JPH0649023A - スクアレンエポキシダーゼ阻害作用を有する置換複素環誘導体及びその用途 - Google Patents
スクアレンエポキシダーゼ阻害作用を有する置換複素環誘導体及びその用途Info
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- JPH0649023A JPH0649023A JP15273493A JP15273493A JPH0649023A JP H0649023 A JPH0649023 A JP H0649023A JP 15273493 A JP15273493 A JP 15273493A JP 15273493 A JP15273493 A JP 15273493A JP H0649023 A JPH0649023 A JP H0649023A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化1】
[式中、Rは5員又は6員の複素環基を示し;Q1はm
−フェニレン、2,4−チオフェンジイル、−CH=C
H−CH2−等を示し;X及びYはメチレン、酸素原
子、又は両者は一緒になってビニレン等を示し;Q2は
1,3−芳香環ジイル、式:−F−G−I−[式中、
F、G及びIは酸素原子、硫黄原子、メチレン、式:−
CH=を示す]で表される基を示し;R1は低級アルキ
ル、低級ヒドロキシアルキル等を示し; 【化2】 は一重結合又は二重結合を示し;Q3はエチレン、ビニ
レン等を示し;Q4はビニレン、エチニレンを示し;R2
及びR3は低級アルキル等を示し;R4は水素原子、低級
アルキル等を示す]で表される置換複素環誘導体。 【効果】 本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン・エ
ポキシダーゼ阻害剤であり、コレステロールの過剰に起
因する疾患の治療及び予防剤として有効性が期待でき
る。
−フェニレン、2,4−チオフェンジイル、−CH=C
H−CH2−等を示し;X及びYはメチレン、酸素原
子、又は両者は一緒になってビニレン等を示し;Q2は
1,3−芳香環ジイル、式:−F−G−I−[式中、
F、G及びIは酸素原子、硫黄原子、メチレン、式:−
CH=を示す]で表される基を示し;R1は低級アルキ
ル、低級ヒドロキシアルキル等を示し; 【化2】 は一重結合又は二重結合を示し;Q3はエチレン、ビニ
レン等を示し;Q4はビニレン、エチニレンを示し;R2
及びR3は低級アルキル等を示し;R4は水素原子、低級
アルキル等を示す]で表される置換複素環誘導体。 【効果】 本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン・エ
ポキシダーゼ阻害剤であり、コレステロールの過剰に起
因する疾患の治療及び予防剤として有効性が期待でき
る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な置換複素環誘導体
に関し、更に詳しくは医薬の分野、特には高コレステロ
ール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防
の分野で有用な置換複素環誘導体及びその用途に関する
ものである。
に関し、更に詳しくは医薬の分野、特には高コレステロ
ール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防
の分野で有用な置換複素環誘導体及びその用途に関する
ものである。
【0002】
【従来の技術】近年、人口の高齢化及び食生活の変化等
により、動脈硬化症並びにそれに伴う各種冠及び脳動脈
系疾患の発生頻度の増加が指摘されている。この動脈硬
化症の発生には種々の要因が考えられているが、特に
は、血中コレステロールの上昇が最も主要な危険因子の
1つであり、その為、動脈硬化症の予防及び治療には血
中コレステロールの低下剤が有効である[エイジェンツ
・ユーズド・ツー・トリート・ハイパーリピデミア、ド
ラッグ・エバリュエイションズ・シックスス・エディシ
ョン(Agents Used to Treat H
yperlipidemia,Drug Evalua
tions 6th. edition),903−9
26(1986)]。また、これら血中コレステロール
低下剤の中では、生体内に於けるコレステロールの生合
成阻害剤が、その明確な作用機序と強い薬効により高い
評価を受けている[プロシーディング・ナショナル・ア
カデミー・サイエンス(Proc. Natl. Ac
ad. Sci.),77,3957(1980)]。
しかし、現在迄に知られているコレステロール生合成阻
害剤は、その多くがコレステロール生合成過程の初期或
いは後期の阻害剤であるため、コレステロール生合成の
阻害と同時に、他の生理的に重要な種々の生体産物の生
成をも抑制したり、更には、阻害により生じる前駆体の
蓄積が他の疾病の原因となる等の問題点を有する。
により、動脈硬化症並びにそれに伴う各種冠及び脳動脈
系疾患の発生頻度の増加が指摘されている。この動脈硬
化症の発生には種々の要因が考えられているが、特に
は、血中コレステロールの上昇が最も主要な危険因子の
1つであり、その為、動脈硬化症の予防及び治療には血
中コレステロールの低下剤が有効である[エイジェンツ
・ユーズド・ツー・トリート・ハイパーリピデミア、ド
ラッグ・エバリュエイションズ・シックスス・エディシ
ョン(Agents Used to Treat H
yperlipidemia,Drug Evalua
tions 6th. edition),903−9
26(1986)]。また、これら血中コレステロール
低下剤の中では、生体内に於けるコレステロールの生合
成阻害剤が、その明確な作用機序と強い薬効により高い
評価を受けている[プロシーディング・ナショナル・ア
カデミー・サイエンス(Proc. Natl. Ac
ad. Sci.),77,3957(1980)]。
しかし、現在迄に知られているコレステロール生合成阻
害剤は、その多くがコレステロール生合成過程の初期或
いは後期の阻害剤であるため、コレステロール生合成の
阻害と同時に、他の生理的に重要な種々の生体産物の生
成をも抑制したり、更には、阻害により生じる前駆体の
蓄積が他の疾病の原因となる等の問題点を有する。
【0003】本発明者等は、先に、一連の置換アルキル
アミン誘導体が哺乳動物のコレステロール生合成系の中
期に位置するスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻
害し、その結果、既存のコレステロール生合成阻害剤と
は作用機序を異にする血中コレステロール低下剤として
有用であることを報告した[特開平3−193746
号、欧州特許公開0318860A2、WO90/51
32、欧州特許公開0448078A2参照]。なお、
哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤について
は、本発明者等に係わる報告以外にも、最近いくつかの
報告が見られるが、記載されている化合物の活性はいず
れも低く、特にヒト及びイヌ等への効果はほとんど期待
し得ないものである[ジャーナル・オブ・ケミカル・リ
サーチ・シノプセス(J. Chem. Resear
ch(s)),18−19(1988);ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J.
Am. Chem. Soc.),111,1508−
1510(1989);同書(ibid.),114,
360−361(1992);ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J. Med. Che
m.),32,2152−2158(1989);特開
昭64−3144号公報]。
アミン誘導体が哺乳動物のコレステロール生合成系の中
期に位置するスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻
害し、その結果、既存のコレステロール生合成阻害剤と
は作用機序を異にする血中コレステロール低下剤として
有用であることを報告した[特開平3−193746
号、欧州特許公開0318860A2、WO90/51
32、欧州特許公開0448078A2参照]。なお、
哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤について
は、本発明者等に係わる報告以外にも、最近いくつかの
報告が見られるが、記載されている化合物の活性はいず
れも低く、特にヒト及びイヌ等への効果はほとんど期待
し得ないものである[ジャーナル・オブ・ケミカル・リ
サーチ・シノプセス(J. Chem. Resear
ch(s)),18−19(1988);ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J.
Am. Chem. Soc.),111,1508−
1510(1989);同書(ibid.),114,
360−361(1992);ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J. Med. Che
m.),32,2152−2158(1989);特開
昭64−3144号公報]。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主たる目的
は、既存の薬剤に比べて、より安全性が高く、且つ、優
れた抗コレステロール作用を有する抗高コレステロール
血症剤、抗高脂血症剤、ひいては動脈硬化症の治療及び
予防剤を提供することである。
は、既存の薬剤に比べて、より安全性が高く、且つ、優
れた抗コレステロール作用を有する抗高コレステロール
血症剤、抗高脂血症剤、ひいては動脈硬化症の治療及び
予防剤を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記のと
おり、先に、一連の置換アルキルアミン誘導体が、哺乳
動物のスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻害し、
且つ、強力な抗コレステロール作用を有することを報告
した[特開平3−193746号、欧州特許公開031
8860A2、WO90/5132、欧州特許公開04
48078A2参照]。
おり、先に、一連の置換アルキルアミン誘導体が、哺乳
動物のスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻害し、
且つ、強力な抗コレステロール作用を有することを報告
した[特開平3−193746号、欧州特許公開031
8860A2、WO90/5132、欧州特許公開04
48078A2参照]。
【0006】今回、更に鋭意研究を重ねた結果、意外に
も、従来活性発現に必須と考えられていた窒素原子を持
たない下記一般式[I]で表される置換複素環誘導体
が、先に報告した化合物群に比べて、更に優れた特性を
有することを発見し、本発明を完成した。
も、従来活性発現に必須と考えられていた窒素原子を持
たない下記一般式[I]で表される置換複素環誘導体
が、先に報告した化合物群に比べて、更に優れた特性を
有することを発見し、本発明を完成した。
【0007】即ち、本発明によれば、一般式
【0008】
【化8】 [式中、Rは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
群から選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含む5員又
は6員の複素環基を示し;Q1は式:
群から選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含む5員又
は6員の複素環基を示し;Q1は式:
【0009】
【化9】 で表される基、式:
【0010】
【化10】 で表される基、式:−CH=CH−CH2−で表される
基、式:−CH2−CH=CH−で表される基、式:−
CH2−O−CH2−で表される基又はトリメチレン基を
示し;X及びYは同一又は異なって各々メチレン基、酸
素原子又は硫黄原子を示すか、或いは両者は一緒になっ
てビニレン基又はエチニレン基を示し;Q2は(a)
式:
基、式:−CH2−CH=CH−で表される基、式:−
CH2−O−CH2−で表される基又はトリメチレン基を
示し;X及びYは同一又は異なって各々メチレン基、酸
素原子又は硫黄原子を示すか、或いは両者は一緒になっ
てビニレン基又はエチニレン基を示し;Q2は(a)
式:
【0011】
【化11】 [式中、A、B、D及びEは各々窒素原子、酸素原子、
硫黄原子又は式:=CH−で表される基を示し、pは0
又は1の整数である]で表される5員又は6員の芳香環
又は(b)式:−F−G−I−[式中、F、G及びIは
同一又は異なって各々酸素原子、硫黄原子、メチレン基
又は式:−CH=で表される基を示す]で表される基を
示し;R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低
級アルカノイルオキシアルキル基又は低級アルキルチオ
アルキル基を示し;
硫黄原子又は式:=CH−で表される基を示し、pは0
又は1の整数である]で表される5員又は6員の芳香環
又は(b)式:−F−G−I−[式中、F、G及びIは
同一又は異なって各々酸素原子、硫黄原子、メチレン基
又は式:−CH=で表される基を示す]で表される基を
示し;R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低
級アルカノイルオキシアルキル基又は低級アルキルチオ
アルキル基を示し;
【0012】
【化12】 は一重結合又は二重結合を示し(但し、一重結合の場合
は、相当する二重結合に更に2個の水素原子が付加して
形成される基である);Q3はエチレン基、ビニレン基
又はエチニレン基を示し;Q4はビニレン基又はエチニ
レン基を示し;R2及びR3は同一又は異なって低級アル
キル基を示すか、或いは両者は結合して隣接する炭素原
子と共にシクロアルカンを形成する基を示し;R4は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す]
で表される置換複素環誘導体が提供される。
は、相当する二重結合に更に2個の水素原子が付加して
形成される基である);Q3はエチレン基、ビニレン基
又はエチニレン基を示し;Q4はビニレン基又はエチニ
レン基を示し;R2及びR3は同一又は異なって低級アル
キル基を示すか、或いは両者は結合して隣接する炭素原
子と共にシクロアルカンを形成する基を示し;R4は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す]
で表される置換複素環誘導体が提供される。
【0013】本発明における上記一般式[I]の化合物
は、哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼを極めて選
択的、且つ、強力に阻害し、高コレステロール血症、高
脂血症、動脈硬化症等の予防又は治療のための薬剤とし
て有用である。
は、哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼを極めて選
択的、且つ、強力に阻害し、高コレステロール血症、高
脂血症、動脈硬化症等の予防又は治療のための薬剤とし
て有用である。
【0014】次に、この明細書の記載において言及され
る各種用語の定義及びその具体的な例について説明す
る。
る各種用語の定義及びその具体的な例について説明す
る。
【0015】「低級」なる語は、この語が付された基又
は化合物の炭素数が6個以下、好ましくは5個以下であ
ることを意味するのに用いる。
は化合物の炭素数が6個以下、好ましくは5個以下であ
ることを意味するのに用いる。
【0016】従って低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基等の炭素数1〜6個好ましくは1〜5個
の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;低級アルケ
ニル基としては、例えばビニル基、1−プロペニル基、
アリル基、2−メチル−1−プロペニル基、2−メチル
−2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル
基、1−ペンテニル基等の炭素数2〜5個の直鎖又は分
枝状のアルケニル基が挙げられ、低級ヒドロキシアルキ
ル基としては、例えばヒドロキシメチル基、1−ヒドロ
キシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキ
シプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロ
キシ−1−メチルエチル基、2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシ
ブチル基、1−ヒドロキシペンチル基、1,2−ジヒド
ロキシエチル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基等の
1個又は2個の水酸基を有する炭素数1〜5個のヒドロ
キシアルキル基が挙げられ;低級アルコキシアルキル基
としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、1
−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、1−メト
キシプロピル基、3−メトキシプロピル基、1−メトキ
シブチル基、2−メトキシ−1−メチルエチル基、2−
メトキシ−2−メチルエチル基、2−エトキシエチル基
等の炭素数1〜3個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を
有する炭素数1〜4個の直鎖又は分枝状のアルキル基が
挙げられ;低級アルカノイルオキシアルキル基として
は、例えばアセトキシメチル基、1−アセトキシエチル
基、2−アセトキシエチル基、プロパノイルオキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基等の炭素数2〜5個の
直鎖又は分枝状のアルカノイルオキシ基を有する炭素数
1〜4個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;低
級アルキルチオアルキル基としては、例えばメチルチオ
メチル基、エチルチオメチル基、プロピルチオメチル
基、イソプロピルチオメチル基、1−メチルチオエチル
基、2−メチルチオエチル基、1−メチルチオプロピル
基、3−メチルチオプロピル基、1−メチル−2−メチ
ルチオエチル基、2−エチルチオエチル基等の炭素数1
〜3個の直鎖又は分枝状のアルキルチオ基を有する炭素
数1〜3個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;
また低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−
ブトキシ基、ペントキシ基等の炭素数1〜5個の直鎖又
は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基等の炭素数1〜6個好ましくは1〜5個
の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;低級アルケ
ニル基としては、例えばビニル基、1−プロペニル基、
アリル基、2−メチル−1−プロペニル基、2−メチル
−2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル
基、1−ペンテニル基等の炭素数2〜5個の直鎖又は分
枝状のアルケニル基が挙げられ、低級ヒドロキシアルキ
ル基としては、例えばヒドロキシメチル基、1−ヒドロ
キシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキ
シプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロ
キシ−1−メチルエチル基、2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシ
ブチル基、1−ヒドロキシペンチル基、1,2−ジヒド
ロキシエチル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基等の
1個又は2個の水酸基を有する炭素数1〜5個のヒドロ
キシアルキル基が挙げられ;低級アルコキシアルキル基
としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、1
−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、1−メト
キシプロピル基、3−メトキシプロピル基、1−メトキ
シブチル基、2−メトキシ−1−メチルエチル基、2−
メトキシ−2−メチルエチル基、2−エトキシエチル基
等の炭素数1〜3個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を
有する炭素数1〜4個の直鎖又は分枝状のアルキル基が
挙げられ;低級アルカノイルオキシアルキル基として
は、例えばアセトキシメチル基、1−アセトキシエチル
基、2−アセトキシエチル基、プロパノイルオキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基等の炭素数2〜5個の
直鎖又は分枝状のアルカノイルオキシ基を有する炭素数
1〜4個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;低
級アルキルチオアルキル基としては、例えばメチルチオ
メチル基、エチルチオメチル基、プロピルチオメチル
基、イソプロピルチオメチル基、1−メチルチオエチル
基、2−メチルチオエチル基、1−メチルチオプロピル
基、3−メチルチオプロピル基、1−メチル−2−メチ
ルチオエチル基、2−エチルチオエチル基等の炭素数1
〜3個の直鎖又は分枝状のアルキルチオ基を有する炭素
数1〜3個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;
また低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−
ブトキシ基、ペントキシ基等の炭素数1〜5個の直鎖又
は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
【0017】前記一般式[I]で表される本発明の化合
物を更に具体的に開示するため、式[I]に於いて用い
られる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に
詳細に説明する。
物を更に具体的に開示するため、式[I]に於いて用い
られる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に
詳細に説明する。
【0018】Rで示されうる窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子からなる群から選ばれる1個又は2個のヘテロ原
子を含む5員又は6員の複素環基としては、例えばピロ
リル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イ
ミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジ
ニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基;例えばジヒ
ドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニル
基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジ
ニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル
基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリ
ニル基、イソチアゾリジニル基、1,2−ジチオラニル
基、1,3−ジチオラニル基、1,2−ジチオリル基、
1,3−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テト
ラヒドロチオピラニル基、1,4−ジチアニル基、1,
4−ジチイニル基、1,4−オキサチイニル基又はチオ
モルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、こ
れらのうちチエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル
基等が好ましく、更に、特には3−チエニル基、1−ピ
ロリル基、5−オキサゾリル基、4−イソオキサゾリル
基、5−イソオキサゾリル基、4−チアゾリル基、5−
チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾ
リル基、5−イソチアゾリル基、3−ピリジル基、2,
3−ジヒドロ−4−チエニル基、2,5−ジヒドロ−3
−チエニル基等が好ましい。
黄原子からなる群から選ばれる1個又は2個のヘテロ原
子を含む5員又は6員の複素環基としては、例えばピロ
リル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イ
ミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジ
ニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基;例えばジヒ
ドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニル
基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジ
ニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル
基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリ
ニル基、イソチアゾリジニル基、1,2−ジチオラニル
基、1,3−ジチオラニル基、1,2−ジチオリル基、
1,3−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テト
ラヒドロチオピラニル基、1,4−ジチアニル基、1,
4−ジチイニル基、1,4−オキサチイニル基又はチオ
モルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、こ
れらのうちチエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル
基等が好ましく、更に、特には3−チエニル基、1−ピ
ロリル基、5−オキサゾリル基、4−イソオキサゾリル
基、5−イソオキサゾリル基、4−チアゾリル基、5−
チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾ
リル基、5−イソチアゾリル基、3−ピリジル基、2,
3−ジヒドロ−4−チエニル基、2,5−ジヒドロ−3
−チエニル基等が好ましい。
【0019】Q1で表される基とは、1,3−置換ベン
ゼン
ゼン
【0020】
【化13】 2,4−置換チオフェン
【0021】
【化14】 又は−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−C
H2OCH2−若しくは−(CH2)3−で表される基であ
るが、これらの中では、特に1,3−置換ベンゼン、
2,4−置換チオフェン又は−CH=CHCH2−が好
ましい。
H2OCH2−若しくは−(CH2)3−で表される基であ
るが、これらの中では、特に1,3−置換ベンゼン、
2,4−置換チオフェン又は−CH=CHCH2−が好
ましい。
【0022】X及びYで示される基とは、具体的には両
者が一緒になって−CH2CH2−、−CH=CH−、−
C≡C−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−又
は−SCH2−等であり、この中では、特に−CH=C
H−、−CH2O−、−OCH2−が好ましい。
者が一緒になって−CH2CH2−、−CH=CH−、−
C≡C−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−又
は−SCH2−等であり、この中では、特に−CH=C
H−、−CH2O−、−OCH2−が好ましい。
【0023】Q2で示される(a)式:
【0024】
【化15】 で表される芳香環は、具体的には、ベンゼン環、ピロー
ル環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソ
オキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イ
ミダゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、1,
3,4−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環等の窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる
1個〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5員又は6
員の芳香環であり、特にはベンゼン環及びフラン環が好
ましい。一方、(b)式:−F−G−I−で表される基
とは、例えば以下のものが例示される。
ル環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソ
オキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イ
ミダゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、1,
3,4−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環等の窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる
1個〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5員又は6
員の芳香環であり、特にはベンゼン環及びフラン環が好
ましい。一方、(b)式:−F−G−I−で表される基
とは、例えば以下のものが例示される。
【0025】−(CH2)3−、−CH=CHCH2−、
−CH2CH=CH−、−OCH2CH2−、−CH2OC
H2−、−CH2CH2O−、−SCH2CH2−、−CH2
SCH2−、−CH2CH2S−等。
−CH2CH=CH−、−OCH2CH2−、−CH2OC
H2−、−CH2CH2O−、−SCH2CH2−、−CH2
SCH2−、−CH2CH2S−等。
【0026】更に、これらの基の中で特に好適なものを
挙げると、−(CH2)3−、−CH=CHCH2−、−
CH2CH=CH−、−CH2OCH2−、−CH2SCH
2−がある。
挙げると、−(CH2)3−、−CH=CHCH2−、−
CH2CH=CH−、−CH2OCH2−、−CH2SCH
2−がある。
【0027】R1は低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、低級アルカノイルオキシアルキル基又は低級アル
キルチオアルキル基を示し、このうち、好ましい低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基又はプロピル基
を;好ましいアルケニル基としては、ビニル基、1−プ
ロペニル基又はアリル基を;好ましい低級ヒドロキシア
ルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキ
シエチル基又は3−ヒドロキシプロピル基を;好ましい
低級アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル
基、エトキシメチル基又は2−メトキシエチル基を;好
ましい低級アルカノイルオキシアルキル基としては、ア
セトキシメチル基、2−アセトキシエチル基又はピバロ
イルオキシメチル基を;そして好ましい低級アルキルチ
オアルキル基としては、メチルチオメチル基、エチルチ
オメチル基又は2−メチルチオエチル基をそれぞれ挙げ
ることができる。
基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、低級アルカノイルオキシアルキル基又は低級アル
キルチオアルキル基を示し、このうち、好ましい低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基又はプロピル基
を;好ましいアルケニル基としては、ビニル基、1−プ
ロペニル基又はアリル基を;好ましい低級ヒドロキシア
ルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキ
シエチル基又は3−ヒドロキシプロピル基を;好ましい
低級アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル
基、エトキシメチル基又は2−メトキシエチル基を;好
ましい低級アルカノイルオキシアルキル基としては、ア
セトキシメチル基、2−アセトキシエチル基又はピバロ
イルオキシメチル基を;そして好ましい低級アルキルチ
オアルキル基としては、メチルチオメチル基、エチルチ
オメチル基又は2−メチルチオエチル基をそれぞれ挙げ
ることができる。
【0028】
【化16】 は一重結合又は二重結合(但し、一重結合の場合は、相
当する二重結合に更に2個の水素原子が付加して形成さ
れる基である)を示す。従って、
当する二重結合に更に2個の水素原子が付加して形成さ
れる基である)を示す。従って、
【0029】
【化17】 は、
【0030】
【化18】 を示す。
【0031】Q3を構造式で表示すると、−CH2CH2
−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、Q4は−C
H=CH−又は−C≡C−であるが、これら構造式中の
二重結合の幾何異性体としてはトランス(E)体が好ま
しい。
−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、Q4は−C
H=CH−又は−C≡C−であるが、これら構造式中の
二重結合の幾何異性体としてはトランス(E)体が好ま
しい。
【0032】R2及びR3は同一又は異なって低級アルキ
ル基であるか、或いは両者は結合して隣接する炭素原子
と共にシクロアルカンを形成する基を示す。このうち、
特に好ましい基としては、R2及びR3の各々がメチル基
又はエチル基を示すか、或いは両者が隣接する炭素原子
と共にシクロプロパン環を形成する(即ち、
ル基であるか、或いは両者は結合して隣接する炭素原子
と共にシクロアルカンを形成する基を示す。このうち、
特に好ましい基としては、R2及びR3の各々がメチル基
又はエチル基を示すか、或いは両者が隣接する炭素原子
と共にシクロプロパン環を形成する(即ち、
【0033】
【化19】 で示される部分が
【0034】
【化20】 で表される)場合が挙げられ、更にR2とR3が共にメチ
ル基である場合が最も好ましい。
ル基である場合が最も好ましい。
【0035】R4は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を示す。ここで好ましい低級アルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又はブ
チル基等の炭素数1〜4個の直鎖状の低級アルキル基を
挙げることができ、また好ましい低級アルコキシ基とし
ては、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基等の炭
素数1〜3個の直鎖状のアルコキシ基が挙げられる。こ
のうち、特に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基が好ま
しく、更にメチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキ
シ基が最も好ましい。
アルコキシ基を示す。ここで好ましい低級アルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又はブ
チル基等の炭素数1〜4個の直鎖状の低級アルキル基を
挙げることができ、また好ましい低級アルコキシ基とし
ては、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基等の炭
素数1〜3個の直鎖状のアルコキシ基が挙げられる。こ
のうち、特に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基が好ま
しく、更にメチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキ
シ基が最も好ましい。
【0036】また、本発明の式[I]の化合物は、その
置換基の態様によっては、ジアステレオ異性体、幾何異
性体、光学異性体等の立体異性体が存在する場合がある
が、本発明の式[I]の化合物はこれら全ての立体異性
体及びそれらの混合物をも包含する。
置換基の態様によっては、ジアステレオ異性体、幾何異
性体、光学異性体等の立体異性体が存在する場合がある
が、本発明の式[I]の化合物はこれら全ての立体異性
体及びそれらの混合物をも包含する。
【0037】次に、本発明に係る化合物の製造法につい
て説明する。
て説明する。
【0038】本発明の式[I]の化合物は、例えば下記
の反応式1〜6に示す方法により製造することができ
る。反応式1
の反応式1〜6に示す方法により製造することができ
る。反応式1
【0039】
【化21】 反応式2
【0040】
【化22】 反応式3
【0041】
【化23】 反応式4
【0042】
【化24】 反応式5
【0043】
【化25】 反応式6
【0044】
【化26】 反応式7
【0045】
【化27】 [式中、Zは脱離性基を示し;Raは低級アルコキシ基
又は低級アルキル基を示し;Rb、Rc及びRdは水素原
子又は低級アルキル基を示し;Re、Rf、Rg及びRhは
低級アルキル基を示し;qは0、1又は2の整数を示
し;Jはハロゲン原子を示し;また、R、Q1、X、
Y、Q2、Q3、Q4、R2、R3及びR4は前記の意味を有
する]上記式中、Zで示される脱離性基としては、具体
的には、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子
等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基若しく
はp−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニル
オキシ基等が挙げられる。また、Raで示される低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等
を、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等をそれぞれ挙げるこ
とができ;また、Rbで示される低級アルキル基として
は、メチル基等を;Rcで示される低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基等を;Rdで示される低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基等を;Reで示される低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基等を;Rfで示される低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、tert−ブチル基を;Rgで示
される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基等を;更にRhで示
される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基等
をそれぞれ挙げることができる。
又は低級アルキル基を示し;Rb、Rc及びRdは水素原
子又は低級アルキル基を示し;Re、Rf、Rg及びRhは
低級アルキル基を示し;qは0、1又は2の整数を示
し;Jはハロゲン原子を示し;また、R、Q1、X、
Y、Q2、Q3、Q4、R2、R3及びR4は前記の意味を有
する]上記式中、Zで示される脱離性基としては、具体
的には、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子
等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基若しく
はp−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニル
オキシ基等が挙げられる。また、Raで示される低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等
を、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等をそれぞれ挙げるこ
とができ;また、Rbで示される低級アルキル基として
は、メチル基等を;Rcで示される低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基等を;Rdで示される低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基等を;Reで示される低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基等を;Rfで示される低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、tert−ブチル基を;Rgで示
される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基等を;更にRhで示
される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基等
をそれぞれ挙げることができる。
【0046】上記反応式1〜7に示す反応は、いずれも
有機合成化学の分野でよく知られた反応の応用例であ
り、原料化合物の物性等を考慮し、種々の反応条件を選
択することができる。
有機合成化学の分野でよく知られた反応の応用例であ
り、原料化合物の物性等を考慮し、種々の反応条件を選
択することができる。
【0047】以下に、本発明化合物[I]の製造に用い
ることができる具体的な反応例について例示するが、も
とより、本発明化合物[I]の合成法はこれら反応例に
限定されるものではない。
ることができる具体的な反応例について例示するが、も
とより、本発明化合物[I]の合成法はこれら反応例に
限定されるものではない。
【0048】反応式1は、一般式[I]で表される本発
明化合物の式中のR1に、水酸基を有するアルコール誘
導体[I−a]の製造に関するものである。本発明によ
れば、これらアルコール体は、一般式[II]で表され
るカルボン酸エステル誘導体又はケトン誘導体に、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素化金属錯体等の還元
剤を作用させて製造される。この際、使用される溶媒と
しては、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類;例えば塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類;例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類;例えばメタノール、エタノール等の
アルコール類が挙げられ、また還元剤としては、水素化
アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム([iso−Bu]2AlH)又は
水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)等の水素化金属
錯体が好適である。更に、具体的な反応条件としては、
例えば化合物[II]をテトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒に溶解し、好ましくは、化合物[I]に対して
等モル又は過剰モルの水素化アルミニウムリチウムを用
いて、0℃〜室温下に1〜6時間反応させる方法等があ
る。
明化合物の式中のR1に、水酸基を有するアルコール誘
導体[I−a]の製造に関するものである。本発明によ
れば、これらアルコール体は、一般式[II]で表され
るカルボン酸エステル誘導体又はケトン誘導体に、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素化金属錯体等の還元
剤を作用させて製造される。この際、使用される溶媒と
しては、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類;例えば塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類;例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類;例えばメタノール、エタノール等の
アルコール類が挙げられ、また還元剤としては、水素化
アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム([iso−Bu]2AlH)又は
水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)等の水素化金属
錯体が好適である。更に、具体的な反応条件としては、
例えば化合物[II]をテトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒に溶解し、好ましくは、化合物[I]に対して
等モル又は過剰モルの水素化アルミニウムリチウムを用
いて、0℃〜室温下に1〜6時間反応させる方法等があ
る。
【0049】反応式2は、本発明化合物の一般式[I]
中のR1が、低級アルキル基である化合物[I−b]の
製造に関するものである。本発明によれば、これら化合
物[I−b]は、例えば上記で得られたアルコール体
[I−a]を原料として、水酸基を脱離性基に変換後、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素化金属錯体等の
還元剤を作用させて製造される。この際、使用される溶
媒としては、前記反応式1で例示された溶媒類がそのま
ま利用でき、また還元剤としては、反応式1で挙げられ
た水素化金属錯体の他に、いわゆる、スーパーハイドラ
イドと呼称される水素化トリエチルホウ素リチウム(L
iBHEt3)等が使用できる。更に、アルコール体
[I−a]の水酸基の脱離性基への変換は、例えば酢酸
エチル等のエステル類;塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類;又はエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類を溶媒として;トリエチルアミン(T
EA)若しくはピリジン(C5H5N )等の塩基の存在
下、塩化メタンスルホニル(CH3SO2Cl)若しくは
塩化p−トルエンスルホニル等のスルホニル化剤を作用
させるか;又は三臭化リン(PBr3)若しくは塩化チ
オニル等のハロゲン化剤を作用させることにより達成さ
れる。より具体的な反応条件としては、例えば化合物
[I−a]を酢酸エチルに溶解後、化合物[I−a]に
対して等モル乃至は少過剰モルの塩化メタンスルホニル
及びトリエチルアミンを加えて、0℃〜室温下に1〜6
時間反応させることにより脱離性基(メタンスルホニル
オキシ基)を導入した化合物[III]を得、次にこれ
をテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒に溶解後、好
ましくは2〜10当量の水素化トリエチルホウ素リチウ
ムを加えて、0℃〜室温下に1〜6時間反応させる方法
等がある。
中のR1が、低級アルキル基である化合物[I−b]の
製造に関するものである。本発明によれば、これら化合
物[I−b]は、例えば上記で得られたアルコール体
[I−a]を原料として、水酸基を脱離性基に変換後、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素化金属錯体等の
還元剤を作用させて製造される。この際、使用される溶
媒としては、前記反応式1で例示された溶媒類がそのま
ま利用でき、また還元剤としては、反応式1で挙げられ
た水素化金属錯体の他に、いわゆる、スーパーハイドラ
イドと呼称される水素化トリエチルホウ素リチウム(L
iBHEt3)等が使用できる。更に、アルコール体
[I−a]の水酸基の脱離性基への変換は、例えば酢酸
エチル等のエステル類;塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類;又はエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類を溶媒として;トリエチルアミン(T
EA)若しくはピリジン(C5H5N )等の塩基の存在
下、塩化メタンスルホニル(CH3SO2Cl)若しくは
塩化p−トルエンスルホニル等のスルホニル化剤を作用
させるか;又は三臭化リン(PBr3)若しくは塩化チ
オニル等のハロゲン化剤を作用させることにより達成さ
れる。より具体的な反応条件としては、例えば化合物
[I−a]を酢酸エチルに溶解後、化合物[I−a]に
対して等モル乃至は少過剰モルの塩化メタンスルホニル
及びトリエチルアミンを加えて、0℃〜室温下に1〜6
時間反応させることにより脱離性基(メタンスルホニル
オキシ基)を導入した化合物[III]を得、次にこれ
をテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒に溶解後、好
ましくは2〜10当量の水素化トリエチルホウ素リチウ
ムを加えて、0℃〜室温下に1〜6時間反応させる方法
等がある。
【0050】反応式3は、本発明化合物の一般式[I]
中の置換基R1中に、二重結合を有する化合物[I−
c]の製造に関するものである。本発明によれば、これ
ら化合物[I−c]は、例えば前記で得られたアルコー
ル体[I−a]を原料に用い、酸化剤を用いて対応する
ケトン又はアルデヒド体[IV]に誘導後、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中、いわゆる、ウィッティッヒ(W
ittig)試薬と呼称される一般式[V]又は[V
I]で表されるホスホニウム塩又はホスホネートを作用
させて製造される。この際、使用される溶媒としては、
例えばホスホニウム塩誘導体[V]の場合は、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましく、ホス
ホナート誘導体の場合は、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン等が好ましい。また、この反応は、通常塩
基の存在下に行うのが好ましく、特に原料としてホスホ
ニウム塩誘導体を使用する場合は、事前に、或いは反応
系内で塩基を作用させることが必要である。その際の塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム又はブチルリチウム等を挙げることができる。更に、
前段階の反応であるアルコール体[I−a]のケトン体
又はアルデヒド体[IV]への酸化反応は、例えば塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類を溶
媒として、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)若し
くはジクロム酸ピリジニウムを用いるか又は塩化オキサ
リル((COCl)2)とジメチルスルホキシド(DM
SO)を用いるジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J.Org.Chem.),43,2481
(1978)記載の方法等により実施できる。これ等反
応のより具体的な反応条件としては、例えば化合物[I
−a]を塩化メチレンに溶解し、この液を、あらかじめ
化合物[I−a]に対して1〜5当量の塩化オキサリル
とジメチルスルホキシドから調製した酸化剤の塩化メチ
レン溶液に滴下し、更に、同じく1〜10当量のトリエ
チルアミンを添加後、−80℃〜0℃で5分間〜3時間
反応させてケトン体又はアルデヒド体[IV]へ誘導
し、次に、この化合物のテトラヒドロフラン溶液を、あ
らかじめ化合物[IV]に対して等モル乃至少過剰モル
のホスホニウム塩誘導体[V]とn−ブチルリチウムヘ
キサン溶液から調製したウィッティッヒ試薬のテトラヒ
ドロフラン溶液に加えて、−70℃〜室温下に30分間
〜24時間反応させる方法等がある。
中の置換基R1中に、二重結合を有する化合物[I−
c]の製造に関するものである。本発明によれば、これ
ら化合物[I−c]は、例えば前記で得られたアルコー
ル体[I−a]を原料に用い、酸化剤を用いて対応する
ケトン又はアルデヒド体[IV]に誘導後、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中、いわゆる、ウィッティッヒ(W
ittig)試薬と呼称される一般式[V]又は[V
I]で表されるホスホニウム塩又はホスホネートを作用
させて製造される。この際、使用される溶媒としては、
例えばホスホニウム塩誘導体[V]の場合は、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましく、ホス
ホナート誘導体の場合は、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン等が好ましい。また、この反応は、通常塩
基の存在下に行うのが好ましく、特に原料としてホスホ
ニウム塩誘導体を使用する場合は、事前に、或いは反応
系内で塩基を作用させることが必要である。その際の塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム又はブチルリチウム等を挙げることができる。更に、
前段階の反応であるアルコール体[I−a]のケトン体
又はアルデヒド体[IV]への酸化反応は、例えば塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類を溶
媒として、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)若し
くはジクロム酸ピリジニウムを用いるか又は塩化オキサ
リル((COCl)2)とジメチルスルホキシド(DM
SO)を用いるジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J.Org.Chem.),43,2481
(1978)記載の方法等により実施できる。これ等反
応のより具体的な反応条件としては、例えば化合物[I
−a]を塩化メチレンに溶解し、この液を、あらかじめ
化合物[I−a]に対して1〜5当量の塩化オキサリル
とジメチルスルホキシドから調製した酸化剤の塩化メチ
レン溶液に滴下し、更に、同じく1〜10当量のトリエ
チルアミンを添加後、−80℃〜0℃で5分間〜3時間
反応させてケトン体又はアルデヒド体[IV]へ誘導
し、次に、この化合物のテトラヒドロフラン溶液を、あ
らかじめ化合物[IV]に対して等モル乃至少過剰モル
のホスホニウム塩誘導体[V]とn−ブチルリチウムヘ
キサン溶液から調製したウィッティッヒ試薬のテトラヒ
ドロフラン溶液に加えて、−70℃〜室温下に30分間
〜24時間反応させる方法等がある。
【0051】反応式4は、本発明化合物の一般式[I]
中のR1が、低級アルコキシアルキル基である化合物
[I−d]の製造に関するものである。本発明によれ
ば、これら化合物[I−d]は、例えば前記で得られた
アルコール体[I−a]を原料として、塩基の存在下、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でアルキル化剤[VI
I]と反応させることにより製造される。この際、使用
されるアルキル化剤[VII]は、対応するアルキル基
のハロゲン化物又はアルキル硫酸エステルが好ましく、
また溶媒としては、例えばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類又はジメチルホルムアミド等が
好適である。また、反応に使用される塩基としては、金
属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ブチ
ルリチウム等が好ましい。更に、この反応のより具体的
な反応条件としては、例えば化合物[I−a]のアルコ
ール体をテトラヒドロフランに溶解し、−20℃〜室温
下に10分間〜2時間水素化ナトリウムを作用させてア
ルコラートを調製し、この液にアルキル化剤[VII]
を加えて、−20℃〜100℃で1時間〜24時間反応
させる方法等がある。また、同じく原料に反応式2で用
いた脱離性基を導入した化合物[III]を用い、これ
に、対応する低級アルカノール類の金属アルコキシドを
作用させても、目的の化合物[I−d]が製造できる。
中のR1が、低級アルコキシアルキル基である化合物
[I−d]の製造に関するものである。本発明によれ
ば、これら化合物[I−d]は、例えば前記で得られた
アルコール体[I−a]を原料として、塩基の存在下、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でアルキル化剤[VI
I]と反応させることにより製造される。この際、使用
されるアルキル化剤[VII]は、対応するアルキル基
のハロゲン化物又はアルキル硫酸エステルが好ましく、
また溶媒としては、例えばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類又はジメチルホルムアミド等が
好適である。また、反応に使用される塩基としては、金
属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ブチ
ルリチウム等が好ましい。更に、この反応のより具体的
な反応条件としては、例えば化合物[I−a]のアルコ
ール体をテトラヒドロフランに溶解し、−20℃〜室温
下に10分間〜2時間水素化ナトリウムを作用させてア
ルコラートを調製し、この液にアルキル化剤[VII]
を加えて、−20℃〜100℃で1時間〜24時間反応
させる方法等がある。また、同じく原料に反応式2で用
いた脱離性基を導入した化合物[III]を用い、これ
に、対応する低級アルカノール類の金属アルコキシドを
作用させても、目的の化合物[I−d]が製造できる。
【0052】反応式5は、本発明化合物の一般式[I]
の置換基R1が、低級アルカノイルオキシアルキル基で
ある化合物[I−e]の製造に関するものである。本発
明によれば、これら化合物[I−e]は、例えば前記で
得られたアルコール体[I−a]に、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤[VII
I]を作用させることにより製造される。この際使用さ
れるアシル化剤[VIII]は、対応する脂肪族飽和カ
ルボン酸類の酸塩化物又は酸無水物等が好ましく、また
溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類;又はエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類が好ましい。更に、反応に使用される塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基又はピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン等の有機塩基が好ましい。次に、この反
応のより具体的な反応条件としては、例えば化合物[I
−a]のアルコール体を塩化メチレン等のハロゲン化炭
化水素系溶媒に溶解し、化合物[I−a]に対して等モ
ル若しくは過剰モルの塩基及びアシル化剤[VIII]
を加えて、0℃〜室温で1時間〜6時間反応させる方法
等がある。
の置換基R1が、低級アルカノイルオキシアルキル基で
ある化合物[I−e]の製造に関するものである。本発
明によれば、これら化合物[I−e]は、例えば前記で
得られたアルコール体[I−a]に、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤[VII
I]を作用させることにより製造される。この際使用さ
れるアシル化剤[VIII]は、対応する脂肪族飽和カ
ルボン酸類の酸塩化物又は酸無水物等が好ましく、また
溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類;又はエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類が好ましい。更に、反応に使用される塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基又はピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン等の有機塩基が好ましい。次に、この反
応のより具体的な反応条件としては、例えば化合物[I
−a]のアルコール体を塩化メチレン等のハロゲン化炭
化水素系溶媒に溶解し、化合物[I−a]に対して等モ
ル若しくは過剰モルの塩基及びアシル化剤[VIII]
を加えて、0℃〜室温で1時間〜6時間反応させる方法
等がある。
【0053】反応式6は、本発明化合物の一般式[I]
の置換基R1が、低級アルキルチオアルキル基である化
合物[I−f]の製造に関するものである。本発明によ
れば、これら化合物[I−f]は、例えば前記で得られ
た含脱離性基誘導体[III]を原料として、塩基の存
在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で対応するアル
キルメルカプタン[IX]を反応させることにより製造
される。この際使用される溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール類;塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類;又はジメチルホルム
アミド等が好ましく、また、塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基又はピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基が好ましい。更に、この反応の具体的反応条件と
しては、例えば含脱離性基誘導体[III]をメタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、化合物
[III]に対して等モル若しくは過剰モルの塩基及び
アルキルメルカプタン[IX]又はアルキルメルカプタ
ンのナトリウム塩を加えて、0℃〜室温で1時間〜6時
間反応させる方法等がある。
の置換基R1が、低級アルキルチオアルキル基である化
合物[I−f]の製造に関するものである。本発明によ
れば、これら化合物[I−f]は、例えば前記で得られ
た含脱離性基誘導体[III]を原料として、塩基の存
在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で対応するアル
キルメルカプタン[IX]を反応させることにより製造
される。この際使用される溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール類;塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類;又はジメチルホルム
アミド等が好ましく、また、塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基又はピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基が好ましい。更に、この反応の具体的反応条件と
しては、例えば含脱離性基誘導体[III]をメタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、化合物
[III]に対して等モル若しくは過剰モルの塩基及び
アルキルメルカプタン[IX]又はアルキルメルカプタ
ンのナトリウム塩を加えて、0℃〜室温で1時間〜6時
間反応させる方法等がある。
【0054】反応式7は、本発明の化合物[I]の式
中、
中、
【0055】
【化28】 で表される部分が二重結合である化合物の一般的な合成
法の一つであり、多くの化合物への応用が可能である。
本発明によれば、化合物[I]は、例えば一般式[X]
で表されるβ−ケト酸誘導体に、対応するアルキル化剤
[XI]を作用させてアルキル体[XII]を得た後、
エステル基の加水分解、続いて脱炭酸、更には、それら
工程により得られたケトン体[XIII]をアルコール
体に還元し、生成した水酸基を脱離性基に変換後、塩基
で処理することにより製造される。これら一連の工程
を、好適な反応条件の例を挙げて更に具体的に説明する
と、最初の工程であるアルキル化の反応は、例えばテト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、ジメチル
ホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、例えば水素
化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基
の存在下、原料のβ−ケト酸[X]に対して等モル又は
過剰モルのアルキル化剤を、−20℃〜100℃で1〜
24時間作用させることにより行うことができる。次い
でエステル基の加水分解及び脱炭酸の工程は、例えばア
ルキル体[XII]に対して等モル又は過剰モルの水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、例え
ばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中で室
温〜100℃で1〜24時間処理後、得られたカルボン
酸を、酸性条件下、50℃〜150℃で1時間〜24時
間加熱することにより実施される。更に、ケトン体[X
III]の目的化合物[I]への変換は、例えばケトン
体[XIII]を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、
水素化金属錯体等の還元剤を作用させてアルコール体へ
還元し、得られたアルコール体の水酸基を、ハロゲン又
は有機スルホニルオキシ基等の脱離性基に変換後、好ま
しくは、例えばトルエン、キシレン等の高沸点芳香族炭
化水素系溶媒中で、原料化合物に対して等モル又は過剰
モルの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン(DBU)等の塩基の存在下、50℃〜200
℃で1〜48時間加熱することにより実施できる。上記
反応中で、ケトン体[XIII]のアルコール体への還
元及びアルコール体の水酸基の脱離性基への変換の工程
は、前記反応式1及び反応式2で用いられた還元条件及
び脱離性基導入条件が、それぞれそのまま利用できる。
法の一つであり、多くの化合物への応用が可能である。
本発明によれば、化合物[I]は、例えば一般式[X]
で表されるβ−ケト酸誘導体に、対応するアルキル化剤
[XI]を作用させてアルキル体[XII]を得た後、
エステル基の加水分解、続いて脱炭酸、更には、それら
工程により得られたケトン体[XIII]をアルコール
体に還元し、生成した水酸基を脱離性基に変換後、塩基
で処理することにより製造される。これら一連の工程
を、好適な反応条件の例を挙げて更に具体的に説明する
と、最初の工程であるアルキル化の反応は、例えばテト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、ジメチル
ホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、例えば水素
化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基
の存在下、原料のβ−ケト酸[X]に対して等モル又は
過剰モルのアルキル化剤を、−20℃〜100℃で1〜
24時間作用させることにより行うことができる。次い
でエステル基の加水分解及び脱炭酸の工程は、例えばア
ルキル体[XII]に対して等モル又は過剰モルの水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、例え
ばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中で室
温〜100℃で1〜24時間処理後、得られたカルボン
酸を、酸性条件下、50℃〜150℃で1時間〜24時
間加熱することにより実施される。更に、ケトン体[X
III]の目的化合物[I]への変換は、例えばケトン
体[XIII]を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、
水素化金属錯体等の還元剤を作用させてアルコール体へ
還元し、得られたアルコール体の水酸基を、ハロゲン又
は有機スルホニルオキシ基等の脱離性基に変換後、好ま
しくは、例えばトルエン、キシレン等の高沸点芳香族炭
化水素系溶媒中で、原料化合物に対して等モル又は過剰
モルの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン(DBU)等の塩基の存在下、50℃〜200
℃で1〜48時間加熱することにより実施できる。上記
反応中で、ケトン体[XIII]のアルコール体への還
元及びアルコール体の水酸基の脱離性基への変換の工程
は、前記反応式1及び反応式2で用いられた還元条件及
び脱離性基導入条件が、それぞれそのまま利用できる。
【0056】以上の工程で得られる本発明の化合物
[I]は、例えばカラムクロマトグラフィー、溶媒抽出
又は再結晶等を単独又は適宜組み合わせて行うことによ
り単離精製することが可能である。
[I]は、例えばカラムクロマトグラフィー、溶媒抽出
又は再結晶等を単独又は適宜組み合わせて行うことによ
り単離精製することが可能である。
【0057】なお、上記反応式1〜7で用いられる一般
式[II]、[IV]及び[X]で表される原料化合物
は、その構造の多様性のため、有機合成化学上公知の各
種製法により、様々な工程を経て製造入手される。それ
ら製法には、例えば本発明者等が後記参考例に記載した
下記の方法等がある。 (製法1)
式[II]、[IV]及び[X]で表される原料化合物
は、その構造の多様性のため、有機合成化学上公知の各
種製法により、様々な工程を経て製造入手される。それ
ら製法には、例えば本発明者等が後記参考例に記載した
下記の方法等がある。 (製法1)
【0058】
【化29】 (製法2)
【0059】
【化30】 (製法3)
【0060】
【化31】 (製法4)
【0061】
【化32】 (製法5)
【0062】
【化33】 (製法6)
【0063】
【化34】 [式中、Ri及びRjは低級アルキル基を示し;Wはシア
ノ基又は低級アルコキシカルボニル基を示し;R、
Q1、Q2、Q3、Q4、R2、R3、R4、Rb、Rh、Z及
びqは前記の意味を有する]更に、前記反応式3〜7及
び製法1〜6で用いられる式[V]、[VI]、[VI
I]、[VIII]、[IX]、[X]、[XI]、
[XIV]、[XVI]、[XVII]、[XIX]、
[XX]、[XXI]、[XXII]、[XXIII]
及び[XXIV]の原料化合物は、市販品として購入す
るか又は特開昭63−5059号公報に記載の製法、本
発明者等が先に報告した製法[特開平3−193746
号、欧州特許公開0318860A2、WO90/51
32、欧州特許公開0448078A2参照]又はそれ
らに準ずる方法、更には、後記参考例に記載した製法等
により製造することができる式[I]の本発明の化合物
は、毒性が低く、また哺乳動物の生体内においてスクア
レン・エポキシダーゼを極めて選択的、且つ、強力に阻
害するため、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症
剤、ひいては抗動脈硬化剤としての用途が期待される有
用な化合物である。
ノ基又は低級アルコキシカルボニル基を示し;R、
Q1、Q2、Q3、Q4、R2、R3、R4、Rb、Rh、Z及
びqは前記の意味を有する]更に、前記反応式3〜7及
び製法1〜6で用いられる式[V]、[VI]、[VI
I]、[VIII]、[IX]、[X]、[XI]、
[XIV]、[XVI]、[XVII]、[XIX]、
[XX]、[XXI]、[XXII]、[XXIII]
及び[XXIV]の原料化合物は、市販品として購入す
るか又は特開昭63−5059号公報に記載の製法、本
発明者等が先に報告した製法[特開平3−193746
号、欧州特許公開0318860A2、WO90/51
32、欧州特許公開0448078A2参照]又はそれ
らに準ずる方法、更には、後記参考例に記載した製法等
により製造することができる式[I]の本発明の化合物
は、毒性が低く、また哺乳動物の生体内においてスクア
レン・エポキシダーゼを極めて選択的、且つ、強力に阻
害するため、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症
剤、ひいては抗動脈硬化剤としての用途が期待される有
用な化合物である。
【0064】このことを立証するために、以下に試験例
を挙げて説明する。 薬理試験例1スクアレン・エポキシダーゼ阻害作用 (1)スクアレン・エポキシダーゼの調製 ヒトのスクアレン・エポキシダーゼをジャーナル・オブ
・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Ch
em.)第245巻、第1670頁(1970年);同
第250巻、第1572頁(1975年)に記載の方法
に準じて調製する。
を挙げて説明する。 薬理試験例1スクアレン・エポキシダーゼ阻害作用 (1)スクアレン・エポキシダーゼの調製 ヒトのスクアレン・エポキシダーゼをジャーナル・オブ
・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Ch
em.)第245巻、第1670頁(1970年);同
第250巻、第1572頁(1975年)に記載の方法
に準じて調製する。
【0065】即ち、ヒューマン ヘパトーマ(Hep−
G2)細胞を5%二酸化炭素混合空気下37℃で培養す
る。培養終了後細胞をかき取り遠心分離により採取す
る。0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)
に懸濁し(1×108cell/ml)ホモジナイズ
し、9750Xgで10分間遠心分離し、次いで沈渣を
0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)で洗
浄した後、105000Xgで1時間遠心分離する。得
られたミクロソームを、蛋白量20mg/mlになるよ
う0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)に
懸濁し、氷冷下1%トリトンX−100の存在下、撹拌
して可溶化する。この可溶化処理後、1mMEDTA及
び1mMジチオスレイトールでトリトンX−100濃度
を0.125%に希釈し、105000Xgで1時間遠
心分離する。得られた上清をスクアレン・エポキシダー
ゼ画分として、後記の試験に使用する。 (2)スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定法 ヒトのスクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.
Biol. Chem.)第245巻、第1670頁
(1970年)に記載の方法に準じて行う。
G2)細胞を5%二酸化炭素混合空気下37℃で培養す
る。培養終了後細胞をかき取り遠心分離により採取す
る。0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)
に懸濁し(1×108cell/ml)ホモジナイズ
し、9750Xgで10分間遠心分離し、次いで沈渣を
0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)で洗
浄した後、105000Xgで1時間遠心分離する。得
られたミクロソームを、蛋白量20mg/mlになるよ
う0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)に
懸濁し、氷冷下1%トリトンX−100の存在下、撹拌
して可溶化する。この可溶化処理後、1mMEDTA及
び1mMジチオスレイトールでトリトンX−100濃度
を0.125%に希釈し、105000Xgで1時間遠
心分離する。得られた上清をスクアレン・エポキシダー
ゼ画分として、後記の試験に使用する。 (2)スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定法 ヒトのスクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.
Biol. Chem.)第245巻、第1670頁
(1970年)に記載の方法に準じて行う。
【0066】即ち、(1)で調製したスクアレン・エポ
キシダーゼ画分の0.2ml[蛋白量0.4mg、0.
1%トリトンX−100、20μM Tris−HCl
緩衝液(pH7.5)]、100μM FAD、1mM
NADPH、1mM EDTA及び8μM 3H−ス
クアレン−トゥイーン80懸濁液からなる溶液に試験薬
剤のジメチルスルホキシド溶液3を加え、全量を0.3
mlとし、37℃で60分間振盪反応させる。10%水
酸化カリウム−メタノール溶液0.3mlを加えて反応
を停止させ、75℃で1時間加熱する。次いで非ケン化
物質を石油エーテルで抽出した後、窒素気流下濃縮乾固
する。得られた残渣を少量のエチルエーテルに溶かして
Pre−coated Silicagel TLCに
スポットし、ベンゼン−酢酸エチル(99.5:0.
5)で展開する。なお生成した3H−スクアレン−2,
3−エポキシドのTLCにおける位置はエルゴステロー
ルアセテートをマーカーとして確認し、TLCの3H−
スクアレン−2,3−エポキシド部分を切り取る。該T
LC片はトルエン系シンチレーターに浸し、液体シンチ
レーションカウンターで測定する。これにより、本発明
化合物のスクアレン・エポキシダーゼに対する3μM濃
度での阻害率(%)を求め、その結果を次の表1に示
す。
キシダーゼ画分の0.2ml[蛋白量0.4mg、0.
1%トリトンX−100、20μM Tris−HCl
緩衝液(pH7.5)]、100μM FAD、1mM
NADPH、1mM EDTA及び8μM 3H−ス
クアレン−トゥイーン80懸濁液からなる溶液に試験薬
剤のジメチルスルホキシド溶液3を加え、全量を0.3
mlとし、37℃で60分間振盪反応させる。10%水
酸化カリウム−メタノール溶液0.3mlを加えて反応
を停止させ、75℃で1時間加熱する。次いで非ケン化
物質を石油エーテルで抽出した後、窒素気流下濃縮乾固
する。得られた残渣を少量のエチルエーテルに溶かして
Pre−coated Silicagel TLCに
スポットし、ベンゼン−酢酸エチル(99.5:0.
5)で展開する。なお生成した3H−スクアレン−2,
3−エポキシドのTLCにおける位置はエルゴステロー
ルアセテートをマーカーとして確認し、TLCの3H−
スクアレン−2,3−エポキシド部分を切り取る。該T
LC片はトルエン系シンチレーターに浸し、液体シンチ
レーションカウンターで測定する。これにより、本発明
化合物のスクアレン・エポキシダーゼに対する3μM濃
度での阻害率(%)を求め、その結果を次の表1に示
す。
【0067】
【表1】 薬理試験例2生体内のコレステロール生合成の阻害試験 生体内試験は雌のSDラット、5週令を使用する。ラッ
トは照明を昼夜逆転した環境下(午前6時〜午後6時、
暗)で9日間飼育し、固型飼料と水は自由摂取させる。
試験薬剤は、コレステロール合成の最大量を示す、暗・
6時から2時間前に経口投与する。化合物は中鎖脂肪酸
トリグリセリドに溶解させ、容量0.5ml/体重10
0gで3mg/kgを経口投与する。また対照群には同
容量の使用溶媒(Vehicle)を投与する。試験薬
剤を投与して5時間後、ラットに14C−酢酸ナトリウム
(56mCi/m mole)を20μCi/体重10
0gで腹腔内投与する。暗・6時エーテル麻酔下、腹部
動脈から血液試料を得、遠心分離によって血漿を分離す
る。
トは照明を昼夜逆転した環境下(午前6時〜午後6時、
暗)で9日間飼育し、固型飼料と水は自由摂取させる。
試験薬剤は、コレステロール合成の最大量を示す、暗・
6時から2時間前に経口投与する。化合物は中鎖脂肪酸
トリグリセリドに溶解させ、容量0.5ml/体重10
0gで3mg/kgを経口投与する。また対照群には同
容量の使用溶媒(Vehicle)を投与する。試験薬
剤を投与して5時間後、ラットに14C−酢酸ナトリウム
(56mCi/m mole)を20μCi/体重10
0gで腹腔内投与する。暗・6時エーテル麻酔下、腹部
動脈から血液試料を得、遠心分離によって血漿を分離す
る。
【0068】血漿は1mlにつき15%水酸化カリウム
ーメタノール溶液2mlを添加し、75℃で3時間加熱
することによって、けん化を行う。試料は石油エーテル
2mlで2回抽出し、次いで蒸留水2mlで洗浄する。
最後に抽出液は窒素気流下乾固させる。
ーメタノール溶液2mlを添加し、75℃で3時間加熱
することによって、けん化を行う。試料は石油エーテル
2mlで2回抽出し、次いで蒸留水2mlで洗浄する。
最後に抽出液は窒素気流下乾固させる。
【0069】得られた残渣を少量のエチルエーテルに溶
解し、Pre−coated Silicagel T
LC上に全量スポットする。このプレートをヘキサン/
エチルエーテル/酢酸(85:15:4)の溶媒系で展
開する。発色はヨウ素によって行い、コレステロール部
位における放射活性を液体シンチレーション・カウンタ
ーで測定する。
解し、Pre−coated Silicagel T
LC上に全量スポットする。このプレートをヘキサン/
エチルエーテル/酢酸(85:15:4)の溶媒系で展
開する。発色はヨウ素によって行い、コレステロール部
位における放射活性を液体シンチレーション・カウンタ
ーで測定する。
【0070】結果(表2)は血漿1ml中に存在する生
成14C−コレステロールのdpm値で表す。また、コレ
ステロール生合成の阻害を試験群と対照群の14C−コレ
ステロール生合成量を比較し計算する。
成14C−コレステロールのdpm値で表す。また、コレ
ステロール生合成の阻害を試験群と対照群の14C−コレ
ステロール生合成量を比較し計算する。
【0071】
【表2】 亜急性毒性試験例 実施例34の化合物を0.5%メチルセルロース水溶液
に懸濁し、1群3匹のラット(SD雄性)に、1日量3
00mg/kg割合で7日間経口投与した。その結果、
死亡及びその他の毒性症状は何ら観察されなかった。
に懸濁し、1群3匹のラット(SD雄性)に、1日量3
00mg/kg割合で7日間経口投与した。その結果、
死亡及びその他の毒性症状は何ら観察されなかった。
【0072】以上の結果から明らかな如く、本発明の化
合物はスクアレン・エポキシダーゼを強力に阻害して、
コレステロールの生合成を阻害することから、コレステ
ロールの生合成機構の亢進及び/又はコレステロールの
過剰摂取等により惹起される各種疾患、例えば肥満、高
コレステロール血症、高脂血症及び動脈硬化症等の疾患
の治療及び予防に有効である。また本発明化合物のスク
アレン・エポキシダーゼ阻害作用は、真菌等には認めら
れず哺乳動物に特異的であること、更に毒性も極めて低
いことから、本発明は医薬の分野で非常に有用である。
合物はスクアレン・エポキシダーゼを強力に阻害して、
コレステロールの生合成を阻害することから、コレステ
ロールの生合成機構の亢進及び/又はコレステロールの
過剰摂取等により惹起される各種疾患、例えば肥満、高
コレステロール血症、高脂血症及び動脈硬化症等の疾患
の治療及び予防に有効である。また本発明化合物のスク
アレン・エポキシダーゼ阻害作用は、真菌等には認めら
れず哺乳動物に特異的であること、更に毒性も極めて低
いことから、本発明は医薬の分野で非常に有用である。
【0073】本発明の式[I]の化合物は、経口又は非
経口的に投与することができ、そしてそのような投与に
適する形態に製剤化することにより、高コレステロール
血症、高脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予防に供す
ることができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあ
たり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添
加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能であ
る。その際の添加剤としては、製剤分野に於いて通常用
いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチ
ン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロク
リスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、
クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マ
グネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジ
ルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、
ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒ
ドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
経口的に投与することができ、そしてそのような投与に
適する形態に製剤化することにより、高コレステロール
血症、高脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予防に供す
ることができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあ
たり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添
加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能であ
る。その際の添加剤としては、製剤分野に於いて通常用
いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチ
ン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロク
リスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、
クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マ
グネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジ
ルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、
ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒ
ドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【0074】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
若しくは坐剤等の固形製剤;又は、例えばシロップ剤、
エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤があり、これ
らは、製剤分野に於ける通常の方法に従って調製するこ
とができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は
他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよ
い。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水
又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝
剤や保存剤を添加してもよい。
れる剤形には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
若しくは坐剤等の固形製剤;又は、例えばシロップ剤、
エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤があり、これ
らは、製剤分野に於ける通常の方法に従って調製するこ
とができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は
他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよ
い。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水
又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝
剤や保存剤を添加してもよい。
【0075】これらの製剤は、本発明化合物を全薬剤
1.0〜100重量%、好ましくは1.0〜60重量%
の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
1.0〜100重量%、好ましくは1.0〜60重量%
の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【0076】本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬
化剤又は抗高コレステロール血症剤として使用する場
合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体
重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等
により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あた
り、0.01〜20mg/kgを1〜数回に分けて、ま
た非経口投与の場合は、0.001〜2mg/kgを1
〜数回に分けて投与するのが好ましい。
化剤又は抗高コレステロール血症剤として使用する場
合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体
重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等
により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あた
り、0.01〜20mg/kgを1〜数回に分けて、ま
た非経口投与の場合は、0.001〜2mg/kgを1
〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【0077】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的
に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
【0078】
実施例1(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン−1−オールの製造 (E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン酸メチルエステル260m
gを塩化メチレン10mlに溶解し、−78℃で冷却撹
拌下、水素化ジイソブチルアルミニウムの1モルトルエ
ン溶液1.5mlを加えて同温で1.5時間撹拌する。
反応液にロシェル塩の飽和水溶液と塩化メチレンを加え
て分液し、有機層を分取後、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−100,
30g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]により精製す
れば、表題化合物230mg(収率:95%)が無色油
状物として得られる。
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン−1−オールの製造 (E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン酸メチルエステル260m
gを塩化メチレン10mlに溶解し、−78℃で冷却撹
拌下、水素化ジイソブチルアルミニウムの1モルトルエ
ン溶液1.5mlを加えて同温で1.5時間撹拌する。
反応液にロシェル塩の飽和水溶液と塩化メチレンを加え
て分液し、有機層を分取後、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−100,
30g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]により精製す
れば、表題化合物230mg(収率:95%)が無色油
状物として得られる。
【0079】NMR(CDCl3)δ:1.22(9
H,s),1.50−1.64(2H,m),2.11
(2H,q,J=7.2Hz),2.25(2H,q,
J=6.6Hz),2.89(2H,br.d,J=
6.6Hz),4.03(2H,d,J=5.2H
z),5.50(1H,dt,J=15.8Hz,1.
6Hz),5.51−5.59(1H,m),5.99
(1H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),6.
36(1H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),
6.44(1H,d,J=15.8Hz),7.22−
7.49(6H,m),7.55(1H,br.s)上
記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8
−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オクタ
ジエン酸メチルエステルに代えて対応するカルボン酸の
エステル誘導体を用い、他は実施例1と同様な反応を行
うと、実施例2〜10のアルコール誘導体が得られる。
H,s),1.50−1.64(2H,m),2.11
(2H,q,J=7.2Hz),2.25(2H,q,
J=6.6Hz),2.89(2H,br.d,J=
6.6Hz),4.03(2H,d,J=5.2H
z),5.50(1H,dt,J=15.8Hz,1.
6Hz),5.51−5.59(1H,m),5.99
(1H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),6.
36(1H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),
6.44(1H,d,J=15.8Hz),7.22−
7.49(6H,m),7.55(1H,br.s)上
記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8
−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オクタ
ジエン酸メチルエステルに代えて対応するカルボン酸の
エステル誘導体を用い、他は実施例1と同様な反応を行
うと、実施例2〜10のアルコール誘導体が得られる。
【0080】実施例2(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−2−ヘプテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
50−1.63(2H,m),1.76−1.87(2
H,m),2.09−2.18(2H,m),2.89
(2H,br.d,J=6.6Hz),4.00(2
H,s),4.00(2H,t,J=6.3Hz),
5.50(1H,dt,J=15.9Hz,1.8H
z),5.53(1H,br.t,J=6.9Hz),
5.99(1H,dt,J=15.9Hz,6.6H
z),6.82(1H,br.d,J=7.5Hz),
7.12(1H,m),7.18(1H,br.d,J
=7.5Hz),7.30(1H,t,J=7.5H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.45(1H,t,J=2.1Hz) 実施例3(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−4−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシ]エトキシ]−2−ブテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),2.
92(2H,br.d,J=6.7Hz),3.81−
3.84(2H,m),4.06(2H,br.s),
4.15−4.20(4H,m),5.50(1H,d
t,J=15.9Hz,1.5Hz),5.77(1
H,br.t,J=6.6Hz),5.96(1H,d
t,J=15.9Hz,6.7Hz),6.85(1
H,br.d,J=8.1Hz),7.16−7.21
(2H,m),7.30(1H,t,J=8.1H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.44(1H,t,J=2.1Hz) 実施例4(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシメチル]フェニル]−2−プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
45(1H,br.t,J=4.8Hz),3.15
(2H,dd,J=6.6Hz,1.2Hz),4.1
9(2H,d,J=4.8Hz),5.10(2H,
s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,1.
2Hz),6.06(1H,dt,J=15.9Hz,
6.6Hz),6.65(1H,br.s),6.90
(1H,ddd,J=6.7Hz,2.4Hz,0.5
Hz),7.18−7.39(9H,m),7.42
(1H,dd,J=2.4Hz,1.8Hz) 実施例5(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2
−チエニルメトキシ]フェニル]−2−プロペン−1−
オール mp:79−81℃ NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
48(1H,t,J=6.0Hz),3.06(2H,
dd,J=6.6Hz,1.8Hz),4.20(2
H,dd,J=6.0Hz,1.2Hz),5.22
(2H,s),5.57(1H,dt,J=15.9H
z,1.8Hz),6.09(1H,dt,J=15.
9Hz,6.6Hz),6.63(1H,br.s),
6.86−6.93(3H,m),7.23−7.38
(6H,m) 実施例6(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエ
ニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−プロペン
−1−オール mp:99−101℃ NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),3.
10(2H,dd,J=6.3Hz,1.5Hz),
4.24(2H,br.s),5.61(1H,dt,
J=15.9Hz,1.5Hz),6.14(1H,d
t,J=15.9Hz,6.3Hz),6.69(1
H,s),7.12−7.52(12H,m),7.7
4(1H,t,J=1.8Hz) 実施例7(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−3−[5−[3−(3−チエニル)
−2−プロペニルオキシメチル]−2−フリル]−2−
プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),3.
24(2H,dd,J=6.9Hz,1.5Hz),
4.16(2H,s),4.17(2H,dd,J=
6.3Hz,1.5Hz),4.49(2H,s),
5.59(1H,dt,J=15.9Hz,1.5H
z),6.09(1H,dt,J=15.9Hz,6.
9Hz),6.14(1H,dt,J=15.9Hz,
6.3Hz),6.25(1H,d,J=3.3H
z),6.34(1H,d,J=3.3Hz),6.3
7(1H,s),6.63(1H,d,J=15.9H
z),7.15−7.30(3H,m) 実施例8(E,E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチル−2
−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−
(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2
−プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.46(6H,s),3.
14(2H,dd,J=6.3Hz,1.2Hz),
3.35(3H,s),4.25(2H,d,J=5.
4Hz),5.65(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.24(1H,dt,J=15.9H
z,6.3Hz),6.71(1H,s),7.14−
7.53(12H,m),7.73(1H,s) 実施例9(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]フェニル]−2−プロペン−1
−オール NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
47(1H,t,J=5.7Hz),2.97(4H,
s),3.03(2H,d,J=6.3Hz),4.2
1(2H,d,J=5.7Hz),5.57(1H,
d,J=15.9Hz),6.08(1H,dt,J=
15.9Hz,6.3Hz),6.64(1H,s),
7.07−7.14(4H,m),7.25−7.47
(7H,m) 実施例10(E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチル−2,4
−ヘプタジイニル)−3−[3−[2−[3−(3−チ
エニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−プロペ
ン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.45(6H,s),3.
31(2H,s),3.34(3H,s),4.38
(2H,d,J=3.9Hz),6.69(1H,
s),7.15−7.53(12H,m),7.74
(1H,t,J=1.6Hz) 実施例11(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロパノールの製造 (E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステル72
0mgをエチルエーテル30mlに溶解し、氷冷撹拌
下、水素化アルミニウムリチウム116mgを加えた
後、同温度で1時間撹拌する。反応液に飽和食塩水を加
えて過剰の還元剤を分解後、1規定塩酸40mlとエチ
ルエーテル40mlを加えて抽出する。有機層を分取
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより
乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;
ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1]により精製す
れば、表題化合物662mg(収率:98%)が無色油
状物として得られる。
4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−2−ヘプテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
50−1.63(2H,m),1.76−1.87(2
H,m),2.09−2.18(2H,m),2.89
(2H,br.d,J=6.6Hz),4.00(2
H,s),4.00(2H,t,J=6.3Hz),
5.50(1H,dt,J=15.9Hz,1.8H
z),5.53(1H,br.t,J=6.9Hz),
5.99(1H,dt,J=15.9Hz,6.6H
z),6.82(1H,br.d,J=7.5Hz),
7.12(1H,m),7.18(1H,br.d,J
=7.5Hz),7.30(1H,t,J=7.5H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.45(1H,t,J=2.1Hz) 実施例3(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−4−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシ]エトキシ]−2−ブテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),2.
92(2H,br.d,J=6.7Hz),3.81−
3.84(2H,m),4.06(2H,br.s),
4.15−4.20(4H,m),5.50(1H,d
t,J=15.9Hz,1.5Hz),5.77(1
H,br.t,J=6.6Hz),5.96(1H,d
t,J=15.9Hz,6.7Hz),6.85(1
H,br.d,J=8.1Hz),7.16−7.21
(2H,m),7.30(1H,t,J=8.1H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.44(1H,t,J=2.1Hz) 実施例4(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシメチル]フェニル]−2−プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
45(1H,br.t,J=4.8Hz),3.15
(2H,dd,J=6.6Hz,1.2Hz),4.1
9(2H,d,J=4.8Hz),5.10(2H,
s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,1.
2Hz),6.06(1H,dt,J=15.9Hz,
6.6Hz),6.65(1H,br.s),6.90
(1H,ddd,J=6.7Hz,2.4Hz,0.5
Hz),7.18−7.39(9H,m),7.42
(1H,dd,J=2.4Hz,1.8Hz) 実施例5(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2
−チエニルメトキシ]フェニル]−2−プロペン−1−
オール mp:79−81℃ NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
48(1H,t,J=6.0Hz),3.06(2H,
dd,J=6.6Hz,1.8Hz),4.20(2
H,dd,J=6.0Hz,1.2Hz),5.22
(2H,s),5.57(1H,dt,J=15.9H
z,1.8Hz),6.09(1H,dt,J=15.
9Hz,6.6Hz),6.63(1H,br.s),
6.86−6.93(3H,m),7.23−7.38
(6H,m) 実施例6(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエ
ニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−プロペン
−1−オール mp:99−101℃ NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),3.
10(2H,dd,J=6.3Hz,1.5Hz),
4.24(2H,br.s),5.61(1H,dt,
J=15.9Hz,1.5Hz),6.14(1H,d
t,J=15.9Hz,6.3Hz),6.69(1
H,s),7.12−7.52(12H,m),7.7
4(1H,t,J=1.8Hz) 実施例7(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−3−[5−[3−(3−チエニル)
−2−プロペニルオキシメチル]−2−フリル]−2−
プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),3.
24(2H,dd,J=6.9Hz,1.5Hz),
4.16(2H,s),4.17(2H,dd,J=
6.3Hz,1.5Hz),4.49(2H,s),
5.59(1H,dt,J=15.9Hz,1.5H
z),6.09(1H,dt,J=15.9Hz,6.
9Hz),6.14(1H,dt,J=15.9Hz,
6.3Hz),6.25(1H,d,J=3.3H
z),6.34(1H,d,J=3.3Hz),6.3
7(1H,s),6.63(1H,d,J=15.9H
z),7.15−7.30(3H,m) 実施例8(E,E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチル−2
−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−
(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2
−プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.46(6H,s),3.
14(2H,dd,J=6.3Hz,1.2Hz),
3.35(3H,s),4.25(2H,d,J=5.
4Hz),5.65(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.24(1H,dt,J=15.9H
z,6.3Hz),6.71(1H,s),7.14−
7.53(12H,m),7.73(1H,s) 実施例9(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]フェニル]−2−プロペン−1
−オール NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
47(1H,t,J=5.7Hz),2.97(4H,
s),3.03(2H,d,J=6.3Hz),4.2
1(2H,d,J=5.7Hz),5.57(1H,
d,J=15.9Hz),6.08(1H,dt,J=
15.9Hz,6.3Hz),6.64(1H,s),
7.07−7.14(4H,m),7.25−7.47
(7H,m) 実施例10(E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチル−2,4
−ヘプタジイニル)−3−[3−[2−[3−(3−チ
エニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−プロペ
ン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.45(6H,s),3.
31(2H,s),3.34(3H,s),4.38
(2H,d,J=3.9Hz),6.69(1H,
s),7.15−7.53(12H,m),7.74
(1H,t,J=1.6Hz) 実施例11(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロパノールの製造 (E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステル72
0mgをエチルエーテル30mlに溶解し、氷冷撹拌
下、水素化アルミニウムリチウム116mgを加えた
後、同温度で1時間撹拌する。反応液に飽和食塩水を加
えて過剰の還元剤を分解後、1規定塩酸40mlとエチ
ルエーテル40mlを加えて抽出する。有機層を分取
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより
乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;
ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1]により精製す
れば、表題化合物662mg(収率:98%)が無色油
状物として得られる。
【0081】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.89(1H,m),2.10−2.19
(2H,m),2.61(2H,d,J=7.8H
z),3.46−3.51(2H,m),5.09(2
H,s),5.51(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.01(1H,dt,J=15.9H
z,7.5Hz),6.77−6.86(3H,m),
7.18−7.50(6H,m),7.56(1H,d
t,J=7.5Hz,1.5Hz),7.66(1H,
s) 上記反応で使用された原料化合物の(E)−2−(6,
6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3
−[3−(3−チエニル)フェニルメトキシ]フェニ
ル]プロピオン酸メチルエステルに代えて対応するカル
ボン酸のメチルエステル誘導体を用い、他は実施例11
と同様な反応を行うと、実施例12〜15のアルコール
体が得られる。
H,s),1.89(1H,m),2.10−2.19
(2H,m),2.61(2H,d,J=7.8H
z),3.46−3.51(2H,m),5.09(2
H,s),5.51(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.01(1H,dt,J=15.9H
z,7.5Hz),6.77−6.86(3H,m),
7.18−7.50(6H,m),7.56(1H,d
t,J=7.5Hz,1.5Hz),7.66(1H,
s) 上記反応で使用された原料化合物の(E)−2−(6,
6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3
−[3−(3−チエニル)フェニルメトキシ]フェニ
ル]プロピオン酸メチルエステルに代えて対応するカル
ボン酸のメチルエステル誘導体を用い、他は実施例11
と同様な反応を行うと、実施例12〜15のアルコール
体が得られる。
【0082】実施例12(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]プロパノール NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
86−2.06(1H,m),2.19(2H,t,J
=7.1Hz),2.67(2H,d,J=7.3H
z),3.56(2H,d,J=5.3Hz),5.5
4(1H,dt,J=15.7Hz,1.4Hz),
6.06(1H,dt,J=15.7Hz,7.1H
z),7.09(1H,dt,J=7.4Hz,1.7
Hz),7.15(2H,s),7.28−7.53
(9H,m),7.73(1H,t,J=1.2Hz) 実施例13(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]ヘ
プタノール NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
10−2.00(10H,m),2.15(2H,t,
J=6.8Hz),3.55(2H,t,J=5.0H
z),4.00(2H,t,J=6.5Hz),5.4
5(1H,d,J=15.9Hz),5.99(1H,
dt,J=15.9Hz,7.2Hz),6.70−
7.45(7H,m) 実施例14(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.
30−1.50(5H,m),2.11−2.18(2
H,m),2.19−2.26(2H,m),3.51
−3.58(2H,m),5.49(1H,dt,J=
15.9Hz,1.5Hz),6.00(1H,dt,
J=15.9Hz,7.8Hz),6.24(1H,d
t,J=15.9Hz,6.9Hz),6.40(1
H,d,J=15.9Hz),7.29(1H,dt,
J=7.5Hz,1.4Hz),7.34(1H,t,
J=7.5Hz),7.40(1H,d,J=3.0H
z),7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.4
4(1H,dd,J=7.5Hz,1.4Hz),7.
47(1H,dd,J=3.0Hz,1.5Hz),
7.57(1H,m) 実施例15(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チ
エニルメトキシ]フェニル]プロパノール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
85−2.00(1H,m),2.13−2.20(2
H,m),2.64(2H,d,J=8.1Hz),
3.46−3.52(2H,m),5.20(2H,
s),5.53(1H,dt,J=15.3Hz,1.
2Hz),6.04(1H,dt,J=15.3Hz,
6.4Hz),6.81−6.88(3H,m),7.
20−7.38(6H,m) 実施例16(E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイ
ニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ニル]エテニル]フェニル]プロパノールの製造 (E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイ
ニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ニル]エテニル]フェニル]プロピオン酸980mgを
エテルエーテル20mlに溶解し、氷冷撹拌下、水素化
アルミニウムリチウム132mgを数回に分け加えた
後、同温度で10分間撹拌する。反応液に飽和食塩水を
加えて過剰の還元剤を分解後、10%クエン酸水溶液2
0mlとエチルエーテル30mlを加えて分液する。有
機層を分取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥す
る。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルのショートカラムクロマトグラフィー[ヘキサン/酢
酸エチル=1/1]で粗精製後、中圧液体クロマトグラ
フィー[カラム:Lobar column,size
B,Lichroprep Si60F(メルク社
製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1→3/
1]により精製すれば、表題化合物625mg(収率6
8%)が無色油状物として得られる。
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]プロパノール NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
86−2.06(1H,m),2.19(2H,t,J
=7.1Hz),2.67(2H,d,J=7.3H
z),3.56(2H,d,J=5.3Hz),5.5
4(1H,dt,J=15.7Hz,1.4Hz),
6.06(1H,dt,J=15.7Hz,7.1H
z),7.09(1H,dt,J=7.4Hz,1.7
Hz),7.15(2H,s),7.28−7.53
(9H,m),7.73(1H,t,J=1.2Hz) 実施例13(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]ヘ
プタノール NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
10−2.00(10H,m),2.15(2H,t,
J=6.8Hz),3.55(2H,t,J=5.0H
z),4.00(2H,t,J=6.5Hz),5.4
5(1H,d,J=15.9Hz),5.99(1H,
dt,J=15.9Hz,7.2Hz),6.70−
7.45(7H,m) 実施例14(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.
30−1.50(5H,m),2.11−2.18(2
H,m),2.19−2.26(2H,m),3.51
−3.58(2H,m),5.49(1H,dt,J=
15.9Hz,1.5Hz),6.00(1H,dt,
J=15.9Hz,7.8Hz),6.24(1H,d
t,J=15.9Hz,6.9Hz),6.40(1
H,d,J=15.9Hz),7.29(1H,dt,
J=7.5Hz,1.4Hz),7.34(1H,t,
J=7.5Hz),7.40(1H,d,J=3.0H
z),7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.4
4(1H,dd,J=7.5Hz,1.4Hz),7.
47(1H,dd,J=3.0Hz,1.5Hz),
7.57(1H,m) 実施例15(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チ
エニルメトキシ]フェニル]プロパノール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
85−2.00(1H,m),2.13−2.20(2
H,m),2.64(2H,d,J=8.1Hz),
3.46−3.52(2H,m),5.20(2H,
s),5.53(1H,dt,J=15.3Hz,1.
2Hz),6.04(1H,dt,J=15.3Hz,
6.4Hz),6.81−6.88(3H,m),7.
20−7.38(6H,m) 実施例16(E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイ
ニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ニル]エテニル]フェニル]プロパノールの製造 (E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイ
ニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ニル]エテニル]フェニル]プロピオン酸980mgを
エテルエーテル20mlに溶解し、氷冷撹拌下、水素化
アルミニウムリチウム132mgを数回に分け加えた
後、同温度で10分間撹拌する。反応液に飽和食塩水を
加えて過剰の還元剤を分解後、10%クエン酸水溶液2
0mlとエチルエーテル30mlを加えて分液する。有
機層を分取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥す
る。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルのショートカラムクロマトグラフィー[ヘキサン/酢
酸エチル=1/1]で粗精製後、中圧液体クロマトグラ
フィー[カラム:Lobar column,size
B,Lichroprep Si60F(メルク社
製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1→3/
1]により精製すれば、表題化合物625mg(収率6
8%)が無色油状物として得られる。
【0083】NMR(CDCl3)δ:1.25(9
H,s),2.00−2.15(1H,m),2.35
−2.43(2H,m),2.70−2.80(2H,
m),3.50−3.75(2H,m),7.10−
7.55(12H,m),7.75(1H,br.s) 実施例17(E,E)−3−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−3−オクテン−1−オール 実施例2で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−7−[3−(3−チ
エニル)フェノキシ]−2−ヘプテン−1−オール11
7mgを酢酸エチル5mlに溶解し、塩化メタンスルホ
ニル27μlとトリエチルアミン60μlを加えて氷冷
下に1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と酢酸エチルを加えて室温で15分間撹拌後、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。
乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、残渣をジメチルホルム
アミド5mlに溶解後、シアン化ナトリウム30mgを
加えて室温で4時間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエ
チルエーテルを加えて分液し、有機層を分取後、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで
減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;ヘ
キサン/酢酸エチル=10/1]により精製して、無色
油状の(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプ
テン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシ]−3−オクテンニトリル76mg(収率:64
%)を得る。
H,s),2.00−2.15(1H,m),2.35
−2.43(2H,m),2.70−2.80(2H,
m),3.50−3.75(2H,m),7.10−
7.55(12H,m),7.75(1H,br.s) 実施例17(E,E)−3−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−3−オクテン−1−オール 実施例2で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−7−[3−(3−チ
エニル)フェノキシ]−2−ヘプテン−1−オール11
7mgを酢酸エチル5mlに溶解し、塩化メタンスルホ
ニル27μlとトリエチルアミン60μlを加えて氷冷
下に1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と酢酸エチルを加えて室温で15分間撹拌後、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。
乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、残渣をジメチルホルム
アミド5mlに溶解後、シアン化ナトリウム30mgを
加えて室温で4時間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエ
チルエーテルを加えて分液し、有機層を分取後、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで
減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;ヘ
キサン/酢酸エチル=10/1]により精製して、無色
油状の(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプ
テン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシ]−3−オクテンニトリル76mg(収率:64
%)を得る。
【0084】上記で得られたニトリル体72mgを塩化
メチレン3mlに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムの1モルトルエン溶液0.20mlを加えて−78
℃で2時間撹拌する。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶
液と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後、無
水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで溶媒を留去す
る。残渣をメタノール3mlに溶解後、水素化ホウ素ナ
トリウム13mgを加えて氷冷下に1時間撹拌する。反
応液を減圧濃縮後、残渣を飽和食塩水と塩化メチレンの
系で抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムに
より乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー[Kieselgel 60F254,Ar
t.5717(メルク社製);ヘキサン/酢酸エチル=
3/1]により精製すれば、表題化合物13mg(収
率:18%)が無色油状物として得られる。
メチレン3mlに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムの1モルトルエン溶液0.20mlを加えて−78
℃で2時間撹拌する。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶
液と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後、無
水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで溶媒を留去す
る。残渣をメタノール3mlに溶解後、水素化ホウ素ナ
トリウム13mgを加えて氷冷下に1時間撹拌する。反
応液を減圧濃縮後、残渣を飽和食塩水と塩化メチレンの
系で抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムに
より乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー[Kieselgel 60F254,Ar
t.5717(メルク社製);ヘキサン/酢酸エチル=
3/1]により精製すれば、表題化合物13mg(収
率:18%)が無色油状物として得られる。
【0085】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.75
−1.87(2H,m),2.07−2.17(2H,
m),2.25(2H,br.t,J=6.0Hz),
2.82(2H,br.d,J=6.6Hz),3.6
5(2H,br.t,J=6.0Hz),4.00(2
H,t,J=8.1Hz),5.36(1H,br.
t,J=6.6Hz),5.50(1H,dt,J=1
5.9Hz,1.8Hz),5.94(1H,dt,J
=15.9Hz,6.6Hz),6.83(1H,b
r.d,J=8.1Hz),7.12(1H,br.
t,J=2.1Hz),7.18(1H,br.d,J
=8.1Hz),7.30(1H,t,J=8.1H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.45(1H,t,J=2.1Hz) 実施例183−[3−[(1E,6Z,9E)−7,13,13−
トリメチルテトラデカ−1,6,9−トリエン−11−
イニル]フェニル]チオフェンの製造 実施例1で得られた(E,E,E)−2−(6,6−ジ
メチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8−[3−(3
−チエニル)フェニル]−2,7−オクタジエン−1−
オール20mgを酢酸エチル2mlに溶解し、塩化メタ
ンスルホニル4.6μlとトリエチルアミン10.5μ
lを加えて氷冷下に1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて室温で15
分間撹拌後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥する。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残
渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解後、水素化トリエ
チルホウ素リチウムの1モルテトラヒドロフラン溶液
0.25mlを加えて氷冷下に2時間撹拌する。反応液
を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加
えて抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥、次いで減圧下に溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲ
ル C−200,4g;ヘキサン/酢酸エチル=100
/1→50/1]により精製すれば、表題化合物14m
g(収率:72%)が無色油状物として得られる。
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.75
−1.87(2H,m),2.07−2.17(2H,
m),2.25(2H,br.t,J=6.0Hz),
2.82(2H,br.d,J=6.6Hz),3.6
5(2H,br.t,J=6.0Hz),4.00(2
H,t,J=8.1Hz),5.36(1H,br.
t,J=6.6Hz),5.50(1H,dt,J=1
5.9Hz,1.8Hz),5.94(1H,dt,J
=15.9Hz,6.6Hz),6.83(1H,b
r.d,J=8.1Hz),7.12(1H,br.
t,J=2.1Hz),7.18(1H,br.d,J
=8.1Hz),7.30(1H,t,J=8.1H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.45(1H,t,J=2.1Hz) 実施例183−[3−[(1E,6Z,9E)−7,13,13−
トリメチルテトラデカ−1,6,9−トリエン−11−
イニル]フェニル]チオフェンの製造 実施例1で得られた(E,E,E)−2−(6,6−ジ
メチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8−[3−(3
−チエニル)フェニル]−2,7−オクタジエン−1−
オール20mgを酢酸エチル2mlに溶解し、塩化メタ
ンスルホニル4.6μlとトリエチルアミン10.5μ
lを加えて氷冷下に1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて室温で15
分間撹拌後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥する。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残
渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解後、水素化トリエ
チルホウ素リチウムの1モルテトラヒドロフラン溶液
0.25mlを加えて氷冷下に2時間撹拌する。反応液
を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加
えて抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥、次いで減圧下に溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲ
ル C−200,4g;ヘキサン/酢酸エチル=100
/1→50/1]により精製すれば、表題化合物14m
g(収率:72%)が無色油状物として得られる。
【0086】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.45−1.51(2H,m),1.68
(3H,s),2.06(2H,q,J=7.0H
z),2.23(2H,q,J=6.6Hz),2.7
8(2H,d,J=6.6Hz),5.25(1H,b
r.t,J=7.0Hz),5.48(1H,dt,J
=15.8Hz,1.6Hz),5.97(1H,d
t,J=15.8Hz,6.6Hz),6.26(1
H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),6.43
(1H,d,J=15.8Hz),7.25−7.47
(6H,m),7.55(1H,br.s) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オク
タジエン−1−オールに代えて対応するアルコール誘導
体を用い、他は実施例18と同様な反応を行うと、実施
例19〜27の化合物が得られる。
H,s),1.45−1.51(2H,m),1.68
(3H,s),2.06(2H,q,J=7.0H
z),2.23(2H,q,J=6.6Hz),2.7
8(2H,d,J=6.6Hz),5.25(1H,b
r.t,J=7.0Hz),5.48(1H,dt,J
=15.8Hz,1.6Hz),5.97(1H,d
t,J=15.8Hz,6.6Hz),6.26(1
H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),6.43
(1H,d,J=15.8Hz),7.25−7.47
(6H,m),7.55(1H,br.s) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オク
タジエン−1−オールに代えて対応するアルコール誘導
体を用い、他は実施例18と同様な反応を行うと、実施
例19〜27の化合物が得られる。
【0087】実施例193−[3−[(5Z,8E)−6−エチル−12,12
−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニルオ
キシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=
7.5Hz),1.23(9H,s),1.48−1.
60(2H,m),1.76−1.85(2H,m),
1.98(2H,br.q,J=7.5Hz),2.0
8(2H,m),2.80(2H,br.d,J=6.
6Hz),4.00(2H,t,J=6.6Hz),
5.23(1H,br.t,J=7.2Hz),5.4
7(1H,dt,J=15.6Hz,1.5Hz),
5.96(1H,dt,J=15.6Hz,6.6H
z),6.83(1H,br.d,J=7.8Hz),
7.12(1H,m),7.17(1H,br.d,J
=7.8Hz),7.30(1H,t,J=7.8H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.44(1H,t,J=2.3Hz) 実施例203−[3−[2−[(2Z,5E)−3,9,9−トリ
メチルデカ−2,5−ジエン−7−イニルオキシ]エト
キシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),1.
74(3H,br.s),2.85(2H,br.d,
J=6.6Hz),3.79(2H,t,J=4.8H
z),4.08(2H,br.d,J=6.6Hz),
4.17(2H,t,J=4.8Hz),5.46−
5.51(2H,m),5.96(1H,dt,J=1
5.9Hz,6.6Hz),6.85(1H,br.
d,J=8.1Hz),7.16−7.20(2H,
m),7.30(1H,t,J=8.1Hz),7.3
7(1H,s),7.38(1H,s),7.44(1
H,t,J=2.1Hz) 実施例213−[3−[3−[(1Z,4E)−2,8,8−トリ
メチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェニルメ
トキシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
88(3H,d,J=1.5Hz),2.96(2H,
dd,J=6.6Hz,1.5Hz),5.11(2
H,s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,
1.6Hz),6.10(1H,dt,J=15.9H
z,6.6Hz),6.40(1H,br.s),6.
94(1H,ddd,J=6.7Hz,2.3Hz,
0.5Hz),7.15−7.40(9H,m),7.
45(1H,dd,J=2.3Hz,2.1Hz) 実施例222−[3−[(1Z,4E)−2,8,8−トリメチル
ノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェノキシメチ
ル]−4−(3−チエニル)チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
88(3H,d,J=1.5Hz),2.98(2H,
dd,J=6.3Hz,1.3Hz),5.23(2
H,s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,
1.3Hz),6.10(1H,dt,J=15.9H
z,6.3Hz),6.37(1H,br.s),6.
83−6.88(3H,m),7.22−7.39(6
H,m) 実施例233−[3−[2−[3−[(1Z,4E)−2,8,8
−トリメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェ
ニル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
90(3H,br.s),3.00(1H,d,J=
6.3Hz),5.60(1H,br.d,J=15.
9Hz),6.13(1H,dt,J=15.9Hz,
6.3Hz),6.41(1H,s),7.07−7.
51(2H,m),7.73(1H,s) 実施例24(E)−3−[3−[3−(2,8,8−トリメチル−
4−ノネン−6−イニル)フェノキシメチル]フェニ
ル]チオフェンの製造 NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=
6.6Hz),1.24(9H,s),1.77−1.
86(1H,m),1.88−1.99(1H,m),
2.06−2.17(1H,m),2.36(1H,d
d,J=13.5Hz,8.6Hz),2.61(1
H,dd,J=13.5Hz,6.0Hz),5.09
(2H,s),5.46(1H,dt,J=15.6H
z,1.5Hz),6.02(1H,dt,J=15.
6Hz,7.5Hz),7.74−7.86(3H,
m),7.19(1H,t,J=7.5Hz),7.3
4−7.50(5H,m),7.55(1H,dt,J
=7.8Hz,1.5Hz),7.67(1H,s) 実施例25(E,E)−3−[3−[2−[3−(2,8,8−ト
リメチル−4−ノネン−6−イニル)フェニル]エテニ
ル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=
6.4Hz),1.24(9H,s),1.85−2.
16(3H,m),2.40(1H,dd,J=13.
3Hz,7.7Hz),2.68(1H,dd,J=1
3.3Hz,6.0Hz),5.49(1H,d,J=
15.8Hz),6.06(1H,dt,J=15.8
Hz,7.4Hz),7.05(1H,d,J=7.3
Hz),7.14(2H,s),7.18−7.55
(9H,m),7.73(1H,s) 実施例26(E)−3−[3−(6,12,12−トリメチル−8
−トリデセン−10−イニルオキシ)フェニル]チオフ
ェン NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=
6.6Hz),1.24(9H,s),1.11−1.
59(7H,m),1.80(2H,q,J=6.6H
z),1.92(1H,m),2.07(1H,m),
4.00(2H,t,J=6.6Hz),5.45(1
H,d,J=15.9Hz),5.99(1H,dt,
J=15.9Hz,7.2Hz),6.83(1H,d
d,J=7.8Hz,2.4Hz),7.10−7.2
0(2H,m),7.30(1H,t,J=7.8H
z),7.37(2H,d,J=2.1Hz),7.4
4(1H,t,J=2.1Hz) 実施例27(E)−3−[3−[2−[3−[(1Z,4E)−8
−メトキシ−2,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−
6−イニル]フェニル]エテニル]フェニル]チオフェ
ン mp:57−59℃ NMR(CDCl3)δ:1.47(6H,s),1.
91(3H,d,J=1.5Hz),3.03(2H,
dd,J=1.5Hz,6.6Hz),3.36(3
H,s),5.62(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.23(1H,dt,J=15.9H
z,6.6Hz),6.44(1H,s),7.07−
7.52(12H,m),7.73(1H,t,J=
1.8Hz) 実施例283−[3−[(5Z,8E)−6,12,12−トリメ
チルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニルオキシ]
フェニル]チオフェン (E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−
3−オキソヘプタン酸メチルエステル750mgをテト
ラヒドロフラン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、ヨウ化
メチル0.16mlと60%油性水素化ナトリウム85
mgを加えて氷冷下に3時間撹拌する。反応液を水で希
釈後、酢酸を加えてpH7に中和し、酢酸エチルにより
抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、次いで減圧下に溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−
200,30g;ヘキサン/酢酸エチル=6/1]によ
り精製して、無色油状の(E)−2−メチル−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−7
−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−3−オキソヘ
プタン酸メチルエステル705mg(収率:92%)を
得る。
−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニルオ
キシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=
7.5Hz),1.23(9H,s),1.48−1.
60(2H,m),1.76−1.85(2H,m),
1.98(2H,br.q,J=7.5Hz),2.0
8(2H,m),2.80(2H,br.d,J=6.
6Hz),4.00(2H,t,J=6.6Hz),
5.23(1H,br.t,J=7.2Hz),5.4
7(1H,dt,J=15.6Hz,1.5Hz),
5.96(1H,dt,J=15.6Hz,6.6H
z),6.83(1H,br.d,J=7.8Hz),
7.12(1H,m),7.17(1H,br.d,J
=7.8Hz),7.30(1H,t,J=7.8H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.44(1H,t,J=2.3Hz) 実施例203−[3−[2−[(2Z,5E)−3,9,9−トリ
メチルデカ−2,5−ジエン−7−イニルオキシ]エト
キシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),1.
74(3H,br.s),2.85(2H,br.d,
J=6.6Hz),3.79(2H,t,J=4.8H
z),4.08(2H,br.d,J=6.6Hz),
4.17(2H,t,J=4.8Hz),5.46−
5.51(2H,m),5.96(1H,dt,J=1
5.9Hz,6.6Hz),6.85(1H,br.
d,J=8.1Hz),7.16−7.20(2H,
m),7.30(1H,t,J=8.1Hz),7.3
7(1H,s),7.38(1H,s),7.44(1
H,t,J=2.1Hz) 実施例213−[3−[3−[(1Z,4E)−2,8,8−トリ
メチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェニルメ
トキシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
88(3H,d,J=1.5Hz),2.96(2H,
dd,J=6.6Hz,1.5Hz),5.11(2
H,s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,
1.6Hz),6.10(1H,dt,J=15.9H
z,6.6Hz),6.40(1H,br.s),6.
94(1H,ddd,J=6.7Hz,2.3Hz,
0.5Hz),7.15−7.40(9H,m),7.
45(1H,dd,J=2.3Hz,2.1Hz) 実施例222−[3−[(1Z,4E)−2,8,8−トリメチル
ノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェノキシメチ
ル]−4−(3−チエニル)チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
88(3H,d,J=1.5Hz),2.98(2H,
dd,J=6.3Hz,1.3Hz),5.23(2
H,s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,
1.3Hz),6.10(1H,dt,J=15.9H
z,6.3Hz),6.37(1H,br.s),6.
83−6.88(3H,m),7.22−7.39(6
H,m) 実施例233−[3−[2−[3−[(1Z,4E)−2,8,8
−トリメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェ
ニル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
90(3H,br.s),3.00(1H,d,J=
6.3Hz),5.60(1H,br.d,J=15.
9Hz),6.13(1H,dt,J=15.9Hz,
6.3Hz),6.41(1H,s),7.07−7.
51(2H,m),7.73(1H,s) 実施例24(E)−3−[3−[3−(2,8,8−トリメチル−
4−ノネン−6−イニル)フェノキシメチル]フェニ
ル]チオフェンの製造 NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=
6.6Hz),1.24(9H,s),1.77−1.
86(1H,m),1.88−1.99(1H,m),
2.06−2.17(1H,m),2.36(1H,d
d,J=13.5Hz,8.6Hz),2.61(1
H,dd,J=13.5Hz,6.0Hz),5.09
(2H,s),5.46(1H,dt,J=15.6H
z,1.5Hz),6.02(1H,dt,J=15.
6Hz,7.5Hz),7.74−7.86(3H,
m),7.19(1H,t,J=7.5Hz),7.3
4−7.50(5H,m),7.55(1H,dt,J
=7.8Hz,1.5Hz),7.67(1H,s) 実施例25(E,E)−3−[3−[2−[3−(2,8,8−ト
リメチル−4−ノネン−6−イニル)フェニル]エテニ
ル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=
6.4Hz),1.24(9H,s),1.85−2.
16(3H,m),2.40(1H,dd,J=13.
3Hz,7.7Hz),2.68(1H,dd,J=1
3.3Hz,6.0Hz),5.49(1H,d,J=
15.8Hz),6.06(1H,dt,J=15.8
Hz,7.4Hz),7.05(1H,d,J=7.3
Hz),7.14(2H,s),7.18−7.55
(9H,m),7.73(1H,s) 実施例26(E)−3−[3−(6,12,12−トリメチル−8
−トリデセン−10−イニルオキシ)フェニル]チオフ
ェン NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=
6.6Hz),1.24(9H,s),1.11−1.
59(7H,m),1.80(2H,q,J=6.6H
z),1.92(1H,m),2.07(1H,m),
4.00(2H,t,J=6.6Hz),5.45(1
H,d,J=15.9Hz),5.99(1H,dt,
J=15.9Hz,7.2Hz),6.83(1H,d
d,J=7.8Hz,2.4Hz),7.10−7.2
0(2H,m),7.30(1H,t,J=7.8H
z),7.37(2H,d,J=2.1Hz),7.4
4(1H,t,J=2.1Hz) 実施例27(E)−3−[3−[2−[3−[(1Z,4E)−8
−メトキシ−2,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−
6−イニル]フェニル]エテニル]フェニル]チオフェ
ン mp:57−59℃ NMR(CDCl3)δ:1.47(6H,s),1.
91(3H,d,J=1.5Hz),3.03(2H,
dd,J=1.5Hz,6.6Hz),3.36(3
H,s),5.62(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.23(1H,dt,J=15.9H
z,6.6Hz),6.44(1H,s),7.07−
7.52(12H,m),7.73(1H,t,J=
1.8Hz) 実施例283−[3−[(5Z,8E)−6,12,12−トリメ
チルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニルオキシ]
フェニル]チオフェン (E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−
3−オキソヘプタン酸メチルエステル750mgをテト
ラヒドロフラン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、ヨウ化
メチル0.16mlと60%油性水素化ナトリウム85
mgを加えて氷冷下に3時間撹拌する。反応液を水で希
釈後、酢酸を加えてpH7に中和し、酢酸エチルにより
抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、次いで減圧下に溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−
200,30g;ヘキサン/酢酸エチル=6/1]によ
り精製して、無色油状の(E)−2−メチル−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−7
−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−3−オキソヘ
プタン酸メチルエステル705mg(収率:92%)を
得る。
【0088】上記で得られたメチル体537mgをエタ
ノール8mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液
4mlを加えて70℃で2時間加温後、1規定塩酸によ
り酸性とし、還流下に更に2時間加熱する。反応液を減
圧濃縮後、残渣を水と酢酸エチルの混液に溶解し、有機
層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−200,
25g;ヘキサン/酢酸エチル=6/1]により精製し
て、無色油状の(E)−6,12,12−トリメチル−
1−[3−(3−チエニル)フェノキシ]トリデカ−8
−エン−10−イン−5−オン416mg(収率:86
%)を得る。
ノール8mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液
4mlを加えて70℃で2時間加温後、1規定塩酸によ
り酸性とし、還流下に更に2時間加熱する。反応液を減
圧濃縮後、残渣を水と酢酸エチルの混液に溶解し、有機
層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−200,
25g;ヘキサン/酢酸エチル=6/1]により精製し
て、無色油状の(E)−6,12,12−トリメチル−
1−[3−(3−チエニル)フェノキシ]トリデカ−8
−エン−10−イン−5−オン416mg(収率:86
%)を得る。
【0089】上記で得られたケトン体339mgをエタ
ノール5mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム84m
gを加えて室温で1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮後、残渣を水と塩化メチレンの系で抽出し、有機層を
常法通り後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ワコーゲル C−200,25g;ヘキサン/酢酸
エチル=4/1]により精製して、無色油状の(E)−
6,12,12−トリメチル−1−[3−(3−チエニ
ル)フェノキシ]トリデカ−8−エン−10−イン−5
−オール231mg(収率:68%)を得る。
ノール5mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム84m
gを加えて室温で1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮後、残渣を水と塩化メチレンの系で抽出し、有機層を
常法通り後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ワコーゲル C−200,25g;ヘキサン/酢酸
エチル=4/1]により精製して、無色油状の(E)−
6,12,12−トリメチル−1−[3−(3−チエニ
ル)フェノキシ]トリデカ−8−エン−10−イン−5
−オール231mg(収率:68%)を得る。
【0090】上記で得られたアルコール体189mgを
塩化メチレン5mlに溶解し、塩化メタンスルホニル4
0μlと4−ジメチルアミノピリジン173mgを加え
て室温で2日間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をトル
エン5mlに溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−7−ウンデセン153mgを加えて100℃
で19時間加熱する。反応液を減圧濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−300,
30g;ヘキサン/酢酸エチル=100/1→50/
1]、次いで逆相高圧液体クロマトグラフィー[カラ
ム:Capcell Pak C18,((株)資生堂
製),移動相:メタノール/水=6/1]により精製す
れば、表題化合物4.3mg(収率:2.5%)が無色
油状物として得られる。
塩化メチレン5mlに溶解し、塩化メタンスルホニル4
0μlと4−ジメチルアミノピリジン173mgを加え
て室温で2日間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をトル
エン5mlに溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−7−ウンデセン153mgを加えて100℃
で19時間加熱する。反応液を減圧濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−300,
30g;ヘキサン/酢酸エチル=100/1→50/
1]、次いで逆相高圧液体クロマトグラフィー[カラ
ム:Capcell Pak C18,((株)資生堂
製),移動相:メタノール/水=6/1]により精製す
れば、表題化合物4.3mg(収率:2.5%)が無色
油状物として得られる。
【0091】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.48−1.61(2H,m),1.70
−1.90(2H,m),2.00−2.12(2H,
m),2.78(2H,br.d,J=6.6Hz),
4.00(2H,t,J=6.4Hz),5.25(1
H,br.t,J=6.8Hz),5.47(1H,b
r.d,J=16Hz),5.96(1H,dt,J=
16.0Hz,6.6Hz),6.83(1H,br.
d,J=7.6Hz),7.10−7.22(2H,
m),7.30(1H,t,J=7.6Hz),7.3
7(1H,s),7.45(1H,t,J=2.2H
z) 実施例29(E,E,E)−3−[3−(7−メトキシメチル−1
3,13−ジメチルテトラデカ−1,6,9−トリエン
−11−イニル)フェニル]チオフェンの製造 実施例1で得られた(E,E,E)−2−(6,6−ジ
メチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8−[3−(3
−チエニル)フェニル]−2,7−オクタジエン−1−
オール19.6mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解
し、氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム11.2
mgとヨウ化メチル60μlを加えて室温で4時間撹拌
する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈後、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去
し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー[Kiesel
gel 60F254,Art.5717(メルク社
製);ヘキサン/酢酸エチル=9/1]により精製すれ
ば、表題化合物10.2mg(収率:50%)が無色油
状物として得られる。
H,s),1.48−1.61(2H,m),1.70
−1.90(2H,m),2.00−2.12(2H,
m),2.78(2H,br.d,J=6.6Hz),
4.00(2H,t,J=6.4Hz),5.25(1
H,br.t,J=6.8Hz),5.47(1H,b
r.d,J=16Hz),5.96(1H,dt,J=
16.0Hz,6.6Hz),6.83(1H,br.
d,J=7.6Hz),7.10−7.22(2H,
m),7.30(1H,t,J=7.6Hz),7.3
7(1H,s),7.45(1H,t,J=2.2H
z) 実施例29(E,E,E)−3−[3−(7−メトキシメチル−1
3,13−ジメチルテトラデカ−1,6,9−トリエン
−11−イニル)フェニル]チオフェンの製造 実施例1で得られた(E,E,E)−2−(6,6−ジ
メチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8−[3−(3
−チエニル)フェニル]−2,7−オクタジエン−1−
オール19.6mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解
し、氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム11.2
mgとヨウ化メチル60μlを加えて室温で4時間撹拌
する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈後、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去
し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー[Kiesel
gel 60F254,Art.5717(メルク社
製);ヘキサン/酢酸エチル=9/1]により精製すれ
ば、表題化合物10.2mg(収率:50%)が無色油
状物として得られる。
【0092】NMR(CDCl3)δ:1.22(9
H,s),1.52−1.63(2H,m),2.11
(2H,dt,J=14.7Hz,6.9Hz),2.
24(2H,dt,J=13.8Hz,6.5Hz),
2.85(2H,br.d,J=6.6Hz),3.2
8(3H,s),3.79(2H,s),5.48(1
H,dt,J=15.9Hz,1.5Hz),5.53
(1H,br.t,J=6.5Hz),5.97(1
H,dt,J=15.9Hz,6.6Hz),6.26
(1H,dt,J=15.9Hz,6.9Hz),6.
43(1H,d,J=15.9Hz),7.28−7.
31(1H,m),7.32(1H,t,J=7.8H
z),7.38−7.46(4H,m),7.55(1
H,m) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オク
タジエン−1−オール及び/又はヨウ化メチルに代え
て、(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノ
キシ]−2−ヘプテン−1−オール及び/又はヨウ化エ
チルを用い、他は実施例29と同様な反応を行うと、実
施例30及び31の化合物が得られる。
H,s),1.52−1.63(2H,m),2.11
(2H,dt,J=14.7Hz,6.9Hz),2.
24(2H,dt,J=13.8Hz,6.5Hz),
2.85(2H,br.d,J=6.6Hz),3.2
8(3H,s),3.79(2H,s),5.48(1
H,dt,J=15.9Hz,1.5Hz),5.53
(1H,br.t,J=6.5Hz),5.97(1
H,dt,J=15.9Hz,6.6Hz),6.26
(1H,dt,J=15.9Hz,6.9Hz),6.
43(1H,d,J=15.9Hz),7.28−7.
31(1H,m),7.32(1H,t,J=7.8H
z),7.38−7.46(4H,m),7.55(1
H,m) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オク
タジエン−1−オール及び/又はヨウ化メチルに代え
て、(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノ
キシ]−2−ヘプテン−1−オール及び/又はヨウ化エ
チルを用い、他は実施例29と同様な反応を行うと、実
施例30及び31の化合物が得られる。
【0093】実施例30(E,E)−3−[3−(6−メトキシメチル−12,
12−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニ
ルオキシ)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),1.
50−1.62(2H,m),1.78−1.87(2
H,m),2.13(2H,dt,J=7.2Hz,
5.7Hz),2.85(2H,br.d,J=6.9
Hz),3.27(3H,s),3.78(2H,
s),4.00(2H,t,J=6.3Hz),5.4
8(1H,dt,J=15.6Hz,1.5Hz),
5.53(1H,br.t,J=7.2Hz),5.9
7(1H,dt,J=15.6Hz,6.9Hz),
6.38(1H,br.d,J=7.8Hz),7.1
2(1H,m),7.17(1H,br.d,J=7.
8Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),
7.37(1H,s),7.38(1H,s),7.4
4(1H,t,J=2.4Hz) 実施例31(E,E)−3−[3−(6−エトキシメチル−12,
12−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニ
ルオキシ)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=
7.0Hz),1.23(9H,s),1.50−1.
70(2H,m),1.75−1.88(2H,m),
2.07−2.20(2H,m),2.88(2H,b
r.d,J=6.6Hz),3.42(2H,q,J=
7.0Hz),3.83(2H,br.s),4.01
(2H,t,J=6.4Hz),5.48(1H,d
t,J=15.8Hz,1.6Hz),5.52(1
H,br.t,J=7.0Hz),5.98(1H,d
t,J=15.8Hz,6.6Hz),6.83(1
H,br.d,J=8.0Hz),7.13(1H,
m),7.18(1H,br.d,J=8.0Hz),
7.30(1H,t,J=8.0Hz),7.37(1
H,s),7.38(1H,s),7.45(1H,
t,J=2.2Hz) 実施例32(E)−3−[3−[3−(2−メトキシメチル−8,
8−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フェノキシメ
チル]フェニル]チオフェンの製造 実施例11で得られた(E)−2−(6,6−ジメチル
−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[3−(3
−チエニル)フェニルメトキシ]フェニル]プロパノー
ル44.4mgをジメチルホルムアミド1mlに溶解
し、氷冷撹拌下、ヨウ化メチル17.4μlと60%油
性水素化ナトリウム8mgを加えた後室温で4時間撹拌
する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈後、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコ
ーゲルC−200,7g;ヘキサン/酢酸エチル=19
/1]により精製すれば、表題化合物39mg(収率:
80%)が無色油状物として得られる。
12−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニ
ルオキシ)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),1.
50−1.62(2H,m),1.78−1.87(2
H,m),2.13(2H,dt,J=7.2Hz,
5.7Hz),2.85(2H,br.d,J=6.9
Hz),3.27(3H,s),3.78(2H,
s),4.00(2H,t,J=6.3Hz),5.4
8(1H,dt,J=15.6Hz,1.5Hz),
5.53(1H,br.t,J=7.2Hz),5.9
7(1H,dt,J=15.6Hz,6.9Hz),
6.38(1H,br.d,J=7.8Hz),7.1
2(1H,m),7.17(1H,br.d,J=7.
8Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),
7.37(1H,s),7.38(1H,s),7.4
4(1H,t,J=2.4Hz) 実施例31(E,E)−3−[3−(6−エトキシメチル−12,
12−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニ
ルオキシ)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=
7.0Hz),1.23(9H,s),1.50−1.
70(2H,m),1.75−1.88(2H,m),
2.07−2.20(2H,m),2.88(2H,b
r.d,J=6.6Hz),3.42(2H,q,J=
7.0Hz),3.83(2H,br.s),4.01
(2H,t,J=6.4Hz),5.48(1H,d
t,J=15.8Hz,1.6Hz),5.52(1
H,br.t,J=7.0Hz),5.98(1H,d
t,J=15.8Hz,6.6Hz),6.83(1
H,br.d,J=8.0Hz),7.13(1H,
m),7.18(1H,br.d,J=8.0Hz),
7.30(1H,t,J=8.0Hz),7.37(1
H,s),7.38(1H,s),7.45(1H,
t,J=2.2Hz) 実施例32(E)−3−[3−[3−(2−メトキシメチル−8,
8−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フェノキシメ
チル]フェニル]チオフェンの製造 実施例11で得られた(E)−2−(6,6−ジメチル
−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[3−(3
−チエニル)フェニルメトキシ]フェニル]プロパノー
ル44.4mgをジメチルホルムアミド1mlに溶解
し、氷冷撹拌下、ヨウ化メチル17.4μlと60%油
性水素化ナトリウム8mgを加えた後室温で4時間撹拌
する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈後、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコ
ーゲルC−200,7g;ヘキサン/酢酸エチル=19
/1]により精製すれば、表題化合物39mg(収率:
80%)が無色油状物として得られる。
【0094】NMR(CDCl3)δ:1.24(9
H,s),1.96(1H,m),2.05−2.20
(2H,m),2.50−2.70(2H,m),3.
20(2H,d,J=5.4Hz),3.29(3H,
s),5.09(2H,s),5.48(1H,dt,
J=16.2Hz,1.5Hz),5.99(1H,d
t,J=16.2Hz,7.2Hz),6.75−6.
86(3H,m),7.20(1H,t,J=7.8H
z),7.34−7.49(5H,m),7.55(1
H,dt,J=7.5Hz,1.8Hz),7.67
(1H,br.s) 実施例33(E,E)−2−[3−(2−メトキシメチル−8,8
−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル)フェノ
キシメチル]−4−(3−チエニル)チオフェンの製造 実施例5で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[4−
(3−チエニル)−2−チエニルメトキシ]フェニル]
−2−プロペン−1−オ−ル1.03g及びヨウ化メチ
ル3mlをテトラヒドロフラン18mlとジメチルホル
ムアミド2mlの溶液に溶解し、氷冷撹拌下、60%油
性水素化ナトリウム0.11gを数回に分け加えた後、
氷冷下に2時間、続いて室温で5時間撹拌する。反応液
に酢酸を加えて弱酸性とした後、溶媒を減圧留去し、残
渣を水と酢酸エチルの混液に溶解後有機層を分取する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥し、乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去する。残渣
をシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィー[ワ
コーゲル C−200,10g;ヘキサン/酢酸エチル
=10/1]で処理後、中圧液体クロマトグラフィー
[カラム:Lobar column,sizeB,L
ichroprep Si60F(メルク社製);溶出
溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/1→15/1]に
より精製すれば、表題化合物0.51g(収率48%)
が白色結晶性固体、mp:67−68℃として得られ
る。
H,s),1.96(1H,m),2.05−2.20
(2H,m),2.50−2.70(2H,m),3.
20(2H,d,J=5.4Hz),3.29(3H,
s),5.09(2H,s),5.48(1H,dt,
J=16.2Hz,1.5Hz),5.99(1H,d
t,J=16.2Hz,7.2Hz),6.75−6.
86(3H,m),7.20(1H,t,J=7.8H
z),7.34−7.49(5H,m),7.55(1
H,dt,J=7.5Hz,1.8Hz),7.67
(1H,br.s) 実施例33(E,E)−2−[3−(2−メトキシメチル−8,8
−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル)フェノ
キシメチル]−4−(3−チエニル)チオフェンの製造 実施例5で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[4−
(3−チエニル)−2−チエニルメトキシ]フェニル]
−2−プロペン−1−オ−ル1.03g及びヨウ化メチ
ル3mlをテトラヒドロフラン18mlとジメチルホル
ムアミド2mlの溶液に溶解し、氷冷撹拌下、60%油
性水素化ナトリウム0.11gを数回に分け加えた後、
氷冷下に2時間、続いて室温で5時間撹拌する。反応液
に酢酸を加えて弱酸性とした後、溶媒を減圧留去し、残
渣を水と酢酸エチルの混液に溶解後有機層を分取する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥し、乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去する。残渣
をシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィー[ワ
コーゲル C−200,10g;ヘキサン/酢酸エチル
=10/1]で処理後、中圧液体クロマトグラフィー
[カラム:Lobar column,sizeB,L
ichroprep Si60F(メルク社製);溶出
溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/1→15/1]に
より精製すれば、表題化合物0.51g(収率48%)
が白色結晶性固体、mp:67−68℃として得られ
る。
【0095】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),3.03(2H,dd,J=6.3Hz,
1.2Hz),3.37(3H,s),3.95(2
H,d,J=1.2Hz),5.21(2H,s),
5.55(1H,dt,J=15.9Hz,1.2H
z),6.79(1H,dt,J=15.9Hz,6.
3Hz),6.60(1H,t,J=1.2Hz),
6.86−6.90(3H,m),7.22−7.37
(6H,m) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3
−[3−[4−(3−チエニル)−2−チエニルメトキ
シ]フェニル]−2−プロペン−1−オ−ルに代えて対
応するアルコール誘導体を用い、他は実施例33と同様
な反応を行うと、実施例34〜40の化合物が得られ
る。
H,s),3.03(2H,dd,J=6.3Hz,
1.2Hz),3.37(3H,s),3.95(2
H,d,J=1.2Hz),5.21(2H,s),
5.55(1H,dt,J=15.9Hz,1.2H
z),6.79(1H,dt,J=15.9Hz,6.
3Hz),6.60(1H,t,J=1.2Hz),
6.86−6.90(3H,m),7.22−7.37
(6H,m) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3
−[3−[4−(3−チエニル)−2−チエニルメトキ
シ]フェニル]−2−プロペン−1−オ−ルに代えて対
応するアルコール誘導体を用い、他は実施例33と同様
な反応を行うと、実施例34〜40の化合物が得られ
る。
【0096】実施例34(E,E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキシメ
チル−8,8−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フ
ェニル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),2.
00(1H,m),2.08−2.25(2H,m),
2.61(1H,dd,J=13.5Hz,6.6H
z),2.69(1H,dd,J=13.5Hz,7.
2Hz),3.24(2H,d,J=5.4Hz),
3.36(3H,s),5.51(1H,dt,J=1
5.9Hz,1.5Hz),6.03(1H,dt,J
=15.9Hz,7.5Hz),7.05−7.52
(10H,m),7.73(1H,t,J=1.8H
z) 実施例35(E,E)−3−[3−(7−メトキシメチル−13,
13−ジメチルテトラデカ−1,9−ジエン−11−イ
ニル)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
31−1.43(2H,m),1.43−1.54(2
H,m),1.68(1H,m),2.05(2H,
m),3.26(2H,d,J=5.9Hz),3.3
3(3H,s),5.49(1H,dt,J=15.9
Hz,1.5Hz),6.01(1H,dt,J=1
5.9Hz,7.6Hz),6.28(1H,dt,J
=15.9Hz,6.9Hz),6.43(1H,d,
J=15.9Hz),7.29(1H,dt,J=7.
5Hz,1.4Hz),7.34(1H,t,J=7.
5Hz),7.40(1H,d,J=3.0Hz),
7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.44(1
H,dt,J=7.5Hz,1.4Hz),7.47
(1H,dd,J=3.0Hz,1.5Hz),7.5
7(1H,m) 実施例36(E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキシメチル
−8,8−ジメチル−4,6−ノナジイニル)フェニ
ル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),2.
06−2.18(1H,m),2.33(1H,dd,
J=17.1Hz,5.5Hz),2.36(1H,d
d,J=17.1Hz,6.1Hz),2.71(1
H,dd,J=13.2Hz,7.5Hz),2.76
(1H,dd,J=13.2Hz,7.1Hz),3.
35(3H,s),3.35(2H,d,J=5.5H
z),7.10(1H,dt,J=7.6Hz,1.5
Hz),7.15(2H,s),7.29(1H,t,
J=7.7Hz),7.35−7.52(8H,m),
7.73(1H,t,J=1.6Hz) 実施例37(E,E,E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキ
シメチル−8,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6
−イニル)フェニル]エテニル]フェニル]チオフェン mp:98−99℃ NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),3.
06(2H,dd,J=6.5Hz,1.5Hz),
3.39(3H,s),3.99(2H,d,J=0.
9Hz),5.60(1H,dt,J=15.9Hz,
1.7Hz),6.13(1H,dt,J=15.9H
z,6.5Hz),6.65(1H,s),7.15
(3H,s),7.30−7.50(9H,m),7.
73(1H,m) 実施例38(E,E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキシメ
チル−8,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イ
ニル)フェニル]エチル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),2.
96(4H,s),2.99(2H,dd,J=6.0
Hz,1.0Hz),3.36(3H,s),3.95
(2H,s),5.54(1H,dt,J=15.9H
z,1.0Hz),6.06(1H,dt,J=15.
9Hz,6.0Hz),6.59(1H,s),7.0
8−7.13(4H,m),7.23−7.44(7
H,m) 実施例39(E)−2−[3−(2−メトキシメチル−8,8−ジ
メチル−4−ノネン−6−イニル)フェノキシメチル]
−4−(3−チエニル)チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
90−2.01(1H,m),2.06−2.22(2
H,m),2.54−2.70(2H,m),3.22
(2H,d,J=5.7Hz),3.31(3H,
s),5.22(2H,s),5.49(1H,dt,
J=15.9Hz,8.4Hz),6.79−6.87
(3H,m),7.27−7.37(6H,m) 実施例40(E,E,E)−5−(2−メトキシメチル−8,8−
ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル)−2−
[3−(3−チエニル)−2−プロペニルオキシメチ
ル]フラン NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),3.
21(2H,dd,J=6.6Hz,1.5Hz),
3.33(3H,s),3.93(2H,s),4.1
6(2H,dd,J=6.0Hz,1.5Hz),4.
49(2H,s),5.57(1H,dt,J=15.
9Hz,1.5Hz),6.07(1H,dt,J=1
5.9Hz,6.6Hz),6.14(1H,dt,J
=15.9Hz,6.0Hz),6.25(1H,d,
J=3.3Hz),6.32−6.36(2H,m),
6.62(1H,d,J=15.9Hz),7.15−
7.28(3H,m) 実施例41(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−2−ヘプテニルアセタートの製造 実施例2で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−7−[3−(3−チ
エニル)フェノキシ]−2−ヘプテン−1−オール1
8.8mgをピリジン2mlに溶解し、無水酢酸1ml
を加えて室温で18時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を分
取後、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続
いて飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー[Kieselgel 60F254,Ar
t.5717(メルク社製);ヘキサン/酢酸エチル=
5/1]により精製すれば、表題化合物18.8mg
(収率:91%)が無色油状物として得られる。
チル−8,8−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フ
ェニル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),2.
00(1H,m),2.08−2.25(2H,m),
2.61(1H,dd,J=13.5Hz,6.6H
z),2.69(1H,dd,J=13.5Hz,7.
2Hz),3.24(2H,d,J=5.4Hz),
3.36(3H,s),5.51(1H,dt,J=1
5.9Hz,1.5Hz),6.03(1H,dt,J
=15.9Hz,7.5Hz),7.05−7.52
(10H,m),7.73(1H,t,J=1.8H
z) 実施例35(E,E)−3−[3−(7−メトキシメチル−13,
13−ジメチルテトラデカ−1,9−ジエン−11−イ
ニル)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
31−1.43(2H,m),1.43−1.54(2
H,m),1.68(1H,m),2.05(2H,
m),3.26(2H,d,J=5.9Hz),3.3
3(3H,s),5.49(1H,dt,J=15.9
Hz,1.5Hz),6.01(1H,dt,J=1
5.9Hz,7.6Hz),6.28(1H,dt,J
=15.9Hz,6.9Hz),6.43(1H,d,
J=15.9Hz),7.29(1H,dt,J=7.
5Hz,1.4Hz),7.34(1H,t,J=7.
5Hz),7.40(1H,d,J=3.0Hz),
7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.44(1
H,dt,J=7.5Hz,1.4Hz),7.47
(1H,dd,J=3.0Hz,1.5Hz),7.5
7(1H,m) 実施例36(E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキシメチル
−8,8−ジメチル−4,6−ノナジイニル)フェニ
ル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),2.
06−2.18(1H,m),2.33(1H,dd,
J=17.1Hz,5.5Hz),2.36(1H,d
d,J=17.1Hz,6.1Hz),2.71(1
H,dd,J=13.2Hz,7.5Hz),2.76
(1H,dd,J=13.2Hz,7.1Hz),3.
35(3H,s),3.35(2H,d,J=5.5H
z),7.10(1H,dt,J=7.6Hz,1.5
Hz),7.15(2H,s),7.29(1H,t,
J=7.7Hz),7.35−7.52(8H,m),
7.73(1H,t,J=1.6Hz) 実施例37(E,E,E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキ
シメチル−8,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6
−イニル)フェニル]エテニル]フェニル]チオフェン mp:98−99℃ NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),3.
06(2H,dd,J=6.5Hz,1.5Hz),
3.39(3H,s),3.99(2H,d,J=0.
9Hz),5.60(1H,dt,J=15.9Hz,
1.7Hz),6.13(1H,dt,J=15.9H
z,6.5Hz),6.65(1H,s),7.15
(3H,s),7.30−7.50(9H,m),7.
73(1H,m) 実施例38(E,E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキシメ
チル−8,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イ
ニル)フェニル]エチル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),2.
96(4H,s),2.99(2H,dd,J=6.0
Hz,1.0Hz),3.36(3H,s),3.95
(2H,s),5.54(1H,dt,J=15.9H
z,1.0Hz),6.06(1H,dt,J=15.
9Hz,6.0Hz),6.59(1H,s),7.0
8−7.13(4H,m),7.23−7.44(7
H,m) 実施例39(E)−2−[3−(2−メトキシメチル−8,8−ジ
メチル−4−ノネン−6−イニル)フェノキシメチル]
−4−(3−チエニル)チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
90−2.01(1H,m),2.06−2.22(2
H,m),2.54−2.70(2H,m),3.22
(2H,d,J=5.7Hz),3.31(3H,
s),5.22(2H,s),5.49(1H,dt,
J=15.9Hz,8.4Hz),6.79−6.87
(3H,m),7.27−7.37(6H,m) 実施例40(E,E,E)−5−(2−メトキシメチル−8,8−
ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル)−2−
[3−(3−チエニル)−2−プロペニルオキシメチ
ル]フラン NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),3.
21(2H,dd,J=6.6Hz,1.5Hz),
3.33(3H,s),3.93(2H,s),4.1
6(2H,dd,J=6.0Hz,1.5Hz),4.
49(2H,s),5.57(1H,dt,J=15.
9Hz,1.5Hz),6.07(1H,dt,J=1
5.9Hz,6.6Hz),6.14(1H,dt,J
=15.9Hz,6.0Hz),6.25(1H,d,
J=3.3Hz),6.32−6.36(2H,m),
6.62(1H,d,J=15.9Hz),7.15−
7.28(3H,m) 実施例41(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−2−ヘプテニルアセタートの製造 実施例2で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−7−[3−(3−チ
エニル)フェノキシ]−2−ヘプテン−1−オール1
8.8mgをピリジン2mlに溶解し、無水酢酸1ml
を加えて室温で18時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を分
取後、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続
いて飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー[Kieselgel 60F254,Ar
t.5717(メルク社製);ヘキサン/酢酸エチル=
5/1]により精製すれば、表題化合物18.8mg
(収率:91%)が無色油状物として得られる。
【0097】NMR(CDCl3)δ:1.22(9
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.73
−1.90(2H,m),2.06(3H,s),2.
05−2.21(2H,m),2.88(2H,br.
d,J=6.6Hz),4.04(2H,t,J=6.
4Hz),4.46(2H,br.s),5.48(1
H,dt,J=16.0Hz,1.0Hz),5.60
(1H,br.t,J=7.2Hz),5.96(1
H,dt,J=16.0Hz,6.6Hz),6.82
(1H,br.d,J=8.0Hz),7.12(1
H,m),7.18(1H,m),7.30(1H,
t,J=8.0Hz),7.37(1H,s),7.3
9(1H,s),7.45(1H,t,J=2.2H
z) 実施例42(E,E)−3−[3−(12,12−ジメチル−6−
メチルチオメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イ
ニルオキシ)フェニル]チオフェンの製造 実施例17と同様な方法により得られた(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−2−ヘプテ
ニルメタンスルホナート66mgをメタノール5mlに
溶解し、ナトリウムメタンチオレートの15%水溶液
0.2mlを加えて室温で2時間撹拌する。反応液を減
圧濃縮後、残渣を水とエチルエーテルの系で抽出し、有
機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を分取
薄層クロマトグラフィー[Kieselgel 60F
254,Art.5717(メルク社製);ヘキサン/酢
酸エチル=9/1]により精製すれば、表題化合物3
7.4mg(収率:85%)が無色油状物として得られ
る。
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.73
−1.90(2H,m),2.06(3H,s),2.
05−2.21(2H,m),2.88(2H,br.
d,J=6.6Hz),4.04(2H,t,J=6.
4Hz),4.46(2H,br.s),5.48(1
H,dt,J=16.0Hz,1.0Hz),5.60
(1H,br.t,J=7.2Hz),5.96(1
H,dt,J=16.0Hz,6.6Hz),6.82
(1H,br.d,J=8.0Hz),7.12(1
H,m),7.18(1H,m),7.30(1H,
t,J=8.0Hz),7.37(1H,s),7.3
9(1H,s),7.45(1H,t,J=2.2H
z) 実施例42(E,E)−3−[3−(12,12−ジメチル−6−
メチルチオメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イ
ニルオキシ)フェニル]チオフェンの製造 実施例17と同様な方法により得られた(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−2−ヘプテ
ニルメタンスルホナート66mgをメタノール5mlに
溶解し、ナトリウムメタンチオレートの15%水溶液
0.2mlを加えて室温で2時間撹拌する。反応液を減
圧濃縮後、残渣を水とエチルエーテルの系で抽出し、有
機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を分取
薄層クロマトグラフィー[Kieselgel 60F
254,Art.5717(メルク社製);ヘキサン/酢
酸エチル=9/1]により精製すれば、表題化合物3
7.4mg(収率:85%)が無色油状物として得られ
る。
【0098】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.73
−1.88(2H,m),1.93(3H,s),2.
06−2.20(2H,m),2.95(2H,br.
d,J=6.6Hz),3.05(2H,s),4.0
1(2H,t,J=6.4Hz),5.36(1H,b
r.t,J=7.4Hz),5.50(1H,br.
d,J=15.8Hz),5.96(1H,dt,J=
15.8Hz,6.6Hz),6.83(1H,br.
d,J=7.8Hz),7.12(1H,m),7.1
7(1H,br.d,J=7.8Hz),7.30(1
H,t,J=7.8Hz),7.37(1H,s),
7.38(1H,s),7.45(1H,t,J=2.
1Hz) 実施例43(E,E)−3−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−4−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−ブタノール
の製造 ジメチルスルホキシド3.6μlと塩化メチレン2ml
の混液に、窒素雰囲気下、−78℃に冷却撹拌しながら
塩化オキサリル44μlを滴下し、同温度で10分間撹
拌する。この液に、実施例12で得られた(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]フェニル]プロパノール105mgの塩化メ
チレン溶液(0.4ml)を、−78℃で冷却撹拌下滴
下し、同温度で20分間撹拌後、トリエチルアミン20
0μlを加え、更に−78℃で20分間撹拌する。溶媒
を減圧留去後、残渣を水とエチルエーテルの系で分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を中圧
液体クロマトグラフィー[カラム:Lobar col
umn,size A,Lichroprep Si6
0F(メルク社製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル
=20/1]により精製すれば、(E)−2−(6,6
−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−
[2−[3−(3−チエニル)フェニル]エテニル]フ
ェニル]プロピオンアルデヒド76.6mg(収率:7
3%)が無色油状物として得られる。
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.73
−1.88(2H,m),1.93(3H,s),2.
06−2.20(2H,m),2.95(2H,br.
d,J=6.6Hz),3.05(2H,s),4.0
1(2H,t,J=6.4Hz),5.36(1H,b
r.t,J=7.4Hz),5.50(1H,br.
d,J=15.8Hz),5.96(1H,dt,J=
15.8Hz,6.6Hz),6.83(1H,br.
d,J=7.8Hz),7.12(1H,m),7.1
7(1H,br.d,J=7.8Hz),7.30(1
H,t,J=7.8Hz),7.37(1H,s),
7.38(1H,s),7.45(1H,t,J=2.
1Hz) 実施例43(E,E)−3−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−4−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−ブタノール
の製造 ジメチルスルホキシド3.6μlと塩化メチレン2ml
の混液に、窒素雰囲気下、−78℃に冷却撹拌しながら
塩化オキサリル44μlを滴下し、同温度で10分間撹
拌する。この液に、実施例12で得られた(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]フェニル]プロパノール105mgの塩化メ
チレン溶液(0.4ml)を、−78℃で冷却撹拌下滴
下し、同温度で20分間撹拌後、トリエチルアミン20
0μlを加え、更に−78℃で20分間撹拌する。溶媒
を減圧留去後、残渣を水とエチルエーテルの系で分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を中圧
液体クロマトグラフィー[カラム:Lobar col
umn,size A,Lichroprep Si6
0F(メルク社製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル
=20/1]により精製すれば、(E)−2−(6,6
−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−
[2−[3−(3−チエニル)フェニル]エテニル]フ
ェニル]プロピオンアルデヒド76.6mg(収率:7
3%)が無色油状物として得られる。
【0099】上記で得られたアルデヒド体24mgをエ
チルエーテル2mlに溶解し、窒素雰囲気下、−78℃
に冷却撹拌しながらメチルリチウムの1モルエチルエー
テル溶液200μlを加えた後、冷却を止めて10分間
撹拌する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈、
有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を中
圧液体クロマトグラフィー[カラム:Lobar co
lumn,size A,Lichroprep Si
60F(メルク社製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチ
ル=10/1→5/1]により精製すれば、表題化合物
18mg(収率:73%)が無色油状物として得られ
る。
チルエーテル2mlに溶解し、窒素雰囲気下、−78℃
に冷却撹拌しながらメチルリチウムの1モルエチルエー
テル溶液200μlを加えた後、冷却を止めて10分間
撹拌する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈、
有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を中
圧液体クロマトグラフィー[カラム:Lobar co
lumn,size A,Lichroprep Si
60F(メルク社製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチ
ル=10/1→5/1]により精製すれば、表題化合物
18mg(収率:73%)が無色油状物として得られ
る。
【0100】NMR(CDCl3)δ:1.18−1.
26(3H,m),1.24(9H,s),1.80−
1.92(1H,m),2.00−2.32(2H,
m),2.53−2.64(1H,m),2.72−
2.82(1H,m),3.82−3.90(1H,
m),5.51(1H,dt,J=15.9Hz,1.
5Hz),5.97−6.11(1H,m),7.06
−7.11(11H,m),7.15(2H,s),
7.25−7.51(9H,m),7.73(1H,
t,J=1.3Hz), 実施例44(E,E)−3−[2−[3−(2−エテニル−8,8
−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フェニル]エテ
ニル]フェニル]チオフェンの製造 メチルトリフェニルホスホニウムブロミド100mgを
テトラヒドロフラン1mlに溶解し、−78℃で冷却撹
拌下、n−ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液2
00μlを加えた後、室温で10分間撹拌する。反応液
を再び−78℃に冷却し、撹拌下に、実施例43で得ら
れた(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]プロピオンアルデ
ヒド32mgのテトラヒドロフラン溶液(0.4ml)
を加えて同温で20分間、続いて室温で20分間撹拌す
る。反応液をヘキサンで希釈し、不溶物を濾別後溶媒を
減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[ワコーゲル C−200,5g;ヘキサン/酢酸
エチル=20/1]により精製すれば、表題化合物29
mg(収率:91%)が無色油状物として得られる。
26(3H,m),1.24(9H,s),1.80−
1.92(1H,m),2.00−2.32(2H,
m),2.53−2.64(1H,m),2.72−
2.82(1H,m),3.82−3.90(1H,
m),5.51(1H,dt,J=15.9Hz,1.
5Hz),5.97−6.11(1H,m),7.06
−7.11(11H,m),7.15(2H,s),
7.25−7.51(9H,m),7.73(1H,
t,J=1.3Hz), 実施例44(E,E)−3−[2−[3−(2−エテニル−8,8
−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フェニル]エテ
ニル]フェニル]チオフェンの製造 メチルトリフェニルホスホニウムブロミド100mgを
テトラヒドロフラン1mlに溶解し、−78℃で冷却撹
拌下、n−ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液2
00μlを加えた後、室温で10分間撹拌する。反応液
を再び−78℃に冷却し、撹拌下に、実施例43で得ら
れた(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]プロピオンアルデ
ヒド32mgのテトラヒドロフラン溶液(0.4ml)
を加えて同温で20分間、続いて室温で20分間撹拌す
る。反応液をヘキサンで希釈し、不溶物を濾別後溶媒を
減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[ワコーゲル C−200,5g;ヘキサン/酢酸
エチル=20/1]により精製すれば、表題化合物29
mg(収率:91%)が無色油状物として得られる。
【0101】NMR(CDCl3)δ:1.24(9
H,s),2.19−2.26(2H,m),2.46
(1H,six,J=6.7Hz),2.63(1H,
dd,J=13.5Hz,7.6Hz),2.72(1
H,dd,J=13.5Hz,6.7Hz),4.94
(1H,ddd,J=17.1Hz,1.6Hz,1.
2Hz),5.00(1H,ddd,J=10.5H
z,1.6Hz,0.8Hz),5.48(1H,d
t,J=16.2Hz,1.5Hz),5.69(1
H,ddd,J=17.1Hz,10.5Hz,7.8
Hz),6.02(1H,dt,J=16.2Hz,
7.2Hz),7.05(1H,dt,J=7.6H
z,1.5Hz),7.14(2H,s),7.24−
7.51(9H,m),7.73(1H,t,J=1.
6Hz) 実施例45実施例33の化合物を主薬とする散剤の製造 実施例33の化合物25部をエタノール及びクロロホル
ム各500部からなる混液に溶解し、ポリビニルピロリ
ドンK−30 75部を加えて常法により減圧乾固す
る。残渣の固形物を微粒状に粉砕後、乳糖250部、ト
ウモロコシデンプン145分及びステアリン酸マグネシ
ウム5部を加えて均一に混合し、500mg中主薬25
mgを含有する散剤とする。
H,s),2.19−2.26(2H,m),2.46
(1H,six,J=6.7Hz),2.63(1H,
dd,J=13.5Hz,7.6Hz),2.72(1
H,dd,J=13.5Hz,6.7Hz),4.94
(1H,ddd,J=17.1Hz,1.6Hz,1.
2Hz),5.00(1H,ddd,J=10.5H
z,1.6Hz,0.8Hz),5.48(1H,d
t,J=16.2Hz,1.5Hz),5.69(1
H,ddd,J=17.1Hz,10.5Hz,7.8
Hz),6.02(1H,dt,J=16.2Hz,
7.2Hz),7.05(1H,dt,J=7.6H
z,1.5Hz),7.14(2H,s),7.24−
7.51(9H,m),7.73(1H,t,J=1.
6Hz) 実施例45実施例33の化合物を主薬とする散剤の製造 実施例33の化合物25部をエタノール及びクロロホル
ム各500部からなる混液に溶解し、ポリビニルピロリ
ドンK−30 75部を加えて常法により減圧乾固す
る。残渣の固形物を微粒状に粉砕後、乳糖250部、ト
ウモロコシデンプン145分及びステアリン酸マグネシ
ウム5部を加えて均一に混合し、500mg中主薬25
mgを含有する散剤とする。
【0102】実施例46実施例33の化合物を主薬とするカプセル剤の製造 実施例33の化合物25部をエタノール及びクロロホル
ム各500部からなる混液に溶解し、ポリビニルピロリ
ドンK−30 72.5部及びトウィーン602.5部
を加えて常法により減圧乾固する。残渣の固形物を微粒
状に粉砕後、乳糖50部、トウモロコシデンプン45部
及びステアリン酸マグネシウム5部を加えて均一に混合
し、このうち各200mgをゼラチン硬カプセルに充填
して、1カプセル中、主薬25mgを含有するカプセル
剤とする。
ム各500部からなる混液に溶解し、ポリビニルピロリ
ドンK−30 72.5部及びトウィーン602.5部
を加えて常法により減圧乾固する。残渣の固形物を微粒
状に粉砕後、乳糖50部、トウモロコシデンプン45部
及びステアリン酸マグネシウム5部を加えて均一に混合
し、このうち各200mgをゼラチン硬カプセルに充填
して、1カプセル中、主薬25mgを含有するカプセル
剤とする。
【0103】実施例47実施例33の化合物を主薬とするカプセル剤の製造 実施例33の化合物25部を水1000部に懸濁し、β
−シクロデキストリン150部を加えて室温で12時間
撹拌後、水1000部を追加してさらに室温で3時間撹
拌する。常法により凍結乾燥後、得られた綿状の固形物
を軽く粉砕し、各70mgをゼラチン硬カプセルに充填
して、1カプセル中、主薬10mgを含有するカプセル
剤とする。
−シクロデキストリン150部を加えて室温で12時間
撹拌後、水1000部を追加してさらに室温で3時間撹
拌する。常法により凍結乾燥後、得られた綿状の固形物
を軽く粉砕し、各70mgをゼラチン硬カプセルに充填
して、1カプセル中、主薬10mgを含有するカプセル
剤とする。
【0104】参考例1(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン酸メチルエステルの製造 4−シアノブチルトリフェニルホスホニウムブロミド4
4.6gをジメチルホルムアミド250mlに溶解し、
氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム4.2gを加
えて同温度で30分撹拌後、3−(3−チエニル)ベン
ズアルデヒド18gを加えて室温で更に20時間撹拌す
る。反応液を水で希釈し、酢酸を加えて中和後溶媒を減
圧留去する。残渣を水とエチルエーテルの系で分液し、
有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−
100,500g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で
精製して、無色油状の(E)−6−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]−5−ヘキセンニトリル23.2gを得
る。
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン酸メチルエステルの製造 4−シアノブチルトリフェニルホスホニウムブロミド4
4.6gをジメチルホルムアミド250mlに溶解し、
氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム4.2gを加
えて同温度で30分撹拌後、3−(3−チエニル)ベン
ズアルデヒド18gを加えて室温で更に20時間撹拌す
る。反応液を水で希釈し、酢酸を加えて中和後溶媒を減
圧留去する。残渣を水とエチルエーテルの系で分液し、
有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−
100,500g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で
精製して、無色油状の(E)−6−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]−5−ヘキセンニトリル23.2gを得
る。
【0105】上記のニトリル体3.64gと活性化亜鉛
末3.92gをテトラヒドロフラン50mlに加え、こ
の液に、還流加熱撹拌下、ブロモ酢酸メチルエステル
4.54mlを1時間を要して滴下後、更に還流下に1
時間撹拌する。反応液に10%塩酸100mlを加えて
室温で30分間撹拌後、テトラヒドロフランを減圧留去
し、残留液に塩化メチレンを加えて抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄後常法通り後処理し、生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−20
0,100g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で精製
して、無色油状の(E)−8−[3−(3−チエニル)
フェニル]−3−オキソ−7−オクテン酸メチルエステ
ル2.33gを得る。
末3.92gをテトラヒドロフラン50mlに加え、こ
の液に、還流加熱撹拌下、ブロモ酢酸メチルエステル
4.54mlを1時間を要して滴下後、更に還流下に1
時間撹拌する。反応液に10%塩酸100mlを加えて
室温で30分間撹拌後、テトラヒドロフランを減圧留去
し、残留液に塩化メチレンを加えて抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄後常法通り後処理し、生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−20
0,100g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で精製
して、無色油状の(E)−8−[3−(3−チエニル)
フェニル]−3−オキソ−7−オクテン酸メチルエステ
ル2.33gを得る。
【0106】上記で得られたβ−ケトエステル体1.3
1gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷撹拌
下、60%油性水素化ナトリウム174mg及び(E)
−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミ
ド(約5%のZ体を含む)885mgを加えて氷冷下に
3時間撹拌する。反応液に酢酸を加えて中和後、水と酢
酸エチルを加えて抽出し、有機層を分取後常法により後
処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/酢酸エ
チル=10/1]で精製して、無色油状の(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−8−[3−(3−チエニル)フェニル]−3−オキソ
−7−オクテン酸メチルエステル609mgを得る。
1gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷撹拌
下、60%油性水素化ナトリウム174mg及び(E)
−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミ
ド(約5%のZ体を含む)885mgを加えて氷冷下に
3時間撹拌する。反応液に酢酸を加えて中和後、水と酢
酸エチルを加えて抽出し、有機層を分取後常法により後
処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/酢酸エ
チル=10/1]で精製して、無色油状の(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−8−[3−(3−チエニル)フェニル]−3−オキソ
−7−オクテン酸メチルエステル609mgを得る。
【0107】上記で得られた2−ヘプテン−4−イニル
体606mgをメタノール5mlに溶解し、氷冷撹拌
下、水素化ホウ素ナトリウム26mgを加えて氷冷下に
30分間撹拌する。反応液に水と塩化メチレンを加えて
分液し、有機層を分取後常法により後処理し、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C
−100,20g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で
精製して、無色油状の(E,E)−3−ヒドロキシ−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−7−オクテン
酸メチルエステル603mgを得る。
体606mgをメタノール5mlに溶解し、氷冷撹拌
下、水素化ホウ素ナトリウム26mgを加えて氷冷下に
30分間撹拌する。反応液に水と塩化メチレンを加えて
分液し、有機層を分取後常法により後処理し、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C
−100,20g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で
精製して、無色油状の(E,E)−3−ヒドロキシ−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−7−オクテン
酸メチルエステル603mgを得る。
【0108】上記で得られたアルコール体603mgを
塩化メチレン7mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン279μlと塩化メタンスルホニル124μlを
加えて氷冷下に1時間撹拌する。反応液に水と塩化メチ
レンを加えて分液し、有機層を5%塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣
を塩化メチレン10mlに再び溶解後、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン0.3mlを
加えて室温で一夜撹拌する。反応液を酢酸で中和後、水
と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後常法に
より後処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[ワコーゲル C−200,50g;ヘキサン/
酢酸エチル=9/1]により精製すれば、無色油状の表
題化合物271mgが得られる。
塩化メチレン7mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン279μlと塩化メタンスルホニル124μlを
加えて氷冷下に1時間撹拌する。反応液に水と塩化メチ
レンを加えて分液し、有機層を5%塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣
を塩化メチレン10mlに再び溶解後、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン0.3mlを
加えて室温で一夜撹拌する。反応液を酢酸で中和後、水
と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後常法に
より後処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[ワコーゲル C−200,50g;ヘキサン/
酢酸エチル=9/1]により精製すれば、無色油状の表
題化合物271mgが得られる。
【0109】上記で使用された原料化合物の(E)−6
−[3−(3−チエニル)フェニル]−5−ヘキセンニ
トリルに代えて5−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]バレロニトリル[3−(3−チエニル)フェノール
と5−ブロモバレロニトリルをジメチルホルムアミド
中、水素化ナトリウムの存在下に縮合させて合成]を用
い、他は参考例1と同様な反応を行うと、(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−2−ヘプ
テン酸メチルエステルが得られる。
−[3−(3−チエニル)フェニル]−5−ヘキセンニ
トリルに代えて5−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]バレロニトリル[3−(3−チエニル)フェノール
と5−ブロモバレロニトリルをジメチルホルムアミド
中、水素化ナトリウムの存在下に縮合させて合成]を用
い、他は参考例1と同様な反応を行うと、(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−2−ヘプ
テン酸メチルエステルが得られる。
【0110】参考例2(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエ
ニル)フェニル]エテニル]フェニル]アクリル酸エチ
ルエステルの製造 ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル3.34gをエタ
ノール40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム594mgを加えた後、(E)−6,6−
ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド600m
gのエタノール溶液(10ml)を滴下して室温で5時
間撹拌する。反応液を1規定塩酸で中和後減圧濃縮し、
残渣を水と酢酸エチルの混液に溶解後、有機層を分取
し、常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ワコーゲル C−200,140g;
ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1]で精製して、
無色油状の(E)−ジエチルホスホノ(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)酢酸エチルエステル6
86mgを得る。
ン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエ
ニル)フェニル]エテニル]フェニル]アクリル酸エチ
ルエステルの製造 ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル3.34gをエタ
ノール40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム594mgを加えた後、(E)−6,6−
ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド600m
gのエタノール溶液(10ml)を滴下して室温で5時
間撹拌する。反応液を1規定塩酸で中和後減圧濃縮し、
残渣を水と酢酸エチルの混液に溶解後、有機層を分取
し、常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ワコーゲル C−200,140g;
ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1]で精製して、
無色油状の(E)−ジエチルホスホノ(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)酢酸エチルエステル6
86mgを得る。
【0111】上記で得られたホスホナート483mgと
(E)−3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]ベンズアルデヒド409mgをテトラヒドロ
フラン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム56mgを加えて氷冷下に30分間撹拌
後、ジメチルホルムアミド10mlを加えて更に30分
間撹拌する。反応液に水とエチルエーテルを加えて分液
し、有機層を分取後常法通り後処理し、生成物を少量の
シリカゲルで処理後、中圧液体クロマトグラフィー[L
obar column,size B,Lichro
prep Si60F(メルク社製);ヘキサン→ヘキ
サン/酢酸エチル=15/1]により精製すれば、無色
油状の表題化合物402mgが得られる。
(E)−3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]ベンズアルデヒド409mgをテトラヒドロ
フラン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム56mgを加えて氷冷下に30分間撹拌
後、ジメチルホルムアミド10mlを加えて更に30分
間撹拌する。反応液に水とエチルエーテルを加えて分液
し、有機層を分取後常法通り後処理し、生成物を少量の
シリカゲルで処理後、中圧液体クロマトグラフィー[L
obar column,size B,Lichro
prep Si60F(メルク社製);ヘキサン→ヘキ
サン/酢酸エチル=15/1]により精製すれば、無色
油状の表題化合物402mgが得られる。
【0112】上記で使用された原料化合物の(E)−3
−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]エテニル]
ベンズアルデヒドに代えて対応するアルデヒド誘導体を
用い、他は参考例2と同様な反応を行うと、(E,E)
−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニ
ル)−4−[2−[3−(3−チエニル)フェノキシ]
エトキシ]クロトン酸エチルエステル、(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
3−[3−[3−(3−チエニル)フェノキシメチル]
フェニル]アクリル酸エチルエステル、(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チエニルメト
キシ]フェニル]アクリル酸エチルエステル及び(E,
E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4
−イニル)−3−[5−[3−(3−チエニル)−2−
プロペニルオキシメチル]−2−フリル]アクリル酸エ
チルエステルがそれぞれ得られる。
−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]エテニル]
ベンズアルデヒドに代えて対応するアルデヒド誘導体を
用い、他は参考例2と同様な反応を行うと、(E,E)
−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニ
ル)−4−[2−[3−(3−チエニル)フェノキシ]
エトキシ]クロトン酸エチルエステル、(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
3−[3−[3−(3−チエニル)フェノキシメチル]
フェニル]アクリル酸エチルエステル、(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チエニルメト
キシ]フェニル]アクリル酸エチルエステル及び(E,
E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4
−イニル)−3−[5−[3−(3−チエニル)−2−
プロペニルオキシメチル]−2−フリル]アクリル酸エ
チルエステルがそれぞれ得られる。
【0113】参考例3(E,E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチル−2
−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−
(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]アク
リル酸エチルエステルの製造 ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル3.36gをエタ
ノール40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム0.60gを加えた後、(E)−6−メト
キシ−6−メチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド
1.09gを滴下して、氷冷下に1時間、次いで室温で
5時間撹拌する。反応液に酢酸15mlを加え、溶媒を
減圧留去後、残渣を水と酢酸エチルの系で抽出する。有
機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[ワコーゲルC−200,100g;
ヘキサン/酢酸エチル=1/2]及び中圧液体クロマト
グラフィー[Lobar column,size
B,LichroprepSi60F(メルク社製);
ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/2]で精製して、
無色油状の(E)−ジエチルホスホノ(6−メトキシ−
6−メチル−2−ヘプテン−4−イニル)酢酸エチルエ
ステル1.01gを得る。
−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−
(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]アク
リル酸エチルエステルの製造 ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル3.36gをエタ
ノール40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム0.60gを加えた後、(E)−6−メト
キシ−6−メチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド
1.09gを滴下して、氷冷下に1時間、次いで室温で
5時間撹拌する。反応液に酢酸15mlを加え、溶媒を
減圧留去後、残渣を水と酢酸エチルの系で抽出する。有
機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[ワコーゲルC−200,100g;
ヘキサン/酢酸エチル=1/2]及び中圧液体クロマト
グラフィー[Lobar column,size
B,LichroprepSi60F(メルク社製);
ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/2]で精製して、
無色油状の(E)−ジエチルホスホノ(6−メトキシ−
6−メチル−2−ヘプテン−4−イニル)酢酸エチルエ
ステル1.01gを得る。
【0114】上記で得られたホスホナート378mgと
(E)−3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]ベンズアルデヒド291mgをテトラヒドロ
フラン7mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素化
ナトリウム40mgを加えて、氷冷下に30分間、次い
で室温で1時間撹拌する。反応液に水とエチルエーテル
を加えて分液し、有機層を常法通り後処理後、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C
−100,20g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]に
より精製すれば、無色油状の表題化合物454mgが得
られる。
(E)−3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]ベンズアルデヒド291mgをテトラヒドロ
フラン7mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素化
ナトリウム40mgを加えて、氷冷下に30分間、次い
で室温で1時間撹拌する。反応液に水とエチルエーテル
を加えて分液し、有機層を常法通り後処理後、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C
−100,20g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]に
より精製すれば、無色油状の表題化合物454mgが得
られる。
【0115】上記で使用された原料化合物(E)−6−
メトキシ−6−メチル−2−ヘプテン−4−イニルブロ
ミド及び/又は(E)−3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]ベンズアルデヒドに代えて、
それぞれ(E)−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4
−イニルブロミド若しくは6−メトキシ−6−メチル−
2,4−ヘプタジイニルブロミド及び/又は3−[2−
[3−(3−チエニル)フェニル]エチル]ベンズアル
デヒドを用い、他は参考例3と同様な反応を行うと、
(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]フェニル]アクリル酸エチルエ
ステル及び(E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチ
ル−2,4−ヘプタジイニル)−3−[3−[2−[3
−(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]ア
クリル酸エチルエステルが得られる。
メトキシ−6−メチル−2−ヘプテン−4−イニルブロ
ミド及び/又は(E)−3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]ベンズアルデヒドに代えて、
それぞれ(E)−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4
−イニルブロミド若しくは6−メトキシ−6−メチル−
2,4−ヘプタジイニルブロミド及び/又は3−[2−
[3−(3−チエニル)フェニル]エチル]ベンズアル
デヒドを用い、他は参考例3と同様な反応を行うと、
(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]フェニル]アクリル酸エチルエ
ステル及び(E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチ
ル−2,4−ヘプタジイニル)−3−[3−[2−[3
−(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]ア
クリル酸エチルエステルが得られる。
【0116】参考例4(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステルの製
造 マロン酸ジメチルエステル4.05mlをジメチルホル
ムアミド40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水
素化ナトリウム1.29g、及び(E)−6,6−ジメ
チル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド(約5%のZ
−体を含む)6.5gを徐々に加えた後、同温度で1時
間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエチルエーテルを加
えて分液し、エーテル層を分取後、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,400g;ヘキサン/酢酸
エチル=19/1→9/1]で精製して、無色油状の
(E)−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル
マロン酸ジメチルエステル6.26gを得る。
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステルの製
造 マロン酸ジメチルエステル4.05mlをジメチルホル
ムアミド40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水
素化ナトリウム1.29g、及び(E)−6,6−ジメ
チル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド(約5%のZ
−体を含む)6.5gを徐々に加えた後、同温度で1時
間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエチルエーテルを加
えて分液し、エーテル層を分取後、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,400g;ヘキサン/酢酸
エチル=19/1→9/1]で精製して、無色油状の
(E)−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル
マロン酸ジメチルエステル6.26gを得る。
【0117】上記で得られたモノアルキル体3.2gを
エタノール60mlに溶解し、4規定水酸化ナトリウム
水溶液30mlを加えて2時間加熱還流する。反応液を
減圧濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルの混液に溶
解後、6規定塩酸を加えてpH1の酸性とする。有機層
を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
により乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をキシレン30
mlに溶解し、150℃で2時間加熱後、再び溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ワコーゲル C−200,100g;塩化メチレン
→塩化メチレン/メタノール=50/1]で精製後、ジ
アゾメタンのエチルエーテル溶液を用いてメチルエステ
ル化して、淡黄色油状の(E)−8,8−ジメチル−4
−ノネン−6−イン酸メチルエステル1.85gを得
る。
エタノール60mlに溶解し、4規定水酸化ナトリウム
水溶液30mlを加えて2時間加熱還流する。反応液を
減圧濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルの混液に溶
解後、6規定塩酸を加えてpH1の酸性とする。有機層
を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
により乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をキシレン30
mlに溶解し、150℃で2時間加熱後、再び溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ワコーゲル C−200,100g;塩化メチレン
→塩化メチレン/メタノール=50/1]で精製後、ジ
アゾメタンのエチルエーテル溶液を用いてメチルエステ
ル化して、淡黄色油状の(E)−8,8−ジメチル−4
−ノネン−6−イン酸メチルエステル1.85gを得
る。
【0118】上記で得られたエステル体427mg、3
−[3−(3−ブロモメチルフェノキシメチル)フェニ
ル]チオフェン790mg及びヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド(HMPA)1.52mlをテトラヒドロ
フラン22mlに溶解し、−78℃で冷却撹拌下、リチ
ウムヘキサメチルジシラザン([Me3Si]2NLi)
の1Mテトラヒドロフラン溶液2.2mlを加えて同温
度で30分間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエチルエ
ーテルを加えて分液し、有機層を分取後常法により後処
理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/酢酸エ
チル=30/1→20/1]により精製すれば、無色油
状の表題化合物727mgが得られる。
−[3−(3−ブロモメチルフェノキシメチル)フェニ
ル]チオフェン790mg及びヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド(HMPA)1.52mlをテトラヒドロ
フラン22mlに溶解し、−78℃で冷却撹拌下、リチ
ウムヘキサメチルジシラザン([Me3Si]2NLi)
の1Mテトラヒドロフラン溶液2.2mlを加えて同温
度で30分間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエチルエ
ーテルを加えて分液し、有機層を分取後常法により後処
理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/酢酸エ
チル=30/1→20/1]により精製すれば、無色油
状の表題化合物727mgが得られる。
【0119】上記反応で使用された原料化合物の(E)
−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミ
ド及び/又は3−[3−(3−ブロモメチルフェノキシ
メチル)フェニル]チオフェンに代えて、それぞれ6,
6−ジメチル−2,4−ヘプタジイニルブロミド及び/
又は(E)−3−[3−[2−(3−ブロモメチルフェ
ニル)エテニル]フェニル]チオフェン、2−(3−ブ
ロモメチルフェノキシメチル)−4−(3−チエニル)
チオフェン、3−[3−(5−ヨードペンタノキシ)フ
ェニル]チオフェン若しくは(E)−3−[3−(6−
ヨード−1−ヘキセニル)フェニル]チオフェンを用
い、他は参考例4と同様な反応を行うと、(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]フェニル]プロピオン酸メチルエステル、
(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チ
エニルメトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステ
ル、(E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタ
ジイニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)
フェニル]エテニル]フェニル]プロピオン酸メチルエ
ステル、(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノ
キシ]ヘプタン酸メチルエステル及び(E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘキセン−4−イニル)−8
−[3−(3−チエニル)フェニル]−7−オクテン酸
メチルエステルが得られる。
−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミ
ド及び/又は3−[3−(3−ブロモメチルフェノキシ
メチル)フェニル]チオフェンに代えて、それぞれ6,
6−ジメチル−2,4−ヘプタジイニルブロミド及び/
又は(E)−3−[3−[2−(3−ブロモメチルフェ
ニル)エテニル]フェニル]チオフェン、2−(3−ブ
ロモメチルフェノキシメチル)−4−(3−チエニル)
チオフェン、3−[3−(5−ヨードペンタノキシ)フ
ェニル]チオフェン若しくは(E)−3−[3−(6−
ヨード−1−ヘキセニル)フェニル]チオフェンを用
い、他は参考例4と同様な反応を行うと、(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]フェニル]プロピオン酸メチルエステル、
(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チ
エニルメトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステ
ル、(E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタ
ジイニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)
フェニル]エテニル]フェニル]プロピオン酸メチルエ
ステル、(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノ
キシ]ヘプタン酸メチルエステル及び(E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘキセン−4−イニル)−8
−[3−(3−チエニル)フェニル]−7−オクテン酸
メチルエステルが得られる。
【0120】参考例52−[3−(3−チエニル)フェノキシ]エトキシアセ
トアルデヒドの製造 クロロクロム酸ピリジニウム352mg、酢酸ナトリウ
ム274mg、モレキュラーシーブス(4A)130m
g及び塩化メチレン5mlの混液に2−[2−[3−
(3−チエニル)フェノキシ]エトキシ]エタノール1
26mgの塩化メチレン溶液(2ml)を加え、室温で
1.5時間撹拌後、反応液をエチルエーテルで希釈、次
いでシリカゲルを加えて不溶物を濾去する。濾液を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,10g;ヘキサン/酢酸エ
チル=4/1→2/1]により精製すれば、無色油状の
表題化合物45mgが得られる。
トアルデヒドの製造 クロロクロム酸ピリジニウム352mg、酢酸ナトリウ
ム274mg、モレキュラーシーブス(4A)130m
g及び塩化メチレン5mlの混液に2−[2−[3−
(3−チエニル)フェノキシ]エトキシ]エタノール1
26mgの塩化メチレン溶液(2ml)を加え、室温で
1.5時間撹拌後、反応液をエチルエーテルで希釈、次
いでシリカゲルを加えて不溶物を濾去する。濾液を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,10g;ヘキサン/酢酸エ
チル=4/1→2/1]により精製すれば、無色油状の
表題化合物45mgが得られる。
【0121】参考例63−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]エチル]
ベンズアルデヒドの製造 3−(3−チエニル)ベンズアルデヒド1.88g及び
3−メトキシカルボニルフェニル(トリフェニル)ホス
ホニウムブロミド5.9gをテトラヒドロフラン60m
lとジメチルホルムアミド6mlの混液に加え、氷冷撹
拌下、60%油性水素化ナトリウム0.48gを加えて
室温で6時間撹拌する。反応液を酢酸で中和後、溶媒を
減圧留去し、残渣を水と塩化メチレンの系で抽出する。
有機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー[ワコーゲルC−200,60g;
ヘキサン/酢酸エチル=10/1]で精製して、白色結
晶性固体の(Z)−3−[2−[3−(3−チエニル)
フェニル]エテニル]安息香酸メチルエステル1.24
gを得る。
ベンズアルデヒドの製造 3−(3−チエニル)ベンズアルデヒド1.88g及び
3−メトキシカルボニルフェニル(トリフェニル)ホス
ホニウムブロミド5.9gをテトラヒドロフラン60m
lとジメチルホルムアミド6mlの混液に加え、氷冷撹
拌下、60%油性水素化ナトリウム0.48gを加えて
室温で6時間撹拌する。反応液を酢酸で中和後、溶媒を
減圧留去し、残渣を水と塩化メチレンの系で抽出する。
有機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー[ワコーゲルC−200,60g;
ヘキサン/酢酸エチル=10/1]で精製して、白色結
晶性固体の(Z)−3−[2−[3−(3−チエニル)
フェニル]エテニル]安息香酸メチルエステル1.24
gを得る。
【0122】上記で得られたエテニル体1.24gを酢
酸12mlと酢酸エチル12mlの混液に加え、10%
パラジウム−炭素触媒0.24gの存在下、4kg/c
m2の水素圧で24時間還元する。触媒で濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/塩
化メチレン=10/1→3/1]及び中圧液体クロマト
グラフィー[Lobar column,size
B,Lichroprep Si60F(メルク社
製);ヘキサン/酢酸エチル=50/1→20/1]で
精製して、無色油状の3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]安息香酸メチルエステル0.7
9gを得る。
酸12mlと酢酸エチル12mlの混液に加え、10%
パラジウム−炭素触媒0.24gの存在下、4kg/c
m2の水素圧で24時間還元する。触媒で濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/塩
化メチレン=10/1→3/1]及び中圧液体クロマト
グラフィー[Lobar column,size
B,Lichroprep Si60F(メルク社
製);ヘキサン/酢酸エチル=50/1→20/1]で
精製して、無色油状の3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]安息香酸メチルエステル0.7
9gを得る。
【0123】上記で得られたエステル体0.78gをエ
チルエーテル10mlに溶解し、氷冷撹拌下、水素化ア
ルミニウムリチウム0.16gを加えて同温で1時間撹
拌する。反応液に飽和食塩水を加えて過剰の還元剤を分
解後、1規定塩酸により中和し、続いてエチルエーテル
及び水を加えて抽出する。有機層を分取後、常法通り後
処理して、白色結晶性粉末の3−[2−[3−(3−チ
エニル)フェニル]エチル]ベンジルアルコール0.6
9gを得る。
チルエーテル10mlに溶解し、氷冷撹拌下、水素化ア
ルミニウムリチウム0.16gを加えて同温で1時間撹
拌する。反応液に飽和食塩水を加えて過剰の還元剤を分
解後、1規定塩酸により中和し、続いてエチルエーテル
及び水を加えて抽出する。有機層を分取後、常法通り後
処理して、白色結晶性粉末の3−[2−[3−(3−チ
エニル)フェニル]エチル]ベンジルアルコール0.6
9gを得る。
【0124】上記で得られたアルコール体0.38gを
塩化メチレン15mlに溶解し、活性二酸化マンガン
1.5gを加えて室温で6時間撹拌する。沈澱を濾別
し、濾液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;ヘキ
サン/塩化メチレン=1/1]により精製すれば、無色
油状の表題化合物0.35gが得られる。
塩化メチレン15mlに溶解し、活性二酸化マンガン
1.5gを加えて室温で6時間撹拌する。沈澱を濾別
し、濾液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;ヘキ
サン/塩化メチレン=1/1]により精製すれば、無色
油状の表題化合物0.35gが得られる。
【0125】参考例7(E)−3−[3−(6−ヨード−1−ヘキセニル)フ
ェニル]チオフェンの製造 4−シアノブチル(トリフェニル)フォスホニウムブロ
ミド44.6gをジメチルホルムアミド250mlに懸
濁し、氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム4.2
gを加えて同温度で30分間撹拌後、3−(3−チエニ
ル)ベンズアルデヒド18gを加えて室温で20時間撹
拌する。反応液に水及び酢酸を加えて中和後、溶媒を減
圧留去し、残渣を常法通り後処理後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー[ワコーゲル C−100,500
g;ヘキサン/酢酸エチル=5/1]で精製して、無色
油状の(E)−3−[3−(5−シアノ−1−ペンテニ
ル)フェニル]チオフェン23.2gが得られる。
ェニル]チオフェンの製造 4−シアノブチル(トリフェニル)フォスホニウムブロ
ミド44.6gをジメチルホルムアミド250mlに懸
濁し、氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム4.2
gを加えて同温度で30分間撹拌後、3−(3−チエニ
ル)ベンズアルデヒド18gを加えて室温で20時間撹
拌する。反応液に水及び酢酸を加えて中和後、溶媒を減
圧留去し、残渣を常法通り後処理後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー[ワコーゲル C−100,500
g;ヘキサン/酢酸エチル=5/1]で精製して、無色
油状の(E)−3−[3−(5−シアノ−1−ペンテニ
ル)フェニル]チオフェン23.2gが得られる。
【0126】上記で得られたシアノ体1.9gを塩化メ
チレン40mlに溶解し、−78℃で冷却撹拌下、水素
化ジイソブチルアルミニウムの1モルトルエン溶液22
mlを加えて同温度で2時間撹拌する。反応液に飽和食
塩水と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール30mlに溶
解後、水素化ホウ素ナトリウム0.3gを加えて室温で
1時間撹拌する。反応液を減圧乾固後、残渣を水と酢酸
エチルの系で抽出し、有機層を常法通り後処理後、得ら
れた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワ
コーゲル C−200,50g;ヘキサン/酢酸エチル
=7/1]で精製して、無色油状の(E)−6−[3−
(3−チエニル)フェニル]−5−ヘキセン−1−オー
ル1.82gを得る。
チレン40mlに溶解し、−78℃で冷却撹拌下、水素
化ジイソブチルアルミニウムの1モルトルエン溶液22
mlを加えて同温度で2時間撹拌する。反応液に飽和食
塩水と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール30mlに溶
解後、水素化ホウ素ナトリウム0.3gを加えて室温で
1時間撹拌する。反応液を減圧乾固後、残渣を水と酢酸
エチルの系で抽出し、有機層を常法通り後処理後、得ら
れた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワ
コーゲル C−200,50g;ヘキサン/酢酸エチル
=7/1]で精製して、無色油状の(E)−6−[3−
(3−チエニル)フェニル]−5−ヘキセン−1−オー
ル1.82gを得る。
【0127】上記で得られたアルコール体1.72gを
酢酸エチル30mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン1ml及び塩化メタンスルホニル0.7mlを加
えて同温度で30分間撹拌する。反応液に飽和食塩水を
加えて室温で15分間撹拌後、有機層を分取し、無色硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をジ
メチルホルムアミド30mlと水10mlの混液に溶解
し、ヨウ化カリウム5.0gを加えて90℃で3時間加
熱撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣を水とエチルエ
ーテルの系で抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル
C−200,100g;ヘキサン/酢酸エチル=20
/1]により精製すれば、無色油状の表題化合物2.2
7gが得られる。
酢酸エチル30mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン1ml及び塩化メタンスルホニル0.7mlを加
えて同温度で30分間撹拌する。反応液に飽和食塩水を
加えて室温で15分間撹拌後、有機層を分取し、無色硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をジ
メチルホルムアミド30mlと水10mlの混液に溶解
し、ヨウ化カリウム5.0gを加えて90℃で3時間加
熱撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣を水とエチルエ
ーテルの系で抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル
C−200,100g;ヘキサン/酢酸エチル=20
/1]により精製すれば、無色油状の表題化合物2.2
7gが得られる。
【0128】
【発明の効果】本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン
・エポキシダーゼを阻害することによりコレステロール
の生合成を阻害し、血中コレステロール値を低下させ
る。従って、コレステロールの過剰に起因する疾患、例
えば肥満、高脂血症、動脈硬化症並びにそれらに附随す
る心臓疾患及び脳疾患等の治療及び予防剤として有効性
が期待できる。
・エポキシダーゼを阻害することによりコレステロール
の生合成を阻害し、血中コレステロール値を低下させ
る。従って、コレステロールの過剰に起因する疾患、例
えば肥満、高脂血症、動脈硬化症並びにそれらに附随す
る心臓疾患及び脳疾患等の治療及び予防剤として有効性
が期待できる。
【0129】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 261/08 263/32 277/22 333/08 333/16 405/06 8829−4C 409/06 8829−4C 413/06 8829−4C 417/06 9051−4C (72)発明者 野々下 克昌 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 林 正弘 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 佐藤 俊彦 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 沢崎 芳男 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 亀井 敏夫 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内
Claims (8)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、Rは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
群から選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含む5員又
は6員の複素環基を示し;Q1は式: 【化2】 で表される基、式: 【化3】 で表される基、式:−CH=CH−CH2−で表される
基、式:−CH2−CH=CH−で表される基、式:−
CH2−O−CH2−で表される基又はトリメチレン基を
示し;X及びYは同一又は異なって各々メチレン基、酸
素原子又は硫黄原子を示すか、或いは両者は一緒になっ
てビニレン基又はエチニレン基を示し;Q2は(a)
式: 【化4】 [式中、A、B、D及びEは各々窒素原子、酸素原子、
硫黄原子又は式:=CH−で表される基を示し、pは0
又は1の整数である]で表される5員又は6員の芳香環
又は(b)式:−F−G−I−[式中、F、G及びIは
同一又は異なって各々酸素原子、硫黄原子、メチレン基
又は式:−CH=で表される基を示す]で表される基を
示し;R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低
級アルカノイルオキシアルキル基又は低級アルキルチオ
アルキル基を示し; 【化5】 は一重結合又は二重結合を示し(但し、一重結合の場合
は、相当する二重結合に更に2個の水素原子が付加して
形成される基である);Q3はエチレン基、ビニレン基
又はエチニレン基を示し;Q4はビニレン基又はエチニ
レン基を示し;R2及びR3は同一又は異なって低級アル
キル基を示すか、或いは両者は結合して隣接する炭素原
子と共にシクロアルカンを形成する基を示し;R4は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す]
で表される置換複素環誘導体。 - 【請求項2】Rがピロリル基、チエニル基、オキサゾリ
ル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾ
リル基、イミダゾリル基又はピリジル基である請求項1
記載の置換複素環誘導体。 - 【請求項3】Rが3−チエニル基である請求項1記載の
置換複素環誘導体。 - 【請求項4】Q2が式: 【化6】 で表される基、式: 【化7】 で表される基、式:−CH=CH−CH2−で表される
基、式:−CH2−CH=CH−で表される基、式:−
CH2−O−CH2−で表される基又はトリメチレン基で
ある請求項1記載の置換複素環誘導体。 - 【請求項5】R1がメチル基、エチル基、プロピル基、
ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、ヒドロキシメ
チル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、アセト
キシメチル基、メチルチオメチル基又はエチルチオメチ
ル基である請求項1記載の置換複素環誘導体。 - 【請求項6】R2及びR3が同一又は異なって各々メチル
基又はエチル基であるか、或いは両者が結合して隣接す
る炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する請求項1
記載の置換複素環誘導体。 - 【請求項7】R4が水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、メトキシ基又はエトキシ基である請求項1記
載の置換複素環誘導体。 - 【請求項8】請求項1記載の一般式[I]で表される置
換複素環誘導体を含有することを特徴とする高コレステ
ロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療及び/又は
予防薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15273493A JPH0649023A (ja) | 1992-06-01 | 1993-05-31 | スクアレンエポキシダーゼ阻害作用を有する置換複素環誘導体及びその用途 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4-165393 | 1992-06-01 | ||
JP16539392 | 1992-06-01 | ||
JP17012292 | 1992-06-04 | ||
JP4-170122 | 1992-06-04 | ||
JP15273493A JPH0649023A (ja) | 1992-06-01 | 1993-05-31 | スクアレンエポキシダーゼ阻害作用を有する置換複素環誘導体及びその用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0649023A true JPH0649023A (ja) | 1994-02-22 |
Family
ID=27320338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15273493A Pending JPH0649023A (ja) | 1992-06-01 | 1993-05-31 | スクアレンエポキシダーゼ阻害作用を有する置換複素環誘導体及びその用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0649023A (ja) |
-
1993
- 1993-05-31 JP JP15273493A patent/JPH0649023A/ja active Pending
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