して、Ｈおよび非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される。
本明細書で使用する場合、「Ｈｅｔ」なる用語は安定な５〜７員単環式複素環基、安定な７〜１０員二環式複素環基、または安定な１１〜１８員三環式複素環基を意味し、これらは全て、飽和、不飽和または芳香族であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなり、１個またはそれ以上の縮合シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（芳香族Ｈｅｔ）環部分を含有する二環式および三環式環を包含する。本明細書で使用する場合、「Ｈｅｔ」なる用語はまた、窒素および／または硫黄を含有する複素環基を含むものとし、ここで、窒素または硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよいか、または、窒素ヘテロ原子は所望により４級化されていてもよい。複素環基は、安定した構造の形成をもたらすいずれものヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。本明細書におけるいずれもの「Ｈｅｔ」は、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（特に、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＨ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＨおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”）、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、オキソ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルケニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(＝ＮＲ')ＮＲ'Ｒ”および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ”から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｒ'およびＲ”は、各々独立して、Ｈおよび非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される。
かかる複素環基の例としては、ルーチン的な化学合成によって入手可能であり、かつ、安定である、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル（例えば、メチレンジオキシ−置換フェニル）、１,４−ベンゾジオキソリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロインドリル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本発明の化合物において有用な４〜７員複素環の例としては、ルーチン的な化学合成によって入手可能であり、かつ、安定である、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。４〜７員複素環基は、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（特に、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＨ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＨおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”を含む）、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、オキソ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルケニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(＝ＮＲ')ＮＲ'Ｒ”および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ”から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｒ'およびＲ”は、各々独立して、Ｈおよび非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される。
５員または６員複素環基の例としては、ルーチン的な化学合成によって入手可能であり、かつ、安定である、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。５〜６員複素環基は、安定した構造の形成をもたらすいずれものヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。５〜６員複素環基は、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（特に、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＨ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＨおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”を含む）、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、オキソ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6アルケニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ2−Ｃ6アルキル−ＮＲ'Ｒ”、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(＝ＮＲ')ＮＲ'Ｒ”および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ”から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｒ'およびＲ”は、各々独立して、Ｈおよび非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される。
「ハロゲン」および「ハロ」なる用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「アルコキシ」は、−ＯＲa基を意味するものであり、ここで、Ｒaは、アルキル基であり、ここで、アルキルは上記定義と同じである；ただし、−Ｏ−Ｃ1アルキルは、ハロおよび−ＣＯ2Ｈから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシなどが挙げられる。「フェノキシ」は、−ＯＲar基を意味するものであり、ここで、Ｒarはフェニル基である。「アセトキシ」は、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−メチル基を意味するものである。「ベンゾイルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−フェニル基を意味するものである。「アルキレンジオキシ」は、隣接する原子（例えば、フェニルまたはナフチル環上の隣接する原子）と結合する二価の基−ＯＲaＯ−を意味するものであり、ここで、Ｒaは低級アルキル基である。「オキソ」は、ピロリジン−２−オン環上に存在するような、ケトジラジカル＝Ｏを意味する。
本明細書に記載の置換基が本発明の合成方法と適合しない場合、その置換基はこれらの方法に使用される反応条件に対して安定している適当な保護基で保護されていてもよい。その保護基は該方法の反応経路の適当な時点で除去され、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基ならびにかかる適当な保護基を用いる種々の置換基を保護および脱保護する方法は当該分野における当業者に周知であり；その一例を、出典明示により本明細書の一部とする、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)において見いだすことができる。ある場合には、本発明の方法において用いられる反応条件下で反応的であるように具体的に置換基を選択することができる。これらの状況下にて、当該反応条件はその選択された置換基を、本発明の方法における中間体として有用であるか、あるいは標的化合物の所望の置換基である、別の置換基に変換する。
「医薬上許容される塩」は、特定化合物の遊離酸または塩基の生物学的効果を保持しており、生物学上または他の点で有害ではない塩を表すものである。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、およびメタリン酸などのような無機酸で、または、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルタル酸、ラクトビオン酸、オロチン酸、コール酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、パモン酸または１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはエタンスルホン酸など）のような有機酸で処理することを包含する、当該技術分野で公知のいずれもの適当な方法によって製造され得る。医薬上許容される塩のさらなる例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩（例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩）が挙げられる。本発明の化合物の医薬上許容される塩の具体例（例えば、塩酸塩、二塩酸塩、メタンスルホン酸塩、二メタンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）は実施例に記載される。
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、遊離酸を過剰の無機または有機アルカリ試薬で処理することを包含する、当該技術分野で公知のいずれもの適当な方法によって製造され得る。適当な塩の例としては、アンモニアから誘導される塩；エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような第一、第二、第三アミン（第二および第三環状アミンを含む）から誘導される塩；グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸から誘導される塩；ならびにアルカリ金属、アルカリ土類金属、またはアンモニウムの水酸化物、炭酸塩、アルコキシドまたは硫酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウムなどから誘導される塩、および例えば、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +陽イオンを含有する対応するアルカリ塩が挙げられる。
「溶媒和物」なる用語は、本発明の特定の化合物またはその塩の、かかる化合物の生物学的効果を保持したままの医薬上許容される溶媒和物形態を意味するものである。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。固体である化合物、塩または溶媒和物の場合、当業者であれば、本発明の化合物、塩または溶媒和物は種々の結晶形で存在し得、これらの全ては本発明の範囲内であり、特定の処方であることを理解するであろう。
本発明の化合物は酸部分および塩基部分の両方を含み得るので、医薬上許容される塩は、これらの化合物を、それぞれ、アルカリ試薬または酸試薬で処理することにより製造され得る。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の一の医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩を、本発明の化合物の別の医薬上許容される塩、例えば、メタンスルホン酸塩またはナトリウム塩に変換することを提供する。
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内に含まれる。Ｘが−ＯＨ以外である本発明のエステル化合物が考えられるプロドラッグであり得る。かかるエステル化合物は、ＬＸＲ調節剤として活性な化合物に変換され得るか、または自体がＬＸＲ調節剤として活性であり得る。「プロドラッグ」なる用語は、生理学的条件下にて、例えば、加溶媒分解により、または、代謝的に、医薬上活性な本発明の化合物に変換される化合物を意味するものである。プロドラッグは、生理学的条件下にて切断され得るカルボン酸またはリン酸のエステルまたはアミド部分を含有する本発明の化合物の一の誘導体であり得る。このような部分を含有するプロドラッグは、慣用方法に従って、例えば、アミノ、アミドまたはヒドロキシル部分を含有する本発明の化合物を適当な誘導化剤、例えば、カルボン酸またはリン酸ハライドまたは酸無水物で処理することにより、または、本発明の化合物のカルボキシル部分をエステルまたはアミドに変換することにより、製造され得る。本発明の化合物のプロドラッグは、当該技術分野において公知の技法を使用して、例えば、代謝的研究を介して、決定され得る。例えば、“Design of Prodrugs,”(H. Bundgaard, Ed.) 1985, Elsevier Publishers B.V., Amsterdam, The Netherlands を参照。
当業者であれば、本発明の化合物が種々の互変異性体形態で存在し得ることを理解するであろう。本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を含有し得、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはそのラセミ混合物として存在し得る。全てのかかる単一の立体異性体、混合物およびラセミ体は、本発明の広い範囲内に包含されるものである。本明細書において単一の立体異性体として同定される化合物は、少なくとも９０％のエナンチオマー純度の形態で存在する化合物を記載することを意味する。本明細書に示される化学構造式中に存在するキラル炭素の立体化学が具体的に明記されていない場合、該化学構造式は、該化合物に存在する各キラル中心のいずれかの立体異性体を含有する化合物を包含するものである。かかる化合物は、光学的に純粋な（エナンチオマー的に純粋な）または実質的に光学的に純粋な物質を使用して本明細書に記載される方法に従って、合成により得ることができる。別法として、これらの化合物は、慣用方法を使用して、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物の分割／分離によって得ることができる。立体異性体の混合物の分割／分離に有用であり得る代表的な方法としては、クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶が挙げられる。他の有用な方法は、“Enantiomers, Racemates, and Resolutions,”J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY（出典明示により本明細書の記載とする）にて見ることができる。
本発明の一の実施態様において、基Ｘ−(ＣＲ1Ｒ2)p−は、
Figure 2010043112
 部分上にて−Ｙ−(ＣＲ4Ｒ5)n−部分に対してメタまたはパラの位置にある。好ましくは、Ｘ−(ＣＲ1Ｒ2)p−基は、−Ｙ−(ＣＲ4Ｒ5)n−部分に対してメタの位置にある。
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2010043112
 ［式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロ、−ＯＲ10、−ＮＲ14Ｒ15、シアノ、−ＣＯＲ13、ＣＯＯＲ10、−ＯＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＯＲ13、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＳＯ2Ｒ16、および５員または６員複素環基から選択されるか；または
Ｘおよび隣接するＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、アルキレンジオキシ部分を形成し；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、ここで、ｋは０、１または２であり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−であり；
Ｗ1は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり（ここで、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｗ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルのＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｗ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｑは、ＡｒまたはＨｅｔであり、ここで、ＡｒおよびＨｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
ｐは、０〜４であり；
ｎは、３であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、フルオロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはいずれものＣ1−Ｃ4アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよいか；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜５員の炭素環または複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、いずれものＣ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ3は、各々同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｈから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、フルオロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、フルオロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、フルオロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ11およびＲ12は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し；
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか（ここで、ｘは、０、１または２である）、またはＲ14およびＲ15は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)および−ＳＯ2Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔである；
ただし、Ｙが−Ｏ−であり、ｐが０〜４であり、ｎが３であり、ｍが１であり、ｑが０または１であり、ｔが０であり、Ｒ1およびＲ2が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＨ、および−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ｋが０または１であり、Ｗ3がＨであり、Ｗ1およびＷ2が各々独立してＣ3−Ｃ8シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ3およびＱが上記定義と同じである場合、ＸはＣＯＯＲ10以外であるか；または
ただし、化合物は
５−[３−[[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][２−(２−ナフタレニル)エチル]アミノ]プロポキシ]−３−メトキシ−１,２−ベンゼンジカルボン酸、または
５−[３−[[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][２−(２−ナフタレニル)エチル]アミノ]プロポキシ]−３−メトキシ−１,２−ベンゼンジカルボン酸ジメチルエステル
以外の化合物である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩ−Ａ：
Figure 2010043112
 ［式中、
Ｘは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロ、−ＯＲ10、−ＮＲ14Ｒ15、シアノ、−ＣＯＲ13、ＣＯＯＲ10、−ＯＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＯＲ13、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＳＯ2Ｒ16、および５員または６員複素環基から選択されるか；または
Ｘおよび隣接するＲ3は、それらが結合する原子と一緒になって、アルキレンジオキシ部分を形成し；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、ここで、ｋは０、１または２であり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−であり；
Ｗ1は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり、ここで、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｗ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルのＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｗ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｑは、ＡｒまたはＨｅｔであり、ここで、ＡｒおよびＨｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
ｐは、０〜４であり；
ｎは、３であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、フルオロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＲ10、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはいずれものＣ1−Ｃ4アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよいか；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜５員の炭素環または複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ3は、各々同一または異なり、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＣＯ2Ｈから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｈ、フルオロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、フルオロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、フルオロおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、または、Ｒ11およびＲ12はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し；
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか（ここで、ｘは０、１または２である）、またはＲ14およびＲ15はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニルは、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)および−ＳＯ2Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔであり；
Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔである；
ただし、Ｙが−Ｏ−であり、ｐが０〜４であり、ｎが３であり、ｍが１であり、ｑが０または１であり、ｔが０であり、Ｒ1およびＲ2が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＨ、および−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ｋが０または１であり、Ｗ3がＨであり、Ｗ1およびＷ2が各々独立してＣ3−Ｃ8シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ3およびＱが上記定義と同じである場合、Ｘは、ＣＯＯＲ10以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療のための方法に関する。
特記しない限り、本明細書におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、各々独立して、上記定義の１個またはそれ以上の置換基で置換されているかまたは置換されていない。
本発明のＬＸＲ調節剤は、上記定義の種々のＸ基を含有し得る。本発明のより特定の実施態様において、Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、−ＯＲ10、−ＮＲ14Ｒ15、シアノ、−ＣＯＲ13、−ＣＯＯＲ10、−ＯＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＲ13、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＳＯ2Ｒ16、および５員または６員複素環基から選択されるか、またはＸおよび隣接するＲ3はそれらが結合する原子と一緒になって、アルキレンジオキシ部分を形成し、ここで、Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルであり；Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、または−Ｃ0−Ｃ4アルキル−フェニルであり；Ｒ14およびＲ15は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)2−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)2−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)2−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ14およびＲ15はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)および−ＳＯ2Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルであり；Ｒ17は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである。
より詳しくは、Ｘおよび隣接するＲ3はそれらが結合するフェニル環と一緒になってベンゾ[１,３]ジオキシル基を形成する。他の特定の実施態様において、Ｘは、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ−、メチルカルボキシ−、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、１,３−ジヒドロキシ−プロパ−２−イル（−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)2）、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピル、フェニルカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨシクロペンチル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣＨ2−シクロプロピル、−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣ(ＣＨ3)2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−(Ｒ)−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−(Ｓ)−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ2−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、−ＮＨＣＨ2−(１−ＣＨ3−イミダゾール−２−イル)、−ＮＨ−(ピリミジン−２−イル)、−モルホリン−４−イル、−チオモルホリン−４−イル、−ピペリジン−１−イル、−ピペリジン−１−イル−(４−カルボン酸)、−ピペリジン−１−イル−(４−酢酸)、−ピペリジン−４−イル−(１−酢酸)、−２,５−ジメチル−ピロール−１−イル、−ピロリジン−１−イル、−((Ｒ)−２−ＣＯ2Ｈ−ピロリジン−１−イル)、−((Ｓ)−２−ＣＯ2Ｈ−ピロリジン−１−イル)、−ピペラジン−１−イル、−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)、−ピペラジン−１−イル−(４−酢酸)、−ＮＨＣＨ2−(５−ブロモ−チエン−２−イル)、−ＮＨＣＨ2−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、−ＮＨＣＨ2−(１−メチル−イミダゾール−２−イル)、−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＯ−フラン−２−イル、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−フラン−２−イル、−ＮＨＣＯ−チエン−２−イル、−ＮＨＣＯ−シクロプロピル、−ＮＨＣＯ−(５−ブロモ−チエン−２−イル)、−ＮＨＣＯ−(２,５−ジメチル−ピロール−３−イル)、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＮＨＳＯ2フェニル、−Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2,−ＮＨＣＯＮＨ(２−クロロフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＮＨ(３,５−ジメトキシフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＮＨ(２−クロロフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−(ベンゾ[１,３]ジオキシ−５−イル)、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2である。
当業者であれば、本発明の化合物中に存在するトリアゾリルまたはテトラゾリル基が、以下のとおり、種々の互変異性体形態で存在することを理解するであろう（ここで、Ｒは、Ｈ、または保護基のような置換基である）：
トリアゾリル：
Figure 2010043112
 テトラゾリル：
Figure 2010043112
慣例として、本明細書に例示する化合物は、トリアゾリル基およびテトラゾリル基の各々について互変異性体形態Ａ（上記）の構造に基づいて表され、その名称を付与されている。このような互変異性化合物についての言及は、全ての互変異性体およびその互変異性体の混合物を包含するものであり、本発明の化合物またはその製造において使用される中間体の範囲を限定するものと解釈されるべきでないと理解されるべきである。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、ｐが０〜３のものと定義される。特定の実施態様において、ｐは０、１または２である。
他の実施態様において、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と一緒になって３〜５員炭素環を形成する。「アルキル」なる用語について上記した定義によって、Ｒ1およびＲ2のこの定義は、また、上記定義において具体的に挙げた置換基で置換されていてもよいアルキルおよびシクロアルキル基を包含する。本発明の化合物の特定の実施態様において、Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ4アルキル、特に、メチルおよびヒドロキシメチル−から選択されるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素と一緒になってスピロ−シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する。
Figure 2010043112
 で示される基は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ3によって置換されていても置換されていなくてもよい（ｋ＝０）、６員芳香環、特に、フェニルまたはピリジル環を示す。本発明の特定の実施態様において、Ｚは、ＣＨ（Ｃ(Ｒ3)を包含する）またはＮである。本発明の化合物中に存在し得るＲ3置換基の総数は、「ｋ」によって表される。ＺがＣＲ3である場合、ｋは０〜４であり、６員芳香環上にＲ3置換基が４個まで存在し得ることを意味する。ＺがＣＨまたはＮである場合、ｋは０〜３であり、６員芳香環上にＲ3置換基が３個まで存在し得ることを意味する。この実施態様において、Ｒ3は、該環のＺ部分（ＮまたはＣ原子）に結合していない。本発明の実施態様において、ｋは０または１である。
ｋが１またはそれ以上である実施態様において、Ｒ3は、各々同一であっても異なっていてもよく、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシから独立して選択され得る。「アルキル」なる用語についての上記定義によって、Ｒ3のこの定義はまた、上記定義において具体的に挙げた置換基で置換されていてもよいアルキル基を包含する。本発明の特定の実施態様において、Ｒ3はメチル、トリフルオロメチル、クロロまたはメトキシである。
本発明の化合物の別の実施態様において、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。「アルキル」なる用語についての上記定義によって、Ｒ4およびＲ5はまた、上記定義において具体的に挙げた置換基で置換されていてもよいアルキルを包含する。本発明の特定の実施態様において、Ｒ4およびＲ5は各々Ｈであるか、またはＲ4またはＲ5のうちの一方はメチルである。
−Ｙ(ＣＲ4Ｒ5)n−部分が置換されており、Ｒ4およびＲ5が少なくとも１つの(ＣＲ4Ｒ5)部分において異なる場合（例えば、Ｒ4またはＲ5のうちの一方がメチルであり、Ｒ4およびＲ5のうちの他方が水素である場合）、キラル化合物が得られる。かかるキラル化合物は、好ましくは、以下の立体化学（Ｙが−Ｏ−である場合を示す）を有する少なくとも１つのＲ4またはＲ5置換基を有する：
Figure 2010043112
 式中、置換基Ｒ4は、単に、非水素置換基（例えば、メチル）の立体化学配向を示すために用いられているだけである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｎが２〜４のものと定義される。特定の実施態様において、ｎは３である。
本発明の化合物において、ｔは０であっても１であってもよい。ＺがＣＨまたはＣＲ3であり、ｔが１である場合、本発明の化合物は、式：
Figure 2010043112
 で示される第三アミンのＮ−オキシドである。
ＺがＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ｔが０である場合、本発明の化合物は、式：
Figure 2010043112
 で示される第三アミンである。
本発明の化合物の特定の実施態様において、ｑは１であり、Ｒ8およびＲ9は共にＨである。
基Ｑは、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択される。「シクロアルキル」、「アリール」および「Ｈｅｔ」なる用語についての上記定義によって、Ｑのこの定義はまた、上記定義において具体的に挙げた置換基で１〜４回、より好ましくは、１〜３回置換されていてもよいシクロアルキル、アリールおよびＨｅｔ基を包含する。一の実施態様において、ＱはアリールまたはＨｅｔ基である。特定の非限定的な実施態様において、Ｑは、置換または非置換フェニルまたはフラニル基であるか、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオを包含する）、または−ＮＲQ1ＲQ2（ここで、ＲQ1およびＲQ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成する）から選択される１、２または３個の置換基を含有するベンゾ[１,３]ジオキシルまたはベンゾ[１,４]ジオキシル基である。特定の置換基としては、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、tert−ブチル、イソプロピル、メチルチオおよびピペリジン−１−イルが挙げられる。より詳しくは、Ｑは、２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、３−メチル−４−フルオロ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、４−(メチルチオ)フェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、５−(ピペリジン−１−イル)−フラン−２−イル、ベンゾ[１,３]ジオキシ−５−イル、または２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルである。特定の実施態様において、Ｑは２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル基である。
本発明の化合物の一の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ6およびＲ7は独立してＨおよびＣ1−Ｃ4アルキル、特に、メチルから選択される。
さらに別の実施態様において、Ｗ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールまたはＨｅｔであり；Ｗ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、−ＣＯ2Ｒ10、−ＯＲ10、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＯＣＯＲ13、−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、Ｗ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである。「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」および「Ｈｅｔ」なる用語について上記定義によって、Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3はまた、上記定義において具体的に挙げた置換基で置換されていてもよい上記基を包含する。一の実施態様において、Ｗ1および／またはＷ2は、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、またはピロリジニルであり得、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、フラニル、ピロリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、またはピロリジニルは各々１個またはそれ以上の上記にて定義した置換基で１〜３回、より好ましくは、１〜２回置換されていてもよい。例えば、Ｗ1および／またはＷ2は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、および−Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。より特定の実施態様において、Ｗ1は、メチル、非置換または置換フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはピロリルから選択される。より詳しくは、Ｗ1は、メチル、非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはピロリル、またはハロ、アルキルおよびアルコキシ、特に、クロロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１または２個の置換基を含有する置換フェニルまたはピリジルである。特定の実施態様において、Ｗ1は、メチル、フェニル、ナフチ−１−イル、ピリジ−２−イル、４−メチル−ピリジ−２−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、または４−メトキシフェニルである。他の特定の実施態様において、Ｗ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔヒドロキシ、アリールオキシ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−、−ＯＣＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣＯアリール、または−ＮＲW1ＲW2（ここで、ＲW1およびＲW2は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成する）である。より特定の実施態様において、Ｗ2は、メチル、エチル、エチニル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、非置換フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−４−イル、フェニルカルボニルオキシ、またはメチルカルボニルオキシである。別の実施態様において、Ｗ3はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル、特に、メチルである。
本発明の他の実施態様において、本明細書で定義される置換基の−Ｃ0−Ｃ6アルキル−および−Ｃ0−Ｃ4アルキル−部分は、それぞれ、非置換−Ｃ0−Ｃ6アルキル−および非置換−Ｃ0−Ｃ4アルキル−部分である。
本発明は、上記した特定の好ましい基の全ての組合せを網羅すると理解されるべきである。
本発明の特定の実施態様は、ＸがＣ1−Ｃ6アルキル、ハロ、−ＯＲ10、−ＮＲ14Ｒ15、シアノ、−ＣＯＲ13、−ＣＯＯＲ10、−ＯＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＲ13、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＳＯ2Ｒ16、および５員または６員の複素環基から選択されるか、またはＸおよび隣接するＲ3が、それらが結合している原子と一緒になって、アルキレンジオキシ部分を形成し、ここで、Ｒ10がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルであり、Ｒ13がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、または−Ｃ0−Ｃ4アルキル−フェニルであり、Ｒ14およびＲ15が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)2−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)2−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｓ(Ｏ)2−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−ＮＨ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ14およびＲ15が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)および−ＳＯ2Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ16がＣ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルであり、Ｒ17がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；ｐが０、１または２であり；Ｒ1およびＲ2が独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、またはＲ1およびＲ2が、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜５員炭素環を形成し；ｋが０であるか、またはｋが１であり、Ｒ3がハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；ｎが３であり、Ｒ4およびＲ5が各々独立してＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；ＺがＣＨまたはＮであり；Ｙが−Ｏ−または−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−であり；ｑが１であり；Ｒ8およびＲ9が各々Ｈであり；Ｑが置換または非置換フェニルまたはフラニル、またはベンゾ[１,３]ジオキシルまたはベンゾ[１,４]ジオキシル基であり、ここで、置換フェニルまたはフラニル基が、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ；または−ＮＲQ1ＲQ2（ここで、ＲQ1およびＲQ2は、それらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成する）から選択される１、２または３個の置換基を含有し；ｔが０または１であり；ｍが０または１であり；Ｒ6およびＲ7が独立してＨおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；Ｗ1がメチル、非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはピロリル、またはハロ、アルキルおよびアルコキシ、特に、クロロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１または２個の置換基を含有する置換フェニルまたはピリジルであり；Ｗ2がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔヒドロキシ、アリールオキシ−、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−、−ＯＣＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣＯアリール、または−ＮＲW1ＲW2（ここで、ＲW1およびＲW2は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成する）であり；Ｗ3がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである、化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
本発明のより特定の実施態様は、Ｘがクロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ−、メチルカルボキシ−、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、１,３−ジヒドロキシ−プロパ−２−イル（−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)2）、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピル、フェニルカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣＨ2−シクロプロピル、−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣ(ＣＨ3)2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−(Ｒ)−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−(Ｓ)−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ2−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、−ＮＨＣＨ2−(１−ＣＨ3−イミダゾール−２−イル)、−ＮＨ−(ピリミジン−２−イル)、−モルホリン−４−イル、−チオモルホリン−４−イル、−ピペリジン−１−イル、−ピペリジン−１−イル−(４−カルボン酸)、−ピペリジン−１−イル−(４−酢酸)、−ピペリジン−４−イル−(１−酢酸)、−２,５−ジメチル−ピロール−１−イル、−ピロリジン−１−イル、−((Ｒ)−２−ＣＯ2Ｈ−ピロリジン−１−イル)、−((Ｓ)−２−ＣＯ2Ｈ−ピロリジン−１−イル)、−ピペラジン−１−イル、−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)、−ピペラジン−１−イル−(４−酢酸)、−ＮＨＣＨ2−(５−ブロモ−チエン−２−イル)、−ＮＨＣＨ2−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、−ＮＨＣＨ2−(１−メチル−イミダゾール−２−イル)、−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＯ−フラン−２−イル、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−フラン−２−イル、−ＮＨＣＯ−チエン−２−イル、−ＮＨＣＯ−シクロプロピル、−ＮＨＣＯ−(５−ブロモ−チエン−２−イル)、−ＮＨＣＯ−(２,５−ジメチル−ピロール−３−イル)、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＮＨＳＯ2フェニル、−Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2,−ＮＨＣＯＮＨ(２−クロロフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＮＨ(３,５−ジメトキシフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＮＨ(２−クロロフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−(ベンゾ[１,３]ジオキシ−５−イル)、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、および−ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2であり；ｐが０、１または２であり；Ｒ1およびＲ2がＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、またはＲ1およびＲ2が、それらが結合する炭素と一緒になって、３、４または５員炭素環を形成し；ＺがＣＨまたはＮであり；ｋが０であるか、またはｋが１であり、Ｒ3がメチル、トリフルオロメチル、クロロまたはメトキシであり；ｎが３であり、Ｒ4およびＲ5が独立してＨおよびメチルから選択され；Ｙが−Ｏ−または−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−であり；ｑが１であり；Ｒ8およびＲ9が各々Ｈであり；Ｑが２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、３−メチル−４−フルオロ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、４−(メチルチオ）フェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、５−(ピペリジン−１−イル)−フラン−２−イル、ベンゾ[１,３]ジオキシ−５−イル、または２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルであり；ｔが０または１であり；ｍが０または１であり；Ｒ6およびＲ7が独立してＨおよびメチルから選択され；Ｗ1がメチル、フェニル、ナフチ−１−イル、ピリジ−２−イル、４−メチル−ピリジ−２−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、または４−メトキシフェニルであり；Ｗ2がメチル、エチル、エチニル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、非置換フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−４−イル、フェニルカルボニルオキシ、またはメチルカルボニルオキシであり；Ｗ3がＨまたはメチルである、化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
本発明の特定の実施態様は、ＸがＣ1−Ｃ8アルキル、ハロ、−ＯＲ10、−ＮＲ14Ｒ15、ニトロ、シアノ、−ＣＯＲ13、−ＯＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＲ13、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＣＯＯＲ13、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ(Ｒ17)ＳＯ2Ｒ16、および５員または６員複素環基から選択されるか；またはＸおよび隣接するＲ3が、それらが結合する原子と一緒になって、アルキレンジオキシ部分を形成し；ＺがＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ここで、ＺがＣＨまたはＣＲ3である場合、ｋが０〜４であり、ｔが０または１であり、ＺがＮである場合、ｋが０〜３であり、ｔが０であり；Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ10)−、および−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−から選択され；Ｗ1がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔがハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；Ｗ2がＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルのＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分がハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；Ｗ3がＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；ＱがＣ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され、ここで、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔがハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；ｐが０〜８であり；ｎが２〜８であり；ｍが０または１であり；ｑが０または１であり；ｔが０または１であり；Ｒ1およびＲ2が各々独立してＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ1およびＲ2が、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜５員炭素環または複素環を形成し、ここで、該複素環がＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、いずれものＣ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；Ｒ3が各々同一または異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル
−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；Ｒ4およびＲ5が各々独立してＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；Ｒ6およびＲ7が各々独立してＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；Ｒ8およびＲ9が、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；Ｒ10がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；Ｒ11およびＲ12が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ11およびＲ12が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し；Ｒ13がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；Ｒ14およびＲ15が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｓ(Ｏ)x−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＨ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか（ここで、ｘは０、１または２である）、またはＲ14およびＲ15が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルがハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、非置換−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)および−ＳＯ2Ｎ(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)(非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル)からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ16がＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔであり；Ｒ17がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔである、上記にて定義した式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａで示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を対象とする。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｘが−ＣＯＯＲ10であり、Ｙ、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、ｍ、ｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9のうち少なくとも１つが以下のとおり定義される：Ｙが−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ10)−、または−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−であるか；Ｗ1がＣ1−Ｃ6アルキルまたはＨｅｔであり、ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはおよびＨｅｔがハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよいか；またはＷ2がＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルのＣ3−Ｃ7シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分がハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよいか；またはＷ3がＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよいか；またはｍが０であるか；またはｔが１であるか；またはＲ1またはＲ2のうち少なくとも１つがハロ、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ10'、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ10'、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであるか、またはＲ1およびＲ2が、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜５員炭素環または複素環を形成し、ここで、該複素環がＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、いずれものＣ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｒ10'が、Ｈ、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか；または少なくとも１つのＲ3がＣ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ10、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ13、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＲ10、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＲ10、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ10、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ13、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＯＲ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12、または−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ11ＣＯＲ13であり、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよいか；またはＲ4またはＲ5のうち少なくとも１つがハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであるか；またはＲ6またはＲ7のうち少なくとも１つがハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであるか；またはＲ9がハロ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒまたは−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであるか；またはＲ8およびＲ9が共に各々独立してハロ、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか；またはおよびＲ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17が本明細書における定義と同じである、上記にて定義した式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａで示される化合物を対象とする。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、ＸがＣＯＯＲ10であり；ＺがＣＨまたはＣＲ3であり、ｋが０〜４であるか、またはＺがＮであり、ｋが０〜３であり；ｐが０〜８であり；ｎが２〜８であり；ｑが０または１であり；Ｑが置換されていなくても置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Ｈｅｔであり；Ｒ1およびＲ2が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＨ、および−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され；Ｒ3が各々同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ12Ｒ13、−ＣＯＲ14、−ＳＲ11、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯＲ14、−ＯＣＯＲ14および置換されていなくても置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、−５〜６員Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ11、または−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12Ｒ13から選択され、ここで、置換されていなくても置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Ｈｅｔ、置換されていなくても置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、５−６員−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ11、または−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12Ｒ13、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13およびＲ14が本明細書における定義と同じである場合、Ｗ1およびＷ2が各々独立してＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはアリールではないか、または、Ｗ3がＨではないか（すなわち、Ｗ1およびＷ2がＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはアリール以外であるか、またはＷ3がＨ以外であるか）、またはＲ6またはＲ7のいずれか１つがＨ以外であるか、またはＲ8およびＲ9が各々Ｃ1−Ｃ4アルキルである、上記にて定義した式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩまたはＩＩ−Ａで示される化合物を対象とする。
本発明の別の特定の実施態様は、ＸがＣＯＯＲ10であり；ＺがＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ここで、ＺがＣＨまたはＣＲ3である場合、ｋが０〜４であり、ＺがＮである場合、ｋが０〜３であり；ｐが０〜８であり；ｎが２〜８であり；ｑが０または１であり；ＱがＣ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、および単環式Ｈｅｔから選択され、ここで、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニルおよび単環式Ｈｅｔがハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ12Ｒ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12ＣＯＲ14から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；Ｒ1およびＲ2が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＨ、および−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され；Ｒ3が各々同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯ2Ｒ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ(Ｏ)ＳＲ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＮＲ12Ｒ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＣＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＲ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＲ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯ2Ｒ11、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＳＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、および−Ｃ0−Ｃ6アルキル−ＮＲ12ＣＯＲ14から選択され、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルが１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていても置換されていなくてもよく；Ｒ4およびＲ5が各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ6およびＲ7が各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ8およびＲ9が各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ10がＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ8アルケニル、Ｃ3−Ｃ8アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；Ｒ11がＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され；Ｒ12およびＲ13が各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択されるか、またはＲ13およびＲ14が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい４〜７員複素環を形成し；Ｒ14がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ａｒ、−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ0−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルから選択される場合、Ｗ1およびＷ2が各々独立してＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはアリールではないか、またはＷ3がＨではなく（すなわち、Ｗ1およびＷ2がＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたはアリール以外であるか、またはＷ3がＨ以外である）、上記にて定義した式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩまたはＩＩ−Ａで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
本発明の化合物としては、以下の化合物が挙げられる：２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)−エタノール；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸Ｎ−オキシド；(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−ブロモベンゼン；(４−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−ブロモベンゼン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−｛３−[３−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]ナフタレン−１−イルメチル−アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−ベンジルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル]フェネチルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェノキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；安息香酸２−[３−(３−カルボキシメチル−フェノキシ)｛２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル｝プロピルアミノ]−１−フェニルエチルエステル；(３−｛３−[(２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル；安息香酸２−[３−(３−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)｛２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル｝プロピルアミノ]−１−フェニルエチルエステル；(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(４−フルオロ−３−メチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(４−tert−ブチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(４−メチルスルファニル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−(２,４,５−トリフルオロ−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−(５−ピペリジン−１−イル−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(４−イソプロピル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル；３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチルアミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アセトアミド；フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；１−(２−クロロ−フェニル)−３−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−尿素；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；３−(２−クロロ−フェニル)−１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−メチル−尿素；ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミド；１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−尿素；プロパン−１−スルホン酸(５−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル)−アミド；３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−２−メチル−フェニルアミン；２−クロロ−５−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン；３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロペンチル−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−イソプロピル−アミン、クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(３−メチル−ブチル)−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−イソブチル−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２,２,２−トリフルオロエチル)−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロピルメチル−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２−エチル−ブチル)−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ヘキシル−アミン、ブチル−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミン、[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸、[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−イル−酢酸；[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸、rac−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(トリフルオロ−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；rac−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；rac−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン；[３−(６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルオキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン；[４−(６−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェ
ニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール；(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール；３−｛３−[(３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、シクロプロパンカルボン酸３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジルアミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−イソブチルアミド；酢酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジルカルバモイル)−メチルエステル；Ｎ−−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−プロピオンアミド；２,５−ジメチル−２−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジルアミド；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−ｏ−トリルオキシ−プロピル)−アミン；２−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンゾニトリル；３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンゾニトリル；[３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(２−メトキシ−フェノキシ)−プロピル]−アミン；[３−(２−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−フェノキシ−プロピル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−イソプロピル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(４−メトキシ−フェノキシ)−プロピル]−アミン；３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェノール；２−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェノール；３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；１−(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノン；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−フェニル−アミン；[３−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルオキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−ｍ−トリルオキシ−プロピル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−メトキシ−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−イソブチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；[３−(３−ブチル−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２,２−ジメチル−プロピル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(４−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−メチル−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[３−(４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ)−プロピル]−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−メチル−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[３−(３−ジメチルアミノメチル−フェノキシ)−プロピル]−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−イソプロピル−アミン；｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン；｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニルアミン；エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド；プロパン−２−スルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド；メタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド；２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド；エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド；２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；プロパン−２−スルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド；｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニルアミン；エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニル)−アミド；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−エチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミン；(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛(Ｓ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノール；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノール；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−ピリジン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；[３−(３−｛(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[２−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−プロピル]−アミノ｝−プロポキシ)−フェニル]−酢酸；[３−(３−｛(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[３,３,３−トリフルオロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−プロピル]−アミノ｝−プロポキシ)−フェニル]−酢酸；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−｛３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−フェノキシ｝−プロピル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−メチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−エチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；[３−(３−｛２−[(５−ブロモ−チオフェン−２−
イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(チオフェン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛(Ｒ)−１−メチル−３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛(Ｒ)−２−メチル−３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；｛３−[３−(２−アミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−イソプロピル−アミン；[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−プロピル−アミン；２−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−エタノール；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−チオモルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸；[２−(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸；｛[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−メチル−アミノ｝−酢酸；２−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピオン酸；(Ｓ)−２−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−プロピオン酸；(Ｒ)−１−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸；(Ｓ)−１−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸；[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピリミジン−２−イル−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−モルホリン−４−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ジエチル−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[(Ｒ)−２−メチル−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン、(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソブチル−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；[４−(３−｛(Ｒ)−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−メチル−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソブチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミノ)−酢酸；[(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミノ]−酢酸；Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−[３−(２−メチル−２−アミノプロピル)フェノキシ]プロピルアミン、Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシメチル]フェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン；Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−Ｎ−メチルスルホンアミドフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[４−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[２−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[４−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[２−メチル−２−フェニル]プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニル−３−メチルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニルヘキシル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニル−３−ブチニル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン；(Ｓ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−プロピル)アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)酢酸；１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸；１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロペンタンカルボン酸；１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸；およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物。
本発明の好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる：
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)−エタノール、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−｛３−[３−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−ベンジルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル]フェネチルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェノキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
(３−｛３−[(２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル、
安息香酸２−[３−(３−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)｛２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル｝プロピルアミノ]−１−フェニルエチルエステル、
(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸、
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)−エタノール、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−｛３−[３−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド、
(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
(３−｛３−[(２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル、
(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸、
１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸、
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン、
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−メタンスルホンアミド、
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン、
[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸、
(Ｒ)−１−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸、
Ｎ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル−アミン、
[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、
２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸、
[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸、
[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、
[４−(３−｛(Ｒ)−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−メチル−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物。
本発明のより好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる：
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)−エタノール、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−｛３−[３−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
(３−｛３−[(２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル、
(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸、
１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸、
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン、
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−メタンスルホンアミド、
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン、
[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸、
(Ｒ)−１−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸、
フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド、
Ｎ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミン、
[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、
２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸、
[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸、
[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、
[４−(３−｛(Ｒ)−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−メチル−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物。
本明細書で使用される場合、「ＬＸＲ調節剤」なる用語は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβの生物学的活性を調節する小分子を意味する。より詳しくは、かかるＬＸＲ調節剤は、ＬＸＲの生物学的活性を増強するかまたは阻害する。かかる調節剤がＬＸＲの生物学的活性を部分的にまたは完全に増強する場合、それは、それぞれ、部分または完全ＬＸＲアゴニストである。かかる調節剤がＬＸＲの生物学的活性を部分的にまたは完全に阻害する場合、それは、それぞれ、部分または完全ＬＸＲアゴニストである。好ましくは、本発明のＬＸＲ調節化合物はＬＸＲアゴニストである。本明細書で使用される場合、「ＬＸＲアゴニスト」なる用語は、下記試験法１において記載するＨＴＲＦアッセイにおける適当な正の対照である２４(Ｓ),２５−エポキシコレステロールと比べて少なくとも２０％のＬＸＲの活性化を達成する化合物をいう。本明細書に記載する特定の試験法において活性を示すためには、ＬＸＲ調節化合物がＬＸＲ核内受容体に結合しなければならず、コアクチベータータンパク質ＳＲＣ１から誘導される特定のペプチドを、該調節化合物の結合したＬＸＲ複合体に補充しなければならないことに注意すべきである。ＬＸＲ−調節化合物複合体を形成する本発明の化合物は、８０種類を超える他の公知の核内受容体コファクターのうち少なくとも１種類またはそれ以上を補充することもできる。これらの他の核内受容体コファクターのいずれもから誘導される補充ペプチドは、同様に、公知の方法に従って製造され、アッセイされ得る。
実施例１〜２０１の化合物に構造上非常に関連する、ＳＲＣ１から誘導されるペプチドの少なくとも２０％の補充を示さない化合物を製造した。しかしながら、このような化合物は、ＬＸＲに結合すると予測される。さらに、ＬＸＲ−調節化合物複合体は、他の８０種類を超える公知の核内受容体コファクターのうち少なくとも１種類またはそれ以上を補充するであろうと予測される。このような化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる：
ｐが０であり、ｋが０であり、Ｘが４−シアノ、４−イソプロピル、４−メチル、４−トリフルオロメチル、４−クロロ、３−アミノ、４−(フェニルアミノ）−、４−ベンジルオキシ−、４−アセチル、３−(フェニルアミノ)メチル−、４−フェニルアミノメチル−、４−イソプロピルアミノメチル−、４−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−、３,５−ジ−トリフルオロメチルフェニルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−、４−フェニルアミドスルホニル−（Ｐｈ−Ｎ(Ｈ)Ｏ2Ｓ−）、および４−フェニルスルホニルアミド−（Ｐｈ−ＳＯ2Ｎ(Ｈ)−）（命名されたＸ基の位置は、ベンゼン部分上の−Ｙ−(ＣＲ4Ｒ5)n−基に対するものである）であるＸ−(ＣＲ1Ｒ2)p−基を有する、｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝ベンゼン；
ｐが０であり、ｋが１であり、ＸおよびＲ3が２−トリフルオロメチル−５−メチル−スルホニルアミド−（Ｈ3Ｃ−ＳＯ2Ｎ(Ｈ)−）、２−トリフルオロメチル−５−ｎ−プロピル−スルホニルアミド−、２−トリフルオロメチル−５−(３−クロロ−ｎ−プロパ−１−イル)−スルホニルアミド−、２−トリフルオロメチル−５−トリフルオロメチルスルホニルアミド−、２−トリフルオロメチル−５−イソプロピル−スルホニルアミド−、２−メチル−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−、２−メチル−５−イソプロピル−スルホニルアミド−、２−メチル−５−トリフルオロメチル−スルホニルアミド−、２−メチル−５−エチル−スルホニルアミド−、２−メチル−５−(２,２,２−トリフルオロエチル)−スルホニルアミド−、４−メチル−３−エチル−スルホニルアミド−、２−メトキシ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−、２−メトキシ−５−tert−ブチル−スルホニルアミド−、２−メトキシ−５−(２,２,２−トリフルオロエチル)−スルホニルアミド−、２−メトキシ−５−イソプロピル−スルホニルアミド−、および２−メトキシ−５−メチル−スルホニルアミド−］（命名されたＸおよびＲ3基の位置はベンゼン部分上の−Ｙ−(ＣＲ4Ｒ5)n−基に対するものである）であるＸ−(ＣＲ1Ｒ2)p−および(Ｒ3)k基を有する、｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝ベンゼン；
Ｑがフラン−２−イルおよび５−クロロ−チエン−２−イルであるＱ−(ＣＨ2)−からなるＱ−(ＣＲ8Ｒ9)q−基を有する、｛３−[(Ｒ)−３−(２,２−ジフェニルエチル)アミノ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル｝−酢酸；
Ｒ1およびＲ2がＨであり、Ｑがキノリン−８−イル、２−メトキシ−ナフチ−１−イル、３,５−ジメトキシ−フェニル−、３,５−ジメチル−フェニル−、２,５−ジメトキシ−フェニル−、２,４,６−トリメトキシ−フェニル−、４−(ｎ−ヘキシルオキシ)−フェニル−、４−ベンジルオキシ−フェニル−、３−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル−、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−フェニル−、４−[(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロパ−１−イルオキシ)−フェニル−、４−アセチルアミノ−フェニル−であるＱ(ＣＨ2)−からなるＱ(ＣＲ8Ｒ9)q−基を有するか、または、Ｒ1およびＲ2がメチルであり、Ｑ(ＣＲ8Ｒ9)q−が、Ｑが２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルであるＱ(ＣＨ2)−基である、｛３−[３−(Ｒ)−２−(フェニルプロピルアミノ)−プロポキシ｝−フェニル｝−酢酸；
Ｒ1およびＲ2がＨであり、Ｑが２,６−ジメトキシ−フェニル−、３−シアノフェニル−、フラン−２−イル−、および６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキシ−５−イルであるＱ(ＣＨ2)−からなるＱ−(ＣＲ8Ｒ9)q−基を有する、｛３−[３−(Ｓ)−２−(フェニルプロピルアミノ)−プロポキシ｝−フェニル｝−酢酸；および
２−フェニルプロピル基のフェニル部分が３−メトキシフェニルまたは２−メトキシフェニルである、(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−(２−フェニル−プロピル)アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)酢酸。
本発明の化合物は種々の医薬目的のために有用である。本発明の化合物はＬＸＲ介在疾患および症状の予防または治療の方法に用いることができる。本発明はさらにはＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療用の薬物の調製において用いるための本発明の化合物を提供する。ＬＸＲ介在疾患または症状としては、炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を含む心臓血管疾患が挙げられる。特に、本発明の化合物は炎症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症を含む心臓血管疾患の治療および予防にて有用である。
本発明はまた、コレステロール逆輸送を増加させる方法、コレステロール逆輸送を増加させる本発明の化合物およびコレステロール逆輸送を増加させる薬物を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。リポタンパク質代謝作用は、肝臓からトリグリセリドに富む粒子（ＶＬＤＬなど）を産生し、血漿中にあるこれらのリポタンパク質粒子を修飾し（ＶＬＤＬからＩＤＬへ、そしてＬＤＬへ）、そして再び肝臓により血漿から該粒子をクリアランスすることを含む動的な工程である。この工程はトリグリセリドまたは遊離コレステロールの体の細胞への輸送を提供する。コレステロール逆輸送は末梢コレステロールが肝外組織から肝臓に戻されると提案されているメカニズムである。該工程はＨＤＬコレステロールによって行われる。肝臓からのリポタンパク質の産生（ＶＬＤＬ、ＨＤＬ）、血漿中にある（すべての）粒子の修飾およびその後の肝臓へのクリアランスバックを組み合わせることにより血漿中で定常状態にあるコレステロール濃度が説明される。特定の理論に拘束されるものではないが、今や、本発明の化合物は動脈からのコレステロール流出を増加させることでコレステロール逆輸送を増加させると考えられる。
加えて、本発明は、コレステロール吸収を阻害する方法、コレステロール吸収を阻害する本発明の化合物、およびコレステロール吸収を阻害する薬物を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、コレステロール逆輸送を増加させる方法、コレステロール逆輸送を増加させる化合物、およびコレステロール逆輸送を増加させる薬物を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物はまた、炎症および神経変性疾患または神経障害の予防または治療にも有用であり得る。従って、本発明はまた、炎症の予防または治療方法（A.J. Fowler et al., J. Invest. Dermatol., 2003 Feb., 120 (2): 246-255およびS.B. Joseph, et al. Nat. Med., 2003 Feb., 9 (2): 213-219を参照のこと）および神経変性疾患または神経障害、特に、ニューロン変性、ニューロン損傷もしくは可塑性障害、またはＣＮＳにおける炎症により特徴付けられる神経変性疾患または障害の予防または治療方法（米国仮出願番号60/368424（2002年3月27日出願）に開示されているような方法）を提供する。ニューロン変性および炎症により特徴付けられ、ニューロンの増殖および／または修復により利益を得る個々の疾患または症状としては、発作、アルツハイマー病、前頭側頭骨痴呆症（タウオパシー）、末梢神経障害、パーキンソン病、レーヴィ小体関連の痴呆症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症が挙げられる。ニューロン変性および／または可塑性障害により特徴付けられる疾患または症状として、統合失調症および鬱病のような精神障害が挙げられる。ニューロン損傷により特徴付けられる個々の疾患または症状として、外傷を含む脳損傷および／または脊髄損傷と付随したこれらの症状が挙げられる。
本発明の方法は、哺乳動物、一般におよび特に、ヒトを含む動物の治療に有用である。本発明はさらに、コレステロール逆輸送を増加させるための薬物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の方法は、本発明の化合物の治療上有効量を投与する工程を含む。本明細書にて用いられる場合、「治療上有効量」なる語は所定の効果を得るのに十分な本発明の化合物の量をいう。したがって、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はＬＸＲ介在疾患または症状を予防または治療するのに十分な量であろう。同様に、コレステロール逆輸送を増加させる方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はコレステロール逆輸送を増加させるのに十分な量であろう。
所望の生物学的作用を得るのに必要とされる本発明の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の量は、その意図する用途、投与手段、およびレシピエントのような多くのファクターに依存するであろうし、結局は主治医または獣医の判断によるであろう。一般に、ヒトのＬＸＲ介在疾患および症状を治療するための典型的な一日用量は、例えば、約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられる。この用量は一回の単位用量として、または複数回に分けた単位用量として、あるいは連続的注入として投与してもよい。同様の用量を他の疾患、症状の治療に、およびコレステロール逆輸送の増加およびコレステロール吸収の阻害を含む療法に適用することもできる。
もう一つ別の具体例において、本発明は、活性成分として本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種類の医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は上記した疾患または症状の予防および治療に、ならびに上記した心臓血管療法にて用いることができる。担体は医薬上許容されなければならず、組成物中の他の成分と適合しなければならず、すなわち他の成分に対して有害な作用を有するものであってはならない。担体は固体であっても液体であってもよく、単位用量の処方、例えば、活性成分を０.０５〜９５重量％含有することのできる錠剤として処方されるのが好ましい。
可能性のある処方としては、経口投与、舌下投与、バッカル投与、非経口投与（例えば、皮下、筋肉内または静脈内投与）、経直腸投与、経皮投与を含む局所投与、鼻腔内投与および吸入投与に適するものが挙げられる。個々の患者に最適な投与手段は、治療される疾患もしくは症状の特性および重篤度、または使用される療法の特性、ならびに活性化合物の特性に依存するであろうが、可能であれば、ＬＸＲ介在疾患および症状の予防および治療には経口投与が好ましい。
経口投与に適する処方は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤などの別個の単位として提供され、その各々は、粉末または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含有してもよい。
舌下投与またはバッカル投与に適する処方としては、活性化合物、および典型的にはシュガーおよびアカシアまたはトラガカントガムのようなフレーバー基剤を含むロゼンジ剤、またはゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロース、アカシアのような不活性基剤中に活性化合物を含むトローチが挙げられる。
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；その溶液は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適するさらなる処方としては、生理学的に適当な共溶媒および／または界面活性剤およびシクロデキストリンのような複合剤を含有する処方が挙げられる。水中油型エマルジョンはまた非経口処方に適当な処方である。かかる溶液は静脈内に投与するのが好ましいが、皮下注射または筋肉注射により投与してもよい。
経直腸投与に適する処方は、坐剤基剤を形成する１種類またはそれ以上の固体担体、例えばカカオ脂中に活性成分を含む単位用量の坐剤として提供されることが好ましい。
局所または鼻腔内投与に適する処方としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤およびオイル剤を包含する。かかる処方に適する担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその混合物が挙げられる。
本発明の処方は、いずれか適当な方法により、典型的には活性化合物を液体担体もしくは微細化固体担体またはその両方と要求される割合にて均一かつ密に混合し、要すれば、その得られた混合物を所望の形状とすることにより調製することができる。
例えば、活性成分の粉末または顆粒、および結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤のような１種類またはそれ以上の任意の成分を含む密な混合物を圧縮することで、または粉末状の活性成分と不活性な液状希釈体の密な混合物を圧縮することで、錠剤を調製してもよい。
吸入投与に適する処方としては、種々のタイプの定量型加圧エアゾール、ネブライザー、またはインサフレーターにより発生させることのできる微粒子ダストまたはミストが挙げられる。
口を経由する肺投与については、その粉末または小滴の粒度は、典型的には、気管支樹に確実に送り込むことができるように、０.５〜１０μＭ、好ましくは１〜５μＭの範囲にある。経鼻投与の場合、鼻腔にて確実に保持されるように、１０〜５００μＭの範囲にある粒度が好ましい。
定量型吸入器は、典型的には、活性成分の液状噴射剤中懸濁液または溶液処方を含有する、加圧エアゾール調剤器である。これらの装置は、使用の間、典型的には１０〜１５０μＬの計量された容量を送り込むのに適応したバルブを介して該処方を放出し、活性成分を含有する微粉末スプレーを生成する。適当な噴射剤としては、特定のクロロフルオロ炭素化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびその混合物が挙げられる。該処方は、付加的に、１種類またはそれ以上の補助溶媒、例えばエタノール、界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、酸化防止剤および適当なフレーバー剤を含有していてもよい。ネブライザーは、狭いベンチュリオリフィスを介して圧縮ガス、典型的には空気または酸素を加速させるか、超音波撹拌によるかのいずれかにより、活性成分の溶液または懸濁液を治療用エアゾールミストに変形する、商業上入手可能な装置である。ネブライザーにおける使用に適する処方は活性成分を液状担体中に処方の４０ｗ／ｗ％まで、好ましくは２０ｗ／ｗ％未満で含んでなる。担体は、典型的には、水、または好ましくは例えば塩化ナトリウムを添加して体液と等張にされた、希アルコール水溶液である。任意の添加剤としては、保存剤（該処方が滅菌調製されていない場合）、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、酸化防止剤、フレーバー剤、揮発油、緩衝剤および界面活性剤が挙げられる。
吸入投与に適する処方としては、インサフレーターにより送り込まれるか、またはスナッフにより鼻腔に取り込まれる、微粉砕された粉末が挙げられる。インサフレーターにおいては、粉末は、その場で突き刺されるか、または開口されるかのいずれかである、典型的にはゼラチンまたはプラスチック製のカプセルまたはカートリッジ中に容れられており、その粉末は、吸入によりまたは手動操作ポンプにより該装置を介して取り込まれる空気によって送り込まれる。インサフレーターに用いられる粉末は活性成分だけからなるか、または活性成分、適当な粉末希釈体、例えば、ラクトースおよび任意の界面活性剤を含む粉末ブレンドからなる。活性成分は典型的には処方の０.１ないし１００ｗ／ｗを含む。
具体的に上記されている成分に加えて、本発明の処方は、問題となる処方の型を考慮した、製薬学の分野における当業者に公知の他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適する処方はフレーバー剤を含んでいてもよく、鼻腔内投与に適する処方は芳香剤を含んでいてもよい。
（一般的な方法）
一般的な方法
本発明の一の実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａで示される化合物の製造方法は、
（ａ）式：Ｌ'−(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｌ［式中、Ｌ'およびＬは、同一であっても異なっていてもよい、ハロゲン（ヨージド、ブロミドまたはクロリド）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）のような脱離基であるか、または、脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である］で示されるアルコールを式：
Figure 2010043112
 ［式中、Ｙ'は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｘは、上記定義と同じであるか、またはその保護形態である］
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 2010043112
 で示される化合物を形成する工程；
（ｂ）アルデヒド：
Figure 2010043112
 と第一アミン：
Figure 2010043112
 との還元アミノ化により第二アミンを形成して、
Figure 2010043112
 を形成する工程；
（ｃ）第三アミンを工程ａの生成物とカップリングして式：
Figure 2010043112
 で示される化合物を形成する工程；
（ｄ）いずれもの保護基を除去する工程；および
（ｅ）所望により、Ｘでの反応性官能基を誘導化する工程
を含む。
アミドのアルデヒドへの還元アミノ化の前に第一アミンを工程ａの生成物とカップリングさせるように工程の順序を変えることができるか、または、該アミンを、適当に誘導化された環、例えば、
Figure 2010043112
 とカップリングする前にＬ'−(ＣＲ4Ｒ5)n−Ｌとカップリングさせることができる。Ｘの変化により製造されるさらなるアナログは、実験例において詳述される。
具体的な方法
Ｘが複素環以外であり、Ｙが酸素である本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物は、スキーム１に記載される方法と類似の方法によって製造された。
Figure 2010043112
フェノール求核試薬（２）をアルコール（３）で置換し、高分子結合トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）で活性化してアリールエーテル（４）を得た。高分子結合水素化ホウ素樹脂を使用して第一アミン（５）をアルデヒド（６）で還元アミノ化することにより第二アミン（７）を製造した。次いで、アリール−エーテル（４）からの臭素を該第二アミン（７）で置換して第三アミン（８）を形成した。この生成物のエステルを塩基性条件下にて加水分解して遊離酸（１）を得た。所望により、エーテル中ＨＣｌを添加することにより、化合物１の塩酸塩を製造した。
上記方法の各々は、さらに、本発明の化合物の医薬上許容される塩を形成する任意の工程、および／または本発明の化合物もしくはその医薬上許容される塩の医薬上許容される溶媒和物を形成する任意の工程を含む。
以下の中間体は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩおよびＩＩ−Ａで示される化合物を製造するために本明細書中に記載されている方法において有用である：
｛３−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシ)ブタ−１−イニル]フェニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−[４−ヒドロキシブチル]フェニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−[４−(トルエン−４−スルホニルオキシ)ブチル]フェニル｝酢酸メチルエステル、
(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミン、
(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)アミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(ナフタレン−１−イルメチル)−アミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(フェネチル)−アミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(ベンジル)−アミン、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−フェニル−エタノール、
３−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−１,２,４−トリアゾール、
３−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,４−トリアゾール、
[３−(エトキシメチル)−１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル]−フェノール、
｛３−[３−(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンジル]｝−(エトキシメチル)−１,２,４−トリアゾール、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(エトキシメチル)−１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
５−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラゾール、
５−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール、
５−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール、
５−[３−(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンジル]−(エトキシメチル)−１,２,３,４−テトラゾール、
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物。
以下の試験法および実施例は、単なる例示であって、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない；本発明は特許請求の範囲によって定義される。
試験法および実施例において、以下の用語は、所定の意味を有する：「ｐＲＳＥＴａ」は、インヴィトロジェン（Invitrogen）から入手可能な公知の発現ベクターである；「ＩＰＴＧ」は、イソプロピルβ−Ｄ−チオガラクトピラノシドを意味する；「ＰＯ4」は、ホスフェートを意味する；「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝生理食塩水を意味する；「ＴＢＳ」は、トリス緩衝生理食塩水；ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸を意味する；「ＤＴＴ」は、ジチオトレイトールを意味する；「ＦＡＦ−ＢＳＡ」は、無脂肪酸ウシ血清アルブミンを意味する；「ＳＲＣ−１」は、ステロイド受容体コアクチベーター１を意味する；「ＣＳ」は、チャーコール処理を意味する；「ｎＭ」はナノモルを意味する；「μＭ」は、マイクロモルを意味する；「ｍＭ」はミリモルを意味する；「ｐＭ」はピコモルを意味する；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味する；「ｇ」は、グラムを意味する；「ｎｇ」は、ナノグラムを意味する；「ｍｇ／ｍｌ」は、１ミリリットルあたりのミリグラムを意味する；「μＬ」は、マイクロリットルを意味する；「ｍＬ」は、ミリリットルを意味する。
試験法１：ＬＸＲβアゴニスト活性についてのリガンド検出検定（ＬｉＳＡ）
この検定はコアクチベータータンパク質ＳＲＣ１から由来のペプチドのアゴニスト結合ＬＸＲβへの補充を測定するものである。他の核内受容体コファクターから由来のペプチドを同様に調製して検定してもよい。
ＬｉＳＡに適するヒトＬＸＲβリガンド結合ドメインを生成するために、修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＧＨＨＨＨＨＨＧ）（配列番号１）をフレームにてヒトＬＸＲβリガンド結合ドメイン（ジェンバンク受入番号Ｕ０７１３２のアミノ酸１８５−４６１）に融合させ、ＩＰＴＧ誘発性Ｔ７プロモーターの制御の下、発現ベクターｐＲＳＥＴａ（インヴィトロジェン）にサブクローンした。ヒトＬＸＲβリガンド結合ドメインをイー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）にて発現させた。１０リットルの発酵バッチを、０.１ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＲｉｃｈ ＰＯ4培地中、２５℃で１２時間増殖させ、次いで、９℃に冷却し、ＯＤ６００＝１４の密度になるまで３６時間その温度を保持した。この細胞密度で、０.２５ｍＭ ＩＰＴＧを添加し、最終ＯＤ６００＝１６まで９℃で２４時間誘導を行った。遠心分離（２０分間、３５００ｇ、４℃）により細胞を収穫し、その濃縮細胞スラリーをＰＢＳ中にて−８０℃で貯蔵した。
典型的には、細胞ペースト２５〜５０ｇをＴＢＳ（ｐＨ８.０（２５ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ））２５０〜５００ｍＬに再懸濁させる。細胞をＡＰＶ Ｒａｎｎｉｅ ＭＩＮＩ−ｌａｂホモジナイザーに３回通して溶解させ、細胞片を遠心分離（３０分間、２０,０００ｇ、４℃）に付して除去する。透明な上澄液を粗いプレフィルターで濾過し、５００ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ８.０）を添加して、５０ｍＭの最終イミダゾール濃度を得る。このライゼートを、セファロース［Ｎｉ＋＋荷電］キレート化樹脂（ファルマシアより入手可能）を充填し、ＴＢＳ ｐＨ８.０／５０ｍＭイミダゾールで予め平衡にしたカラム（ＸＫ−２６、１０ｃｍ）にローディングする。吸光度がベースラインとなるまで平衡緩衝液で洗浄した後、カラムを９５ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ−８.０）の略１カラム容量で洗浄する。ＬＸＲβＬＢＤ（１８５−４６１）を５０から５００ｍＭのイミダゾール勾配液で溶離する。カラムピークフラクションを直ちにプールし、５％の１,２−プロパンジオール、０.５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する２５ｍＭトリス（ｐＨ８.０）で５倍希釈する。次いで、その希釈されたタンパク質のサンプルを、Ｐｏｒｏｓ ＨＱ樹脂（アニオン交換）を充填したカラム（ＸＫ−１６、１０ｃｍ）にローディングする。吸光度がベースラインとなるまで希釈緩衝液で洗浄した後、タンパク質を５０−５００ｍＭのＮａＣｌ勾配液で溶離する。ピークフラクションをプールし、Ｃｅｎｔｒｉ−ｐｒｅｐ １０Ｋ（アミコン）濾過装置を用いて濃縮し、スーパーデックス−７５樹脂（ファルマシア）を充填し、５％の１,２−プロパンジオール、０.５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有するＴＢＳ（ｐＨ８.０）で予め平衡にしたカラム（ＸＫ−２６、９０ｃｍ）を用いてサイズ排除に付す。
ＬＸＲβタンパク質をＰＢＳで略１０μＭに希釈し、モル濃度が５倍過剰の、最小容量のＰＢＳ中のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（ピアス）を添加した。この溶液をゆっくりと混合しながら周囲室温で３０分間インキュベートした。２０００ｘモル濃度過剰のトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）を添加することでビオチン化修飾反応を停止させた。その修飾ＬＸＲβタンパク質を４つの変形緩衝液、その各々が少なくとも５０倍の容量の、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＥＤＴＡおよび２％のシュークロースを含有するＰＢＳに対して透析した。そのビオチン化ＬＸＲβタンパク質を質量分析に付し、ビオチン化試薬による修飾の程度を明らかにした。一般に、タンパク質の略９５％が少なくとも１個のビオチン化部位を有し；全体的なビオチン化の程度は複数の部位の正規分布に従っており、１〜９の範囲にあった。
ビオチン化タンパク質を、当モル量のストレプトアビジン−ＡｌｌｏＰｈｙｃｏＣｙａｎｉｎ（ＡＰＣ、モレキュラー・プローブズ）と一緒に、検定緩衝液（５０ｍＭ ＮａＦ、５０ｍＭ ＭＯＰＳ−ｐＨ７.５、０.１ｍｇ／ｍｌのＦＡＦ−ＢＳＡ、０.０５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ ＤＴＴ）中５ｎＭの濃度で２０〜２５分間インキュベートした。同時に、ＳＲＣ−１のアミノ酸６７６−７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＮＨ２）（配列番号２）を含む１０ｎＭの濃度のビオチン化ペプチドを１／２モル量のストレプトアビジン標識のユーロピウム（Europium）（ワラック（Wallac））と一緒に検定緩衝液中にて２０〜２５分間インキュベートした。最初のインキュベーションが完了した後、２０モル濃度過剰のビオチンを各溶液に加え、結合していないストレプトアビジン試薬を遮断した。室温で２０分経過した後、該溶液を混合して色素標識されたＬＸＲタンパク質について５ｎＭおよびＳＲＣ−１ペプチドについて１０ｎＭの濃度を得た。
タンパク質／ペプチドの混合物４９μＬを１００％ＤＭＳＯで連続希釈された１μｌの試験化合物を含有する検定プレートの各ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は０.０５ｍＬであり、色素標識されたタンパク質およびペプチドのウェル中の濃度はタンパク質について５ｎＭおよびＳＲＣ１−ペプチドについて１０ｎＭであった。試験化合物の最終濃度は３３ｐＭ〜２０μＭであった。該プレートを室温で２時間インキュベートし、次いで、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ Ｖ蛍光プレートリーダーにて計数した。
この検定において、１μＭの２４(Ｓ),２５−エポキシコレステロールは、１００００蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな２００００蛍光単位の測定値を付与した。
試験法２：ＬＸＲαアゴニスト活性についてのリガンド検出検定
ｈｉｓ標識化ＬＸＲαリガンド結合ドメイン（ジェンバンク受入番号Ｕ２２６６２のアミノ酸１８３−４４７、１４番目のアミノ酸をＲからＡに訂正した）を用いて上記した試験方法１に従ってＬＸＲαについての検定を行った。この検定において、１μＭの２４(Ｓ),２５−エポキシコレステロールは１００００蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな２００００蛍光単位の測定値を付与した。
実施例１
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)−エタノール
Figure 2010043112
ａ）[３−(３−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチル
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１１.３ｇ、０.０６８ｍｏｌ）の無水トルエン３００ｍＬ中溶液を３−ブロモプロパノール（１２.２ｇ、０.０８８ｍｏｌ）で処理した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（３６.０ｇ、０.１０８ｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間反応させた。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６.９ｇ、０.０８４ｍｏｌ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、粗製反応混合物を濾過し、固体をトルエン１００ｍＬで洗浄した。濾液を真空濃縮した後、粗製生成物を、溶離液として１５％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物１５.８ｇ（収率８１％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７.２３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.８５−６.７（ｍ，３）、４.０９−４.０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.８）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，４Ｈ）、２.３２−２.２６（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６.０）；ＭＳ（ＥＳＩ）２８８（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル／３：１）Ｒf＝０.６８。分析（Ｃ12Ｈ15Ｏ3Ｂｒ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
ｂ）[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミン
２,２−ジフェネチルアミン（１０.０ｇ、５０.７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１０.５ｇ、５０.７ｍｍｏｌ）のメタノール８０ｍＬおよびオルトギ酸トリメチル４０ｍＬ中溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで、高分子支持水素化ホウ素樹脂（２０.３ｇ、５５.８ｍｍｏｌ、２.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加した。室温で２４時間撹拌した後、該反応を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、溶離液として１％ＮＨ4ＯＨと一緒に酢酸エチル：ヘキサン／４０：６０を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物１１.２ｇ（収率５７％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７.５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０）、７.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、７.３２−７.１５（ｍ，１１Ｈ）、４.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６）；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ ３.５ミクロン、２.１×３０ｍｍ、０.１％ＨＣＯＯＨを含む８５：１５／水：アセトニトリルから４分後に１００％アセトニトリルまで、流速＝０.８ｍＬ／分）ｔR＝２.３９分；ＭＳ（ＥＳＩ）３９０（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル／４：１）Ｒf＝０.４２。
ｃ）(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチル
[３−(３−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチル（１.０ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）および[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２,２−ジフェニルエチルアミン（１.６３ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ中溶液を炭酸カリウム（０.７２ｇ、５.２ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を加熱還流し、４日間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、溶離液として１０％酢酸エチル：ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ ３２−６３ｕｍ、６０Ａ）により精製して粘稠油状物として標記化合物１.６９ｇ（収率８１％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７.４６−７.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７）、７.２５−７.１４（ｍ，１２Ｈ）、６.９１−６.８４（ｍ，２Ｈ）、６.６６−６.６２（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、３.７８（ｓ，１Ｈ）、３.６９−３.６６（ｍ，５Ｈ）、３.５９（Ｓ，２Ｈ）、３.１５−３.１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.７）、２.７２−２.６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）、１.８７−１.８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９７（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル／９：１）Ｒf＝０.３６。
ｄ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)酢酸メチル（１１３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１.５ｍＬおよび水１ｍＬ中溶液を１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０.２９ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、さらに１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０.２９ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。反応を酢酸（６６μＬ、０.５８ｍｍｏｌ）で中和し、水／酢酸エチル中に注いだ。層を分取し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、塩化メチレン：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離する分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、Ｍｅｒｃｋ ２０×２０ｃｍ シリカゲル６０ Ｆ254）により精製して油状物を得た。該油状物をジエチルエーテルに溶解し、過剰のＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性化した。該反応を真空濃縮し、減圧乾燥させて白色固体として標記化合物６５ｍｇ（収率５６％）を得た：Ｈ ＮＭＲ（Ｃ5Ｄ5Ｎ，４００ＭＨｚ）δ ７.６０−７.０５（ｍ，１５Ｈ）、７.０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、６.８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，２.４）、４.３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６）、３.１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６）、２.６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４）、１.８８−１.７８（ｍ，２Ｈ）。
ｅ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)−エタノール
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩（２２０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）の０℃でのＴＨＦ（３５ｍｌ）中溶液をＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｎ溶液１.０ｍｌ）で処理し、該反応を０℃で４５分間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、該反応を室温に加温し、水（２０ｍｌ）を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル：３／７）、純粋な油状物（４２ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５６８.０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸Ｎ−オキシド
Figure 2010043112
 実施例１ｄからの２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩（１２０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）中溶液をＨ2Ｏ2（１ｍｌ、３０％溶液）で滴下処理し、該反応を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化し、純粋な固体（７５ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９８.０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例３
(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−ブロモベンゼン
Figure 2010043112
ａ）３−(３−ブロモプロポキシ)ブロモベンゼン
３−ブロモフェノール（０.５０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（０.５３ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０.７７ｇ、３.８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１６時間維持し、次いで、真空濃縮した。残留物を塩化メチレンと１０％ＮaＨＣＯ3水溶液との間で分配させ、層を分取した。水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０（１００ｇ）、２３０−４００メッシュ、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１））により精製して薄黄色液体として標記化合物０.６３ｇ（７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９３.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−ブロモベンゼン
３−(３−ブロモプロポキシ)ブロモベンゼン（１００ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)(２,２−ジフェニルエチル)アミンおよびアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（８２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１６時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を塩化メチレンと１０％ＮaＨＣＯ3水溶液との間で分配させ、層を分取した。水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液、１０分間の間にＡが１０から９０％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物５２ｍｇ（２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６３９.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４
(４−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−ブロモベンゼン
Figure 2010043112
 ３−(３−ブロモプロポキシ)ブロモベンゼンの代わりに４−(３−ブロモプロポキシ)ブロモベンゼンを用いた以外は実施例３の方法に従って、油状物として標記化合物を得た（２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６３８.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−｛３−[３−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）３−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−１,２,４−トリアゾール
３−ベンジルオキシフェニルアセトニトリル（５.０ｇ、０.０２２ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液にギ酸ヒドラジド（２.６９ｇ、０.０６０ｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（９.９ｇ、０.０２７ｍｏｌ）を添加した。該反応を還流下にて加熱し、一夜撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、溶離液として７５％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物１.８ｇ（収率３０％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２６６.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）３−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,４−トリアゾール
（エトキシメチルについての位置異性体の混合物は１−、２−、および４−を含む）
３−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−１,２,４−トリアゾール（１.０ｇ、０.００３７ｍｏｌ）の０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＮａＨ（０.１９５ｇ、０.００４９ｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０分間撹拌した。この混合物にクロロメチルエチルエーテル（０.３５４ｇ、０.００３７ｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。該反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離液として６０％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物１.０ｇ（収率８９％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３２４.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）[３−(エトキシメチル)−１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル]−フェノール
（エトキシメチルについての位置異性体の混合物は１−、２−、および４−を含む）
３−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,４−トリアゾール（位置異性体の混合物、１.０ｇ、０.００３１ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液にパラジウム−炭（０.１ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。該反応混合物をＨ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。粗製反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して油状物として標記化合物０.７５ｇ（収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３４.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）｛３−[３−(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンジル]｝−(エトキシメチル)−１,２,４−トリアゾール
（エトキシメチルについての位置異性体の混合物は１−、２−、および４−を含む）
[３−(エトキシメチル)−１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル]−フェノール（位置異性体の混合物、３００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中溶液を３−ブロモプロパノール（２３０ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（６８０ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３２０ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、粗製反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して油状物として標記化合物４００ｍｇ（収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６.０（Ｍ＋２Ｈ+）。
ｅ）(２,２−ジフェニルエチル)(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン
２,２−ジフェネチルアミン（２.０ｇ、０.０１０ｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２.３３ｇ、０.０１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.３６ｇ、０.０１１ｍｏｌ）および酢酸（２.０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。該酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、酢酸エチル抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離液として３０％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理して（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、黄色油状物として標記化合物３.０ｇ（収率７６％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３９０.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｆ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(エトキシメチル)−１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル−フェノキシ]−プロピル｝−アミン
（エトキシメチルについての位置異性体の混合物は１−、２−、および４−を含む）
｛３−[３−(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンジル]｝−(エトキシメチル)−１,２,４−トリアゾール（位置異性体の混合物、１５０ｍｇ、０.４２１ｍｍｏｌ）および(２,２−ジフェニルエチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル)アミン（１６４ｍｇ、０.４２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を固体炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１８９ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を加熱還流し、一夜撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが８０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して粘稠油状物として標記化合物９８ｍｇ（収率３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６６３.２（Ｍ+）。
ｇ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・塩酸塩
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(エトキシメチル−１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン（位置異性体の混合物、９０ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１.５ｍＬ）中撹拌溶液にトリエチルシラン（１５７ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＴＦＡ（０.５ｍＬ）で処理し、次いで、一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物を得た。該油状物をジエチルエーテルに溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性化して黄色油状物として標記化合物４０ｍｇ（収率４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０５.０（Ｍ+）。
実施例６
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン
Figure 2010043112
ａ）５−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラゾール
３−ベンジルオキシフェニルアセトニトリル（２.０ｇ、８.９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍｌ）中撹拌溶液にトリメチルシリルアジド（２.３７ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルオキソスズ（０.２２ｇ、０.９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１１０℃で４８時間加熱し、濃縮した。該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。塩基性抽出物を濃ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物（２.０ｇ、８９％）をそれ以上精製せずに次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２６７.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）５−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール
（エトキシメチルについての位置異性体の混合物は１−および２−を含む）
３−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラゾール（２.１２ｇ、７.９６ｍｍｏｌ）の０℃でのＤＭＦ（４０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＨ（０.３８ｇ、９.５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にクロロメチルエチルエーテル（０.８１ｍｌ、８.７５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を水（１２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）、淡黄色油状物として位置異性体の混合物としての標記化合物を得た（１.３９ｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２４.８（Ｍ+）。
ｃ）５−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール
（エトキシメチルについての位置異性体の混合物は１−および２−を含む）
５−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール（位置異性体の混合物、０.２３ｇ、０.７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中撹拌溶液にパラジウム−炭（２０ｍｇ）を添加した。該混合物をＨ2雰囲気下にて７時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製フェノールを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して透明な油状物として所望のフェノールを得た（０.１４ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）２３５.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）５−[３−(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンジル]−(エトキシメチル)−１,２,３,４−テトラゾール
（エトキシメチルについての位置異性体の混合物は１−および２−を含む）
５−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール（位置異性体の混合物、１３２ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍｌ）中溶液を３−ブロモ−プロパノール（１１７ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（０.５６ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６６ｕｌ、０.８４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、濾液を真空濃縮して黄色油状物として標記化合物の１：１混合物２００ｍｇ（収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６.８（Ｍ＋２Ｈ+）。
ｅ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン
（エトキシメチルについての位置異性体の混合物は１−および２−を含む）
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン（位置異性体の混合物、０.２ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）および(２,２−ジフェニルエチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル)アミン（０.４３ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を固体炭酸カリウム（０.２３ｇ、１.７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０.２５ｇ、１.７ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を還流下にて加熱し、一夜撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：水、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して粘稠油状物として標記化合物１２５ｍｇ（収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６６４.２（Ｍ+）。
ｆ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン（位置異性体の混合物、１２５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍｌ）中撹拌溶液にトリエチルシラン（１１６ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＴＦＡ（３ｍｌ）で処理し、次いで、一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：水、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して黄色油状物として標記化合物５０ｍｇ（４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン
Figure 2010043112
ａ）２−シクロヘキシル−２−フェニル−酢酸メチルエステル
２−シクロヘキシル−２−フェニル−酢酸（２ｇ、０.００９１ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液にＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、該混合物を還流下にて５時間加熱した。メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物として標記化合物２.２ｇ（収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３３.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）２−シクロヘキシル−２−フェニル−エタノール
２−シクロヘキシル−２−フェニル−酢酸メチルエステル（２.２ｇ、０.００９４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃の水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ）１９ｍＬを添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、１０％ＫＯＨ（８ｍＬ）を添加した。該混合物を濾過し、次いで、エーテルで洗浄した。濾液にエーテル（６０ｍＬ）を添加し、エーテル溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物として標記化合物１.８６ｇ（収率９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.３７−７.１５（ｍ，５Ｈ）、３.９７（ｔ，１Ｈ，J＝６.０Ｈz）、３.８６（ｔ，１Ｈ，J＝９.０Ｈz）、２.５９（ｑ，１Ｈ，J＝４.０Ｈz）、１.９６−１.０３（ｍ，１１Ｈ）。該第一アルコールをそれ以上精製せずに使用した。
ｃ）(２−アジド−１−シクロヘキシル−エチル)−ベンゼン
２−シクロヘキシル−２−フェニル−エタノール（０.９ｇ、０.００４４１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５３６ｇ、０.００５３ｍｏｌ）の０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０.６０６ｇ、０.００５３ｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。溶媒を除去し、残留物にＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。該溶液にＮａＮ3（０.５７ｇ、０.００８８ｍｏｌ）を添加し、次いで、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製生成物を、溶離液として２０％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物０.７９ｇ（収率７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.２６−７.０８（ｍ，５Ｈ）、３.５８（ｄｄ，１Ｈ，J＝５.２Ｈz）、３.４８（ｄｄ，１Ｈ，J＝８.８Ｈz）、２.５３（ｑ，１Ｈ，J＝５.２Ｈz）、１.８７−０.７４（ｍ，１１Ｈ）。
ｄ）２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチルアミン
(２−アジド−１−シクロヘキシル−エチル)−ベンゼン（７００ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液にパラジウム−炭（７０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。該混合物を５０ＰｓｉのＨ2下にて一夜撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮して油状物として標記化合物６５０ｍｇ（収率９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.３４−７.１６（ｍ，５Ｈ）、３.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.５Ｈz）、２.９２（ｔ，１Ｈ，J＝２.３Ｈz）、２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.７３−０.７４（ｍ，１１Ｈ）。
ｅ）(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
２,２−ジフェネチルアミンの代わりに２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチルアミンを使用した以外は実施例５（ｅ）における方法に従って標記化合物を単離して白色固体６３０ｍｇを得た（収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３９６.４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｆ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−｛３−[３−(エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン
（１−および２−エトキシメチル−テトラゾリル位置異性体の混合物）
(２,２−ジフェニルエチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミンの代わりに(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミンを使用した以外は実施例６（ａ）−（ｆ）の方法に従って標記化合物を単離して油状物３２０ｍｇを得た（４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６７０.２（Ｍ+）。
ｇ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−｛３−[３−(１／２−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン（１４０ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液にトリエチルシラン（２４３ｍｇ、２.０９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＴＦＡ（０.６ｍｌ）で処理し、次いで、一夜撹拌した。粗製生成物を、溶離液として７５％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物６５ｍｇ（収率５１％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）６１２.０（Ｍ+）。
実施例８
(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミン
２,２−ジフェネチルアミンの代わりに(Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミンを使用した以外は実施例５ｅの方法に従って標記化合物を単離して白色固体を得た（６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２８.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・塩酸塩
工程ｅにおいて(２,２−ジフェニルエチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル)−アミンの代わりに(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミンを使用した以外は実施例６（ａ−ｆ）の方法に従って標記化合物を合成した。得られた第三アミンをジエチルエーテルに溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性化した。該反応混合物を濃縮し、減圧乾燥させて白色固体として標記化合物５９ｍｇ（全収率５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５４４.０（Ｍ+）。
実施例９
(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミン
２,２−ジフェネチルアミンの代わりに(Ｒ)−２−フェニル−プロピルアミンを使用した以外は実施例５ｅの方法に従って標記化合物を単離して白色固体を得た（６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２８.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・塩酸塩
工程ｅにおいて(２,２−ジフェニルエチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル)−アミンの代わりに(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミンを使用した以外は実施例６（ａ−ｆ）の方法に従って標記化合物を合成した。得られたアミンをジエチルエーテルに溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性化した。該反応混合物を濃縮し、減圧乾燥させて白色固体として標記化合物６０ｍｇ（全収率１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５４４.０（Ｍ+）。
実施例１０
(Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミン
(Ｓ)−２−フェニルプロピルアミン（０.５ｇ、３.７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン中溶液に酢酸を添加し、次いで、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１.１ｇ、５.５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.５ｇ、７.４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／２５：７５）により精製して油状物として標記化合物（０.５５ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２７.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）(Ｓ)−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
(３−｛３−ブロモ−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（０.５５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミン（０.５５ｇ、１.６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を固体炭酸カリウム（０.４ｇ、２.４ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を加熱還流し、４８時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／２０：８０）により精製して油状物として標記化合物（０.６ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）(Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸
(Ｓ)−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（０.６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液をＬｉＯＨ水溶液（１.０Ｎ、１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、さらなるＬｉＯＨ（１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。該反応を酢酸で中和し、水および酢酸エチル中に注いだ。層を分取し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物をＨＰＬＣにより精製して油状物として標記化合物（０.４ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｄ）(Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
(Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸のエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加した。該懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た（９９％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８.０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７−７.３（ｍ，７Ｈ）、７.１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８（ｍ，２Ｈ）、４.１−３.４（ｍ，１１Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、１.５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１
(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて(Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンの代わりに(Ｒ)−２−フェニルプロピルアミンを使用した以外は実施例１０（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（０.３ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０.２ (Ｍ＋Ｈ)+。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８.０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７−７.３（ｍ，７Ｈ）、７.１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８（ｍ，２Ｈ）、４.１−３.４（ｍ，１１Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、１.５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]ナフタレン−１−イルメチル−アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて(Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンの代わりに１−ナフタレンメチルアミンを使用した以外は実施例１０（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（８０％）。
実施例１３
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−ベンジルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて(Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した以外は実施例１０（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２.２ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１４
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル]フェネチルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて(Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンの代わりにフェネチルアミンを使用した以外は実施例１０（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５０６.２ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１５
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 ａ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
工程ａにおいて(Ｓ)−２−フェニルプロピルアミンの代わりに２−アミノ−１−フェニルエタノールを使用した以外は実施例１０（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合物を油状物として得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５３６.０ (Ｍ＋Ｈ)+
ｂ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸
実施例１０（ｃ）の方法に従って標記化合物を油状物として得た（６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５２２.２ (Ｍ＋Ｈ)+
ｃ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
実施例１０（ｄ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５２２.２ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１６
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸（実施例１５ｂ）の無水トルエン（５ｍｌ）中溶液を酢酸（３ｍｇ）で処理した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、該混合物を１５分間反応させた。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、粗製混合物を濾過し、固体をトルエン１０ｍｌで洗浄した。濾液を真空濃縮した後、粗製生成物をＨＰＬＣにより精製して油状物として標記化合物（２０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５６３.８ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸のエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加した。該懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た（９９％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７.８（ｍ，３Ｈ）、７.３（ｓ，５Ｈ）、７.１（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７（ｍ，３Ｈ）、６.１（ｍ，１Ｈ）、４.０（ｍ，２Ｈ）、３.６−３.４（ｍ，７Ｈ）、２.２（ｍ，２Ｈ）、１.９（ｓ，３Ｈ）、１.１（ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１７
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェノキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて酢酸の代わりにフェノールを使用した以外は実施例１６（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５９７.８ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１８
安息香酸２−[３−(３−カルボキシメチル−フェノキシ)｛２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル｝プロピルアミノ]−１−フェニルエチルエステル・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて酢酸の代わりに安息香酸を使用した以外は実施例１６（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６２６.２ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１９
(３−｛３−[(２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル
Figure 2010043112
 ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（実施例１５ａ）を使用して実施例１６（ａ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５７８.０ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例２０
安息香酸２−[３−(３−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)｛２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル｝プロピルアミノ]−１−フェニルエチルエステル
Figure 2010043112
 酢酸の代わりに安息香酸を使用し、基質として２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（実施例１５ａ）を使用した以外は実施例１６（ａ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６３９.４ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例２１
(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
ａ）１−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ−３−イン
１−ヒドロキシブタ−３−イン（２.０ｇ、０.０２８ｍｏｌ）およびイミダゾール（２.９ｇ、０.０４３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液をｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６.４ｇ、０.０４３ｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間後、該反応を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、揮発性有機物を真空除去して油状物として標記化合物を得た（４.６ｇ、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３.６７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、０.８２（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）。
ｂ）｛３−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシ)ブタ−１−イニル]フェニル｝酢酸メチルエステル
(３−ヨード−フェニル)−酢酸メチルエステル（９４８ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）、１−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ−３−イン（６４４ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（５０ｍｇ）、およびビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロリド（５０ｍｇ）のＥｔ3Ｎ（５ｍｌ）中混合物をアルゴン下にて２時間還流した。該反応を冷却し、液体をデカントし、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／塩化メチレン（６０／４０））、油状物として標記化合物を得た（７００ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３３.０ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）｛３−[４−ヒドロキシブチル]フェニル｝酢酸メチルエステル
｛３−[４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタ−１−イニル]フェニル｝酢酸メチルエステル（７００ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）および水素ガス（１ａｔｍ）で１時間処理した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｎ溶液２ｍｌ）で２時間処理した。該反応を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、揮発性有機物を真空除去して油状物として標記化合物を得た（３００ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）２２３.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｄ）｛３−[４−(トルエン−４−スルホニルオキシ)ブチル]フェニル｝酢酸メチルエステル
｛３−[４−ヒドロキシブチル]フェニル｝酢酸メチルエステル（３００ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（５１３ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。該反応を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水および冷１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて油状物として標記化合物を得た（３２２ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３７７.３ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｅ）(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸メチルエステル
｛３−[４−(トルエン−４−スルホニルオキシ)ブチル]フェニル｝酢酸メチルエステル、(２,２−ジフェニルエチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)アミン（７３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中混合物を撹拌し、５０℃に５時間加熱した。該反応を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／塩化メチレン／ジエチルエーテル：６０／４０／５）、油状物として標記化合物を得た（３５ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５９４.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｆ）(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸
(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸メチルエステル（２９ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１２６ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液を５０℃に３０分間加熱した。該反応を冷却し、ＨＣｌ水溶液（３.１５ｍｍｏｌ）で中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシクロヘキサンと一緒にトリチュレートして白色粉末として標記化合物を得た（１９ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８０.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２２
(３−｛３−[(４−フルオロ−３−メチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸の製造
Figure 2010043112
ａ）｛３−[３−((Ｒ)−２−フェニル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル
(Ｒ)−２−フェニル−プロピルアミン（１.３当量、７.０４ｇ、０.０５２ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１８.０ｇ、０.１２ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１６.６ｇ、０.１２ｍｏｌ）のアセトニトリル（２０００ｍＬ）中混合物にアセトニトリル（３００ｍＬ）中の[３−(３−ブロモ−プロポキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル（１１.４８ｇ、０.０４ｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。該混合物を５日間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリルを蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し、水（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として３％〜１０％メタノール／塩化メチレンを用いる）により精製して標記化合物を得た（１０.１９ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）(３−｛３−[(４−フルオロ−３−メチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
｛３−[３−((Ｒ)−２−フェニル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液に酢酸（１０容量％）を添加し、次いで、４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド（１２１ｍｇ、８７９ｕｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４.５ｍｇ、８７９ｕｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。水酸化ナトリウムの添加により溶液を塩基性にし、３０分間加熱した。該試料を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液、１０分間の間にＡが１０から９０％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して固体として標記化合物を得た（７１.６ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４５０.０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２３
(３−｛３−[ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
 ４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドの代わりにベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例２２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体を得た（４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６２.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２４
(３−｛３−[(４−tert−ブチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
 ４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに４−tert−ブチル−ベンズアルデヒドを使用した以外は実施例２２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体を得た（３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２５
(３−｛３−[(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
 ４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例２２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体を得た（９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７６.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２６
(３−｛３−[(４−メチルスルファニル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
 ４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを使用した以外は実施例２２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体を得た（７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６４.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２７
(３−｛３−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−(２,４,５−トリフルオロ−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
 ４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに２,４,５−トリフルオロ−ベンズアルデヒドを使用した以外は実施例２２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体を得た（８.１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７２.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２８
(３−｛３−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−(５−ピペリジン−１−イル−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
 ４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに５−ピペリジン−１−イル−フラン−２−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例２２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体を得た（９.９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４９１.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２９
(３−｛３−[(４−イソプロピル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
 ４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに４−イソプロピル−ベンズアルデヒドを使用した以外は実施例２２の方法に従って、標記化合物を単離して白色固体を得た（１６.６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３０
２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩（実施例１ｄ、０.１ｇ、０.２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に濃縮硫酸（２滴）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した後、溶媒を真空除去した。残留物を水に溶解し、ｐＨ＝７に中和した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して油状物として標記化合物９００ｍｇ（９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５９６.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−マロン酸モノメチルエステル
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（９７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に０℃にてリチウムジイソプロピルアミド（４００ｕＬ、１.０ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２０分後、該混合物中にＣＯ2ガスを通気して室温に加温した。該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物（２２ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６４０.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール・塩酸塩
ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−マロン酸モノメチルエステル（２２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）に０℃にて水素化アルミニウムリチウム（１００ｕＬ）を添加した。該反応を室温に加温した後、食塩水および酢酸エチルを添加した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物の遊離アミンを得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５９８.２ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加した。該懸濁液を蒸発させ、乾燥させて白色固体として標記化合物（２ｍｇ、１０％）を得た。
実施例３１
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2010043112
ａ）Ｎ−(３−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
３−アミノフェノール（２.０ｇ、１８.３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（３.８ｍＬ、２７.５ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−tert−ブチル（６.０ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を１８時間維持し、次いで、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、３５ｍＬ／分、Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＡｃ、Ｂ：５分間０％、３０分間にわたってＢが０％から５０％；２１４ｎｍで検出）により精製して白色固体として標記化合物２.７ｇ（１２.９ｍｍｏｌ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７.２（ｍ，２Ｈ）、６.８（ｍ，１Ｈ）、６.５（ｍ，２Ｈ）、５.８（ｂｓ，１Ｈ）、１.５（ｓ，９Ｈ）；
ｂ）Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン
３−ブロモ−プロパノール（５.９ｍＬ、６５.４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＩ（１９.６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１８.１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８５℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン（３４.０ｇ、８７.２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８５℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、３５ｍＬ／分、Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＡｃ、２分間Ｂが０％、１０分間にわたってＢが０％から１０％；２分間Ｂが１０％；１５分間にわたってＢが１０％から２０％；２分間Ｂが２０％；４０分間にわたってＢが２０％から３０％；２１４ｎｍで検出）により精製して白色固体として標記化合物１３.３ｇ（２９.７ｍｍｏｌ、３４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：７.６（ｄ，J＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３−７.１（ｍ，１２Ｈ）、４.２（ｔ，J＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｓ，２Ｈ）、３.６（ｔ，J＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２（ｄ，J＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８（ｔ，J＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５（ｓ，１Ｈ）、１.７（ｍ，２Ｈ）；
ｃ）Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−(３−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１.９ｇ、９.０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６０ｍＬ）中撹拌溶液にＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン（２.３６ｇ、５.３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（２.８ｇ、８.４ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.２８ｍＬ、６.５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６０時間撹拌した後、粗製反応混合物を濾過し、得られた固体をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、３５ｍＬ／分、Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＡｃ、５分間Ｂが０％、１０分間にわたってＢが０％から１０％；１０分間Ｂが１０％；３０分間にわたってＢが１０％から３０％；２１４ｎｍで検出）により精製して白色泡沫体として標記化合物２.０ｇ（３.１ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６３９.４
実施例３２
３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチルアミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン
Figure 2010043112
 ジオキサン（５ｍＬ）に溶解したＮ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４９２ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）にＨＣｌのジオキサン中４.０Ｍ溶液（５ｍＬ）を添加した。該溶液を２０時間維持した後、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して黄色油状物として標記化合物０.４ｇ（０.７４ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３９.２
実施例３３
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アセトアミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチルアミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン（８０.０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）にピリジン（１８ｕＬ、０.２２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１２.７ｕＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該反応を６０時間維持した後、溶媒を減圧除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１５分間にわたってＡが５から９５％、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製し、溶媒の除去後に得られた残留物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧除去して無色油状物として標記化合物４１.４ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５８１.０
実施例３４
フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりにフラン−２−カルボニルクロリドを使用した以外は実施例３３の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物６１.０ｍｇ（０.０９６ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６３３.０
実施例３５
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例３３の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物６０.２ｍｇ（０.０９８ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１７.２
実施例３６
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例３３の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物５７.９ｍｇ（０.０８５ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６７９.０
実施例３７
１−(２−クロロ−フェニル)−３−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−尿素・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりに２−クロロフェニルイソシアナートを使用した以外は実施例３３の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物４１.０ｍｇ（０.０５９ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６９２.４
実施例３８
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン
Figure 2010043112
ａ）Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１.０５ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下にて０℃に冷却した。ＮａＨ（７８.８ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１６４ｕＬ、２.６３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温に加温し、該溶液を１８時間維持した。次いで、該反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐカラム、シリカ、４０ｕｍ、６０Å、３５ｍＬ／分、Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＡｃ、５分間Ｂが０％、１０分間にわたってＢが０％から１０％；１０分間Ｂが１０％；１５分間にわたってＢが１０％から３０％；１０分間Ｂが３０％；２１４ｎｍで検出）により精製して黄色油状物として標記化合物１.０５ｇ（１.６３ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６５３.２
ｂ）Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにＮ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用した以外は実施例３２の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物４２２ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５５３.０
実施例３９
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン（５４.０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、室温にてピリジン（１２ｕＬ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８.３ｕＬ、０.１２ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を６０時間維持した後、溶媒を減圧除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１５分間にわたってＡが５から９５％、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製し、溶媒の除去後に得られた残留物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧除去して無色油状物として標記化合物３０.３ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９５.２
実施例４０
フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりにフラン−２−カルボニルクロリドを使用した以外は実施例３９の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物５４.１ｍｇ（０.０８４ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６４７.２
実施例４１
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例３９の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物４７.９ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６３１.２
実施例４２
Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例３９の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物４８.５ｍｇ（０.０７０ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６９３.０
実施例４３
３−(２−クロロ−フェニル)−１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−メチル−尿素・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりに２−クロロフェニルイソシアナートを使用した以外は実施例３９の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物５１.１ｍｇ（０.０７２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）７０６.０
実施例４４
ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミド・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりにピペロニロイルクロリドを使用した以外は実施例３９の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物５８.３ｍｇ（０.０８３ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）７０１.２
実施例４５
１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−尿素・塩酸塩
Figure 2010043112
 塩化アセチルの代わりに３,５−ジメトキシフェニルイソシアナートを使用した以外は実施例３９の方法に従って標記化合物を単離して無色油状物５５.８ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）７３２.２
実施例４６
プロパン−１−スルホン酸(５−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル)−アミド
Figure 2010043112
ａ）プロパン−１−スルホン酸(５−メトキシ−２−メチル−フェニル)−アミド
５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミン（０.１１８ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.１ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）の０℃での溶液にプロパン−１−スルホニルクロリド（０.１３５ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して油状物として当該生成物を得た（０.１４５ｇ、６９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４４.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）プロパン−１−スルホン酸(５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル)−アミド
プロパン−１−スルホン酸(５−メトキシ−２−メチル−フェニル)−アミド（９７ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）の０℃での溶液に三臭化ホウ素（０.７５ｍＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ）を滴下した。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１.５時間撹拌した。該混合物をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させ、濃縮して透明な油状物として当該生成物を得た（４７.１ｍｇ、５４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３０.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｃ）プロパン−１−スルホン酸(５−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル)−アミド
Ｎ−(３−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにプロパン−１−スルホン酸(５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル)−アミドを使用した以外は実施例３１ｃの方法に従って標記化合物を透明な油状物として得た（３４.３ｍｇ、２７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５９.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４７：３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−２−メチル−フェニルアミン
Figure 2010043112
ａ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(２−メチル−３−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−アミン
工程１（ａ）において３−ヒドロキシフェニル酢酸エステルの代わりに２−メチル−３−ニトロフェノールを使用した以外は実施例１の工程（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合物を油状物として製造した（２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８３.４（Ｍ+）。
ｂ）３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−２−メチル−フェニルアミン
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(２−メチル−３−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−アミン（３００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、室温で６０ｐｓｉにて１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で水素添加した。２.５時間後、該反応混合物を濾過し、真空濃縮して琥珀色の油状物０.２５ｇ（８９％）を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ−Ｓｉ）（ＣＨＣｌ3）により純粋な油状物として標記化合物を得た（７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５５２.５（Ｍ−Ｈ+）。
実施例４８：２−クロロ−５−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン
Figure 2010043112
ａ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(４−クロロ−３−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−アミン
工程１（ａ）において３−ヒドロキシフェニル酢酸エステルの代わりに４−クロロ−３−ニトロフェノールを使用した以外は実施例１の工程（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合物を油状物として製造した（５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６０３.２（Ｍ+）。
ｂ）２−クロロ−５−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(４−クロロ−３−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−アミン（４００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ（１０ｍｌ）の存在下、室温で６０ｐｓｉにて１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で水素添加した。２４時間後、該反応混合物を濾過し、真空濃縮して高粘稠油（heavy oil）を得た。粗製アミンのＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃｏｍｂｉ ＨＴＳ、５ミクロンＣ18、２７５ｍｍ×３０ｍｍ、１０％ＣＨ3ＣＮ−水から９５％ＣＨ3ＣＮまでの勾配液）により油状物として標記化合物を得た。遊離塩基を１Ｎ ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ（過剰）で処理し、次いで、得られた沈殿物を濾過し、単離して茶色の固体として標記化合物１８.５ｍｇ（４.３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７２.５（Ｍ+）。
実施例４９：３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロペンチル−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン・二塩酸塩
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.５１ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）の混合液中にて室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去して油状物として粗製アミンを得た。該油状物をエーテルで希釈し、Ｅｔ2Ｏ中１Ｎ ＨＣｌを添加して該生成物のＨＣｌ塩を沈殿した。クリームイエロー色の粉末として標記化合物０.５３ｇ（１００％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５３９（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロペンチル−アミン・二塩酸塩
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン・二塩酸塩（５３ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）で希釈した。次いで、該溶液にシクロペンタノン（７.２ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９.２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を共に添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、アルゴン流下にて濃縮した。水を添加し、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。粗製アミンを分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ ＢｏｎｄＥｌｕｔ Ｓｉ）により精製して標記化合物を遊離塩基として得た。Ｅｔ2Ｏ中１Ｎ ＨＣｌを添加して白色粉末として標記化合物２２ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５０：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−イソプロピル−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりにアセトンを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物１６ｍｇ（４１％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５８２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５１：クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりにアセトアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物１０ｍｇ（２７％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６７（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５２：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(３−メチル−ブチル)−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりに２−メチルブチルアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物７.０ｍｇ（１８％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）６０９（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５３：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−イソブチル−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりに２−イソブチルアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物５ｍｇ（１３％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５９５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５４：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２,２,２−トリフルオロエチル)−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりに２,２,２−トリフルオロアセトアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って琥珀色の油状物として標記化合物１.７ｍｇ（３.５％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）６２１（Ｍ+）。
実施例５５：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロピルメチル−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりにシクロプロピルカルボキシアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物７.３ｍｇ（１９％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５９３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５６：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２−エチル−ブチル)−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりに２−エチルブチルアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物７ｍｇ（１７％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５７：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりにイソバレルアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物２.５ｍｇ（６％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）６０９（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５８：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ヘキシル−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりにバレルアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物４.２ｍｇ（１０％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５９：ブチル−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
 工程３（ｂ）においてシクロペンタノンの代わりにブチルアルデヒドを使用した以外は実施例４９の工程（ａ−ｂ）の方法に従って白色固体として標記化合物７.５ｍｇ（２０％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５９５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６０：[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸・二塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）１−(３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
文献の方法に従って標記化合物を製造した：Lennon, M and Proctor, G.R. J. Chem. Soc, Perkins Trans. 1; 2009-2011, 1979。
ｂ）１−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
上記の文献の方法に従って標記化合物を製造した。
ｃ）[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１−(３−ヒドロキシフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０.１９ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）の無水トルエン１０ｍＬ中撹拌溶液に３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロパン−１−オール（０.４１ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（０.４１ｇ、１.２３ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間反応させた。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０,２ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、粗製反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮した後、粗製生成物を、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物０.３２ｇ（６２％）を得た：
ＭＳ（ＥＳＩ）６７９.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸
[１−３−｛[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０.３２ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７.０ｍＬおよび水３ｍＬ中撹拌溶液にＬｉＯＨ（０.０４２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。テトラヒドロフランを真空除去し、残留物を水（３ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌでｐＨ＝４に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物０.２８ｇ（９３％）を得た。それをＴＨＦ−エーテルに溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで酸性化した。さらにエーテルを添加し、濾過して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６５１.０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６１：[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−イル−酢酸・二塩酸塩（ＧＳＫ−１７４０１３Ａ）
Figure 2010043112
ａ）ピペリジン−４−イル−酢酸・塩酸塩
４−ピリジル酢酸・塩酸塩（５ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１００ｍＬ）およびＰｔＯ2（０.５ｇ）の混合物を５０ｐｓｉで一夜水素添加した。溶媒を触媒からデカントし、真空濃縮した。トルエンと２回共沸し、次いで、エーテルで洗浄して白色固体５ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１４４.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ピペリジン−４−イル−酢酸メチルエステル・塩酸塩
ピペリジン−４−イル−酢酸・塩酸塩の−５℃でのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に塩化チオニル（１.１２ｍＬ、１５.３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温にし、次いで、４０℃に４時間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、得られた白色固体をトルエンと２回共沸した。エーテルで洗浄し、濾過して２.７ｇ（定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１５８.２（Ｍ+Ｈ+）。
ｃ）[１−(３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル)−ピペリジン−４−イル]−酢酸メチルエステル
ピペリジン−４−イル−酢酸メチルエステル・塩酸塩（１.５５ｇ、８ｍｍｏｌ）に濃ＮＨ4ＯＨ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を５分間撹拌し、真空濃縮し、トルエンと数回共沸した。次いで、新しいトルエン（８０ｍＬ）およびシクロヘキサン−１,３−ジオンを添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ Ｔｒａｐを用いて３時間還流した。冷却し、真空濃縮した。粗製の黄色油状物をそれ以上は精製せずに次工程で使用した（２.０ｇ、定量的収率）：ＭＳ（ＥＳＩ）２５２.５（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）[１−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−酢酸メチルエステル
文献の方法に従って標記化合物を製造した（Lennon, M and Proctor, G.R. J. Chem. Soc, Perkins Trans. 1; 2009-2011 (1979)）。
粗製生成物を、溶離液として２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物を得た（二工程にわたって３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２５０.２（Ｍ＋Ｈ+）
ｅ）[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−イル−酢酸メチルエステル
工程６０（ｃ）において１−(３−ヒドロキシフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに[１−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例６０（ｃ）の方法に従って、標記化合物を油状物として単離した（３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６７９.２（Ｍ＋Ｈ+）
ｆ）[１−(３−｛[３−(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−イル−酢酸・二塩酸塩
工程６０（ｄ）において[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−イル−酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例６０（ｄ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６６５.４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６２：[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸・二塩酸塩（ＧＳＫ−１３０９３２Ａ）
Figure 2010043112
ａ）１−ベンジル−４−(３−メトキシフェニル)−ピペリジン−４−オール
文献の方法に従って標記化合物を製造した：Sugg, E.E. and Portoghese, P.S., J. Med. Chem. 29, 2028-2033, 1986。
ｂ）１−ベンジル−４−(３−メトキシフェニル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−ピリジン
上記の文献の方法に従って標記化合物を製造した。
ｃ）４−(３−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
文献の方法に従って標記化合物を製造した：Komoto, T., et. al, Chem. Pharm. Bull. 48(12), 1978-1985, 2000。
ｄ）[４−(３−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸メチルエステル
４−(３−メトキシ−フェニル)−ピペリジン（０.８ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１.２８ｇ、８.３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３.７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させ、抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して油状物として標記化合物（１.０ｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６４.２（Ｍ＋Ｈ+）
ｅ）[４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸・臭化水素酸塩
[４−(３−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸メチルエステルおよびＨＢr（４８％、２ｍＬ）の混合物を１時間還流した。該反応混合物を真空濃縮し、トルエンと２回共沸し、エーテルで洗浄して白色固体（１.２ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３６.０（Ｍ＋Ｈ+）
ｆ）[４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸メチルエステル
工程６１（ｂ）においてピペリジン−４−イル−酢酸・塩酸塩の代わりに[４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸・臭化水素酸塩を使用した以外は実施例６１（ｂ）の方法に従って標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（０.９５ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５０.２（Ｍ＋Ｈ+）
ｇ）[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸メチルエステル
工程６０（ｃ）において１−(３−ヒドロキシ−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに[４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例６０（ｃ）の方法に従って標記化合物を油状物として単離した（収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６７９.２（Ｍ＋Ｈ+）
ｈ）４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸・二塩酸塩
工程６０（ｄ）において[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例６０（ｄ）の方法に従って標記化合物を白色固体として製造した（５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６６５.４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６３：ｒａｃ−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(トリフルオロ−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
ａ）ｒａｃ−±−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(トリフルオロ−フェニル−プロピル)−アミン
α,α,α−トリフルオロメチルフェニルアセトアルデヒド（C. Aaron, D. Dull, J. L. Schmiegel, D. Jaeger, Y. Ohashi, and H.S. Mosher, J. Org. Chem. 1967, 32, 2797）（０.７０ｇ、３.７２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に２−クロロ−３−(α,α,α−トリフルオロメチル)ベンジルアミン（R.W. Fuller, B.B. Molloy, W.A. Day, B.W. Roush and M.M. Marsh, J.Med.Chem. 1973, 16, 101）（８０６ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）を添加した。該撹拌溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.２１ｇ、３.３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、水で希釈した。次いで、３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加して透明溶液を得、これをジエチルエーテルで抽出した。水性層を分取し、２.５Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にした。次いで、塩基性層をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して油状物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ、Ｅ. Ｍｅｒｃｋ）により精製して淡黄色油状物として標記化合物１５５ｍｇ（１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８２.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ｒａｃ−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(トリフルオロ−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
工程１（ｃ）において[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりにｒａｃ−±−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(トリフルオロ−フェニル−プロピル)−アミンを使用した以外は実施例１の工程（ａ）−（ｄ）の方法に従って標記化合物を油状物として合成した（１７.６ｍｇ、２.５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５７４.５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６４：ｒａｃ−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
ａ）ｒａｃ−±−Ｎ2−２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−Ｎ1Ｎ1−ジメチル−１−フェニル−エタン−１,２−ジアミン
ｒａｃ−±−(２−アミノ−１−フェネチル)ジメチルアミン（５００ｍｇ、３.０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０.７０ｇ、３.３５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.７１ｇ、３.３５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０.５ｍＬ）を添加した。該反応混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。アルゴン流下にて塩化メチレン溶媒を除去し、得られた高粘稠油を酢酸エチルおよび水で希釈した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。酢酸エチル溶液を分取し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ、Ｅ. Ｍｅｒｃｋ）により精製して油状物として標記化合物２７０ｍｇ（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５６３.５（ＭＨ+）。
ｂ）ｒａｃ−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
工程１（ｃ）において[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりにｒａｃ−±−Ｎ2−２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−Ｎ1Ｎ1−ジメチル−１−フェニル−エタン−１,２−ジアミンを使用した以外は実施例１の工程（ａ）−（ｄ）の方法に従って標記化合物を白色固体として合成した（２６ｍｇ、５.５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５４９.５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６５：ｒａｃ−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
Figure 2010043112
ａ）ｒａｃ−±−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(モルホリン−４−イル−フェニル−エチル)−アミン
工程（ａ）において２−クロロ−３−(α,α,α−トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりにｒａｃ−±−２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチルアミンを使用し、α,α,α−トリフルオロメチルフェニルアセトアルデヒドの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用した以外は実施例６４の工程（ａ）の方法（ｒａｃ−±−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(トリフルオロ−フェニル−プロピル)−アミンの製造方法）に従って標記化合物を油状物として合成した（０.２７ｇ、８８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）ｒａｃ−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸
工程１（ｃ）において[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりにｒａｃ−±−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(モルホリン−４−イル−フェニル−エチル)−アミンを使用した以外は実施例１の工程（ａ）−（ｄ）の方法に従って標記化合物を油状物として合成した（１５.２ｍｇ、３％）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例６６：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−オール
モルホリン（１０ｍｌ）の撹拌溶液に６−クロロ−２−ピリジノール（１.５ｇ、１１.５７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を９０℃で６０時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、（加熱しながら）減圧濃縮して茶色の固体として標記化合物を得た（８５％）。粗製物質をそれ以上は精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）１８１.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
工程６（ｄ）において５−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾールおよび３−ブロモ−プロパノールの代わりに６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−オールおよびＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミンを使用した以外は実施例６（ｄ）の方法に従って標記化合物を遊離塩基として合成した。次いで、該第三アミンをジエチルエーテルに溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性化して白色固体として標記化合物９０ｍｇ（収率３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１０.２（Ｍ+）。
実施例６７：[３−(６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程６（ｄ）において５−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾールおよび３−ブロモ−プロパノールの代わりに６−クロロ−２−ピリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミンを使用した以外は実施例６（ｄ）の方法に従って標記化合物を遊離塩基として合成した。次いで、該第三アミンをジエチルエーテルに溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性化して白色固体として標記化合物９０ｍｇ（収率３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５５９.０（Ｍ+）。
実施例６８：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルオキシ]−プロピル｝−アミン・二メシラート塩
Figure 2010043112
ａ）６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−オール
１−メチル−ピペラジン（１０ｍｌ）の撹拌溶液に６−クロロ−２−ピリジノール（１.５ｇ、１１.５７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を９０℃で６０時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、（加熱しながら）減圧濃縮して標記化合物を茶色の固体として得た（６６％）。粗製物質をそれ以上には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）１９４.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルオキシ]−プロピル｝−アミン・二メシラート塩
工程６（ｄ）において５−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾールおよび３−ブロモ−プロパノールの代わりに６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−オールおよびＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミンを使用した以外は実施例６（ｄ）に従って標記化合物を遊離塩基として合成した。次いで、該第三アミンをジクロロメタンに溶解し、２当量のメタンスルホン酸を添加して白色固体として標記化合物を二メシラート塩として得た（４７ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３.４（Ｍ+）。
実施例６９：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）４−(６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−オール（０.６ｇ、３.３０ｍｍｏｌ；Pavia, M. R., Taylor, C. P., Hershenson, F. M., Lobbestael, S. J. J. Med. Chem. 1987, 30(7), 1210）の１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）中撹拌溶液にｔ−ＢＯＣ2Ｏ（０.８０ｇ、３.６８ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）を添加した。該反応混合物を７５℃で８時間加熱し、室温に冷却した。不均質混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して赤色固体として標記化合物０.９０ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８０.４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）[４−｛６−(３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程６（ｄ）において５−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−エトキシメチル−１,２,３,４−テトラゾールおよび３−ブロモ−プロパノールの代わりに４−(６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミンを使用した以外は実施例６（ｄ）に従って標記化合物を遊離塩基として白色固体として合成した（０.４６ｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）７０９.４（Ｍ+）。
ｃ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
[４−｛６−(３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のメタノール（０.８ｍｌ）中撹拌溶液にＥｔ2Ｏ中１Ｎ ＨＣｌを添加した。該反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空濃縮してオフホワイト色の固体として標記化合物３１ｍｇ（９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０９.２（Ｍ+）。
実施例７０：[４−(６−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）[４−(６−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸メチルエステル
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩（０.１ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍｌ）中撹拌溶液にブロモ酢酸メチル（１６ｕＬ、０.１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８９ｕＬ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して透明油状物として標記化合物４７ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６８１.２（Ｍ+）。
ｂ）[４−(６−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸・塩酸塩
[４−(６−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸メチルエステル（４６ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍｌ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。該水性混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ）を添加した。該溶液を真空濃縮して白色固体として標記化合物２６ｍｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６６７.２（Ｍ+）。
実施例７１：２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
工程４（ｂ）においてＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル)アミンの代わりに(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミンを使用した以外は実施例４（ａ）−（ｃ）の方法に従って標記化合物を白色粉末として得た（全収率１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５４８.０（Ｍ+）。
ｂ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体６５ｍｇ（収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４.０（Ｍ+）。
実施例７２：２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール
Figure 2010043112
 ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（２０ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）の０℃でのＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液をＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｎ溶液１００ｕＬ）で処理し、該反応を０℃で４５分間撹拌した。酢酸エチル（１ｍｌ）を添加し、反応を室温に加温し、水（２ｍｌ）を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（ヘキサン／酢酸エチル：３／７）、純粋な油状物として標記化合物を得た（１５ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０.０ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例７３：２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）２−(３−｛３−[((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ](Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
(Ｓ)−[３−(２−メチル−３−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチルエステル（４５０ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−(−)−β−メチルフェニルエチルアミン（２１４ｕＬ、１.４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中撹拌溶液に固体Ｋ2ＣＯ3（６２０ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６７２ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を加熱還流し、一夜撹拌した。室温に冷却した後、該反応を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製して粘稠油状物として標記化合物２６８ｍｇ（収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
工程（ｄ）において(Ｒ)−２−(３−｛３−(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに２−(３−｛３−[((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ](Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例７（ｄ）の方法に従って標記化合物を白色粉末として得た（２７７ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５４８.２（Ｍ+）。
ｃ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体９５ｍｇ（収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４.２（Ｍ+）。
実施例７４：２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール
Figure 2010043112
 ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例７２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体４７ｍｇ（収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０.２（Ｍ+）。
実施例７５：２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）２−(３−｛３−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ](Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
工程（ａ）において(Ｓ)−(−)−β−メチルフェニルエチルアミンの代わりに(Ｒ)−(−)−β−メチルフェニルエチルアミンを使用した以外は実施例７３（ａ）の方法に従って白色粉末として標記化合物２７０ｍｇ（５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
工程（ｄ）において(Ｒ)−２−(３−｛３−(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに２−(３−｛３−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ](Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例７（ｄ）の方法に従って白色粉末として標記化合物２７１ｍｇ（６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５４８.２（Ｍ+）。
ｃ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体１４０ｍｇ（収率９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４.２（Ｍ+）。
実施例７６：２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール
Figure 2010043112
 ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例７２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体８７ｍｇ（収率９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２０.２（Ｍ+）。
実施例７７：(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール
Figure 2010043112
 ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例７２の方法に従って標記化合物を単離して白色固体７８ｍｇ（収率５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５８２.４（Ｍ+）。
実施例７８
３−｛３−[(３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）３−メトキシ−Ｎ,Ｎ,−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０.５０ｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にジメチルアミン（Ｈ2Ｏ中４０％、１ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー処理して（ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物０.４００ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１６（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）３−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
３−メトキシ−Ｎ,Ｎ,−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（０.１５ｇ、０.７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中−７８℃溶液にＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、２.０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、飽和ＮａＣＯ3でクエンチした。水性相を飽和ＮＨ4Ｃｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して油状物を得、これを直接次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２０２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）３−｛３−[(３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
３−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（０.０４０ｇ、０.２ｍｍｏｌ）、３−[(３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロパン−１−オール（０.０８８ｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.０６３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の室温溶液にＤＩＡＤ（４８ｕＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して固体を得、これをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、過剰量のジエチルエーテル中４Ｍ ＨＣｌで処理した。該混合物を濃縮して標記化合物３５ｍｇ（２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６３２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例７９
シクロプロパンカルボン酸３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジルアミド
Figure 2010043112
ａ）(３−ヒドロキシ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
３−ヒドロキシベンジルアミン（Ａpin、１.０ｇ、８.１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０.３３ｍｌ、２.４ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ)2Ｏ（１.８ｇ、８.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。該反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理して（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標記化合物を得た（４００ｍｇ、２２％）。ＭＨ+２２３.０
ｂ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(３−ヒドロキシ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルをＴＨＦに溶解し、続いて、トリフェニルホスフィン（０.４４ｇ、２.２ｍｍｏｌ）、３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチルアミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン（１.０ｇ、２.３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０.４３ｍｌ、２.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理して（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標記化合物を得た（０.５１ｇ、４８％）。ＭＨ+６５２.０
ｃ）[３−(３−アミノメチル−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン・塩酸塩
(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５３０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）をエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（８ｍｌ）で処理した。該混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。固体が沈殿し、エーテルをデカントし、固体をエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、真空乾燥させた（４３０ｍｇ、８６％）。ＭＨ+５５２.０
ｄ）シクロプロパンカルボン酸３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジルアミド
（[３−(３−アミノメチル−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン）（４０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２５ｕＬ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１２.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で一夜撹拌し、真空中にて濃縮乾固し、逆相勾配ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液、１０分間の間Ａが１０から９０％、２５４ｎｍでＵＶ検出）で精製して透明な薄膜を得た（２８ｍｇ、７５％）。ＭＨ+＝６２１.２
工程ｄにおいて別の酸塩化物を用いて実施例７９の方法に従って以下の実施例８０〜８３を製造した。
Figure 2010043112
実施例８４
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−ｏ−トリルオキシ−プロピル)−アミン
Figure 2010043112
 アルゴン下にて撹拌しながら、３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロパン−１−オール（０.０６５ｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）の周囲温度でのトルエン（４ｍｌ）中溶液にｏ−クレゾール（０.０２０ｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を高分子結合ＰＰｈ3（０.０７６ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、該混合物をＤＩＡＤ（０.０３６ｇ、０.１７８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を濾過し、次いで、真空中にて濃縮乾固した。油状物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（０.０３３ｇ、４２％）を得た；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５３９ [Ｍ＋Ｈ]+。
別のフェノールを用いて実施例８４の方法に従って以下の実施例８５〜１０７を製造した。
Figure 2010043112
Figure 2010043112
実施例１０５：(４−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−メチル−アミン
Figure 2010043112
ａ）４−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンズアルデヒド
アルゴン下にて撹拌しながら、３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロパン−１−オール（０.５００ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の周囲温度でのトルエン（４ｍｌ）中溶液に４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０.２１３ｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を高分子結合ＰＰｈ3（０.５９４ｇ、１.７８２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、該混合物をＤＩＡＤ（０.２７３ｍＬ、１.３８７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を濾過し、次いで、真空中にて濃縮乾固した。該油状物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（０.２６６ｇ、４３％）を得た；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５５３ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）(４−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−メチル−アミン
４−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンズアルデヒド、（０.０４４３ｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０.１ｍＬ）中溶液を周囲温度にてＣＨ3ＮＨ2（Ｈ2Ｏ中４０％溶液、０.０７３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（０.０１７ｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を油状物に真空濃縮し、次いで、これをＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（０.００７ｇ、１５％）を得た；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５６８ [Ｍ＋Ｈ]+。
別のアミンを用いて実施例１０５の工程ｂの方法に従って実施例１０６〜１０８を製造した。
Figure 2010043112
実施例１０９：(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−メチル−アミン
Figure 2010043112
ａ）３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンズアルデヒド
アルゴン下にて撹拌しながら、３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロパン−１−オール（０.５００ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の周囲温度でのトルエン（４ｍｌ）中溶液に３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０.２１３ｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を高分子結合ＰＰｈ3（０.５９４ｇ、１.７８２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、該混合物をＤＩＡＤ（０.２７３ｍＬ、１.３８７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を濾過し、次いで、真空中にて濃縮乾固した。該油状物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（０.１９２ｇ、３１％）を得た；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５５３ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−メチル−アミン
３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンズアルデヒド（０.０３２ｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０.１ｍＬ）中溶液を周囲温度にてＣＨ3ＮＨ2（Ｈ2Ｏ中４０％溶液、０.０５３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（０.０１２３ｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を油状物に真空濃縮し、次いで、これをＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（０.００４ｇ、１２％）を得た；ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ ５６８ [Ｍ＋Ｈ]+。
別のアミンを用いて実施例１０９の工程ｂの方法に従って以下の実施例１１０〜１１３を製造した。
Figure 2010043112
実施例１１４：｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Figure 2010043112
ａ）２−メトキシ−４−ニトロベンゾトリフルオリド
油浴、電磁撹拌器、サーモカップル、冷却器、および苛性スクラバー中にベントされる添加漏斗を有する２Ｌの３つ口フラスコを準備する。該フラスコに１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（３００ｍＬ、２容量）、２−ヨード−５−ニトロアニソール（１４５.２ｇ、１.００当量）およびヨウ化銅(Ｉ)（１４.８ｇ、０.１５当量）を装入する。該反応混合物を撹拌しながら８０〜１００℃に加熱する。添加漏斗にフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（２００ｇ、１３２ｍＬ、２.０５当量）を装入し、温度を１１０℃以下に維持しながら添加した。該混合物を約２時間加熱し、次いで、ＬＣによりチェックして出発物質の消失についてモニターする。該混合物を９０℃以下に冷却し、次いで、水（１４００ｍＬ、９.６容量）を添加し、浴を１４０℃に加熱した。ポット温度１０２℃およびヘッド温度９０℃で共沸蒸留することにより生成物を回収する。ポット温度が１０１℃以下に低下すると、蒸留を止める。生成物を５容量のtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）中に抽出することにより生成物を単離し、５容量の水で洗浄し、次工程で溶液として使用する。
ｂ）２−トリフルオロメチル−５−ニトロアニリン
油浴、電磁撹拌器、サーモカップル、および窒素流（２ｍＬ／分）下の蒸留装置を有する１Ｌの３つ口フラスコを準備する。段階１からの２−メトキシ−４−ニトロベンゾトリフルオリド／tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）溶液を装入し、４０容量％に濃縮する（大気圧、８０℃の油浴を使用する）。該溶液を４０℃以下に冷却し、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２５０ｍＬ、４.８容量）を添加する。８０℃の油浴温度で蒸留し続け、真空下にてさらになる蒸留物が回収されなくなると該蒸留を止める。該混合物を４０℃以下に冷却し、次いで、リン酸二水素ナトリウム・水和物（５０ｇ、１.６当量）、水（２５ｇ、６.２当量）、次いで、塩化リチウム（５０ｇ、５.２当量）を装入する。該混合物を１３０℃に１６時間加熱し、次いで、ＬＣによりチェックして出発物質の消失についてモニターする。該混合物を３０℃以下に冷却し、ＴＢＭＥ（５００ｍＬ、１０容量）および水と濃ＨＣｌとの混合液（５００ｍＬ、水：濃ＨＣｌ（４：１）、１０容量）を添加する。水性層を除去し、ＴＢＭＥ（１５０ｍＬ、３容量）を用いて再抽出する。合わせた有機物質を水と濃ＨＣｌとの混合液（４５０ｍＬ、水：ＨＣｌ（９：１）、９容量）ですすぐ。合わせた有機物質を蒸留により４０容量％に濃縮する。トルエン（７５ｍＬ、１.５容量）を添加し、蒸留を続ける。さらなる回収がなくなってから、真空にして容量を減少させて５０％残存させる。ヘプタン（５００ｍＬ、１０容量）を添加し、該混合物を９０℃に加熱し、次いで、ゆっくりと（８時間）２５℃に冷却する。濾過により結晶を単離してオフホワイト色の固体３３ｇ（６８％）を得る。
ｃ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(ニトロ−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン
２−トリフルオロ−３−ニトロ−フェノール（０.２８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、高分子結合トリフェニルホスフィン（０.８２ｇ、２.４５ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）、Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン（０.３５ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）の溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.３０ｍＬ、１.９４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ（combiflash）により精製して黄色油状物として生成物を得る（０.６９ｇ、８１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６３７.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｄ）｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(ニトロ−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン（０.２８ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０.１０ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）（０.３５ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）の溶液をＨ2（バルーン圧）で一夜処理する。次いで、該混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュにより精製して黄色油状物として生成物を得る（０.１２ｇ、１８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６０７.２ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例１１５：｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニルアミン
Figure 2010043112
ａ）｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
工程ｃにおいて２−トリフルオロ−３−ニトロ−フェノールの代わりに(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用した以外は実施例１１４の方法に従って標記化合物を透明な油状物として得た（１００ｍｇ、１７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５３.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニルアミン
｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（０.０９ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（０.２０ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ3中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物として生成物を得た（０.０３ｇ、３９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５３.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１６：エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
 ｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニルアミン（０.０２ｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.０３０ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（０.３ｍＬ）の溶液にエタンスルホニルクロリド（０.０２ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して黄色油状物として生成物を得た（０.０２ｇ、８６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１７：プロパン−２−スルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
 エタンスルホニルクロリドの代わりにイソプロピルスルホニルクロリドを使用した以外は実施例１１６の方法に従って標記化合物を黄色油状物として得た（２０ｍｇ、８４％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５９.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１８：メタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
 エタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例１１６の方法に従って標記化合物を黄色油状物として得た（２０ｍｇ、８６％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６３１.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１９：２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
 エタンスルホニルクロリドの代わりに２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例１１６の方法に従って標記化合物を黄色油状物として得た（２２ｍｇ、８７％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６６９.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２０：エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
ａ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−アミン
工程ｃにおいて２−トリフルオロ−３−ニトロ−フェノールの代わりに３−ニトロ−フェノールを使用した以外は実施例１１４の方法に従って標記化合物を透明な油状物として得た（１５５ｍｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６８.６ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニルアミン
工程ｄにおいて(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(ニトロ−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミンの代わりに(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ニトロ−フェノキシ)−プロピル]−アミンを使用した以外は実施例１１４の方法に従って標記化合物を透明な油状物として得た（１２５ｍｇ、９１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３９.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｃ）エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド
｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニルアミンの代わりに３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニルアミンを使用した以外は実施例１１６の方法に従って標記化合物を黄色油状物として得た（２３ｍｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６３１.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２１：２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
 エタンスルホニルクロリドの代わりに２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例１２０の方法に従って標記化合物を黄色油状物として得た（２５ｍｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６８５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２２：Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
 工程ｃにおいてエタンスルホニルクロリドの代わりにトリフルオロ−メタンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例１２０の方法に従って標記化合物を黄色油状物として得た（１８ｍｇ、５８％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６７１.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２３：プロパン−２−スルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
 工程ｃにおいてエタンスルホニルクロリドの代わりにイソプロピルスルホニルクロリドを使用した以外は実施例１２０の方法に従って標記化合物を黄色油状物として得た（２１ｍｇ、７１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４５.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２４：｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニルアミン
Figure 2010043112
ａ）｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
工程ｅおいて２−トリフルオロ−３−ニトロ−フェノールの代わりに(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Charpiot, Brigitte,s et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2891-2896）を使用した以外は実施例１１４の方法に従って標記化合物を透明な油状物として得た（１１０ｍｇ、１２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６６９.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニルアミン
｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（０.０５ｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（０.２０ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１時間撹拌した。次いで、該混合物をＮａＨＣＯ3中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物として生成物（０.０３ｇ、７０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６９.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２５：エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010043112
 工程ｃにおいて３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニルアミンの代わりに｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニルアミンを使用した以外は実施例１２０の方法に従って標記化合物を黄色油状物として得た（２１ｍｇ、７１％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６６１.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２６：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミン
(Ｓ)−(−)−２−フェニルプロピルアミン（０.５ｇ、３.７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に酢酸（２滴）を添加し、次いで、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１.１ｇ、５.５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.５ｇ、７.４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２５：７５を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物として標記化合物０.５５ｇ（収率４５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３２７.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）(３−｛３−[[２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル](Ｓ−２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
(３−｛３−ブロモ−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（０.５５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）および(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミン（０.５５ｇ、１.６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を固体炭酸カリウム（０.４ｇ、２.４ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を加熱還流し、４８時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０）により精製して油状物として標記化合物を得た（０.６ｇ、６７％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５３４.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル](Ｓ−２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸
(３−｛３−[[２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル](Ｓ−２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（０.６ｇ、１.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液にＬｉＯＨ水溶液（１.０Ｎ、１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、さらなるＬｉＯＨ（１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。該反応をＡｃＯＨで中和し、水および酢酸エチル中に注いだ。層を分取し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物をＨＰＬＣにより精製して油状物として標記化合物を得た（０.４ｇ、７５％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５２０.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｄ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](Ｓ−２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸（１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２０μｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液にＢＯＰ試薬（８８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリエチルアミン（２滴）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ3との間で分配させた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色の油状物として標記化合物を得た（７８ｍｇ、７０％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５８９.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｅ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミン・塩酸塩
２−(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン（７０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液にＤＩＢＡＬ（トルエン中１.５Ｍ、０.６９ｍｌ）を０℃で滴下した。該反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した後、室温に加温し、一夜撹拌した。メタノールを添加することにより反応をクエンチし、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗製混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物の遊離アミン３５ｍｇ（収率５０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５７５.２ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加してアミン塩を沈殿させた。懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。
実施例１２７：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−エチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ｄにおいてモルホリンの代わりにエチルアミンを使用した以外は実施例１２６（ａ−ｅ）の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、４５％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５３３.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１２８：(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(Ｓ)−[３−(３−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
(３−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル（０.９３ｇ、０.００５６ｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸−(Ｓ)−３−ヒドロキシ−ブチルエステル（１.５ｇ、０.００６１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（２.０ｇ、０.００６ｍｏｌ）を添加した。該反応を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理して（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、油状物として標記化合物０.５９ｇ（収率４４％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２３９.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(Ｓ)−｛３−[３−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−ブトキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル
(Ｓ)−[３−(３−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル（５８９ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７６ｍｇ、３.７１ｍｍｏｌ）の０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（９４４ｍｇ、４.９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応を室温で３０分間撹拌し、一夜還流した。該反応混合物をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物０.６１ｇ（収率６３％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）｛３−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミノ)−ブトキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル
｛３−[(Ｓ)−３−(Toluene−４−スルホニルオキシ)−ブトキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル（０.２ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミン（０.１ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中溶液を固体炭酸カリウム（０.１４ｇ、１.０２ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を加熱還流し、６日間撹拌した。室温に冷却した後、該反応をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０）により精製して油状物として標記化合物（０.１２ｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３５６.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｄ）(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル
｛３−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミノ)−ブトキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル（０.１２ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン中溶液に酢酸を添加し、次いで、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０.１ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.１４ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２５：７５を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物として標記化合物５０ｍｇ（収率４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５４８.４ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｅ）(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩
化合物(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液をＬｉＯＨ水溶液（１.０Ｎ、１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、さらなるＬｉＯＨ（１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。反応をＡｃＯＨで中和し、水および酢酸エチル中に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物の遊離酸を得た（４０ｍｇ、７５％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５３４.２ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加してＨＣｌ塩を沈殿させた。懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。
実施例１２９：(３−｛(Ｓ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいてトルエン−４−スルホン酸−(Ｓ)−３−ヒドロキシ−ブチルエステルの代わりにトルエン−４−スルホン酸−(Ｒ)−３−ヒドロキシ−ブチルエステルを使用した以外は実施例１２８の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４.２ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１３０：２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノール・塩酸塩
Figure 2010043112
 (３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（実施例１０ｃ、９０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液にＬｉＡｌＨ4（０.４ｍｌ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を添加した。該反応混合物を１.５時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却した後、水を添加して反応をクエンチし、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２５：７５を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物として標記化合物の遊離アミン３０ｍｇ（収率４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５０６.４ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加してＨＣｌ塩を沈殿させた。懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。
実施例１３１：２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸（実施例１０、０.５ｇ、３.７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液に濃塩酸（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した後、溶媒を減圧除去した。残留物を水に溶解し、ｐＨ＝７に中和した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して無色油状物として標記化合物を得た（０.５ｇ、９０％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５３４.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１.７ｍｌ、１.２ｍｍｏｌ）を滴下した後、−７８℃に冷却した。該反応を−７８℃でさらに１時間撹拌した後、ヨードエタン（０.４ｍｌ）を添加した。該反応を４時間にわたって室温に加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）でクエンチした。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０）により精製して油状物として標記化合物を得た（３７.２ｍｇ、５０％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５６２.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸・塩酸塩
２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍｌ）中溶液をＬiＣｌ（２０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を一夜加熱還流し、真空濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物の遊離アミン（１５ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５４８.２ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加してアミン塩を沈殿させた。該懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。
実施例１３２：２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸の代わりに(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸（実施例１１）を使用した以外は実施例１３１の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１３３：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）２−チオフェン−３−イル−プロピオンアルデヒド
メトキシメチルジフェニルホスホニウムクロリド（４ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ナトリウムエトキシド（０.８ｇ、８.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温に加温した後、１−チオフェン−３−イル−エタノン（０.７ｇ、５.９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をマイクロウェーブにて１２０℃に３０分間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して３−((ＥまたはＺ)−２−メトキシ−１−メチル−ビニル)−チオフェン０.５ｇ（収率５４.５％）を得た。３−((ＥまたはＺ)−２−メトキシ−１−メチル−ビニル)−チオフェンのＴＨＦ：ＨＣｌ：Ｈ2Ｏ（合計１０ｍｌ、９：０.５：１）中溶液をマイクロウェーブにて１５０℃に３０分間加熱した。該混合物を濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物として標記化合物２５０ｍｇ（３０％）を得た。
ｂ）｛３−[３−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−プロポキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル
[３−(３−ブロモ−プロポキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル（１.５ｇ、５.２６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（１ｇ、４.７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中溶液を固体炭酸カリウム（０.７９ｇ、５.７４ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を加熱還流し、一夜撹拌した。室温に冷却した後、反応をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／３０：９０）により精製して油状物として標記化合物（１.５ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４０２.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル
｛３−[３−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−プロポキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に酢酸（２滴）を添加し、次いで、２−チオフェン−３−イル−プロピオンアルデヒド（２６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物５０ｍｇ（収率３２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５４１.４ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｄ）(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（３０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液をＬｉＯＨ水溶液（１.０Ｎ、１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、さらなるＬｉＯＨ（１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。反応をＡｃＯＨで中和し、水および酢酸エチル中に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物の遊離酸（２５ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５２７.２ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加してＨＣｌ塩を沈殿させた。該懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。
実施例１３４：２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノール・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）実施例１３１（ａ−ｃ）の方法を使用して(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステルを製造した。
ｂ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノール・塩酸塩
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液にＬｉＡｌＨ4（０.２ｍｌ、ジエチルエーテル中１.０Ｍ）を添加した。該反応混合物を４時間加熱還流した後、室温に冷却し、次いで、ＮａＯＨ（１ｍｌ、２Ｎ）を添加して反応をクエンチした。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物の遊離アミン（２５ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５１２.２ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加してＨＣｌ塩を沈殿させた。該懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。
実施例１３５：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）２−チオフェン−２−イル−プロピオンアルデヒド
ジエチルイソシアノメチルホスホネートのジエチルエーテル（４０ｍｌ）中溶液にブチルリチウム（６.９ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ）を−６０℃で滴下した。該混合物を−６０℃でさらに１５分間撹拌した後、同温度で２−アセチルチオフェン（１.２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液を添加した。該反応混合物を０℃に加温し、１.５時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を０℃で添加し、次いで、氷浴を取り外した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した後、冷水（２０ｍｌ）に注いだ。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を精製せずに次工程に使用した。
ｂ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−２−イル−プロピル)−アミン
２−チオフェン−２−イル−プロピオンアルデヒド（１００ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（３０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０.５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２５：７５を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物として標記化合物５０ｍｇ（収率４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３３４.４ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル
(３−｛３−ブロモ−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（４１ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−２−イル−プロピル)−アミン（５０ｍｇ、１０.１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を固体炭酸カリウム（２４.９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を加熱還流し、４８時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０）により精製して油状物として標記化合物を得た（２５ｍｇ、３０％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５４０.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｄ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（２５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液をＬｉＯＨ水溶液（１.０Ｎ、０.２９ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、さらなるＬｉＯＨ（０.２９ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。該反応をＡｃＯＨで中和し、水および酢酸エチル中に注いだ。層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物をＨＰＬＣにより精製して油状物として標記化合物の遊離アミンを得た（１５ｍｇ、５８％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５２０.２ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加してＨＣｌ塩を沈殿させた。該懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。
実施例１３６：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−ピリジン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて２−アセチルチオフェンの代わりに１−ピリジン−２−イル−エタノンを使用した以外は実施例１３３ａ−ｄの方法に従って標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２.０ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１３７：[３−(３−｛(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[２−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−プロピル]−アミノ｝−プロポキシ)−フェニル]−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて２−アセチルチオフェンの代わりに１−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−エタノンを使用した以外は実施例１３３ａ−ｄの方法に従って標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３５.０ (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１３８：[３−(３−｛(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[３,３,３−トリフルオロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−プロピル]−アミノ｝−プロポキシ)−フェニル]−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ａにおいて(Ｓ)−(−)−２−フェニルプロピルアミンの代わりに３,３,３−トリフルオロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−プロピルアミンを使用した以外は実施例１２６ａ−ｃの方法に従って標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３.６ (Ｍ＋Ｈ)+
中間体１：２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）[３−(３−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチル
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１１.３ｇ、０.０６８ｍｏｌ）の無水トルエン３００ｍＬ中溶液を３−ブロモプロパノール（１２.２ｇ、０.０８８ｍｏｌ）で処理した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（３６.０ｇ、０.１０８ｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間反応させた。次いで、該混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６.９ｇ、０.０８４ｍｏｌ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、粗製反応混合物を濾過し、固体をトルエン１００ｍＬで洗浄した。濾液を真空濃縮した後、粗製生成物を、溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物１５.８ｇ（収率８１％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７.２３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.８５−６.７（ｍ，３）、４.０９−４.０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.８）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，４Ｈ）、２.３２−２.２６（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６.０）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ ２８８（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／３：１）Ｒf＝０.６８。分析（Ｃ12Ｈ15Ｏ3Ｂr）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
ｂ）Ｎ−[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)アミン
２,２−ジフェネチルアミン（１０.０ｇ、５０.７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１０.５ｇ、５０.７ｍｍｏｌ）のメタノール８０ｍＬおよびオルトギ酸トリメチル４０ｍＬ中溶液を室温で１５時間撹拌した後、高分子支持水素化ホウ素樹脂（２０.３ｇ、５５.８ｍｍｏｌ、２.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加した。室温で２４時間撹拌した後、該反応を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、溶離液として１％ＮＨ4ＯＨを含有するＥｔＯＡｃ：ヘキサン／４０：６０を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物１１.２ｇ（収率５７％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７.５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０）、７.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、７.３２−７.１５（ｍ，１１Ｈ）、４.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６）；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰｑ ３.５ミクロン、２.１×３０ｍｍ、０.１％ＨＣＯＯＨを含有する８５：１５／Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮから４分後に１００％ＣＨ3ＣＮ、流速＝０.８ｍＬ／分）ｔR＝２.３９分；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ ３９０（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：１）Ｒf＝０.４２。
ｃ）(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)酢酸メチル
[３−(３−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチル（１.０ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）およびＮ−[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２,２−ジフェニルエタンアミン（１.６３ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ中溶液を炭酸カリウム（０.７２ｇ、５.２ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を加熱還流し、４日間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ ３２−６３ｕｍ、６０Ａ）により精製して、粘稠油状物として標記化合物１.６９ｇ（収率８１％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７.４６−７.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７）、７.２５−７.１４（ｍ，１２Ｈ）、６.９１−６.８４（ｍ，２Ｈ）、６.６６−６.６２（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、３.７８（ｓ，１Ｈ）、３.６９−３.６６（ｍ，５Ｈ）、３.５９（Ｓ，２Ｈ）、３.１５−３.１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.７）、２.７２−２.６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）、１.８７−１.８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｅ ５９７（ＭＨ+）；ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１）Ｒf＝０.３６。
ｄ）２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)酢酸メチル（１１３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１.５ｍＬおよび水１ｍＬ中溶液を１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０.２９ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、さらなる１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０.２９ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。該反応をＡｃＯＨ（６６μＬ、０.５８ｍｍｏｌ）で中和し、Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ中に注いだ。層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、Ｍｅｒｃｋ ２０×２０ｃｍシリカゲル６０ Ｆ254）に付してＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離することにより精製して油状物を得た。該油状物をＥｔ2Ｏに溶解し、過剰のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで酸性化した。該反応を真空濃縮し、減圧乾燥させて白色固体として標記化合物６５ｍｇ（収率５６％）を得た：Ｈ ＮＭＲ（Ｃ5Ｄ5Ｎ，４００ＭＨｚ）δ ７.６０−７.０５（ｍ，１５Ｈ）、７.０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、６.８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，２.４）、４.３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.６）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６）、３.１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.６）、２.６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４）、１.８８−１.７８（ｍ，２Ｈ）。
ｅ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン・塩酸塩
２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル酢酸（５０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８.７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）に溶解した。ＢＯＰ試薬（４４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｅｔ3Ｎ（２０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮した。該残留物をＥｔＯＡｃとＮａ2ＣＯ3水溶液（５％）との間で分配させた。有機層を分取し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。生成物をさらに精製する必要がある場合、分取ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍｌ／分、１５分間にわたって３０−９０％ＣＨ3ＣＮ）を使用した。生成物のエーテル溶液に（エーテル中）ＨＣｌを添加することによりＨＣｌ塩を製造し、次いで、溶媒を蒸発させて黄色固体（３２ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５１.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１の製造方法に従って、以下のアミドを製造した：
Figure 2010043112
Figure 2010043112
中間体１０：(Ｒ)−２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(３−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル
(３−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸（４.３ｇ、０.０２８ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液にＨ2ＳＯ4（１ｍＬ）を添加し、該混合物を２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物として標記化合物４.７ｇ（収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６７.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(Ｓ)−[３−(２−メチル−３−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチルエステル
(３−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル（０.７５ｇ、０.００４５ｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に(Ｓ)−(＋)−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０.９０ｇ、０.００５９ｍｏｌ）を添加した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（２.４ｇ、０.００７２ｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.１ｇ、０.００５６０ｍｏｌ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、粗製反応混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾液を真空濃縮した後、粗製生成物を、溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物０.８６ｇ（収率６３％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３０３.０（Ｍ＋２Ｈ+）。
ｃ）Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン
２,２−ジフェネチルアミン（２.０ｇ、０.０１０ｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２.３３ｇ、０.０１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.３６ｇ、０.０１１ｍｏｌ）および酢酸（２.０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）に付して黄色油状物として標記化合物３.０ｇ（収率７６％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３９０.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
(Ｓ)−[３−(２−メチル−３−ブロモプロポキシ)フェニル]酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル)アミン（１３０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中撹拌溶液に固体Ｋ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を加熱還流し、一夜撹拌した。室温に冷却した後、該反応を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して粘稠油状物として標記化合物２９ｍｇ（収率１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１０.２（Ｍ+）。
ｅ）(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（２２ｍｇ、０.０３６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.７５ｍｌ）および水（０.２５ｍｌ）中撹拌溶液をＬｉＯＨ（３.０ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、ｐＨが２未満になるまで３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）に溶解し、１.０Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで酸性化した。該反応混合物を真空濃縮し、減圧乾燥させて白色固体として標記化合物１８ｍｇ（収率７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９６.０（Ｍ+）。
ｆ）(Ｒ)−２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン・塩酸塩
工程１（ｅ）において２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル酢酸の代わりに(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸を使用した以外は中間体１の工程（ｅ）の方法に従って標記化合物を白色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）６６５.４（Ｍ+）。
中間体１１：２−(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(Ｓ)−[３−(３−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
(３−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル（０.９３ｇ、０.００５６ｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸−(Ｓ)−３−ヒドロキシ−ブチルエステル（１.５ｇ、０.００６１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（２.０ｇ、０.００６ｍｏｌ）を添加した。該反応を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）に付して油状物として標記化合物０.５９ｇ（収率４４％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２３９.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(Ｓ)−｛３−[３−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−ブトキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル
(Ｓ)−[３−(３−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル（５８９ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７６ｍｇ、３.７１ｍｍｏｌ）の０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（９４４ｍｇ、４.９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応を室温で３０分間撹拌し、一夜還流させた。該反応混合物をＨ2Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物０.６１ｇ（収率６３％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）(Ｒ)−２−(３−｛３−[(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
２,２−ジフェネチルアミン（１５１ｍｇ、０.７６５ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−｛３−[３−(トルエン−４−スルホニルオキシ)−ブトキシ]−フェニル｝−酢酸メチルエステル（３００ｍｇ、０.７６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ中撹拌溶液を固体Ｋ2ＣＯ3（３１７ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を加熱還流し、４８時間撹拌した。室温に冷却し、該反応を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物２００ｍｇ（収率６３％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）４１８.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｄ）(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル
(Ｒ)−２−(３−｛３−(２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０.３５９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１６４ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）および酢酸（１０滴）を添加した。該反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して粘稠油状物として標記化合物１４０ｍｇ（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１０.０（Ｍ+）。
ｅ）(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
工程８（ｅ）において(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルの代わりに(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は中間体８の工程（ｅ）の方法に従って標記化合物を単離して白色固体（１００ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９６.０（Ｍ+）。
ｆ）２−(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン・塩酸塩
工程１（ｅ）において２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル酢酸の代わりに(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸を使用した以外は中間体１の工程（ｅ）の方法に従って標記化合物を白色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）６６５.４（Ｍ+）。
実施例１３９（方法Ａ）：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−｛３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−フェノキシ｝−プロピル)−アミン・塩酸塩
２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エタノン（１０８ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）（上記中間体２）および無水トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ）１５ｍｌの溶液をドライアイス−アセトニトリル浴中にて−４０℃に冷却した。この溶液に４当量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１.５Ｍ溶液０.４５ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。次いで、該反応を水でクエンチした。該反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製した。該遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、該混合物を濃縮して固体として標記化合物を得た（７８ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５０.４（Ｍ+）。
実施例１４０（方法Ｂ）：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−メチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・塩酸塩
２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）（上記中間体３）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＢＨ3・ＴＨＦ（０.３４ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。次いで、得られた溶液を１.５時間加熱還流した。次いで、該反応にＨＣｌ水溶液（０.３４ｍｌ；６Ｍ）を添加し、該混合物を還流下にて３０分間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ：ジクロロ−メタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製した。該遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）を添加し、該混合物を蒸発させて白色固体として標記化合物（５２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５８１.４（Ｍ+）。
実施例１４１〜１４９
実施例１３９または１４０における方法と同様の方法（方法ＡまたはＢ）に従って、以下の９種類のアミンを対応するアミドから製造した：
Figure 2010043112
Figure 2010043112
実施例１５０：｛３−[３−(２−アミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アセトアミド
工程１（ｅ）においてモルホリンの代わりにアンモニア（メタノール中１Ｍ）を使用した以外は中間体１（ａ）−（ｅ）の方法に従って、標記化合物を油状物として得た（８４.６ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５８１.４（Ｍ+）。
ｂ）｛３−[３−(２−アミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン・塩酸塩
２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミドの代わりに２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アセトアミドを使用した以外は実施例１４０の方法に従って、標記化合物を固体として得た（４０ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６７.２（Ｍ+）。
実施例１５１：[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−イソプロピル−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程（ａ）においてアンモニアの代わりにイソプロピルアミンを使用した以外は実施例１５０の工程（ａ）−（ｂ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（５０ｍｇ、２つの工程について４８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６０９.２（Ｍ+）。
実施例１５２：[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−プロピル−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程（ａ）においてアンモニアの代わりにｎ−プロピルアミンを使用した以外は実施例１５０（ａ）−（ｂ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（４５ｍｇ、２つの工程について４３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６０９.２（Ｍ+）。
実施例１５３：２−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−エタノール・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程（ａ）においてアンモニアの代わりにアミノ−酢酸tert−ブチルエステルを使用した以外は実施例１５０（ａ）−（ｂ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（４４.７ｍｇ、２つの工程について４２.７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６１１.４（Ｍ+）。
実施例１５４：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程（ａ）においてアンモニアの代わりに(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチルアミンを使用した以外は実施例１５０（ａ）−（ｂ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た（８４ｍｇ、２つの工程について７４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６６１.０（Ｍ+）。
実施例１５５：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−チオモルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−チオモルホリン−４−イル−エタノン
工程１（ｅ）においてモルホリンの代わりにチオモルホリンを使用した以外は中間体１（ａ）−（ｅ）の方法に従って、標記化合物を油状物として得た（１０７ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６６７.４（Ｍ+）。
ｂ）｛３−[３−(２−アミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン・塩酸塩
２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エタノンの代わりに２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−チオモルホリン−４−イル−エタノンを使用した以外は実施例１３９の方法に従って、標記化合物を固体として得た（７３ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６５３.４（Ｍ+）。
実施例１５６：[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アセトアルデヒド
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍｌ）中溶液をドライアイス／アセトニトリル浴中にて−４０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１.２５ｍｌ、トルエン中１.５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。得られた混合物を−４０℃で３時間撹拌し、次いで、０.０１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でクエンチした。粗製物質を真空濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、７５×３０ｍｍ、２５ｍｌ／分、７０−１００％ＣＨ3ＣＮ）により油状物として標記化合物０.１５ｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６６.２（Ｍ+）。
ｂ）[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸メチルエステル
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アセトアルデヒド（７６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル（３４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中溶液を室温で１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷酢酸２滴を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、０.０１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）でクエンチした。二相性混合物を分取し、水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を１,２−ジクロロエタン溶液と合わせ、食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍ、２５ｍｌ／分、９０−１００％ＣＨ3ＣＮ）により油状物として標記化合物７０ｍｇ（８１％）を得た。
ｃ）[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸・塩酸塩
[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（３.３ｍｌ）中撹拌溶液に水酸化リチウム・一水和物（１２ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ＨＣｌ（０.５ｍｌ、水中１Ｍ）で酸性化した。粗製混合物を真空濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍ、２５ｍｌ／分、２５−１００％ＣＨ3ＣＮ）により遊離塩基として標記化合物を得た。該ジアミンをＥｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.１１ｍｌ、０.１１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｅｔ2Ｏを蒸発させてオフホワイト色の固体として標記化合物３１ｍｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２５.４（Ｍ+）。
実施例１５７：[２−(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程（ａ）において(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステルの代わりに(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例１５６の工程（ａ）−（ｃ）の方法に従って、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６３９.２（Ｍ+）
実施例１５８〜１６０
工程（ｂ）においてグリシンメチルエステルを代えることにより実施例１５７の工程（ａ）−（ｃ）に類似する方法で以下の化合物を製造した：
Figure 2010043112
実施例１６１〜１６２
工程（ｂ）においてグリシンメチルエステルの代わりに(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン酸および(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸を使用した以外は実施例１５７の工程（ａ）−（ｂ）に類似する方法で以下の化合物を製造した：
Figure 2010043112
実施例１６３：[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピリミジン−２−イル−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 ｛３−[３−(２−アミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン（５７ｍｇ、０.１ｍｍｌ、実施例１５０）および２−クロロ−ピリミジン（９７ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液にトリエチルアミン（０.５ｍｌ、３.７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７２時間還流し、次いで、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍ、２５ｍｌ／分、９５−１００％ＣＨ3ＣＮ）により精製して所望のピリミジン生成物を得た。該遊離塩基をＥｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.１ｍｌ）で処理し、該混合物を真空濃縮して固体として標記化合物４４ｍｇ（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４５.４（Ｍ+）。
実施例１６４：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−モルホリン−４−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(２,２−ジフェニルエチル)(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン
２,２−ジフェネチルアミン（２.０ｇ、０.０１０ｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２.３３ｇ、０.０１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.３６ｇ、０.０１１ｍｏｌ）および酢酸（２.０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。該酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、該酢酸エチル抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、溶離液として３０％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）に付して黄色油状物として標記化合物３.０ｇ（収率７６％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３９０.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン
３−ブロモ−プロパノール（７７ｕｌ、０.８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＩ（０.２５ｇ、１.７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.２３ｇ、１.７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８５℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン（０.４３ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８５℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ2Ｏ、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して白色固体として標記化合物２２５ｍｇ（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４４８.０（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−モルホリン−４−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロパン−１−オール（２８２ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中撹拌溶液を３−モルホリン−４−イル−フェノール（７５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（２２４ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２７ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、粗製反応混合物を濾過し、固体をトルエン（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍ、２５ｍｌ／分、８５−１００％ＣＨ3ＣＮ）により精製してモルホリン生成物を単離した。該遊離塩基をＥｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌ（０.１ｍｌ）で処理し、該混合物を真空濃縮して固体として標記化合物１０４ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６０９.４（Ｍ+）。
実施例１６５〜１６７
工程（ｃ）において３−モルホリン−４−イル−フェノールの代わりに以下の出発アルコールを使用した以外は実施例１６４（ａ）−（ｃ）の方法と同様の方法に従って、以下の化合物を製造した：
Figure 2010043112
実施例１６８：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ピペラジン−１−イル−フェノール（１.５０ｇ、８.４３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中撹拌溶液にジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２.０２ｇ、９.２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×）および食塩水（１×）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して淡黄色固体として標記化合物２.０５ｇ（８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７９.４（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロパン−１−オール（４４８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１９ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、高分子結合トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ）を添加し、該混合物を１５分間撹拌した。次いで、該反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０３ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一夜撹拌した後、粗製反応混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、次いで、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ ｓｃｉｅｎｃｅ；１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して油状物として標記化合物を得た（０.５９ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ７０８.４（Ｍ+）。
ｃ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４７５ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）およびメタノール１：１混合液（合計３０ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×）および食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、粗製ピペラジンを１Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ）で処理して固体として標記化合物４１５ｍｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６０８.４（Ｍ+）。
実施例１６９：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロパン−１−オール
工程（ｂ）において２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりに(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−アミン（実施例１０（ａ））を使用した以外は実施例１６４の工程（ｂ）の方法に従って標記化合物を透明な油状物として製造した（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３８５.８（Ｍ+）。
ｂ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
工程（ｂ）において３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロパン−１−オールの代わりに３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロパン−１−オールを使用した以外は実施例１６８の工程（ａ）−（ｃ）の方法に従って標記化合物を白色固体として合成した（１９９ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５４６.０（Ｍ+）。
実施例１７０：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[(Ｒ)−２−メチル−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−((Ｒ)−２−メチル−３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン
工程（ｂ）において３−ブロモ−プロパノールの代わりに(Ｓ)−３−ブロモ−２−メチル−プロパノールを使用した以外は実施例１６４の工程（ａ）−（ｂ）の方法に従って標記化合物を黄色油状物として製造した（２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６１.９（Ｍ+）。
ｂ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[(Ｒ)−２−メチル−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
工程（ｂ）において３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロパン−１−オールの代わりにＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−((Ｒ)−２−メチル−３−ヒドロキシ−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)アミンを使用した以外は実施例１６８の工程（ａ）−（ｃ）の方法に従って標記化合物を白色固体として合成した（１５３ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６２２.４（Ｍ+）。
実施例１７１：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソブチル−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソブチル−アミノ]−プロパン−１−オール
工程（ａ）において２,２−ジフェネチルアミンの代わりにｉ−ブチル−アミンを使用した以外は実施例１６４の工程（ａ）−（ｂ）の方法に従って標記化合物を透明な油状物として製造した（２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２４.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｂ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソブチル−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
工程（ｂ）において３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロパン−１−オールの代わりに３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソブチル−アミノ]−プロパン−１−オールを使用した以外は実施例１６８の工程（ａ）−（ｃ）の方法に従って標記化合物を白色固体として合成した（１９２ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８４.２（Ｍ+）。
実施例１７２：[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸メチルエステル
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩（１１４ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ；実施例１６８）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液をブロモ−酢酸メチルエステル（５７ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチル−アミン（４８ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を５０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水（１×）で洗浄した。次いで、有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ＥｔＯＡｃを濃縮し、該試料を真空乾燥させて油状物として標記化合物を得た（９９ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２２.２（[Ｍ−ＣＯＯＣＨ3]+）。
ｂ）[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸・塩酸塩
[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸メチルエステル（９９ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水の混合液（３：１；１２ｍｌ）中撹拌溶液に水酸化リチウム・一水和物（８ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０.２ｍｌ）で酸性化した。該混合物を真空濃縮し、水（５ｍＬ）を添加し、粗製物質をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮し、粗製アミンを１Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ）で処理した。得られた沈殿物を真空乾燥させて固体として標記化合物を得た（８７ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６６６.０（Ｍ+）。
工程１７２（ａ）において(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミンの代わりに実施例１７３、１７４、および１７５からのＮＨ−ピペラジンを使用した以外は実施例１７２（ａ）−（ｂ）の方法に従って以下の化合物を製造した：
Figure 2010043112
実施例１７６：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン・メタンスルホン酸塩
Figure 2010043112
 (２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン（１５０ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液にヨードメタン（１６.８ｕＬ、２.７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８６ｕＬ、４.９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で４時間加熱し、次いで、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ ｓｃｉｅｎｃｅ；ＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨおよび０.５％ＮＨ2ＯＨ）により精製してＮ−メチル化生成物を得た。該アミンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、メタンスルホン酸（２当量）を添加した。該塩化メチレン溶液を濃縮し、得られたビス−メタンスルホン酸塩を真空乾燥させて固体として標記化合物５６ｍｇ（３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２２.４（Ｍ+）。
実施例１７７：(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）１−(３−メトキシ−フェニル)−ピロリジン
３−メトキシ−フェニルアミン（５７１ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍｌ）中撹拌溶液に１,４−ジブロモ−ブタン（１.０ｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５９ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２４時間加熱還流し、次いで、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ ｓｃｉｅｎｃｅ、５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標記化合物を油状物として得た（７５４ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７８.４（[Ｍ＋Ｈ]+）。
ｂ）３−ピロリジン−１−イル−フェノール
１−(３−メトキシ−フェニル)−ピロリジン（３５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の０℃でのジクロロメタン（３０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＢｒ3（４.０ｍｌ、４ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を滴下した。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、氷水（３０ｍｌ）中に注いだ。水性混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ジクロロメタン濾液を濃縮して油状物として標記化合物を得た（３１７ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６４.２（[Ｍ＋Ｈ]+）。
ｃ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン・塩酸塩
工程（ｃ）において３−モルホリン−４−イル−フェノールの代わりに３−ピロリジン−１−イル−フェノールを使用した以外は実施例１６４（ａ）−（ｃ）の方法に従って固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５９３.２（Ｍ+）。
実施例１７８：(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミノ)−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）[tert−ブトキシカルボニル−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（１８.８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の０℃での無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中溶液に(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、ブロモ−酢酸メチルエステル（７２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温に加温し、６時間撹拌した。該反応混合物を氷水（３０ｍｌ）中に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×）、食塩水（×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸エチル濾液を濃縮して油状物として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ７１１.２（Ｍ+）。
ｂ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミノ)−酢酸メチルエステル
[tert−ブトキシカルボニル−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルの４Ｍ ＨＣｌ水溶液（７.５ｍｌ）およびメタノール（７.５ｍｌ）中溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸エチル濾液を濃縮して油状物として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６１１.２（Ｍ+）。
ｃ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミノ)−酢酸・塩酸塩
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミノ)−酢酸メチルエステルのＴＨＦ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）中撹拌溶液に水酸化リチウム・一水和物（２０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で６時間撹拌した。該反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０.５ｍＬ）で酸性化した。水性混合物を真空濃縮し、粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解した。酢酸エチル溶液を食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮し、粗製アミンを１Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ）で処理した。得られた沈殿物を真空乾燥させて固体として標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５９７.４（Ｍ+）。
実施例１７９：[(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミノ]−酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）[(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミノ]−酢酸メチルエステル
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン（８１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液をブロモ−酢酸メチルエステル（４６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を５０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して油状物として標記化合物を得た（７０ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２５.２（Ｍ+）。
ｂ）[(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミノ]−酢酸・塩酸塩
工程（ｃ）において(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミノ)−酢酸メチルエステルの代わりに[(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミノ]−酢酸メチルエステルを使用した以外は実施例１７８の工程（ｃ）の方法に従って固体として標記化合物６５ｍｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６１１.２（Ｍ+）。
実施例１８０：Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−[３−(２−メチル−２−アミノプロピル)フェノキシ]プロピルアミン・二塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．２,２−ジメチル−３−(３−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸
ジイソプロピルアミン（１.５５ｍＬ、１１.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２０ｍＬ中溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬi（６.５ｍＬ、ヘキサン中１.６Ｎ溶液、１０.４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、イソ酪酸（４３６ｍｇ、４.９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ３ｍＬ中溶液を添加し、次いで、ＨＭＰＡ（１.７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を２３℃に加温し、次いで、５５℃で３０分間加熱した。該反応を−７８℃に冷却し、３−ベンジルオキシベンジルクロリド（１.１５ｇ、４.９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ６ｍＬ中溶液を添加した。該反応を２３℃に３０分間加温し、次いで、５５℃で３０分間加熱した。該反応を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。該抽出物をＨ2Ｏで３回洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、白色粉末として標記化合物１.２ｇ（収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８５（ＭＨ+）。
ｂ．２,２−ジメチル−３−(３−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸メチル
２,２−ジメチル−３−(３−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸（４００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ２０ｍＬおよび濃Ｈ2ＳＯ4 ０.５ｍＬ中溶液を１８時間還流させた。該反応を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、ＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨ2Ｃｌ2、ヘキサンおよびＭｅＯＨの混合物（５０：５０：１）で溶離して標記化合物２０８ｍｇ（収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９９（ＭＨ+）。
ｃ．２,２−ジメチル−３−(３−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル
２,２−ジメチル−３−(３−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸メチル（２０８ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １０ｍＬおよび１Ｎ ＨＣｌ １ｍＬ中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、５０ｐｓｉのＨ2圧を用いて１時間Ｐａｒｒ振盪器にて水素添加した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。該抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記生成物１４０ｍｇ（収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０９（ＭＨ+）。
ｄ．Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２,２−ジメチル−３−(３−アミノプロポキシ)フェニルプロピオン酸メチル
２,２−ジメチル−３−(３−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（１３５ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−ヒドロキシプロピルアミン（２９０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ８ｍＬ中溶液をＰｈ3Ｐ（１７０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３５ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物２００ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６３９（ＭＨ+）。
ｅ．Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２,２−ジメチル−３−(３−アミノプロポキシ)フェニルプロピオン酸
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２,２−ジメチル−３−(３−アミノプロポキシ)フェニルプロピオン酸メチル（１９５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １０ｍＬ、Ｈ2Ｏ １ｍＬおよび２.５Ｎ ＮａＯＨ ２ｍＬ中溶液を５時間還流した。該反応を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ５.１に酸性化した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、標記化合物１７２ｍｇ（収率９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２５（ＭＨ+）。
ｆ．Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−[３−(２−メチル−２−アミノプロピル)フェノキシ]プロピルアミン・二塩酸塩
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２,２−ジメチル−３−(３−アミノプロポキシ)フェニルプロピオン酸・塩酸塩（１５８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＭｅ2ＣＯ １０ｍＬ中溶液をＥｔ3Ｎ（５６ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中にて冷却した。該冷溶液にクロロギ酸イソブチル（３７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のＭｅ2ＣＯ ２ｍｌ中溶液を滴下し、該反応を０℃で３０分間撹拌した。該冷溶液にＮａＮ3（４０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ ２ｍＬ中溶液を添加し、撹拌を３０分間続けた。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。該アシルアジドのエーテル溶液を撹拌しながらゆっくりと還流トルエン５０ｍＬに添加した。添加後、該トルエン溶液を１０５℃で３０分間撹拌し、全溶媒を除去した。残留物をジオキサン５ｍＬに溶解し、６Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬで処理し、１００℃で３０分間加熱した。該反応を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、該生成物をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶離した。Ｅｔ2Ｏおよびイソプロパノール中にてジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを用いて、該クロマトグラフィー処理生成物を二塩酸塩に変換し、標記生成物７８ｍｇ（収率５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９６（ＭＨ+）。
実施例１８１：Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシメチル]フェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシフェノキシ)プロピルアミン
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−ヒドロキシプロピルアミン（１８６ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ安息香酸メチル（６３ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １５ｍＬ中溶液をＰｈ3Ｐ（１１０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を１８時間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離して標記生成物６４ｍｇ（収率２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５８３（ＭＨ+）。
ｂ．Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシメチル]フェノキシ)プロピルアミン
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシフェノキシ)プロピルアミン（５２ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の０℃でのＥｔ2Ｏ ５ｍＬ中溶液をＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｎ溶液０.５ｍＬ）で処理した。該反応を０℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ １ｍＬを添加し、該反応を２３℃に３０分間加温し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、該溶液をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、標記化合物２７ｍｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５５５（ＭＨ+）。
実施例１８２：Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン
Figure 2010043112
 ＭｅＭｇＩ（５ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ １０ｍＬ中溶液を(３−｛３−[[２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸メチル（１２０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ ２ｍＬ中溶液で処理した。該反応を加熱し、３ｍＬに濃縮し、２３℃で３０分間撹拌した。該反応を冷ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ＣＨ2Ｃｌ2、ヘキサンおよびＭｅＯＨの混合液（５０：５０：１）で溶離し、標記生成物９２ｍｇ（収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９７（ＭＨ+）。
実施例１８３
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−Ｎ−メチルスルホンアミドフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＭｅＮＨ2（ＴＨＦ中２Ｎ溶液１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ １０ｍＬの溶液を３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（８８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４ｍＬ中溶液で処理した。該反応を２時間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、０.１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記生成物６０８ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１７（ＭＨ+）。
ｂ．Ｎ−メチル−３−アミノベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６０８ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ３０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ５ｍＬ中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、１気圧のＨ2圧にて１６時間水素添加した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物４９８ｍｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８７（ＭＨ+）。
ｃ．Ｎ−メチル−３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチル−３−アミノベンゼンスルホンアミド（４８８ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ １０ｍＬおよび濃Ｈ2ＳＯ4 ２ｍＬの混合液に溶解し、−５℃に冷却した。ＮａＮＯ2（２０７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ ２ｍＬ中溶液を、温度が０℃を超えないような速度で滴下した。該反応を１０分間撹拌し、尿素（１００ｍｇ）を添加し、該反応をさらに１０分間撹拌した。該ジアゾ化合物冷溶液を撹拌しながらＣｕ(ＮＯ3)2・二水和物（１０.３ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＣｕ2Ｏ（３６３ｍｇ）のＨ2Ｏ １００ｍＬ中０℃溶液にゆっくりと添加した。撹拌を３０分間続け、温度を２３℃に加温した。不均質反応をＥｔ2Ｏで抽出し、抽出物を０.２Ｎ ＮａＯＨで抽出した。塩基性抽出物をＥｔ2Ｏで洗浄し、酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離して、標記生成物１７５ｍｇ（３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８８（ＭＨ+）。
ｄ．３−クロロ−１−プロパノールトシレート
３−クロロ−１−プロパノール（１.８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のピリジン２０ｍｌ中溶液を０℃にて塩化トシル（７.６ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を２３℃に加温し、１６時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏ １００ｍＬで希釈し、９０分間撹拌し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、溶媒を完全に除去し、標記生成物２.３ｇ（４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８８（ＭＨ+）。
ｅ．Ｎ−メチル−３−(３−クロロプロポキシ)ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ １５ｍＬ中のＮ−メチル−３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）をＣｓ2ＣＯ3（３０５ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）で処理し、４５分間撹拌した。３−クロロ−１−プロパノールトシレート（２２３ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ３ｍＬ中溶液を添加した。該反応を５５℃で３時間加熱し、２３℃で１６時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離して標記生成物７５ｍｇ（３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６４（ＭＨ+）。
ｆ．Ｎ−メチル−３−(３−ヨードプロポキシ)ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチル−３−(３−クロロプロポキシ)ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のＭｅ2ＣＯ １０ｍＬ中溶液をＮａＩ（２００ｍｇ）で処理し、該混合物を３２時間還流した。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、ＮａＨＳＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物９６ｍｇ（９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６（ＭＨ+）。
ｇ．Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−Ｎ−メチルスルホンアミドフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Ｎ−メチル−３−(３−ヨードプロポキシ)ベンゼンスルホンアミド（９６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２,２−ジフェニルエチルアミン（１０５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ ７ｍＬ中溶液を過剰のＮａＨＣＯ3で処理し、該混合物を１８時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃをＮＨ4Ｃｌ水溶液、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物６６ｍｇ（収率４０％）を得た。標記化合物のＥｔ2Ｏおよびイソプロパノール混合液中溶液をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理することにより塩酸塩を形成させた。ＭＳ（ＥＳＩ）６１８（ＭＨ+）。
実施例１８４：Ｎ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．２−(２−クロロフェニル)プロピオン酸
ジイソプロピルアミン（１.６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の−７８℃でのＴＨＦ ２０ｍＬ中溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｎ溶液７.５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を１０分間撹拌し、次いで、ＨＭＰＡ（２.１６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２分間撹拌した。ｏ−クロロフェニル酢酸（８５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ４ｍＬ中溶液を添加し、該反応を２３℃に加温し、４５分間撹拌し、５０℃に加温し、５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。ＭｅＩ（１ｍＬ）を添加し、該反応を２３℃に加温し、３０分間撹拌した。該反応をＨ2Ｏで希釈し、ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物を０.１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＳＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、白色結晶質固体として標記化合物６０３ｍｇ（収率６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８５（ＭＨ+）。
ｂ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピオンアミド
２−(２−クロロフェニル)プロピオン酸（３５０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミン（３９８ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン５ｍＬ中溶液をジイソプロピルカルボジイミド（０.３ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）で処理し、該反応を１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ2Ｏに溶解した。Ｅｔ2ＯをＨ2Ｏ、０.１Ｎ ＨＣｌ、およびＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。ＣＨ2Ｃｌ2およびヘキサンの混合液から再結晶して標記化合物２６５ｍｇ（収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３７６（ＭＨ+）。
ｃ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピルアミン
Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピオンアミド（２６５ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）のトルエン４０ｍＬ中溶液をジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中１Ｎ溶液５ｍＬ）で処理し、該反応を９０分間撹拌した。該反応をＥｔ2Ｏ ２０ｍＬで希釈し、濃ロッシェル塩水溶液を添加し、該混合物を６０分間撹拌し、その際に該エマルションが分解された。有機層を分取し、Ｈ2Ｏ、ロッシェル塩水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物２２１ｍｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６２（ＭＨ+）。
ｄ．３−(３−クロロプロピルオキシ)−フェニル酢酸メチル
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２.５５ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−プロパノール（１.４５ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２５ｍｌ中溶液をＰｈ3Ｐ（４.０４ｇ、１５.４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３.４２ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１８時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物を０.１Ｎ ＮａＯＨ、０.１Ｎ ＨＣｌ、およびＨ2Ｏで洗浄した。抽出物を乾燥させ、溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物１.９４ｇ（収率５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４３（ＭＨ+）。
ｅ．３−(３−ヨードプロピルオキシ)−フェニル酢酸メチル
３−(３−クロロプロピルオキシ)−フェニル酢酸メチル（１.９２ｇ、７.９ｍｍｏｌ）のＭｅ2ＣＯ ５０ｍＬ中溶液をＮａＩ（３.６ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を２４時間還流させた。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、ＮａＨＳＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物２.４８ｇ（収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３３５（ＭＨ+）。
ｆ．Ｎ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン
Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピルアミン（２２０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および３−(３−ヨードプロピルオキシ)−フェニル酢酸メチル（１６３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ １５ｍＬ中溶液をＫ2ＣＯ3（１６５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１６時間還流した。溶媒を除去し、該残留物をＥｔ2Ｏに溶解させた。Ｅｔ2ＯをＨ2Ｏ、ＮａＨＳＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物９０ｍｇ（収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５６８（ＭＨ+）。
ｇ．Ｎ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Ｎ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン（８０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ５ｍＬ中溶液をＨ2Ｏ １ｍＬおよび２.５Ｎ ＮａＯＨ ０.５ｍＬで処理し、５０℃に３０分間加熱した。該反応をＨ2Ｏで希釈し、ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、少量のイソプロパノールを添加し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、標記化合物６５ｍｇ（８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５５４（ＭＨ+）。
実施例１８５：Ｎ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．２−(３−クロロフェニル)プロピオン酸
実施例１８４ａにおける２−(２−クロロフェニル)プロピオン酸の製造法と同様の方法でｍ−クロロフェニル酢酸から標記化合物を収率５７％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）１８５（ＭＨ+）。
ｂ．Ｎ−(３−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピオンアミド
実施例１８４ｂにおけるＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピオンアミドの製造法と同様の方法で２−(３−クロロフェニル)プロピオン酸から標記化合物を収率２２％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７６（ＭＨ+）。
ｃ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピルアミン
実施例１８４ｃにおけるＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピルアミンの製造法と同様の方法でＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピオンアミドから標記化合物を収率６１％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６２（ＭＨ+）。
ｄ．Ｎ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン
実施例１８４ｆにおけるＮ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピルアミンから標記化合物を収率４９％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６８（ＭＨ+）。
ｅ．Ｎ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
実施例１８４ｇにおけるＮ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンから標記化合物を収率４８％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５４（ＭＨ+）。
実施例１８６：Ｎ−(２−[４−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．２−(４−クロロフェニル)プロピオン酸
実施例１８４ａにおける２−(２−クロロフェニル)プロピオン酸の製造法と同様の方法にてｐ−クロロフェニル酢酸から標記化合物を収率７３％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）１８５（ＭＨ+）。
ｂ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(４−クロロフェニル)プロピオンアミド
実施例１８４ｂにおけるＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピオンアミドの製造法と同様の方法にて２−(４−クロロフェニル)プロピオン酸から標記化合物を収率３２％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７６（ＭＨ+）。
ｃ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(４−クロロフェニル)プロピルアミン
実施例１８４ｃにおけるＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(４−クロロフェニル)プロピオンアミドから標記化合物を収率９４％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６２（ＭＨ+）。
ｄ．Ｎ−(２−[４−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン
実施例１８４ｆにおけるＮ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(４−クロロフェニル)プロピルアミンから標記化合物を収率３３％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６８（ＭＨ+）。
ｅ．Ｎ−(２−[４−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
実施例１８４ｇにおけるＮ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−[４−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンから標記化合物を収率５５％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５４（ＭＨ+）。
実施例１８７：Ｎ−(２−[２−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．２−(２−メトキシフェニル)プロピオン酸
実施例１８４ａにおける２−(２−クロロフェニル)プロピオン酸の製造法と同様の方法にてｏ−メトキシフェニル酢酸から標記化合物を収率３９％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）１８１（ＭＨ+）。
ｂ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−メトキシフェニル)プロピオンアミド
実施例１８４ｂにおけるＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピオンアミドの製造法と同様の方法にて２−(２−メトキシフェニル)プロピオン酸から標記化合物を収率４２％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７２（ＭＨ+）。
ｃ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−メトキシフェニル)プロピルアミン
実施例１８４ｃにおけるＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−クロロフェニル)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−メトキシフェニル)プロピオンアミドから標記化合物を収率２８％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）３５８（ＭＨ+）。
ｄ．Ｎ−(２−[２−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン
実施例１８４ｆにおけるＮ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(２−メトキシフェニル)プロピルアミンから標記化合物を収率９０％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６４（ＭＨ+）。
ｅ．Ｎ−(２−[２−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
実施例１８４ｇにおけるＮ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−[２−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンから標記化合物を収率６２％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５０（ＭＨ+）。
実施例１８８：Ｎ−(２−[４−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．２−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸
実施例１８４ａにおける２−(２−クロロフェニル)プロピオン酸の製造法と同様の方法にてｐ−メトキシフェニル酢酸から標記化合物を収率７３％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）１８１（ＭＨ+）
ｂ．２−(４−メトキシフェニル)プロピオンアミド
２−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸（２３０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）のベンゼン１０ｍＬおよびＤＭＦ １滴中溶液を塩化オキサリル（０.５ｍＬ）で処理した。該反応を２３℃で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅ2ＣＯ ５ｍＬに溶解し、Ｍｅ2ＣＯ ５ｍＬおよび２８％ＮＨ4ＯＨ ５ｍＬの撹拌混合液に添加した。１時間後、該反応をＨ2Ｏで希釈し、固体を濾過した。ＥｔＯＨから再結晶し、標記化合物１４６ｍｇ（収率６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１８１（ＭＨ+）
ｃ．２−(４−メトキシフェニル)プロピルアミン・塩酸塩
２−(４−メトキシフェニル)プロピオンアミド（５５０ｍｇ、３.０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １５ｍＬ中溶液をＢＨ3（ＴＨＦ中１Ｎ溶液１５ｍＬ）で処理し、該反応を１２時間還流し、冷却し、ＭｅＯＨを添加し、溶媒を除去した。残留物をジオキサン５ｍＬに溶解し、６Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬで処理し、２時間還流させた。該反応を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水性層を塩基性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をＨＣｌ塩に変換し、Ｅｔ2Ｏおよびイソプロパノールの混合液から再結晶して標記化合物３１８ｍｇ（収率５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６６（ＭＨ+）
ｄ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(４−メトキシフェニル)プロピルアミン
２−(４−メトキシフェニル)プロピルアミン（１８３ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １０ｍＬ中溶液をｐ−トルエンスルホン酸・水和物の結晶で処理し、３０分間撹拌した。該反応をＥｔ2Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。抽出物を乾燥させ、溶媒を除去した。残留物のＭｅＯＨ １０ｍＬ中溶液を０℃に冷却し、過剰のＮａＢＨ4で処理した。該反応を２３℃に加温し、３０分間撹拌した。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物３０５ｍｇ（収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５８（ＭＨ+）
ｅ．Ｎ−(２−[４−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン
実施例１８４ｆにおけるＮ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(４−メトキシフェニル)プロピルアミンから標記化合物を収率２６％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６４（ＭＨ+）
ｆ．Ｎ−(２−[４−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
実施例１８４ｇにおけるＮ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−[４−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンから標記化合物を収率６６％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５０（ＭＨ+）
実施例１８９：Ｎ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．２−フェニル−２−(２−メチル−２−プロペニル)マロン酸ジエチル
ＮａＨ（鉱油中６０％分散体４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を洗浄して鉱油を除去し、ＤＭＦ ２０ｍＬに懸濁させた。これをフェニルマロン酸ジエチル（２.３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ中溶液で処理し、該反応を１５分間撹拌し、その際に、溶液が透明になった。２−メチルアリルブロミド（２.０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間続けた。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物２.８５ｇ（収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９１（ＭＨ+）
ｂ．２−フェニル−４−メチル−４−ペンタン酸メチル
２−フェニル−２−(２−メチル−２−プロペニル)マロン酸ジエチル（１.６３ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ ２０ｍＬおよびＨ2Ｏ５ｍＬ中溶液をＮａＯＨ（２ｇ）で処理し、３時間還流させた。該反応を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水性層を酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物をジメチルアセトアミド５ｍＬに溶解し、１２５℃に１時間加熱した。該反応を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ １０ｍＬに溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4 １滴を添加し、２４時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物９５３ｍｇ（８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０５（ＭＨ+）
ｃ．２−フェニル−４−メチルペンタン酸
２−フェニル−４−メチル−４−ペンタン酸メチル（８５０ｍｇ、４.１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １０ｍＬ中溶液を２.５Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬで処理し、５０℃に３０分間加熱した。該反応を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水性相を酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ ２５ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で１気圧のＨ2圧にて２時間水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を除去し、標記化合物６４７ｍｇ（８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９３（ＭＨ+）
ｄ．２−フェニル−４−メチルペンタン酸アミド
実施例１８８ｂにおける２−(４−メトキシフェニル)プロピオンアミドの製造法と同様の方法にて２−フェニル−４−メチルペンタン酸から標記化合物を収率９４％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）１９２（ＭＨ+）
ｅ．２−フェニル−４−メチルペンチルアミン
実施例１８８ｃにおける２−(４−メトキシフェニル)プロピルアミンの製造法と同様の方法にて２−フェニル−４−メチルペンタン酸アミドから標記化合物を収率５１％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）１７８（ＭＨ+）
ｆ．Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−フェニル−４−メチルペンチルアミン
実施例１８８ｄにおけるＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−(４−メトキシフェニル)プロピルアミンの製造法と同様の方法にて２−フェニル−４−メチルペンチルアミンから標記化合物を収率７７％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（ＭＨ+）
ｇ．Ｎ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン
実施例１８８ｅにおけるＮ−(２−[４−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にてＮ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−２−フェニル−４−メチルペンチルアミンから標記化合物を収率３４％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５７６（ＭＨ+）
ｈ．Ｎ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
実施例１８８ｆにおけるＮ−(２−[４−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造法と同様の方法にてＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンから標記化合物を収率７４％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６２（ＭＨ+）
ｉ．(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・トリフルオロ酢酸塩および(Ｓ)−Ｎ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・トリフルオロ酢酸塩
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣカラム（２１ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ；２５：７５：０.１−ＥｔＯＨ：ヘキサン：ＴＦＡで溶離、１５ｍｌ／分）にてラセミＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンのエナンチオマーを分取した。
実施例１９０：Ｎ−(２−フェニルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ．実施例１８９ｅ−ｈにおけるＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造方法と同様の方法にて２−フェニルブチルアミン（Acta. Pharmaceutica Nordica (1992), 4(2), 105-9）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４（ＭＨ+）
ｂ．(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・トリフルオロ酢酸塩および(Ｓ)−Ｎ−(２−フェニルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・トリフルオロ酢酸塩
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣカラム（２１ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ、２５：７５：０.１−ＥｔＯＨ：ヘキサン：ＴＦＡで溶離、１５ｍｌ／分）にてラセミＮ−(２−フェニルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンのエナンチオマーを分取した。
実施例１９１：Ｎ−(２−[２−メチル−２−フェニル]プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 実施例１８９ｅ−ｈにおけるＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造法と同様の方法にて２−フェニル−２−メチルプロピルアミン（Acta. Pharmaceutica Nordica (1992), 4(2), 105-9）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４（ＭＨ+）
実施例１９２：Ｎ−(２−フェニル−３−メチルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 実施例１８９ｅ−ｈにおけるＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造法と同様の方法にて２−フェニル−３−メチルブチルアミン（Acta. Pharmaceutica Nordica (1992), 4(2), 105-9）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５４８（ＭＨ+）
実施例１９３：Ｎ−(２−フェニルヘキシル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 実施例１８９ｅ−ｈにおけるＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造法と同様の方法にて２−フェニルヘキシルアミン（J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1: Organic and Biorganic Chemistry (1976), (1), 33-8）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６２（ＭＨ+）
実施例１９４：Ｎ−(２−フェニル−３−ブチニル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン
Figure 2010043112
 実施例１８９ｅ−ｈにおけるＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造法と同様の方法にて２−エチニルフェネチルアミン（J. Med. Chem. (1988), 31(4), 704-6）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５３０（ＭＨ+）
実施例１９５：(Ｓ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 実施例１８９ｅ−ｈにおけるＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造法と同様の方法にて(Ｓ)−２−メトキシフェネチルアミン（Eur. J. Med. Chem. (1995), 30(12), 949-54）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５３６（ＭＨ+）
実施例１９６：(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩
Figure 2010043112
 実施例１８９ｅ−ｈにおけるＮ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造法と同様の方法にて(Ｒ)−２−メトキシフェネチルアミン（Eur. J. Med. Chem. (1995), 30(12), 949-54）から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５３６（ＭＨ+）
実施例１９７：(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン
Figure 2010043112
 実施例１８２におけるＮ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミンの製造法と同様の方法にて(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボメトキシメチレンフェノキシ)プロピルアミンから標記化合物を収率４４％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５０（ＭＨ+）
実施例１９８：２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−プロピル)アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)酢酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程１（ｂ）において２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりにイソブチルアミンを使用した以外は中間体１（ａ）−（ｅ）の方法に従って標記化合物を白色固体として製造した（全７.５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４５８.２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１９９：１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル
(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸（０.５ｇ、３.７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液に濃塩酸（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した後、溶媒を真空除去した。残留物を水に溶解し、ｐＨ＝７に中和した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して無色油状物として標記化合物を得た（０.５ｇ、９０％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５９６.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
−７８℃に冷却しながら、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１.２６ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、ジヨード−プロパン（１５２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を４時間にわたって室温に加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）でクエンチした。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０）により精製して油状物として標記化合物を得た（４０ｍｇ、５０％）。ＭＳ ｍ／ｅ ６３６.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸・塩酸塩
１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍｌ）中溶液をＬｉＣｌ（２０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を一夜加熱還流し、真空濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間にわたってＡが６０から１００％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して、油状物として標記化合物の遊離アミンを得た（２０ｍｇ、５０％）。ＭＳ ｍ／ｅ ６２２.２ (Ｍ＋Ｈ)+。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１.０Ｍ）を添加してアミン塩を沈殿させた。懸濁液を濾過し、乾燥させて白色固体として標記化合物を得た。
実施例２００：１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロペンタンカルボン酸・塩酸塩
Figure 2010043112
 工程ｂにおいてヨードエタンの代わりに１,４−ジヨード−ブタンを使用した以外は実施例１９９の方法に従って標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３７.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２０１：１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸・塩酸塩
Figure 2010043112
ａ）(３−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル
３−フェノキシ−酢酸メチルエステル（２.０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム（３.３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を含有する乾燥アセトン（６０ｍＬ）中溶液にベンジルブロミド（２.１ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、水を添加し、有機生成物を酢酸エチル中に抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、溶離液として５〜３０％酢酸エチル：ヘキサン勾配液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して、油状物として標記化合物２.１ｇ（収率６６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７.４５−７.２５（ｍ，６Ｈ）、６.９５−６.９０（ｍ，３Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，２Ｈ）。
ｂ）２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル
Jefford, C. W.; Kubota, T.; Zaslona, A. Helvetica Chimica Acta 1986, 69(8), 2048-2061の方法に従って中間体ｂ−ｃを製造した。０℃に冷却しながら、ナトリウム（１２０ｍｇ）に乾燥エタノール（４ｍｌ）を添加した。発泡が止んだ後、エタノール（１ｍｌ）中にてシュウ酸ジエチル（５３２ｕＬ、３.９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、(３−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル（１.０ｇ、３.９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を撹拌し、室温に一夜加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を水およびジエチルエーテルに溶解した。水性層を回収し、中和し、次いで、該生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、油状物として標記化合物１.２８ｇ（収率８９％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３７１.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｃ）２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
水（５ｍｌ）中の２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル（１.２８ｇ、３.６ｍｍｏｌ）にホルムアルデヒド（６００ｕＬ、３７％溶液、６.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.３７ｇ、２.７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を一夜強く撹拌した。有機生成物をジエチルエーテル中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、溶離液として５％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して油状物として標記化合物０.９９ｇ（収率５５％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７.４８−７.２７（ｍ，６Ｈ）、７.１０−６.９７（ｍ，３Ｈ）、６.３５（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。
ｄ）１−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２,２−ジブロモ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Kirmse, W.; Rode, J. Chem. Ber. 1986, 119, 3694-3703の方法に従って中間体ｄ−ｅを製造した。２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２８３ｕＬ）中溶液にブロモホルム（１００ｕＬ、１.１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２.６ｍｇ）、および水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１６７ｕＬ）を添加した。該反応を室温で４８時間撹拌し、次いで、生成物をジエチルエーテル中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。この物質を、溶離液としてジエチルエーテルを用いてシリカゲルプラグで濾過することによりさらに精製して、白色固体として標記化合物３５８ｍｇ（収率８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５４.８（Ｍ＋Ｈ+）。
ｅ）１−(３−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２,２−ジブロモ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２８２ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍｌ）中溶液にトリブチルスズヒドリド（４２０ｕＬ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間にわたって撹拌しながらさらなるスズを添加して該反応を終了させた。蒸発させた後、溶離液として１〜５％酢酸エチル：ヘキサンの勾配液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）により精製して、油状物として１−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびモノ臭化不純物２００ｍｇを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２９７.２（Ｍ＋Ｈ+）。
この混合物にパラジウム−炭（１０ｗ％、１００ｍｇ）、メタノール（１０ｍｌ）を添加し、パー振盪器を使用して５０ｐｓｉで４時間にわたって水素を供給した。該反応をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが１０から９０％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物２５ｍｇ（二工程にわたって２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０７.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｆ）(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニル
２,２−ジフェニル−エチルアミン（１.１４ｇ、５.７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液に酢酸を添加し、次いで、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１.０ｇ、４.８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.０３ｇ、９.６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１.５時間撹拌し、水を添加して反応をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２５：７５）により精製して油状物として標記化合物１.７ｇ（収率７６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３８７.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｇ）(３−ブロモ−プロピル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミン
(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミン化合物（２.５ｇ、６.５ｍｍｏｌ）および１,３−ジブロモプロパン（３.２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中溶液を固体炭酸カリウム（１.８ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を加熱還流し、４８時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０）により精製して油状物として標記化合物を得た（２.２ｇ、６７％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５１０.６ (Ｍ＋Ｈ)+。
ｈ）１−(３−｛３−[３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１−(３−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（３７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）および(３−ブロモ−プロピル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン（６８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を一夜加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、水を添加し、有機生成物を酢酸エチル中に抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。溶離液として５％酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）によりさらに精製して油状物として標記化合物６５ｍｇ（収率８４％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）６３６.２（Ｍ＋Ｈ+）。
ｉ）１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸・塩酸塩
１−(３−｛３−[２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中溶液に水酸化リチウム（２Ｎ水溶液、１ｍｌ）を添加した。該反応を室温で一夜撹拌した。酸性水を添加して該溶液を中和し、有機生成物を酢酸エチル中に抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０×２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水、１０分間の間にＡが１０から９０％、２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して油状物として標記化合物１７ｍｇ（２７％）を得た。該油状物をメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させて固体として塩酸塩を形成した。ＭＳ（ＥＳＩ）６０８.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
上記記載は、いかに本発明を使用するかを十分に開示するものである。しかしながら、本発明は、上記の特定の実施態様に限定されるものではなく、特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内での本発明の全ての修飾を包含する。本発明の範囲を逸脱せずに種々の変更および修飾を行うことができることは、ルーチン的な実験法により当業者に理解されるであろう。本明細書で引用した雑誌、特許および他の特許出願への種々の言及は、あたかも十分に記載されているかのごとく出典明示により本明細書の記載とする。

Claims (3)

  1. 式：
    Figure 2010043112
     ［式中、
    Ｘは、クロロ、ブロモ、シアノ、カルボキシ−、メチルカルボキシ−、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、１,３−ジヒドロキシ−プロパ−２−イル（−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)2）、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２,２−ジメチルプロピル、フェニルカルボニル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣＨ2−シクロプロピル、−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣ(ＣＨ3)2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−(Ｒ)−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−(Ｓ)−ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ2−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、−ＮＨＣＨ2−(１−ＣＨ3−イミダゾール−２−イル、−ＮＨ−(ピリミジン−２−イル)、−モルホリン−４−イル、−チオモルホリン−４−イル、−ピペリジン−１−イル、−ピペリジン−１−イル−(４−カルボン酸)、−ピペリジン−１−イル−(４−酢酸)、−ピペリジン−４−イル−(１−酢酸)、−２,５−ジメチル−ピロール−１−イル、−ピロリジン−１−イル、−((Ｒ)−２−ＣＯ2Ｈ−ピロリジン−１−イル)、−((Ｓ)−２−ＣＯ2Ｈ−ピロリジン−１−イル)、−ピペラジン−１−イル、−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)、−ピペラジン−１−イル−(４−酢酸)、−ＮＨＣＨ2−(５−ブロモ−チエン−２−イル)、−ＮＨＣＨ2−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、−ＮＨＣＨ2−(１−メチル−イミダゾール−２−イル)、−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、−ＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＯ−フラン−２−イル、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−フラン−２−イル、−ＮＨＣＯ−チエン−２−イル、−ＮＨＣＯ−シクロプロピル、−ＮＨＣＯ−(５−ブロモ−チエン−２−イル)、−ＮＨＣＯ−(２,５−ジメチル−ピロール−３−イル)、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＮＨＳＯ2フェニル、−Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2フェニル、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＯＮＨ(２−クロロフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＮＨ(３,５−ジメトキシフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯＮＨ(２−クロロフェニル)、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−(ベンゾ[１,３]ジオキシ−５−イル)、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2であり；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｒ1およびＲ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、またはＲ1およびＲ2が、それらが結合する炭素と一緒になって３、４または５員炭素環を形成し；
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
    ｋは０であるか、またはｋは１であり、Ｒ3はメチル、トリフルオロメチル、クロロまたはメトキシであり；
    ｎは３であり、Ｒ4およびＲ5は独立してＨおよびメチルから選択され；
    Ｙは−Ｏ−または−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−であり；
    ｑは１であり；
    Ｒ8およびＲ9は各々Ｈであり；
    Ｑは２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、３−メチル−４−フルオロ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、４−(メチルチオ)フェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、５−(ピペリジン−１−イル)−フラン−２−イル、ベンゾ[１,３]ジオキシ−５−イル、または２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルであり；
    ｔは０または１であり；
    ｍは０または１であり；
    Ｒ6およびＲ7は独立してＨおよびメチルから選択され；
    Ｗ1はメチル、フェニル、ナフチ−１−イル、ピリジ−２−イル、４−メチル−ピリジ−２−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、または４−メトキシフェニルであり；
    Ｗ2はメチル、エチル、エチニル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、非置換フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−４−イル、フェニルカルボニルオキシ、またはメチルカルボニルオキシであり；
    Ｗ3はＨまたはメチルである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)−エタノール；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸Ｎ−オキシド；(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−ブロモベンゼン；(４−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝−ブロモベンゼン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−｛３−[３−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]ナフタレン−１−イルメチル−アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−ベンジルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル]フェネチルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェノキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸；安息香酸２−[３−(３−カルボキシメチル−フェノキシ)｛２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル｝プロピルアミノ]−１−フェニルエチルエステル；(３−｛３−[(２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル；安息香酸２−[３−(３−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)｛２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル｝プロピルアミノ]−１−フェニルエチルエステル；(３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(４−フルオロ−３−メチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(４−tert−ブチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(４−メチルスルファニル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−(２,４,５−トリフルオロ−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−(５−ピペリジン−１−イル−フラン−２−イルメチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(４−イソプロピル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル；３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチルアミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アセトアミド；フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−メタンスルホンアミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド；１−(２−クロロ−フェニル)−３−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−尿素；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；３−(２−クロロ−フェニル)−１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−１−メチル−尿素；ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミド；１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−１−メチル−尿素；プロパン−１−スルホン酸(５−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル)−アミド；３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−２−メチル−フェニルアミン；２−クロロ−５−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン；３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロペンチル−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−イソプロピル−アミン、クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(３−メチル−ブチル)−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−イソブチル−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２,２,２−トリフルオロエチル)−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロピルメチルアミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２−エチル−ブチル)−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−(２,２−ジメチル−プロピル)−アミン、(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ヘキシル−アミン、ブチル−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミン、[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸、[１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−イル−酢酸；[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル−アミノ)−プロポキシ]−フェニル｝−ピペリジン−１−イル)−酢酸、rac−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(トリフルオロ−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；rac−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；rac−±−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−モルホリン−４−イル−２−フェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン；[３−(６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルオキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルオキシ)−プロピル]−アミン；[４−(６−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ
    ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)酢酸；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)アミノ]−(Ｒ)−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール；(Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル)エタノール；３−｛３−[(３−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、シクロプロパンカルボン酸３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジルアミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−イソブチルアミド；酢酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジルカルバモイル)−メチルエステル；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−プロピオンアミド；２,５−ジメチル−２−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジルアミド；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−ｏ−トリルオキシ−プロピル)−アミン；２−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンゾニトリル；３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンゾニトリル；[３−(３−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(２−メトキシ−フェノキシ)−プロピル]−アミン；[３−(２−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−フェノキシ−プロピル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−イソプロピル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(４−メトキシ−フェノキシ)−プロピル]−アミン；３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェノール；２−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェノール；３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；１−(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノン；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−フェニル−アミン；[３−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルオキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−ｍ−トリルオキシ−プロピル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−メトキシ−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−イソブチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；[３−(３−ブチル−フェノキシ)−プロピル]−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２,２−ジメチル−プロピル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(４−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−メチル−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[３−(４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ)−プロピル]−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(３−｛３−[(クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−メチル−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[３−(３−ジメチルアミノメチル−フェノキシ)−プロピル]−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−ベンジル)−イソプロピル−アミン；｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン；｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニルアミン；エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド；プロパン−２−スルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド；メタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド；２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メチル−フェニル)−アミド；エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド；２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド；Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；プロパン−２−スルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド；｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニルアミン；エタンスルホン酸(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル−アミノ)]−プロポキシ｝−４−メトキシ−フェニル)−アミド；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−エチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミン；(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛(Ｓ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノール；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−３−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エタノール；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−チオフェン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−ピリジン−２−イル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸；[３−(３−｛(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[２−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−プロピル]−アミノ｝−プロポキシ)−フェニル]−酢酸；[３−(３−｛(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−[３,３,３−トリフルオロ−２−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−プロピル]−アミノ｝−プロポキシ)−フェニル]−酢酸；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−(３−｛３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−フェノキシ｝−プロピル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−メチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−エチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；[３−(３−｛２−[(５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]
    −(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(チオフェン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−ジメチルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛(Ｒ)−１−メチル−３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛(Ｒ)−２−メチル−３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；｛３−[３−(２−アミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−イソプロピル−アミン；[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−プロピル−アミン；２−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−エタノール；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(２−チオモルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン；[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸；[２−(３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸；｛[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−メチル−アミノ｝−酢酸；２−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピオン酸；(Ｓ)−２−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−プロピオン酸；(Ｒ)−１−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸；(Ｓ)−１−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸；[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピリミジン−２−イル−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−モルホリン−４−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペリジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ジエチル−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−フェノキシ]−プロピル｝−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[(Ｒ)−２−メチル−３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン、(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソブチル−[３−(３−ピペラジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；[４−(３−｛(Ｒ)−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−メチル−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；[４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−イソブチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸；(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ)−プロピル]−アミン；(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニルアミノ)−酢酸；[(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミノ]−酢酸；Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−[３−(２−メチル−２−アミノプロピル)フェノキシ]プロピルアミン、Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシメチル]フェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン；Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−Ｎ−メチルスルホンアミドフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[２−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[４−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[２−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[４−メトキシフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニル−４−メチルペンチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−[２−メチル−２−フェニル]プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニル−３−メチルブチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニルヘキシル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、Ｎ−(２−フェニル−３−ブチニル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン；(Ｓ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、(Ｒ)−Ｎ−(２−フェニル−２−メトキシエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン；２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−メチル−プロピル)アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)酢酸；１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸；１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロペンタンカルボン酸；１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸；および
    その立体異性体、立体異性体混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物
    から選択される請求項１記載の化合物。
  3. ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２,２−ジフェニルエチル)アミノ]プロポキシ｝フェニル)−エタノール、
    (２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−｛３−[３−(１,２,４−トリアゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
    (２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
    (２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−５−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
    (Ｓ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
    (Ｒ)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２−フェニル−プロピル)−｛３−[３−(１,２,３,４−テトラゾール−３−イルメチル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
    ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−ベンジルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
    ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル]フェネチルアミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
    ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
    ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
    ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェノキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
    (３−｛３−[(２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル、
    安息香酸２−[３−(３−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)｛２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル｝プロピルアミノ]−１−フェニルエチルエステル、
    (３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸、
    (Ｓ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
    フラン−２−カルボン酸Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−アミド、
    (Ｒ)−２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−フェニル−プロピル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
    ２−(３−｛３−[[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル](２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)アミノ]プロポキシ｝−フェニル)酢酸、
    (３−｛３−[(２−アセトキシ−２−フェニル−エチル)−(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−酢酸メチルエステル、
    (３−｛４−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]ブチル｝フェニル)−酢酸、
    １−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−シクロブタンカルボン酸、
    Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−[２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]フェノキシ)プロピルアミン、
    (２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−[３−(３−｛２−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−エチル｝−フェノキシ)−プロピル]−アミン、
    Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２,２−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−Ｎ−メチル−アミン、
    [２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチルアミノ]−酢酸、
    (Ｒ)−１−[２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸、
    Ｎ−(２−[３−クロロフェニル]−プロピル)−Ｎ−(２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル)−３−(３−カルボキシメチレンフェノキシ)プロピルアミン、
    (２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−｛３−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェノキシ]−プロピル｝−((Ｓ)−２−フェニル−プロピルアミン、
    [４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、
    ２−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸、
    (２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−(２,２−ジフェニル−エチル)−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェノキシ]−プロピル｝−アミン、
    (３−｛(Ｒ)−３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−ブトキシ｝−フェニル)−酢酸、
    [１−(３−｛３−[(２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(２,２−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸、
    [４−(３−｛３−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、
    [４−(３−｛(Ｒ)−[(２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ジフェニルエチル−アミノ]−メチル−プロポキシ｝−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−酢酸、および
    その立体異性体、立体異性体混合物またはラセミ体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物
    から選択される請求項１記載の化合物。
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