JPH0649023A - スクアレンエポキシダーゼ阻害作用を有する置換複素環誘導体及びその用途 - Google Patents

スクアレンエポキシダーゼ阻害作用を有する置換複素環誘導体及びその用途

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JPH0649023A
JPH0649023A JP15273493A JP15273493A JPH0649023A JP H0649023 A JPH0649023 A JP H0649023A JP 15273493 A JP15273493 A JP 15273493A JP 15273493 A JP15273493 A JP 15273493A JP H0649023 A JPH0649023 A JP H0649023A
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JP15273493A
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Yoshimi Tsuchiya
義己 土谷
Takashi Nomoto
貴史 野本
Morihiro Mitsuya
守弘 三ツ谷
Katsumasa Nonoshita
克昌 野々下
Masahiro Hayashi
正弘 林
Toshihiko Sato
俊彦 佐藤
Yoshio Sawazaki
芳男 沢崎
Toshio Kamei
敏夫 亀井
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MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化1】 [式中、Rは5員又は6員の複素環基を示し;Q1はm
−フェニレン、2,4−チオフェンジイル、−CH=C
H−CH2−等を示し;X及びYはメチレン、酸素原
子、又は両者は一緒になってビニレン等を示し;Q2
1,3−芳香環ジイル、式:−−[式中、
及びは酸素原子、硫黄原子、メチレン、式:−
CH=を示す]で表される基を示し;R1は低級アルキ
ル、低級ヒドロキシアルキル等を示し; 【化2】 は一重結合又は二重結合を示し;Q3はエチレン、ビニ
レン等を示し;Q4はビニレン、エチニレンを示し;R2
及びR3は低級アルキル等を示し;R4は水素原子、低級
アルキル等を示す]で表される置換複素環誘導体。 【効果】 本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン・エ
ポキシダーゼ阻害剤であり、コレステロールの過剰に起
因する疾患の治療及び予防剤として有効性が期待でき
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な置換複素環誘導体
に関し、更に詳しくは医薬の分野、特には高コレステロ
ール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防
の分野で有用な置換複素環誘導体及びその用途に関する
ものである。
【0002】
【従来の技術】近年、人口の高齢化及び食生活の変化等
により、動脈硬化症並びにそれに伴う各種冠及び脳動脈
系疾患の発生頻度の増加が指摘されている。この動脈硬
化症の発生には種々の要因が考えられているが、特に
は、血中コレステロールの上昇が最も主要な危険因子の
1つであり、その為、動脈硬化症の予防及び治療には血
中コレステロールの低下剤が有効である[エイジェンツ
・ユーズド・ツー・トリート・ハイパーリピデミア、ド
ラッグ・エバリュエイションズ・シックスス・エディシ
ョン(Agents Used to Treat H
yperlipidemia,Drug Evalua
tions 6th. edition),903−9
26(1986)]。また、これら血中コレステロール
低下剤の中では、生体内に於けるコレステロールの生合
成阻害剤が、その明確な作用機序と強い薬効により高い
評価を受けている[プロシーディング・ナショナル・ア
カデミー・サイエンス(Proc. Natl. Ac
ad. Sci.),77,3957(1980)]。
しかし、現在迄に知られているコレステロール生合成阻
害剤は、その多くがコレステロール生合成過程の初期或
いは後期の阻害剤であるため、コレステロール生合成の
阻害と同時に、他の生理的に重要な種々の生体産物の生
成をも抑制したり、更には、阻害により生じる前駆体の
蓄積が他の疾病の原因となる等の問題点を有する。
【0003】本発明者等は、先に、一連の置換アルキル
アミン誘導体が哺乳動物のコレステロール生合成系の中
期に位置するスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻
害し、その結果、既存のコレステロール生合成阻害剤と
は作用機序を異にする血中コレステロール低下剤として
有用であることを報告した[特開平3−193746
号、欧州特許公開0318860A2、WO90/51
32、欧州特許公開0448078A2参照]。なお、
哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤について
は、本発明者等に係わる報告以外にも、最近いくつかの
報告が見られるが、記載されている化合物の活性はいず
れも低く、特にヒト及びイヌ等への効果はほとんど期待
し得ないものである[ジャーナル・オブ・ケミカル・リ
サーチ・シノプセス(J. Chem. Resear
ch(s)),18−19(1988);ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J.
Am. Chem. Soc.),111,1508−
1510(1989);同書(ibid.),114
360−361(1992);ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J. Med. Che
m.),32,2152−2158(1989);特開
昭64−3144号公報]。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主たる目的
は、既存の薬剤に比べて、より安全性が高く、且つ、優
れた抗コレステロール作用を有する抗高コレステロール
血症剤、抗高脂血症剤、ひいては動脈硬化症の治療及び
予防剤を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記のと
おり、先に、一連の置換アルキルアミン誘導体が、哺乳
動物のスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻害し、
且つ、強力な抗コレステロール作用を有することを報告
した[特開平3−193746号、欧州特許公開031
8860A2、WO90/5132、欧州特許公開04
48078A2参照]。
【0006】今回、更に鋭意研究を重ねた結果、意外に
も、従来活性発現に必須と考えられていた窒素原子を持
たない下記一般式[I]で表される置換複素環誘導体
が、先に報告した化合物群に比べて、更に優れた特性を
有することを発見し、本発明を完成した。
【0007】即ち、本発明によれば、一般式
【0008】
【化8】 [式中、Rは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
群から選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含む5員又
は6員の複素環基を示し;Q1は式:
【0009】
【化9】 で表される基、式:
【0010】
【化10】 で表される基、式:−CH=CH−CH2−で表される
基、式:−CH2−CH=CH−で表される基、式:−
CH2−O−CH2−で表される基又はトリメチレン基を
示し;X及びYは同一又は異なって各々メチレン基、酸
素原子又は硫黄原子を示すか、或いは両者は一緒になっ
てビニレン基又はエチニレン基を示し;Q2は(a)
式:
【0011】
【化11】 [式中、及びは各々窒素原子、酸素原子、
硫黄原子又は式:=CH−で表される基を示し、pは0
又は1の整数である]で表される5員又は6員の芳香環
又は(b)式:−−[式中、及び
同一又は異なって各々酸素原子、硫黄原子、メチレン基
又は式:−CH=で表される基を示す]で表される基を
示し;R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低
級アルカノイルオキシアルキル基又は低級アルキルチオ
アルキル基を示し;
【0012】
【化12】 は一重結合又は二重結合を示し(但し、一重結合の場合
は、相当する二重結合に更に2個の水素原子が付加して
形成される基である);Q3はエチレン基、ビニレン基
又はエチニレン基を示し;Q4はビニレン基又はエチニ
レン基を示し;R2及びR3は同一又は異なって低級アル
キル基を示すか、或いは両者は結合して隣接する炭素原
子と共にシクロアルカンを形成する基を示し;R4は水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す]
で表される置換複素環誘導体が提供される。
【0013】本発明における上記一般式[I]の化合物
は、哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼを極めて選
択的、且つ、強力に阻害し、高コレステロール血症、高
脂血症、動脈硬化症等の予防又は治療のための薬剤とし
て有用である。
【0014】次に、この明細書の記載において言及され
る各種用語の定義及びその具体的な例について説明す
る。
【0015】「低級」なる語は、この語が付された基又
は化合物の炭素数が6個以下、好ましくは5個以下であ
ることを意味するのに用いる。
【0016】従って低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基等の炭素数1〜6個好ましくは1〜5個
の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;低級アルケ
ニル基としては、例えばビニル基、1−プロペニル基、
アリル基、2−メチル−1−プロペニル基、2−メチル
−2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル
基、1−ペンテニル基等の炭素数2〜5個の直鎖又は分
枝状のアルケニル基が挙げられ、低級ヒドロキシアルキ
ル基としては、例えばヒドロキシメチル基、1−ヒドロ
キシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキ
シプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロ
キシ−1−メチルエチル基、2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシ
ブチル基、1−ヒドロキシペンチル基、1,2−ジヒド
ロキシエチル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基等の
1個又は2個の水酸基を有する炭素数1〜5個のヒドロ
キシアルキル基が挙げられ;低級アルコキシアルキル基
としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、1
−メトキシエチル基、2−メトキシエチル基、1−メト
キシプロピル基、3−メトキシプロピル基、1−メトキ
シブチル基、2−メトキシ−1−メチルエチル基、2−
メトキシ−2−メチルエチル基、2−エトキシエチル基
等の炭素数1〜3個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を
有する炭素数1〜4個の直鎖又は分枝状のアルキル基が
挙げられ;低級アルカノイルオキシアルキル基として
は、例えばアセトキシメチル基、1−アセトキシエチル
基、2−アセトキシエチル基、プロパノイルオキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基等の炭素数2〜5個の
直鎖又は分枝状のアルカノイルオキシ基を有する炭素数
1〜4個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;低
級アルキルチオアルキル基としては、例えばメチルチオ
メチル基、エチルチオメチル基、プロピルチオメチル
基、イソプロピルチオメチル基、1−メチルチオエチル
基、2−メチルチオエチル基、1−メチルチオプロピル
基、3−メチルチオプロピル基、1−メチル−2−メチ
ルチオエチル基、2−エチルチオエチル基等の炭素数1
〜3個の直鎖又は分枝状のアルキルチオ基を有する炭素
数1〜3個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ;
また低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−
ブトキシ基、ペントキシ基等の炭素数1〜5個の直鎖又
は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
【0017】前記一般式[I]で表される本発明の化合
物を更に具体的に開示するため、式[I]に於いて用い
られる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に
詳細に説明する。
【0018】Rで示されうる窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子からなる群から選ばれる1個又は2個のヘテロ原
子を含む5員又は6員の複素環基としては、例えばピロ
リル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イ
ミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジ
ニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基;例えばジヒ
ドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニル
基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジ
ニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル
基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリ
ニル基、イソチアゾリジニル基、1,2−ジチオラニル
基、1,3−ジチオラニル基、1,2−ジチオリル基、
1,3−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テト
ラヒドロチオピラニル基、1,4−ジチアニル基、1,
4−ジチイニル基、1,4−オキサチイニル基又はチオ
モルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、こ
れらのうちチエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル
基等が好ましく、更に、特には3−チエニル基、1−ピ
ロリル基、5−オキサゾリル基、4−イソオキサゾリル
基、5−イソオキサゾリル基、4−チアゾリル基、5−
チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾ
リル基、5−イソチアゾリル基、3−ピリジル基、2,
3−ジヒドロ−4−チエニル基、2,5−ジヒドロ−3
−チエニル基等が好ましい。
【0019】Q1で表される基とは、1,3−置換ベン
ゼン
【0020】
【化13】 2,4−置換チオフェン
【0021】
【化14】 又は−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−C
2OCH2−若しくは−(CH23−で表される基であ
るが、これらの中では、特に1,3−置換ベンゼン、
2,4−置換チオフェン又は−CH=CHCH2−が好
ましい。
【0022】X及びYで示される基とは、具体的には両
者が一緒になって−CH2CH2−、−CH=CH−、−
C≡C−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−又
は−SCH2−等であり、この中では、特に−CH=C
H−、−CH2O−、−OCH2−が好ましい。
【0023】Q2で示される(a)式:
【0024】
【化15】 で表される芳香環は、具体的には、ベンゼン環、ピロー
ル環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソ
オキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イ
ミダゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、1,
3,4−チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
環、ピリミジン環、ピラジン環又はトリアジン環等の窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる
1個〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5員又は6
員の芳香環であり、特にはベンゼン環及びフラン環が好
ましい。一方、(b)式:−−で表される基
とは、例えば以下のものが例示される。
【0025】−(CH23−、−CH=CHCH2−、
−CH2CH=CH−、−OCH2CH2−、−CH2OC
2−、−CH2CH2O−、−SCH2CH2−、−CH2
SCH2−、−CH2CH2S−等。
【0026】更に、これらの基の中で特に好適なものを
挙げると、−(CH23−、−CH=CHCH2−、−
CH2CH=CH−、−CH2OCH2−、−CH2SCH
2−がある。
【0027】R1は低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、低級アルカノイルオキシアルキル基又は低級アル
キルチオアルキル基を示し、このうち、好ましい低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基又はプロピル基
を;好ましいアルケニル基としては、ビニル基、1−プ
ロペニル基又はアリル基を;好ましい低級ヒドロキシア
ルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキ
シエチル基又は3−ヒドロキシプロピル基を;好ましい
低級アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル
基、エトキシメチル基又は2−メトキシエチル基を;好
ましい低級アルカノイルオキシアルキル基としては、ア
セトキシメチル基、2−アセトキシエチル基又はピバロ
イルオキシメチル基を;そして好ましい低級アルキルチ
オアルキル基としては、メチルチオメチル基、エチルチ
オメチル基又は2−メチルチオエチル基をそれぞれ挙げ
ることができる。
【0028】
【化16】 は一重結合又は二重結合(但し、一重結合の場合は、相
当する二重結合に更に2個の水素原子が付加して形成さ
れる基である)を示す。従って、
【0029】
【化17】 は、
【0030】
【化18】 を示す。
【0031】Q3を構造式で表示すると、−CH2CH2
−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、Q4は−C
H=CH−又は−C≡C−であるが、これら構造式中の
二重結合の幾何異性体としてはトランス(E)体が好ま
しい。
【0032】R2及びR3は同一又は異なって低級アルキ
ル基であるか、或いは両者は結合して隣接する炭素原子
と共にシクロアルカンを形成する基を示す。このうち、
特に好ましい基としては、R2及びR3の各々がメチル基
又はエチル基を示すか、或いは両者が隣接する炭素原子
と共にシクロプロパン環を形成する(即ち、
【0033】
【化19】 で示される部分が
【0034】
【化20】 で表される)場合が挙げられ、更にR2とR3が共にメチ
ル基である場合が最も好ましい。
【0035】R4は水素原子、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を示す。ここで好ましい低級アルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又はブ
チル基等の炭素数1〜4個の直鎖状の低級アルキル基を
挙げることができ、また好ましい低級アルコキシ基とし
ては、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基等の炭
素数1〜3個の直鎖状のアルコキシ基が挙げられる。こ
のうち、特に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、メトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基が好ま
しく、更にメチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキ
シ基が最も好ましい。
【0036】また、本発明の式[I]の化合物は、その
置換基の態様によっては、ジアステレオ異性体、幾何異
性体、光学異性体等の立体異性体が存在する場合がある
が、本発明の式[I]の化合物はこれら全ての立体異性
体及びそれらの混合物をも包含する。
【0037】次に、本発明に係る化合物の製造法につい
て説明する。
【0038】本発明の式[I]の化合物は、例えば下記
の反応式1〜6に示す方法により製造することができ
る。反応式1
【0039】
【化21】 反応式2
【0040】
【化22】 反応式3
【0041】
【化23】 反応式4
【0042】
【化24】 反応式5
【0043】
【化25】 反応式6
【0044】
【化26】 反応式7
【0045】
【化27】 [式中、Zは脱離性基を示し;Raは低級アルコキシ基
又は低級アルキル基を示し;Rb、Rc及びRdは水素原
子又は低級アルキル基を示し;Re、Rf、Rg及びRh
低級アルキル基を示し;qは0、1又は2の整数を示
し;Jはハロゲン原子を示し;また、R、Q1、X、
Y、Q2、Q3、Q4、R2、R3及びR4は前記の意味を有
する]上記式中、Zで示される脱離性基としては、具体
的には、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子
等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基若しく
はp−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニル
オキシ基等が挙げられる。また、Raで示される低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等
を、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等をそれぞれ挙げるこ
とができ;また、Rbで示される低級アルキル基として
は、メチル基等を;Rcで示される低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基等を;Rdで示される低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基等を;Reで示される低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基等を;Rfで示される低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、tert−ブチル基を;Rgで示
される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基等を;更にRhで示
される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基等
をそれぞれ挙げることができる。
【0046】上記反応式1〜7に示す反応は、いずれも
有機合成化学の分野でよく知られた反応の応用例であ
り、原料化合物の物性等を考慮し、種々の反応条件を選
択することができる。
【0047】以下に、本発明化合物[I]の製造に用い
ることができる具体的な反応例について例示するが、も
とより、本発明化合物[I]の合成法はこれら反応例に
限定されるものではない。
【0048】反応式1は、一般式[I]で表される本発
明化合物の式中のR1に、水酸基を有するアルコール誘
導体[I−a]の製造に関するものである。本発明によ
れば、これらアルコール体は、一般式[II]で表され
るカルボン酸エステル誘導体又はケトン誘導体に、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素化金属錯体等の還元
剤を作用させて製造される。この際、使用される溶媒と
しては、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類;例えば塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類;例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類;例えばメタノール、エタノール等の
アルコール類が挙げられ、また還元剤としては、水素化
アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム([iso−Bu]2AlH)又は
水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)等の水素化金属
錯体が好適である。更に、具体的な反応条件としては、
例えば化合物[II]をテトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒に溶解し、好ましくは、化合物[I]に対して
等モル又は過剰モルの水素化アルミニウムリチウムを用
いて、0℃〜室温下に1〜6時間反応させる方法等があ
る。
【0049】反応式2は、本発明化合物の一般式[I]
中のR1が、低級アルキル基である化合物[I−b]の
製造に関するものである。本発明によれば、これら化合
物[I−b]は、例えば上記で得られたアルコール体
[I−a]を原料として、水酸基を脱離性基に変換後、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素化金属錯体等の
還元剤を作用させて製造される。この際、使用される溶
媒としては、前記反応式1で例示された溶媒類がそのま
ま利用でき、また還元剤としては、反応式1で挙げられ
た水素化金属錯体の他に、いわゆる、スーパーハイドラ
イドと呼称される水素化トリエチルホウ素リチウム(L
iBHEt3)等が使用できる。更に、アルコール体
[I−a]の水酸基の脱離性基への変換は、例えば酢酸
エチル等のエステル類;塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類;又はエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類を溶媒として;トリエチルアミン(T
EA)若しくはピリジン(C55 )等の塩基の存在
下、塩化メタンスルホニル(CH3SO2Cl)若しくは
塩化p−トルエンスルホニル等のスルホニル化剤を作用
させるか;又は三臭化リン(PBr3)若しくは塩化チ
オニル等のハロゲン化剤を作用させることにより達成さ
れる。より具体的な反応条件としては、例えば化合物
[I−a]を酢酸エチルに溶解後、化合物[I−a]に
対して等モル乃至は少過剰モルの塩化メタンスルホニル
及びトリエチルアミンを加えて、0℃〜室温下に1〜6
時間反応させることにより脱離性基(メタンスルホニル
オキシ基)を導入した化合物[III]を得、次にこれ
をテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒に溶解後、好
ましくは2〜10当量の水素化トリエチルホウ素リチウ
ムを加えて、0℃〜室温下に1〜6時間反応させる方法
等がある。
【0050】反応式3は、本発明化合物の一般式[I]
中の置換基R1中に、二重結合を有する化合物[I−
c]の製造に関するものである。本発明によれば、これ
ら化合物[I−c]は、例えば前記で得られたアルコー
ル体[I−a]を原料に用い、酸化剤を用いて対応する
ケトン又はアルデヒド体[IV]に誘導後、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中、いわゆる、ウィッティッヒ(W
ittig)試薬と呼称される一般式[V]又は[V
I]で表されるホスホニウム塩又はホスホネートを作用
させて製造される。この際、使用される溶媒としては、
例えばホスホニウム塩誘導体[V]の場合は、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましく、ホス
ホナート誘導体の場合は、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン等が好ましい。また、この反応は、通常塩
基の存在下に行うのが好ましく、特に原料としてホスホ
ニウム塩誘導体を使用する場合は、事前に、或いは反応
系内で塩基を作用させることが必要である。その際の塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム又はブチルリチウム等を挙げることができる。更に、
前段階の反応であるアルコール体[I−a]のケトン体
又はアルデヒド体[IV]への酸化反応は、例えば塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類を溶
媒として、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)若し
くはジクロム酸ピリジニウムを用いるか又は塩化オキサ
リル((COCl)2)とジメチルスルホキシド(DM
SO)を用いるジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J.Org.Chem.),43,2481
(1978)記載の方法等により実施できる。これ等反
応のより具体的な反応条件としては、例えば化合物[I
−a]を塩化メチレンに溶解し、この液を、あらかじめ
化合物[I−a]に対して1〜5当量の塩化オキサリル
とジメチルスルホキシドから調製した酸化剤の塩化メチ
レン溶液に滴下し、更に、同じく1〜10当量のトリエ
チルアミンを添加後、−80℃〜0℃で5分間〜3時間
反応させてケトン体又はアルデヒド体[IV]へ誘導
し、次に、この化合物のテトラヒドロフラン溶液を、あ
らかじめ化合物[IV]に対して等モル乃至少過剰モル
のホスホニウム塩誘導体[V]とn−ブチルリチウムヘ
キサン溶液から調製したウィッティッヒ試薬のテトラヒ
ドロフラン溶液に加えて、−70℃〜室温下に30分間
〜24時間反応させる方法等がある。
【0051】反応式4は、本発明化合物の一般式[I]
中のR1が、低級アルコキシアルキル基である化合物
[I−d]の製造に関するものである。本発明によれ
ば、これら化合物[I−d]は、例えば前記で得られた
アルコール体[I−a]を原料として、塩基の存在下、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でアルキル化剤[VI
I]と反応させることにより製造される。この際、使用
されるアルキル化剤[VII]は、対応するアルキル基
のハロゲン化物又はアルキル硫酸エステルが好ましく、
また溶媒としては、例えばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類又はジメチルホルムアミド等が
好適である。また、反応に使用される塩基としては、金
属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ブチ
ルリチウム等が好ましい。更に、この反応のより具体的
な反応条件としては、例えば化合物[I−a]のアルコ
ール体をテトラヒドロフランに溶解し、−20℃〜室温
下に10分間〜2時間水素化ナトリウムを作用させてア
ルコラートを調製し、この液にアルキル化剤[VII]
を加えて、−20℃〜100℃で1時間〜24時間反応
させる方法等がある。また、同じく原料に反応式2で用
いた脱離性基を導入した化合物[III]を用い、これ
に、対応する低級アルカノール類の金属アルコキシドを
作用させても、目的の化合物[I−d]が製造できる。
【0052】反応式5は、本発明化合物の一般式[I]
の置換基R1が、低級アルカノイルオキシアルキル基で
ある化合物[I−e]の製造に関するものである。本発
明によれば、これら化合物[I−e]は、例えば前記で
得られたアルコール体[I−a]に、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤[VII
I]を作用させることにより製造される。この際使用さ
れるアシル化剤[VIII]は、対応する脂肪族飽和カ
ルボン酸類の酸塩化物又は酸無水物等が好ましく、また
溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類;又はエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類が好ましい。更に、反応に使用される塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基又はピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン等の有機塩基が好ましい。次に、この反
応のより具体的な反応条件としては、例えば化合物[I
−a]のアルコール体を塩化メチレン等のハロゲン化炭
化水素系溶媒に溶解し、化合物[I−a]に対して等モ
ル若しくは過剰モルの塩基及びアシル化剤[VIII]
を加えて、0℃〜室温で1時間〜6時間反応させる方法
等がある。
【0053】反応式6は、本発明化合物の一般式[I]
の置換基R1が、低級アルキルチオアルキル基である化
合物[I−f]の製造に関するものである。本発明によ
れば、これら化合物[I−f]は、例えば前記で得られ
た含脱離性基誘導体[III]を原料として、塩基の存
在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で対応するアル
キルメルカプタン[IX]を反応させることにより製造
される。この際使用される溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール類;塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類;又はジメチルホルム
アミド等が好ましく、また、塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基又はピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基が好ましい。更に、この反応の具体的反応条件と
しては、例えば含脱離性基誘導体[III]をメタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、化合物
[III]に対して等モル若しくは過剰モルの塩基及び
アルキルメルカプタン[IX]又はアルキルメルカプタ
ンのナトリウム塩を加えて、0℃〜室温で1時間〜6時
間反応させる方法等がある。
【0054】反応式7は、本発明の化合物[I]の式
中、
【0055】
【化28】 で表される部分が二重結合である化合物の一般的な合成
法の一つであり、多くの化合物への応用が可能である。
本発明によれば、化合物[I]は、例えば一般式[X]
で表されるβ−ケト酸誘導体に、対応するアルキル化剤
[XI]を作用させてアルキル体[XII]を得た後、
エステル基の加水分解、続いて脱炭酸、更には、それら
工程により得られたケトン体[XIII]をアルコール
体に還元し、生成した水酸基を脱離性基に変換後、塩基
で処理することにより製造される。これら一連の工程
を、好適な反応条件の例を挙げて更に具体的に説明する
と、最初の工程であるアルキル化の反応は、例えばテト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、ジメチル
ホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、例えば水素
化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基
の存在下、原料のβ−ケト酸[X]に対して等モル又は
過剰モルのアルキル化剤を、−20℃〜100℃で1〜
24時間作用させることにより行うことができる。次い
でエステル基の加水分解及び脱炭酸の工程は、例えばア
ルキル体[XII]に対して等モル又は過剰モルの水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、例え
ばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中で室
温〜100℃で1〜24時間処理後、得られたカルボン
酸を、酸性条件下、50℃〜150℃で1時間〜24時
間加熱することにより実施される。更に、ケトン体[X
III]の目的化合物[I]への変換は、例えばケトン
体[XIII]を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、
水素化金属錯体等の還元剤を作用させてアルコール体へ
還元し、得られたアルコール体の水酸基を、ハロゲン又
は有機スルホニルオキシ基等の脱離性基に変換後、好ま
しくは、例えばトルエン、キシレン等の高沸点芳香族炭
化水素系溶媒中で、原料化合物に対して等モル又は過剰
モルの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウ
ンデセン(DBU)等の塩基の存在下、50℃〜200
℃で1〜48時間加熱することにより実施できる。上記
反応中で、ケトン体[XIII]のアルコール体への還
元及びアルコール体の水酸基の脱離性基への変換の工程
は、前記反応式1及び反応式2で用いられた還元条件及
び脱離性基導入条件が、それぞれそのまま利用できる。
【0056】以上の工程で得られる本発明の化合物
[I]は、例えばカラムクロマトグラフィー、溶媒抽出
又は再結晶等を単独又は適宜組み合わせて行うことによ
り単離精製することが可能である。
【0057】なお、上記反応式1〜7で用いられる一般
式[II]、[IV]及び[X]で表される原料化合物
は、その構造の多様性のため、有機合成化学上公知の各
種製法により、様々な工程を経て製造入手される。それ
ら製法には、例えば本発明者等が後記参考例に記載した
下記の方法等がある。 (製法1)
【0058】
【化29】 (製法2)
【0059】
【化30】 (製法3)
【0060】
【化31】 (製法4)
【0061】
【化32】 (製法5)
【0062】
【化33】 (製法6)
【0063】
【化34】 [式中、Ri及びRjは低級アルキル基を示し;Wはシア
ノ基又は低級アルコキシカルボニル基を示し;R、
1、Q2、Q3、Q4、R2、R3、R4、Rb、Rh、Z及
びqは前記の意味を有する]更に、前記反応式3〜7及
び製法1〜6で用いられる式[V]、[VI]、[VI
I]、[VIII]、[IX]、[X]、[XI]、
[XIV]、[XVI]、[XVII]、[XIX]、
[XX]、[XXI]、[XXII]、[XXIII]
及び[XXIV]の原料化合物は、市販品として購入す
るか又は特開昭63−5059号公報に記載の製法、本
発明者等が先に報告した製法[特開平3−193746
号、欧州特許公開0318860A2、WO90/51
32、欧州特許公開0448078A2参照]又はそれ
らに準ずる方法、更には、後記参考例に記載した製法等
により製造することができる式[I]の本発明の化合物
は、毒性が低く、また哺乳動物の生体内においてスクア
レン・エポキシダーゼを極めて選択的、且つ、強力に阻
害するため、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症
剤、ひいては抗動脈硬化剤としての用途が期待される有
用な化合物である。
【0064】このことを立証するために、以下に試験例
を挙げて説明する。 薬理試験例1スクアレン・エポキシダーゼ阻害作用 (1)スクアレン・エポキシダーゼの調製 ヒトのスクアレン・エポキシダーゼをジャーナル・オブ
・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Ch
em.)第245巻、第1670頁(1970年);同
第250巻、第1572頁(1975年)に記載の方法
に準じて調製する。
【0065】即ち、ヒューマン ヘパトーマ(Hep−
G2)細胞を5%二酸化炭素混合空気下37℃で培養す
る。培養終了後細胞をかき取り遠心分離により採取す
る。0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)
に懸濁し(1×108cell/ml)ホモジナイズ
し、9750Xgで10分間遠心分離し、次いで沈渣を
0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)で洗
浄した後、105000Xgで1時間遠心分離する。得
られたミクロソームを、蛋白量20mg/mlになるよ
う0.1M Tris−HCl緩衝液(pH7.5)に
懸濁し、氷冷下1%トリトンX−100の存在下、撹拌
して可溶化する。この可溶化処理後、1mMEDTA及
び1mMジチオスレイトールでトリトンX−100濃度
を0.125%に希釈し、105000Xgで1時間遠
心分離する。得られた上清をスクアレン・エポキシダー
ゼ画分として、後記の試験に使用する。 (2)スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定法 ヒトのスクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.
Biol. Chem.)第245巻、第1670頁
(1970年)に記載の方法に準じて行う。
【0066】即ち、(1)で調製したスクアレン・エポ
キシダーゼ画分の0.2ml[蛋白量0.4mg、0.
1%トリトンX−100、20μM Tris−HCl
緩衝液(pH7.5)]、100μM FAD、1mM
NADPH、1mM EDTA及び8μM 3H−ス
クアレン−トゥイーン80懸濁液からなる溶液に試験薬
剤のジメチルスルホキシド溶液3を加え、全量を0.3
mlとし、37℃で60分間振盪反応させる。10%水
酸化カリウム−メタノール溶液0.3mlを加えて反応
を停止させ、75℃で1時間加熱する。次いで非ケン化
物質を石油エーテルで抽出した後、窒素気流下濃縮乾固
する。得られた残渣を少量のエチルエーテルに溶かして
Pre−coated Silicagel TLCに
スポットし、ベンゼン−酢酸エチル(99.5:0.
5)で展開する。なお生成した3H−スクアレン−2,
3−エポキシドのTLCにおける位置はエルゴステロー
ルアセテートをマーカーとして確認し、TLCの3H−
スクアレン−2,3−エポキシド部分を切り取る。該T
LC片はトルエン系シンチレーターに浸し、液体シンチ
レーションカウンターで測定する。これにより、本発明
化合物のスクアレン・エポキシダーゼに対する3μM濃
度での阻害率(%)を求め、その結果を次の表1に示
す。
【0067】
【表1】 薬理試験例2生体内のコレステロール生合成の阻害試験 生体内試験は雌のSDラット、5週令を使用する。ラッ
トは照明を昼夜逆転した環境下(午前6時〜午後6時、
暗)で9日間飼育し、固型飼料と水は自由摂取させる。
試験薬剤は、コレステロール合成の最大量を示す、暗・
6時から2時間前に経口投与する。化合物は中鎖脂肪酸
トリグリセリドに溶解させ、容量0.5ml/体重10
0gで3mg/kgを経口投与する。また対照群には同
容量の使用溶媒(Vehicle)を投与する。試験薬
剤を投与して5時間後、ラットに14C−酢酸ナトリウム
(56mCi/m mole)を20μCi/体重10
0gで腹腔内投与する。暗・6時エーテル麻酔下、腹部
動脈から血液試料を得、遠心分離によって血漿を分離す
る。
【0068】血漿は1mlにつき15%水酸化カリウム
ーメタノール溶液2mlを添加し、75℃で3時間加熱
することによって、けん化を行う。試料は石油エーテル
2mlで2回抽出し、次いで蒸留水2mlで洗浄する。
最後に抽出液は窒素気流下乾固させる。
【0069】得られた残渣を少量のエチルエーテルに溶
解し、Pre−coated Silicagel T
LC上に全量スポットする。このプレートをヘキサン/
エチルエーテル/酢酸(85:15:4)の溶媒系で展
開する。発色はヨウ素によって行い、コレステロール部
位における放射活性を液体シンチレーション・カウンタ
ーで測定する。
【0070】結果(表2)は血漿1ml中に存在する生
14C−コレステロールのdpm値で表す。また、コレ
ステロール生合成の阻害を試験群と対照群の14C−コレ
ステロール生合成量を比較し計算する。
【0071】
【表2】 亜急性毒性試験例 実施例34の化合物を0.5%メチルセルロース水溶液
に懸濁し、1群3匹のラット(SD雄性)に、1日量3
00mg/kg割合で7日間経口投与した。その結果、
死亡及びその他の毒性症状は何ら観察されなかった。
【0072】以上の結果から明らかな如く、本発明の化
合物はスクアレン・エポキシダーゼを強力に阻害して、
コレステロールの生合成を阻害することから、コレステ
ロールの生合成機構の亢進及び/又はコレステロールの
過剰摂取等により惹起される各種疾患、例えば肥満、高
コレステロール血症、高脂血症及び動脈硬化症等の疾患
の治療及び予防に有効である。また本発明化合物のスク
アレン・エポキシダーゼ阻害作用は、真菌等には認めら
れず哺乳動物に特異的であること、更に毒性も極めて低
いことから、本発明は医薬の分野で非常に有用である。
【0073】本発明の式[I]の化合物は、経口又は非
経口的に投与することができ、そしてそのような投与に
適する形態に製剤化することにより、高コレステロール
血症、高脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予防に供す
ることができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあ
たり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添
加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能であ
る。その際の添加剤としては、製剤分野に於いて通常用
いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチ
ン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロク
リスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、
クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マ
グネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジ
ルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、
ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒ
ドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【0074】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
若しくは坐剤等の固形製剤;又は、例えばシロップ剤、
エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤があり、これ
らは、製剤分野に於ける通常の方法に従って調製するこ
とができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は
他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよ
い。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水
又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝
剤や保存剤を添加してもよい。
【0075】これらの製剤は、本発明化合物を全薬剤
1.0〜100重量%、好ましくは1.0〜60重量%
の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【0076】本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬
化剤又は抗高コレステロール血症剤として使用する場
合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体
重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等
により異なるが、一般に経口投与の場合、成人1日あた
り、0.01〜20mg/kgを1〜数回に分けて、ま
た非経口投与の場合は、0.001〜2mg/kgを1
〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【0077】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的
に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
【0078】
【実施例】
実施例1(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン−1−オールの製造 (E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン酸メチルエステル260m
gを塩化メチレン10mlに溶解し、−78℃で冷却撹
拌下、水素化ジイソブチルアルミニウムの1モルトルエ
ン溶液1.5mlを加えて同温で1.5時間撹拌する。
反応液にロシェル塩の飽和水溶液と塩化メチレンを加え
て分液し、有機層を分取後、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−100,
30g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]により精製す
れば、表題化合物230mg(収率:95%)が無色油
状物として得られる。
【0079】NMR(CDCl3)δ:1.22(9
H,s),1.50−1.64(2H,m),2.11
(2H,q,J=7.2Hz),2.25(2H,q,
J=6.6Hz),2.89(2H,br.d,J=
6.6Hz),4.03(2H,d,J=5.2H
z),5.50(1H,dt,J=15.8Hz,1.
6Hz),5.51−5.59(1H,m),5.99
(1H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),6.
36(1H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),
6.44(1H,d,J=15.8Hz),7.22−
7.49(6H,m),7.55(1H,br.s)上
記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8
−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オクタ
ジエン酸メチルエステルに代えて対応するカルボン酸の
エステル誘導体を用い、他は実施例1と同様な反応を行
うと、実施例2〜10のアルコール誘導体が得られる。
【0080】実施例2(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−2−ヘプテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
50−1.63(2H,m),1.76−1.87(2
H,m),2.09−2.18(2H,m),2.89
(2H,br.d,J=6.6Hz),4.00(2
H,s),4.00(2H,t,J=6.3Hz),
5.50(1H,dt,J=15.9Hz,1.8H
z),5.53(1H,br.t,J=6.9Hz),
5.99(1H,dt,J=15.9Hz,6.6H
z),6.82(1H,br.d,J=7.5Hz),
7.12(1H,m),7.18(1H,br.d,J
=7.5Hz),7.30(1H,t,J=7.5H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.45(1H,t,J=2.1Hz) 実施例3(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−4−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシ]エトキシ]−2−ブテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),2.
92(2H,br.d,J=6.7Hz),3.81−
3.84(2H,m),4.06(2H,br.s),
4.15−4.20(4H,m),5.50(1H,d
t,J=15.9Hz,1.5Hz),5.77(1
H,br.t,J=6.6Hz),5.96(1H,d
t,J=15.9Hz,6.7Hz),6.85(1
H,br.d,J=8.1Hz),7.16−7.21
(2H,m),7.30(1H,t,J=8.1H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.44(1H,t,J=2.1Hz) 実施例4(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシメチル]フェニル]−2−プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
45(1H,br.t,J=4.8Hz),3.15
(2H,dd,J=6.6Hz,1.2Hz),4.1
9(2H,d,J=4.8Hz),5.10(2H,
s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,1.
2Hz),6.06(1H,dt,J=15.9Hz,
6.6Hz),6.65(1H,br.s),6.90
(1H,ddd,J=6.7Hz,2.4Hz,0.5
Hz),7.18−7.39(9H,m),7.42
(1H,dd,J=2.4Hz,1.8Hz) 実施例5(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2
−チエニルメトキシ]フェニル]−2−プロペン−1−
オール mp:79−81℃ NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
48(1H,t,J=6.0Hz),3.06(2H,
dd,J=6.6Hz,1.8Hz),4.20(2
H,dd,J=6.0Hz,1.2Hz),5.22
(2H,s),5.57(1H,dt,J=15.9H
z,1.8Hz),6.09(1H,dt,J=15.
9Hz,6.6Hz),6.63(1H,br.s),
6.86−6.93(3H,m),7.23−7.38
(6H,m) 実施例6(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエ
ニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−プロペン
−1−オール mp:99−101℃ NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),3.
10(2H,dd,J=6.3Hz,1.5Hz),
4.24(2H,br.s),5.61(1H,dt,
J=15.9Hz,1.5Hz),6.14(1H,d
t,J=15.9Hz,6.3Hz),6.69(1
H,s),7.12−7.52(12H,m),7.7
4(1H,t,J=1.8Hz) 実施例7(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−3−[5−[3−(3−チエニル)
−2−プロペニルオキシメチル]−2−フリル]−2−
プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),3.
24(2H,dd,J=6.9Hz,1.5Hz),
4.16(2H,s),4.17(2H,dd,J=
6.3Hz,1.5Hz),4.49(2H,s),
5.59(1H,dt,J=15.9Hz,1.5H
z),6.09(1H,dt,J=15.9Hz,6.
9Hz),6.14(1H,dt,J=15.9Hz,
6.3Hz),6.25(1H,d,J=3.3H
z),6.34(1H,d,J=3.3Hz),6.3
7(1H,s),6.63(1H,d,J=15.9H
z),7.15−7.30(3H,m) 実施例8(E,E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチル−2
−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−
(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2
−プロペン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.46(6H,s),3.
14(2H,dd,J=6.3Hz,1.2Hz),
3.35(3H,s),4.25(2H,d,J=5.
4Hz),5.65(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.24(1H,dt,J=15.9H
z,6.3Hz),6.71(1H,s),7.14−
7.53(12H,m),7.73(1H,s) 実施例9(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]フェニル]−2−プロペン−1
−オール NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
47(1H,t,J=5.7Hz),2.97(4H,
s),3.03(2H,d,J=6.3Hz),4.2
1(2H,d,J=5.7Hz),5.57(1H,
d,J=15.9Hz),6.08(1H,dt,J=
15.9Hz,6.3Hz),6.64(1H,s),
7.07−7.14(4H,m),7.25−7.47
(7H,m) 実施例10(E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチル−2,4
−ヘプタジイニル)−3−[3−[2−[3−(3−チ
エニル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−プロペ
ン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.45(6H,s),3.
31(2H,s),3.34(3H,s),4.38
(2H,d,J=3.9Hz),6.69(1H,
s),7.15−7.53(12H,m),7.74
(1H,t,J=1.6Hz) 実施例11(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロパノールの製造 (E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステル72
0mgをエチルエーテル30mlに溶解し、氷冷撹拌
下、水素化アルミニウムリチウム116mgを加えた
後、同温度で1時間撹拌する。反応液に飽和食塩水を加
えて過剰の還元剤を分解後、1規定塩酸40mlとエチ
ルエーテル40mlを加えて抽出する。有機層を分取
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより
乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;
ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1]により精製す
れば、表題化合物662mg(収率:98%)が無色油
状物として得られる。
【0081】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.89(1H,m),2.10−2.19
(2H,m),2.61(2H,d,J=7.8H
z),3.46−3.51(2H,m),5.09(2
H,s),5.51(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.01(1H,dt,J=15.9H
z,7.5Hz),6.77−6.86(3H,m),
7.18−7.50(6H,m),7.56(1H,d
t,J=7.5Hz,1.5Hz),7.66(1H,
s) 上記反応で使用された原料化合物の(E)−2−(6,
6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3
−[3−(3−チエニル)フェニルメトキシ]フェニ
ル]プロピオン酸メチルエステルに代えて対応するカル
ボン酸のメチルエステル誘導体を用い、他は実施例11
と同様な反応を行うと、実施例12〜15のアルコール
体が得られる。
【0082】実施例12(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]プロパノール NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
86−2.06(1H,m),2.19(2H,t,J
=7.1Hz),2.67(2H,d,J=7.3H
z),3.56(2H,d,J=5.3Hz),5.5
4(1H,dt,J=15.7Hz,1.4Hz),
6.06(1H,dt,J=15.7Hz,7.1H
z),7.09(1H,dt,J=7.4Hz,1.7
Hz),7.15(2H,s),7.28−7.53
(9H,m),7.73(1H,t,J=1.2Hz) 実施例13(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]ヘ
プタノール NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),1.
10−2.00(10H,m),2.15(2H,t,
J=6.8Hz),3.55(2H,t,J=5.0H
z),4.00(2H,t,J=6.5Hz),5.4
5(1H,d,J=15.9Hz),5.99(1H,
dt,J=15.9Hz,7.2Hz),6.70−
7.45(7H,m) 実施例14(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクテン−1−オール NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),1.
30−1.50(5H,m),2.11−2.18(2
H,m),2.19−2.26(2H,m),3.51
−3.58(2H,m),5.49(1H,dt,J=
15.9Hz,1.5Hz),6.00(1H,dt,
J=15.9Hz,7.8Hz),6.24(1H,d
t,J=15.9Hz,6.9Hz),6.40(1
H,d,J=15.9Hz),7.29(1H,dt,
J=7.5Hz,1.4Hz),7.34(1H,t,
J=7.5Hz),7.40(1H,d,J=3.0H
z),7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.4
4(1H,dd,J=7.5Hz,1.4Hz),7.
47(1H,dd,J=3.0Hz,1.5Hz),
7.57(1H,m) 実施例15(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チ
エニルメトキシ]フェニル]プロパノール NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.
85−2.00(1H,m),2.13−2.20(2
H,m),2.64(2H,d,J=8.1Hz),
3.46−3.52(2H,m),5.20(2H,
s),5.53(1H,dt,J=15.3Hz,1.
2Hz),6.04(1H,dt,J=15.3Hz,
6.4Hz),6.81−6.88(3H,m),7.
20−7.38(6H,m) 実施例16(E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイ
ニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ニル]エテニル]フェニル]プロパノールの製造 (E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイ
ニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェ
ニル]エテニル]フェニル]プロピオン酸980mgを
エテルエーテル20mlに溶解し、氷冷撹拌下、水素化
アルミニウムリチウム132mgを数回に分け加えた
後、同温度で10分間撹拌する。反応液に飽和食塩水を
加えて過剰の還元剤を分解後、10%クエン酸水溶液2
0mlとエチルエーテル30mlを加えて分液する。有
機層を分取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥す
る。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルのショートカラムクロマトグラフィー[ヘキサン/酢
酸エチル=1/1]で粗精製後、中圧液体クロマトグラ
フィー[カラム:Lobar column,size
B,Lichroprep Si60F(メルク社
製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1→3/
1]により精製すれば、表題化合物625mg(収率6
8%)が無色油状物として得られる。
【0083】NMR(CDCl3)δ:1.25(9
H,s),2.00−2.15(1H,m),2.35
−2.43(2H,m),2.70−2.80(2H,
m),3.50−3.75(2H,m),7.10−
7.55(12H,m),7.75(1H,br.s) 実施例17(E,E)−3−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−3−オクテン−1−オール 実施例2で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−7−[3−(3−チ
エニル)フェノキシ]−2−ヘプテン−1−オール11
7mgを酢酸エチル5mlに溶解し、塩化メタンスルホ
ニル27μlとトリエチルアミン60μlを加えて氷冷
下に1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と酢酸エチルを加えて室温で15分間撹拌後、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。
乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、残渣をジメチルホルム
アミド5mlに溶解後、シアン化ナトリウム30mgを
加えて室温で4時間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエ
チルエーテルを加えて分液し、有機層を分取後、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで
減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;ヘ
キサン/酢酸エチル=10/1]により精製して、無色
油状の(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプ
テン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェ
ノキシ]−3−オクテンニトリル76mg(収率:64
%)を得る。
【0084】上記で得られたニトリル体72mgを塩化
メチレン3mlに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムの1モルトルエン溶液0.20mlを加えて−78
℃で2時間撹拌する。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶
液と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後、無
水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで溶媒を留去す
る。残渣をメタノール3mlに溶解後、水素化ホウ素ナ
トリウム13mgを加えて氷冷下に1時間撹拌する。反
応液を減圧濃縮後、残渣を飽和食塩水と塩化メチレンの
系で抽出し、分取した有機層を無水硫酸マグネシウムに
より乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー[Kieselgel 60F254,Ar
t.5717(メルク社製);ヘキサン/酢酸エチル=
3/1]により精製すれば、表題化合物13mg(収
率:18%)が無色油状物として得られる。
【0085】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.75
−1.87(2H,m),2.07−2.17(2H,
m),2.25(2H,br.t,J=6.0Hz),
2.82(2H,br.d,J=6.6Hz),3.6
5(2H,br.t,J=6.0Hz),4.00(2
H,t,J=8.1Hz),5.36(1H,br.
t,J=6.6Hz),5.50(1H,dt,J=1
5.9Hz,1.8Hz),5.94(1H,dt,J
=15.9Hz,6.6Hz),6.83(1H,b
r.d,J=8.1Hz),7.12(1H,br.
t,J=2.1Hz),7.18(1H,br.d,J
=8.1Hz),7.30(1H,t,J=8.1H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.45(1H,t,J=2.1Hz) 実施例183−[3−[(1E,6Z,9E)−7,13,13−
トリメチルテトラデカ−1,6,9−トリエン−11−
イニル]フェニル]チオフェンの製造 実施例1で得られた(E,E,E)−2−(6,6−ジ
メチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8−[3−(3
−チエニル)フェニル]−2,7−オクタジエン−1−
オール20mgを酢酸エチル2mlに溶解し、塩化メタ
ンスルホニル4.6μlとトリエチルアミン10.5μ
lを加えて氷冷下に1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて室温で15
分間撹拌後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥する。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残
渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解後、水素化トリエ
チルホウ素リチウムの1モルテトラヒドロフラン溶液
0.25mlを加えて氷冷下に2時間撹拌する。反応液
を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加
えて抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥、次いで減圧下に溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲ
ル C−200,4g;ヘキサン/酢酸エチル=100
/1→50/1]により精製すれば、表題化合物14m
g(収率:72%)が無色油状物として得られる。
【0086】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.45−1.51(2H,m),1.68
(3H,s),2.06(2H,q,J=7.0H
z),2.23(2H,q,J=6.6Hz),2.7
8(2H,d,J=6.6Hz),5.25(1H,b
r.t,J=7.0Hz),5.48(1H,dt,J
=15.8Hz,1.6Hz),5.97(1H,d
t,J=15.8Hz,6.6Hz),6.26(1
H,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),6.43
(1H,d,J=15.8Hz),7.25−7.47
(6H,m),7.55(1H,br.s) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オク
タジエン−1−オールに代えて対応するアルコール誘導
体を用い、他は実施例18と同様な反応を行うと、実施
例19〜27の化合物が得られる。
【0087】実施例193−[3−[(5Z,8E)−6−エチル−12,12
−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニルオ
キシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,t,J=
7.5Hz),1.23(9H,s),1.48−1.
60(2H,m),1.76−1.85(2H,m),
1.98(2H,br.q,J=7.5Hz),2.0
8(2H,m),2.80(2H,br.d,J=6.
6Hz),4.00(2H,t,J=6.6Hz),
5.23(1H,br.t,J=7.2Hz),5.4
7(1H,dt,J=15.6Hz,1.5Hz),
5.96(1H,dt,J=15.6Hz,6.6H
z),6.83(1H,br.d,J=7.8Hz),
7.12(1H,m),7.17(1H,br.d,J
=7.8Hz),7.30(1H,t,J=7.8H
z),7.37(1H,s),7.38(1H,s),
7.44(1H,t,J=2.3Hz) 実施例203−[3−[2−[(2Z,5E)−3,9,9−トリ
メチルデカ−2,5−ジエン−7−イニルオキシ]エト
キシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),1.
74(3H,br.s),2.85(2H,br.d,
J=6.6Hz),3.79(2H,t,J=4.8H
z),4.08(2H,br.d,J=6.6Hz),
4.17(2H,t,J=4.8Hz),5.46−
5.51(2H,m),5.96(1H,dt,J=1
5.9Hz,6.6Hz),6.85(1H,br.
d,J=8.1Hz),7.16−7.20(2H,
m),7.30(1H,t,J=8.1Hz),7.3
7(1H,s),7.38(1H,s),7.44(1
H,t,J=2.1Hz) 実施例213−[3−[3−[(1Z,4E)−2,8,8−トリ
メチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェニルメ
トキシ]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
88(3H,d,J=1.5Hz),2.96(2H,
dd,J=6.6Hz,1.5Hz),5.11(2
H,s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,
1.6Hz),6.10(1H,dt,J=15.9H
z,6.6Hz),6.40(1H,br.s),6.
94(1H,ddd,J=6.7Hz,2.3Hz,
0.5Hz),7.15−7.40(9H,m),7.
45(1H,dd,J=2.3Hz,2.1Hz) 実施例222−[3−[(1Z,4E)−2,8,8−トリメチル
ノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェノキシメチ
ル]−4−(3−チエニル)チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
88(3H,d,J=1.5Hz),2.98(2H,
dd,J=6.3Hz,1.3Hz),5.23(2
H,s),5.56(1H,dt,J=15.9Hz,
1.3Hz),6.10(1H,dt,J=15.9H
z,6.3Hz),6.37(1H,br.s),6.
83−6.88(3H,m),7.22−7.39(6
H,m) 実施例233−[3−[2−[3−[(1Z,4E)−2,8,8
−トリメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル]フェ
ニル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
90(3H,br.s),3.00(1H,d,J=
6.3Hz),5.60(1H,br.d,J=15.
9Hz),6.13(1H,dt,J=15.9Hz,
6.3Hz),6.41(1H,s),7.07−7.
51(2H,m),7.73(1H,s) 実施例24(E)−3−[3−[3−(2,8,8−トリメチル−
4−ノネン−6−イニル)フェノキシメチル]フェニ
ル]チオフェンの製造 NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=
6.6Hz),1.24(9H,s),1.77−1.
86(1H,m),1.88−1.99(1H,m),
2.06−2.17(1H,m),2.36(1H,d
d,J=13.5Hz,8.6Hz),2.61(1
H,dd,J=13.5Hz,6.0Hz),5.09
(2H,s),5.46(1H,dt,J=15.6H
z,1.5Hz),6.02(1H,dt,J=15.
6Hz,7.5Hz),7.74−7.86(3H,
m),7.19(1H,t,J=7.5Hz),7.3
4−7.50(5H,m),7.55(1H,dt,J
=7.8Hz,1.5Hz),7.67(1H,s) 実施例25(E,E)−3−[3−[2−[3−(2,8,8−ト
リメチル−4−ノネン−6−イニル)フェニル]エテニ
ル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=
6.4Hz),1.24(9H,s),1.85−2.
16(3H,m),2.40(1H,dd,J=13.
3Hz,7.7Hz),2.68(1H,dd,J=1
3.3Hz,6.0Hz),5.49(1H,d,J=
15.8Hz),6.06(1H,dt,J=15.8
Hz,7.4Hz),7.05(1H,d,J=7.3
Hz),7.14(2H,s),7.18−7.55
(9H,m),7.73(1H,s) 実施例26(E)−3−[3−(6,12,12−トリメチル−8
−トリデセン−10−イニルオキシ)フェニル]チオフ
ェン NMR(CDCl3)δ:0.87(3H,d,J=
6.6Hz),1.24(9H,s),1.11−1.
59(7H,m),1.80(2H,q,J=6.6H
z),1.92(1H,m),2.07(1H,m),
4.00(2H,t,J=6.6Hz),5.45(1
H,d,J=15.9Hz),5.99(1H,dt,
J=15.9Hz,7.2Hz),6.83(1H,d
d,J=7.8Hz,2.4Hz),7.10−7.2
0(2H,m),7.30(1H,t,J=7.8H
z),7.37(2H,d,J=2.1Hz),7.4
4(1H,t,J=2.1Hz) 実施例27(E)−3−[3−[2−[3−[(1Z,4E)−8
−メトキシ−2,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−
6−イニル]フェニル]エテニル]フェニル]チオフェ
mp:57−59℃ NMR(CDCl3)δ:1.47(6H,s),1.
91(3H,d,J=1.5Hz),3.03(2H,
dd,J=1.5Hz,6.6Hz),3.36(3
H,s),5.62(1H,dt,J=15.9Hz,
1.5Hz),6.23(1H,dt,J=15.9H
z,6.6Hz),6.44(1H,s),7.07−
7.52(12H,m),7.73(1H,t,J=
1.8Hz) 実施例283−[3−[(5Z,8E)−6,12,12−トリメ
チルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニルオキシ]
フェニル]チオフェン (E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−
3−オキソヘプタン酸メチルエステル750mgをテト
ラヒドロフラン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、ヨウ化
メチル0.16mlと60%油性水素化ナトリウム85
mgを加えて氷冷下に3時間撹拌する。反応液を水で希
釈後、酢酸を加えてpH7に中和し、酢酸エチルにより
抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、次いで減圧下に溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−
200,30g;ヘキサン/酢酸エチル=6/1]によ
り精製して、無色油状の(E)−2−メチル−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−7
−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−3−オキソヘ
プタン酸メチルエステル705mg(収率:92%)を
得る。
【0088】上記で得られたメチル体537mgをエタ
ノール8mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液
4mlを加えて70℃で2時間加温後、1規定塩酸によ
り酸性とし、還流下に更に2時間加熱する。反応液を減
圧濃縮後、残渣を水と酢酸エチルの混液に溶解し、有機
層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−200,
25g;ヘキサン/酢酸エチル=6/1]により精製し
て、無色油状の(E)−6,12,12−トリメチル−
1−[3−(3−チエニル)フェノキシ]トリデカ−8
−エン−10−イン−5−オン416mg(収率:86
%)を得る。
【0089】上記で得られたケトン体339mgをエタ
ノール5mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム84m
gを加えて室温で1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮後、残渣を水と塩化メチレンの系で抽出し、有機層を
常法通り後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ワコーゲル C−200,25g;ヘキサン/酢酸
エチル=4/1]により精製して、無色油状の(E)−
6,12,12−トリメチル−1−[3−(3−チエニ
ル)フェノキシ]トリデカ−8−エン−10−イン−5
−オール231mg(収率:68%)を得る。
【0090】上記で得られたアルコール体189mgを
塩化メチレン5mlに溶解し、塩化メタンスルホニル4
0μlと4−ジメチルアミノピリジン173mgを加え
て室温で2日間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をトル
エン5mlに溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−7−ウンデセン153mgを加えて100℃
で19時間加熱する。反応液を減圧濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−300,
30g;ヘキサン/酢酸エチル=100/1→50/
1]、次いで逆相高圧液体クロマトグラフィー[カラ
ム:Capcell Pak C18,((株)資生堂
製),移動相:メタノール/水=6/1]により精製す
れば、表題化合物4.3mg(収率:2.5%)が無色
油状物として得られる。
【0091】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.48−1.61(2H,m),1.70
−1.90(2H,m),2.00−2.12(2H,
m),2.78(2H,br.d,J=6.6Hz),
4.00(2H,t,J=6.4Hz),5.25(1
H,br.t,J=6.8Hz),5.47(1H,b
r.d,J=16Hz),5.96(1H,dt,J=
16.0Hz,6.6Hz),6.83(1H,br.
d,J=7.6Hz),7.10−7.22(2H,
m),7.30(1H,t,J=7.6Hz),7.3
7(1H,s),7.45(1H,t,J=2.2H
z) 実施例29(E,E,E)−3−[3−(7−メトキシメチル−1
3,13−ジメチルテトラデカ−1,6,9−トリエン
−11−イニル)フェニル]チオフェンの製造 実施例1で得られた(E,E,E)−2−(6,6−ジ
メチル−2−ヘプテン−4−イニル)−8−[3−(3
−チエニル)フェニル]−2,7−オクタジエン−1−
オール19.6mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解
し、氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム11.2
mgとヨウ化メチル60μlを加えて室温で4時間撹拌
する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈後、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去
し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー[Kiesel
gel 60F254,Art.5717(メルク社
製);ヘキサン/酢酸エチル=9/1]により精製すれ
ば、表題化合物10.2mg(収率:50%)が無色油
状物として得られる。
【0092】NMR(CDCl3)δ:1.22(9
H,s),1.52−1.63(2H,m),2.11
(2H,dt,J=14.7Hz,6.9Hz),2.
24(2H,dt,J=13.8Hz,6.5Hz),
2.85(2H,br.d,J=6.6Hz),3.2
8(3H,s),3.79(2H,s),5.48(1
H,dt,J=15.9Hz,1.5Hz),5.53
(1H,br.t,J=6.5Hz),5.97(1
H,dt,J=15.9Hz,6.6Hz),6.26
(1H,dt,J=15.9Hz,6.9Hz),6.
43(1H,d,J=15.9Hz),7.28−7.
31(1H,m),7.32(1H,t,J=7.8H
z),7.38−7.46(4H,m),7.55(1
H,m) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−2,7−オク
タジエン−1−オール及び/又はヨウ化メチルに代え
て、(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノ
キシ]−2−ヘプテン−1−オール及び/又はヨウ化エ
チルを用い、他は実施例29と同様な反応を行うと、実
施例30及び31の化合物が得られる。
【0093】実施例30(E,E)−3−[3−(6−メトキシメチル−12,
12−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニ
ルオキシ)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),1.
50−1.62(2H,m),1.78−1.87(2
H,m),2.13(2H,dt,J=7.2Hz,
5.7Hz),2.85(2H,br.d,J=6.9
Hz),3.27(3H,s),3.78(2H,
s),4.00(2H,t,J=6.3Hz),5.4
8(1H,dt,J=15.6Hz,1.5Hz),
5.53(1H,br.t,J=7.2Hz),5.9
7(1H,dt,J=15.6Hz,6.9Hz),
6.38(1H,br.d,J=7.8Hz),7.1
2(1H,m),7.17(1H,br.d,J=7.
8Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),
7.37(1H,s),7.38(1H,s),7.4
4(1H,t,J=2.4Hz) 実施例31(E,E)−3−[3−(6−エトキシメチル−12,
12−ジメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イニ
ルオキシ)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=
7.0Hz),1.23(9H,s),1.50−1.
70(2H,m),1.75−1.88(2H,m),
2.07−2.20(2H,m),2.88(2H,b
r.d,J=6.6Hz),3.42(2H,q,J=
7.0Hz),3.83(2H,br.s),4.01
(2H,t,J=6.4Hz),5.48(1H,d
t,J=15.8Hz,1.6Hz),5.52(1
H,br.t,J=7.0Hz),5.98(1H,d
t,J=15.8Hz,6.6Hz),6.83(1
H,br.d,J=8.0Hz),7.13(1H,
m),7.18(1H,br.d,J=8.0Hz),
7.30(1H,t,J=8.0Hz),7.37(1
H,s),7.38(1H,s),7.45(1H,
t,J=2.2Hz) 実施例32(E)−3−[3−[3−(2−メトキシメチル−8,
8−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フェノキシメ
チル]フェニル]チオフェンの製造 実施例11で得られた(E)−2−(6,6−ジメチル
−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[3−(3
−チエニル)フェニルメトキシ]フェニル]プロパノー
ル44.4mgをジメチルホルムアミド1mlに溶解
し、氷冷撹拌下、ヨウ化メチル17.4μlと60%油
性水素化ナトリウム8mgを加えた後室温で4時間撹拌
する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈後、有
機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコ
ーゲルC−200,7g;ヘキサン/酢酸エチル=19
/1]により精製すれば、表題化合物39mg(収率:
80%)が無色油状物として得られる。
【0094】NMR(CDCl3)δ:1.24(9
H,s),1.96(1H,m),2.05−2.20
(2H,m),2.50−2.70(2H,m),3.
20(2H,d,J=5.4Hz),3.29(3H,
s),5.09(2H,s),5.48(1H,dt,
J=16.2Hz,1.5Hz),5.99(1H,d
t,J=16.2Hz,7.2Hz),6.75−6.
86(3H,m),7.20(1H,t,J=7.8H
z),7.34−7.49(5H,m),7.55(1
H,dt,J=7.5Hz,1.8Hz),7.67
(1H,br.s) 実施例33(E,E)−2−[3−(2−メトキシメチル−8,8
−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル)フェノ
キシメチル]−4−(3−チエニル)チオフェンの製造 実施例5で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[4−
(3−チエニル)−2−チエニルメトキシ]フェニル]
−2−プロペン−1−オ−ル1.03g及びヨウ化メチ
ル3mlをテトラヒドロフラン18mlとジメチルホル
ムアミド2mlの溶液に溶解し、氷冷撹拌下、60%油
性水素化ナトリウム0.11gを数回に分け加えた後、
氷冷下に2時間、続いて室温で5時間撹拌する。反応液
に酢酸を加えて弱酸性とした後、溶媒を減圧留去し、残
渣を水と酢酸エチルの混液に溶解後有機層を分取する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥し、乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去する。残渣
をシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィー[ワ
コーゲル C−200,10g;ヘキサン/酢酸エチル
=10/1]で処理後、中圧液体クロマトグラフィー
[カラム:Lobar column,sizeB,L
ichroprep Si60F(メルク社製);溶出
溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/1→15/1]に
より精製すれば、表題化合物0.51g(収率48%)
が白色結晶性固体、mp:67−68℃として得られ
る。
【0095】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),3.03(2H,dd,J=6.3Hz,
1.2Hz),3.37(3H,s),3.95(2
H,d,J=1.2Hz),5.21(2H,s),
5.55(1H,dt,J=15.9Hz,1.2H
z),6.79(1H,dt,J=15.9Hz,6.
3Hz),6.60(1H,t,J=1.2Hz),
6.86−6.90(3H,m),7.22−7.37
(6H,m) 上記反応で使用された原料化合物の(E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3
−[3−[4−(3−チエニル)−2−チエニルメトキ
シ]フェニル]−2−プロペン−1−オ−ルに代えて対
応するアルコール誘導体を用い、他は実施例33と同様
な反応を行うと、実施例34〜40の化合物が得られ
る。
【0096】実施例34(E,E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキシメ
チル−8,8−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フ
ェニル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),2.
00(1H,m),2.08−2.25(2H,m),
2.61(1H,dd,J=13.5Hz,6.6H
z),2.69(1H,dd,J=13.5Hz,7.
2Hz),3.24(2H,d,J=5.4Hz),
3.36(3H,s),5.51(1H,dt,J=1
5.9Hz,1.5Hz),6.03(1H,dt,J
=15.9Hz,7.5Hz),7.05−7.52
(10H,m),7.73(1H,t,J=1.8H
z) 実施例35(E,E)−3−[3−(7−メトキシメチル−13,
13−ジメチルテトラデカ−1,9−ジエン−11−イ
ニル)フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.25(9H,s),1.
31−1.43(2H,m),1.43−1.54(2
H,m),1.68(1H,m),2.05(2H,
m),3.26(2H,d,J=5.9Hz),3.3
3(3H,s),5.49(1H,dt,J=15.9
Hz,1.5Hz),6.01(1H,dt,J=1
5.9Hz,7.6Hz),6.28(1H,dt,J
=15.9Hz,6.9Hz),6.43(1H,d,
J=15.9Hz),7.29(1H,dt,J=7.
5Hz,1.4Hz),7.34(1H,t,J=7.
5Hz),7.40(1H,d,J=3.0Hz),
7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.44(1
H,dt,J=7.5Hz,1.4Hz),7.47
(1H,dd,J=3.0Hz,1.5Hz),7.5
7(1H,m) 実施例36(E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキシメチル
−8,8−ジメチル−4,6−ノナジイニル)フェニ
ル]エテニル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),2.
06−2.18(1H,m),2.33(1H,dd,
J=17.1Hz,5.5Hz),2.36(1H,d
d,J=17.1Hz,6.1Hz),2.71(1
H,dd,J=13.2Hz,7.5Hz),2.76
(1H,dd,J=13.2Hz,7.1Hz),3.
35(3H,s),3.35(2H,d,J=5.5H
z),7.10(1H,dt,J=7.6Hz,1.5
Hz),7.15(2H,s),7.29(1H,t,
J=7.7Hz),7.35−7.52(8H,m),
7.73(1H,t,J=1.6Hz) 実施例37(E,E,E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキ
シメチル−8,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6
−イニル)フェニル]エテニル]フェニル]チオフェン mp:98−99℃ NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),3.
06(2H,dd,J=6.5Hz,1.5Hz),
3.39(3H,s),3.99(2H,d,J=0.
9Hz),5.60(1H,dt,J=15.9Hz,
1.7Hz),6.13(1H,dt,J=15.9H
z,6.5Hz),6.65(1H,s),7.15
(3H,s),7.30−7.50(9H,m),7.
73(1H,m) 実施例38(E,E)−3−[3−[2−[3−(2−メトキシメ
チル−8,8−ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イ
ニル)フェニル]エチル]フェニル]チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.24(9H,s),2.
96(4H,s),2.99(2H,dd,J=6.0
Hz,1.0Hz),3.36(3H,s),3.95
(2H,s),5.54(1H,dt,J=15.9H
z,1.0Hz),6.06(1H,dt,J=15.
9Hz,6.0Hz),6.59(1H,s),7.0
8−7.13(4H,m),7.23−7.44(7
H,m) 実施例39(E)−2−[3−(2−メトキシメチル−8,8−ジ
メチル−4−ノネン−6−イニル)フェノキシメチル]
−4−(3−チエニル)チオフェン NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),1.
90−2.01(1H,m),2.06−2.22(2
H,m),2.54−2.70(2H,m),3.22
(2H,d,J=5.7Hz),3.31(3H,
s),5.22(2H,s),5.49(1H,dt,
J=15.9Hz,8.4Hz),6.79−6.87
(3H,m),7.27−7.37(6H,m) 実施例40(E,E,E)−5−(2−メトキシメチル−8,8−
ジメチルノナ−1,4−ジエン−6−イニル)−2−
[3−(3−チエニル)−2−プロペニルオキシメチ
ル]フラン NMR(CDCl3)δ:1.21(9H,s),3.
21(2H,dd,J=6.6Hz,1.5Hz),
3.33(3H,s),3.93(2H,s),4.1
6(2H,dd,J=6.0Hz,1.5Hz),4.
49(2H,s),5.57(1H,dt,J=15.
9Hz,1.5Hz),6.07(1H,dt,J=1
5.9Hz,6.6Hz),6.14(1H,dt,J
=15.9Hz,6.0Hz),6.25(1H,d,
J=3.3Hz),6.32−6.36(2H,m),
6.62(1H,d,J=15.9Hz),7.15−
7.28(3H,m) 実施例41(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]−2−ヘプテニルアセタートの製造 実施例2で得られた(E,E)−2−(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)−7−[3−(3−チ
エニル)フェノキシ]−2−ヘプテン−1−オール1
8.8mgをピリジン2mlに溶解し、無水酢酸1ml
を加えて室温で18時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を分
取後、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続
いて飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣を分取薄層クロマ
トグラフィー[Kieselgel 60F254,Ar
t.5717(メルク社製);ヘキサン/酢酸エチル=
5/1]により精製すれば、表題化合物18.8mg
(収率:91%)が無色油状物として得られる。
【0097】NMR(CDCl3)δ:1.22(9
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.73
−1.90(2H,m),2.06(3H,s),2.
05−2.21(2H,m),2.88(2H,br.
d,J=6.6Hz),4.04(2H,t,J=6.
4Hz),4.46(2H,br.s),5.48(1
H,dt,J=16.0Hz,1.0Hz),5.60
(1H,br.t,J=7.2Hz),5.96(1
H,dt,J=16.0Hz,6.6Hz),6.82
(1H,br.d,J=8.0Hz),7.12(1
H,m),7.18(1H,m),7.30(1H,
t,J=8.0Hz),7.37(1H,s),7.3
9(1H,s),7.45(1H,t,J=2.2H
z) 実施例42(E,E)−3−[3−(12,12−ジメチル−6−
メチルチオメチルトリデカ−5,8−ジエン−10−イ
ニルオキシ)フェニル]チオフェンの製造 実施例17と同様な方法により得られた(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−2−ヘプテ
ニルメタンスルホナート66mgをメタノール5mlに
溶解し、ナトリウムメタンチオレートの15%水溶液
0.2mlを加えて室温で2時間撹拌する。反応液を減
圧濃縮後、残渣を水とエチルエーテルの系で抽出し、有
機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を分取
薄層クロマトグラフィー[Kieselgel 60F
254,Art.5717(メルク社製);ヘキサン/酢
酸エチル=9/1]により精製すれば、表題化合物3
7.4mg(収率:85%)が無色油状物として得られ
る。
【0098】NMR(CDCl3)δ:1.23(9
H,s),1.50−1.65(2H,m),1.73
−1.88(2H,m),1.93(3H,s),2.
06−2.20(2H,m),2.95(2H,br.
d,J=6.6Hz),3.05(2H,s),4.0
1(2H,t,J=6.4Hz),5.36(1H,b
r.t,J=7.4Hz),5.50(1H,br.
d,J=15.8Hz),5.96(1H,dt,J=
15.8Hz,6.6Hz),6.83(1H,br.
d,J=7.8Hz),7.12(1H,m),7.1
7(1H,br.d,J=7.8Hz),7.30(1
H,t,J=7.8Hz),7.37(1H,s),
7.38(1H,s),7.45(1H,t,J=2.
1Hz) 実施例43(E,E)−3−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−4−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]−2−ブタノール
の製造 ジメチルスルホキシド3.6μlと塩化メチレン2ml
の混液に、窒素雰囲気下、−78℃に冷却撹拌しながら
塩化オキサリル44μlを滴下し、同温度で10分間撹
拌する。この液に、実施例12で得られた(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]フェニル]プロパノール105mgの塩化メ
チレン溶液(0.4ml)を、−78℃で冷却撹拌下滴
下し、同温度で20分間撹拌後、トリエチルアミン20
0μlを加え、更に−78℃で20分間撹拌する。溶媒
を減圧留去後、残渣を水とエチルエーテルの系で分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を中圧
液体クロマトグラフィー[カラム:Lobar col
umn,size A,Lichroprep Si6
0F(メルク社製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル
=20/1]により精製すれば、(E)−2−(6,6
−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−
[2−[3−(3−チエニル)フェニル]エテニル]フ
ェニル]プロピオンアルデヒド76.6mg(収率:7
3%)が無色油状物として得られる。
【0099】上記で得られたアルデヒド体24mgをエ
チルエーテル2mlに溶解し、窒素雰囲気下、−78℃
に冷却撹拌しながらメチルリチウムの1モルエチルエー
テル溶液200μlを加えた後、冷却を止めて10分間
撹拌する。反応液に水とエチルエーテルを加えて希釈、
有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣を中
圧液体クロマトグラフィー[カラム:Lobar co
lumn,size A,Lichroprep Si
60F(メルク社製);溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチ
ル=10/1→5/1]により精製すれば、表題化合物
18mg(収率:73%)が無色油状物として得られ
る。
【0100】NMR(CDCl3)δ:1.18−1.
26(3H,m),1.24(9H,s),1.80−
1.92(1H,m),2.00−2.32(2H,
m),2.53−2.64(1H,m),2.72−
2.82(1H,m),3.82−3.90(1H,
m),5.51(1H,dt,J=15.9Hz,1.
5Hz),5.97−6.11(1H,m),7.06
−7.11(11H,m),7.15(2H,s),
7.25−7.51(9H,m),7.73(1H,
t,J=1.3Hz), 実施例44(E,E)−3−[2−[3−(2−エテニル−8,8
−ジメチル−4−ノネン−6−イニル)フェニル]エテ
ニル]フェニル]チオフェンの製造 メチルトリフェニルホスホニウムブロミド100mgを
テトラヒドロフラン1mlに溶解し、−78℃で冷却撹
拌下、n−ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液2
00μlを加えた後、室温で10分間撹拌する。反応液
を再び−78℃に冷却し、撹拌下に、実施例43で得ら
れた(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]フェニル]プロピオンアルデ
ヒド32mgのテトラヒドロフラン溶液(0.4ml)
を加えて同温で20分間、続いて室温で20分間撹拌す
る。反応液をヘキサンで希釈し、不溶物を濾別後溶媒を
減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[ワコーゲル C−200,5g;ヘキサン/酢酸
エチル=20/1]により精製すれば、表題化合物29
mg(収率:91%)が無色油状物として得られる。
【0101】NMR(CDCl3)δ:1.24(9
H,s),2.19−2.26(2H,m),2.46
(1H,six,J=6.7Hz),2.63(1H,
dd,J=13.5Hz,7.6Hz),2.72(1
H,dd,J=13.5Hz,6.7Hz),4.94
(1H,ddd,J=17.1Hz,1.6Hz,1.
2Hz),5.00(1H,ddd,J=10.5H
z,1.6Hz,0.8Hz),5.48(1H,d
t,J=16.2Hz,1.5Hz),5.69(1
H,ddd,J=17.1Hz,10.5Hz,7.8
Hz),6.02(1H,dt,J=16.2Hz,
7.2Hz),7.05(1H,dt,J=7.6H
z,1.5Hz),7.14(2H,s),7.24−
7.51(9H,m),7.73(1H,t,J=1.
6Hz) 実施例45実施例33の化合物を主薬とする散剤の製造 実施例33の化合物25部をエタノール及びクロロホル
ム各500部からなる混液に溶解し、ポリビニルピロリ
ドンK−30 75部を加えて常法により減圧乾固す
る。残渣の固形物を微粒状に粉砕後、乳糖250部、ト
ウモロコシデンプン145分及びステアリン酸マグネシ
ウム5部を加えて均一に混合し、500mg中主薬25
mgを含有する散剤とする。
【0102】実施例46実施例33の化合物を主薬とするカプセル剤の製造 実施例33の化合物25部をエタノール及びクロロホル
ム各500部からなる混液に溶解し、ポリビニルピロリ
ドンK−30 72.5部及びトウィーン602.5部
を加えて常法により減圧乾固する。残渣の固形物を微粒
状に粉砕後、乳糖50部、トウモロコシデンプン45部
及びステアリン酸マグネシウム5部を加えて均一に混合
し、このうち各200mgをゼラチン硬カプセルに充填
して、1カプセル中、主薬25mgを含有するカプセル
剤とする。
【0103】実施例47実施例33の化合物を主薬とするカプセル剤の製造 実施例33の化合物25部を水1000部に懸濁し、β
−シクロデキストリン150部を加えて室温で12時間
撹拌後、水1000部を追加してさらに室温で3時間撹
拌する。常法により凍結乾燥後、得られた綿状の固形物
を軽く粉砕し、各70mgをゼラチン硬カプセルに充填
して、1カプセル中、主薬10mgを含有するカプセル
剤とする。
【0104】参考例1(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−8−[3−(3−チエニル)フェニ
ル]−2,7−オクタジエン酸メチルエステルの製造 4−シアノブチルトリフェニルホスホニウムブロミド4
4.6gをジメチルホルムアミド250mlに溶解し、
氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム4.2gを加
えて同温度で30分撹拌後、3−(3−チエニル)ベン
ズアルデヒド18gを加えて室温で更に20時間撹拌す
る。反応液を水で希釈し、酢酸を加えて中和後溶媒を減
圧留去する。残渣を水とエチルエーテルの系で分液し、
有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−
100,500g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で
精製して、無色油状の(E)−6−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]−5−ヘキセンニトリル23.2gを得
る。
【0105】上記のニトリル体3.64gと活性化亜鉛
末3.92gをテトラヒドロフラン50mlに加え、こ
の液に、還流加熱撹拌下、ブロモ酢酸メチルエステル
4.54mlを1時間を要して滴下後、更に還流下に1
時間撹拌する。反応液に10%塩酸100mlを加えて
室温で30分間撹拌後、テトラヒドロフランを減圧留去
し、残留液に塩化メチレンを加えて抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄後常法通り後処理し、生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C−20
0,100g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で精製
して、無色油状の(E)−8−[3−(3−チエニル)
フェニル]−3−オキソ−7−オクテン酸メチルエステ
ル2.33gを得る。
【0106】上記で得られたβ−ケトエステル体1.3
1gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷撹拌
下、60%油性水素化ナトリウム174mg及び(E)
−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミ
ド(約5%のZ体を含む)885mgを加えて氷冷下に
3時間撹拌する。反応液に酢酸を加えて中和後、水と酢
酸エチルを加えて抽出し、有機層を分取後常法により後
処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/酢酸エ
チル=10/1]で精製して、無色油状の(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−8−[3−(3−チエニル)フェニル]−3−オキソ
−7−オクテン酸メチルエステル609mgを得る。
【0107】上記で得られた2−ヘプテン−4−イニル
体606mgをメタノール5mlに溶解し、氷冷撹拌
下、水素化ホウ素ナトリウム26mgを加えて氷冷下に
30分間撹拌する。反応液に水と塩化メチレンを加えて
分液し、有機層を分取後常法により後処理し、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C
−100,20g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]で
精製して、無色油状の(E,E)−3−ヒドロキシ−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
8−[3−(3−チエニル)フェニル]−7−オクテン
酸メチルエステル603mgを得る。
【0108】上記で得られたアルコール体603mgを
塩化メチレン7mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン279μlと塩化メタンスルホニル124μlを
加えて氷冷下に1時間撹拌する。反応液に水と塩化メチ
レンを加えて分液し、有機層を5%塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、次いで溶媒を減圧留去する。残渣
を塩化メチレン10mlに再び溶解後、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン0.3mlを
加えて室温で一夜撹拌する。反応液を酢酸で中和後、水
と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後常法に
より後処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[ワコーゲル C−200,50g;ヘキサン/
酢酸エチル=9/1]により精製すれば、無色油状の表
題化合物271mgが得られる。
【0109】上記で使用された原料化合物の(E)−6
−[3−(3−チエニル)フェニル]−5−ヘキセンニ
トリルに代えて5−[3−(3−チエニル)フェノキ
シ]バレロニトリル[3−(3−チエニル)フェノール
と5−ブロモバレロニトリルをジメチルホルムアミド
中、水素化ナトリウムの存在下に縮合させて合成]を用
い、他は参考例1と同様な反応を行うと、(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−7−[3−(3−チエニル)フェノキシ]−2−ヘプ
テン酸メチルエステルが得られる。
【0110】参考例2(E,E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエ
ニル)フェニル]エテニル]フェニル]アクリル酸エチ
ルエステルの製造 ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル3.34gをエタ
ノール40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム594mgを加えた後、(E)−6,6−
ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド600m
gのエタノール溶液(10ml)を滴下して室温で5時
間撹拌する。反応液を1規定塩酸で中和後減圧濃縮し、
残渣を水と酢酸エチルの混液に溶解後、有機層を分取
し、常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ワコーゲル C−200,140g;
ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1]で精製して、
無色油状の(E)−ジエチルホスホノ(6,6−ジメチ
ル−2−ヘプテン−4−イニル)酢酸エチルエステル6
86mgを得る。
【0111】上記で得られたホスホナート483mgと
(E)−3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]ベンズアルデヒド409mgをテトラヒドロ
フラン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム56mgを加えて氷冷下に30分間撹拌
後、ジメチルホルムアミド10mlを加えて更に30分
間撹拌する。反応液に水とエチルエーテルを加えて分液
し、有機層を分取後常法通り後処理し、生成物を少量の
シリカゲルで処理後、中圧液体クロマトグラフィー[L
obar column,size B,Lichro
prep Si60F(メルク社製);ヘキサン→ヘキ
サン/酢酸エチル=15/1]により精製すれば、無色
油状の表題化合物402mgが得られる。
【0112】上記で使用された原料化合物の(E)−3
−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]エテニル]
ベンズアルデヒドに代えて対応するアルデヒド誘導体を
用い、他は参考例2と同様な反応を行うと、(E,E)
−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニ
ル)−4−[2−[3−(3−チエニル)フェノキシ]
エトキシ]クロトン酸エチルエステル、(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
3−[3−[3−(3−チエニル)フェノキシメチル]
フェニル]アクリル酸エチルエステル、(E,E)−2
−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−
3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チエニルメト
キシ]フェニル]アクリル酸エチルエステル及び(E,
E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4
−イニル)−3−[5−[3−(3−チエニル)−2−
プロペニルオキシメチル]−2−フリル]アクリル酸エ
チルエステルがそれぞれ得られる。
【0113】参考例3(E,E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチル−2
−ヘプテン−4−イニル)−3−[3−[2−[3−
(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]アク
リル酸エチルエステルの製造 ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル3.36gをエタ
ノール40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素
化ナトリウム0.60gを加えた後、(E)−6−メト
キシ−6−メチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド
1.09gを滴下して、氷冷下に1時間、次いで室温で
5時間撹拌する。反応液に酢酸15mlを加え、溶媒を
減圧留去後、残渣を水と酢酸エチルの系で抽出する。有
機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[ワコーゲルC−200,100g;
ヘキサン/酢酸エチル=1/2]及び中圧液体クロマト
グラフィー[Lobar column,size
B,LichroprepSi60F(メルク社製);
ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/2]で精製して、
無色油状の(E)−ジエチルホスホノ(6−メトキシ−
6−メチル−2−ヘプテン−4−イニル)酢酸エチルエ
ステル1.01gを得る。
【0114】上記で得られたホスホナート378mgと
(E)−3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]ベンズアルデヒド291mgをテトラヒドロ
フラン7mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水素化
ナトリウム40mgを加えて、氷冷下に30分間、次い
で室温で1時間撹拌する。反応液に水とエチルエーテル
を加えて分液し、有機層を常法通り後処理後、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル C
−100,20g;ヘキサン/酢酸エチル=4/1]に
より精製すれば、無色油状の表題化合物454mgが得
られる。
【0115】上記で使用された原料化合物(E)−6−
メトキシ−6−メチル−2−ヘプテン−4−イニルブロ
ミド及び/又は(E)−3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エテニル]ベンズアルデヒドに代えて、
それぞれ(E)−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4
−イニルブロミド若しくは6−メトキシ−6−メチル−
2,4−ヘプタジイニルブロミド及び/又は3−[2−
[3−(3−チエニル)フェニル]エチル]ベンズアル
デヒドを用い、他は参考例3と同様な反応を行うと、
(E,E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−
4−イニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]フェニル]アクリル酸エチルエ
ステル及び(E,E)−2−(6−メトキシ−6−メチ
ル−2,4−ヘプタジイニル)−3−[3−[2−[3
−(3−チエニル)フェニル]エテニル]フェニル]ア
クリル酸エチルエステルが得られる。
【0116】参考例4(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[3−(3−チエニル)フェニル
メトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステルの製
マロン酸ジメチルエステル4.05mlをジメチルホル
ムアミド40mlに溶解し、氷冷撹拌下、60%油性水
素化ナトリウム1.29g、及び(E)−6,6−ジメ
チル−2−ヘプテン−4−イニルブロミド(約5%のZ
−体を含む)6.5gを徐々に加えた後、同温度で1時
間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエチルエーテルを加
えて分液し、エーテル層を分取後、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで溶媒を減圧留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,400g;ヘキサン/酢酸
エチル=19/1→9/1]で精製して、無色油状の
(E)−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル
マロン酸ジメチルエステル6.26gを得る。
【0117】上記で得られたモノアルキル体3.2gを
エタノール60mlに溶解し、4規定水酸化ナトリウム
水溶液30mlを加えて2時間加熱還流する。反応液を
減圧濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルの混液に溶
解後、6規定塩酸を加えてpH1の酸性とする。有機層
を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
により乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をキシレン30
mlに溶解し、150℃で2時間加熱後、再び溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ワコーゲル C−200,100g;塩化メチレン
→塩化メチレン/メタノール=50/1]で精製後、ジ
アゾメタンのエチルエーテル溶液を用いてメチルエステ
ル化して、淡黄色油状の(E)−8,8−ジメチル−4
−ノネン−6−イン酸メチルエステル1.85gを得
る。
【0118】上記で得られたエステル体427mg、3
−[3−(3−ブロモメチルフェノキシメチル)フェニ
ル]チオフェン790mg及びヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド(HMPA)1.52mlをテトラヒドロ
フラン22mlに溶解し、−78℃で冷却撹拌下、リチ
ウムヘキサメチルジシラザン([Me3Si]2NLi)
の1Mテトラヒドロフラン溶液2.2mlを加えて同温
度で30分間撹拌する。反応液に飽和食塩水とエチルエ
ーテルを加えて分液し、有機層を分取後常法により後処
理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/酢酸エ
チル=30/1→20/1]により精製すれば、無色油
状の表題化合物727mgが得られる。
【0119】上記反応で使用された原料化合物の(E)
−6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニルブロミ
ド及び/又は3−[3−(3−ブロモメチルフェノキシ
メチル)フェニル]チオフェンに代えて、それぞれ6,
6−ジメチル−2,4−ヘプタジイニルブロミド及び/
又は(E)−3−[3−[2−(3−ブロモメチルフェ
ニル)エテニル]フェニル]チオフェン、2−(3−ブ
ロモメチルフェノキシメチル)−4−(3−チエニル)
チオフェン、3−[3−(5−ヨードペンタノキシ)フ
ェニル]チオフェン若しくは(E)−3−[3−(6−
ヨード−1−ヘキセニル)フェニル]チオフェンを用
い、他は参考例4と同様な反応を行うと、(E,E)−
2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)
−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]
エテニル]フェニル]プロピオン酸メチルエステル、
(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−
イニル)−3−[3−[4−(3−チエニル)−2−チ
エニルメトキシ]フェニル]プロピオン酸メチルエステ
ル、(E)−2−(6,6−ジメチル−2,4−ヘプタ
ジイニル)−3−[3−[2−[3−(3−チエニル)
フェニル]エテニル]フェニル]プロピオン酸メチルエ
ステル、(E)−2−(6,6−ジメチル−2−ヘプテ
ン−4−イニル)−7−[3−(3−チエニル)フェノ
キシ]ヘプタン酸メチルエステル及び(E,E)−2−
(6,6−ジメチル−2−ヘキセン−4−イニル)−8
−[3−(3−チエニル)フェニル]−7−オクテン酸
メチルエステルが得られる。
【0120】参考例52−[3−(3−チエニル)フェノキシ]エトキシアセ
トアルデヒドの製造 クロロクロム酸ピリジニウム352mg、酢酸ナトリウ
ム274mg、モレキュラーシーブス(4A)130m
g及び塩化メチレン5mlの混液に2−[2−[3−
(3−チエニル)フェノキシ]エトキシ]エタノール1
26mgの塩化メチレン溶液(2ml)を加え、室温で
1.5時間撹拌後、反応液をエチルエーテルで希釈、次
いでシリカゲルを加えて不溶物を濾去する。濾液を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ワコーゲル C−200,10g;ヘキサン/酢酸エ
チル=4/1→2/1]により精製すれば、無色油状の
表題化合物45mgが得られる。
【0121】参考例63−[2−[3−(3−チエニル)フェニル]エチル]
ベンズアルデヒドの製造 3−(3−チエニル)ベンズアルデヒド1.88g及び
3−メトキシカルボニルフェニル(トリフェニル)ホス
ホニウムブロミド5.9gをテトラヒドロフラン60m
lとジメチルホルムアミド6mlの混液に加え、氷冷撹
拌下、60%油性水素化ナトリウム0.48gを加えて
室温で6時間撹拌する。反応液を酢酸で中和後、溶媒を
減圧留去し、残渣を水と塩化メチレンの系で抽出する。
有機層を常法通り後処理後、生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー[ワコーゲルC−200,60g;
ヘキサン/酢酸エチル=10/1]で精製して、白色結
晶性固体の(Z)−3−[2−[3−(3−チエニル)
フェニル]エテニル]安息香酸メチルエステル1.24
gを得る。
【0122】上記で得られたエテニル体1.24gを酢
酸12mlと酢酸エチル12mlの混液に加え、10%
パラジウム−炭素触媒0.24gの存在下、4kg/c
2の水素圧で24時間還元する。触媒で濾別後、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[ワコーゲル C−200,60g;ヘキサン/塩
化メチレン=10/1→3/1]及び中圧液体クロマト
グラフィー[Lobar column,size
B,Lichroprep Si60F(メルク社
製);ヘキサン/酢酸エチル=50/1→20/1]で
精製して、無色油状の3−[2−[3−(3−チエニ
ル)フェニル]エチル]安息香酸メチルエステル0.7
9gを得る。
【0123】上記で得られたエステル体0.78gをエ
チルエーテル10mlに溶解し、氷冷撹拌下、水素化ア
ルミニウムリチウム0.16gを加えて同温で1時間撹
拌する。反応液に飽和食塩水を加えて過剰の還元剤を分
解後、1規定塩酸により中和し、続いてエチルエーテル
及び水を加えて抽出する。有機層を分取後、常法通り後
処理して、白色結晶性粉末の3−[2−[3−(3−チ
エニル)フェニル]エチル]ベンジルアルコール0.6
9gを得る。
【0124】上記で得られたアルコール体0.38gを
塩化メチレン15mlに溶解し、活性二酸化マンガン
1.5gを加えて室温で6時間撹拌する。沈澱を濾別
し、濾液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[ワコーゲル C−200,20g;ヘキ
サン/塩化メチレン=1/1]により精製すれば、無色
油状の表題化合物0.35gが得られる。
【0125】参考例7(E)−3−[3−(6−ヨード−1−ヘキセニル)フ
ェニル]チオフェンの製造 4−シアノブチル(トリフェニル)フォスホニウムブロ
ミド44.6gをジメチルホルムアミド250mlに懸
濁し、氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム4.2
gを加えて同温度で30分間撹拌後、3−(3−チエニ
ル)ベンズアルデヒド18gを加えて室温で20時間撹
拌する。反応液に水及び酢酸を加えて中和後、溶媒を減
圧留去し、残渣を常法通り後処理後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー[ワコーゲル C−100,500
g;ヘキサン/酢酸エチル=5/1]で精製して、無色
油状の(E)−3−[3−(5−シアノ−1−ペンテニ
ル)フェニル]チオフェン23.2gが得られる。
【0126】上記で得られたシアノ体1.9gを塩化メ
チレン40mlに溶解し、−78℃で冷却撹拌下、水素
化ジイソブチルアルミニウムの1モルトルエン溶液22
mlを加えて同温度で2時間撹拌する。反応液に飽和食
塩水と塩化メチレンを加えて分液し、有機層を分取後、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別
後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール30mlに溶
解後、水素化ホウ素ナトリウム0.3gを加えて室温で
1時間撹拌する。反応液を減圧乾固後、残渣を水と酢酸
エチルの系で抽出し、有機層を常法通り後処理後、得ら
れた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワ
コーゲル C−200,50g;ヘキサン/酢酸エチル
=7/1]で精製して、無色油状の(E)−6−[3−
(3−チエニル)フェニル]−5−ヘキセン−1−オー
ル1.82gを得る。
【0127】上記で得られたアルコール体1.72gを
酢酸エチル30mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリエチル
アミン1ml及び塩化メタンスルホニル0.7mlを加
えて同温度で30分間撹拌する。反応液に飽和食塩水を
加えて室温で15分間撹拌後、有機層を分取し、無色硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をジ
メチルホルムアミド30mlと水10mlの混液に溶解
し、ヨウ化カリウム5.0gを加えて90℃で3時間加
熱撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣を水とエチルエ
ーテルの系で抽出し、有機層を常法通り後処理後、生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ワコーゲル
C−200,100g;ヘキサン/酢酸エチル=20
/1]により精製すれば、無色油状の表題化合物2.2
7gが得られる。
【0128】
【発明の効果】本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン
・エポキシダーゼを阻害することによりコレステロール
の生合成を阻害し、血中コレステロール値を低下させ
る。従って、コレステロールの過剰に起因する疾患、例
えば肥満、高脂血症、動脈硬化症並びにそれらに附随す
る心臓疾患及び脳疾患等の治療及び予防剤として有効性
が期待できる。
【0129】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 261/08 263/32 277/22 333/08 333/16 405/06 8829−4C 409/06 8829−4C 413/06 8829−4C 417/06 9051−4C (72)発明者 野々下 克昌 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 林 正弘 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 佐藤 俊彦 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 沢崎 芳男 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 亀井 敏夫 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、Rは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる
    群から選ばれる1個又は2個のヘテロ原子を含む5員又
    は6員の複素環基を示し;Q1は式: 【化2】 で表される基、式: 【化3】 で表される基、式:−CH=CH−CH2−で表される
    基、式:−CH2−CH=CH−で表される基、式:−
    CH2−O−CH2−で表される基又はトリメチレン基を
    示し;X及びYは同一又は異なって各々メチレン基、酸
    素原子又は硫黄原子を示すか、或いは両者は一緒になっ
    てビニレン基又はエチニレン基を示し;Q2は(a)
    式: 【化4】 [式中、及びは各々窒素原子、酸素原子、
    硫黄原子又は式:=CH−で表される基を示し、pは0
    又は1の整数である]で表される5員又は6員の芳香環
    又は(b)式:−−[式中、及び
    同一又は異なって各々酸素原子、硫黄原子、メチレン基
    又は式:−CH=で表される基を示す]で表される基を
    示し;R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
    ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低
    級アルカノイルオキシアルキル基又は低級アルキルチオ
    アルキル基を示し; 【化5】 は一重結合又は二重結合を示し(但し、一重結合の場合
    は、相当する二重結合に更に2個の水素原子が付加して
    形成される基である);Q3はエチレン基、ビニレン基
    又はエチニレン基を示し;Q4はビニレン基又はエチニ
    レン基を示し;R2及びR3は同一又は異なって低級アル
    キル基を示すか、或いは両者は結合して隣接する炭素原
    子と共にシクロアルカンを形成する基を示し;R4は水
    素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す]
    で表される置換複素環誘導体。
  2. 【請求項2】Rがピロリル基、チエニル基、オキサゾリ
    ル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾ
    リル基、イミダゾリル基又はピリジル基である請求項1
    記載の置換複素環誘導体。
  3. 【請求項3】Rが3−チエニル基である請求項1記載の
    置換複素環誘導体。
  4. 【請求項4】Q2が式: 【化6】 で表される基、式: 【化7】 で表される基、式:−CH=CH−CH2−で表される
    基、式:−CH2−CH=CH−で表される基、式:−
    CH2−O−CH2−で表される基又はトリメチレン基で
    ある請求項1記載の置換複素環誘導体。
  5. 【請求項5】R1がメチル基、エチル基、プロピル基、
    ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、ヒドロキシメ
    チル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、アセト
    キシメチル基、メチルチオメチル基又はエチルチオメチ
    ル基である請求項1記載の置換複素環誘導体。
  6. 【請求項6】R2及びR3が同一又は異なって各々メチル
    基又はエチル基であるか、或いは両者が結合して隣接す
    る炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する請求項1
    記載の置換複素環誘導体。
  7. 【請求項7】R4が水素原子、メチル基、エチル基、プ
    ロピル基、メトキシ基又はエトキシ基である請求項1記
    載の置換複素環誘導体。
  8. 【請求項8】請求項1記載の一般式[I]で表される置
    換複素環誘導体を含有することを特徴とする高コレステ
    ロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療及び/又は
    予防薬。
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