KR20070046849A

KR20070046849A - 신규한 티오펜 유도체

Info

Publication number: KR20070046849A
Application number: KR1020077003174A
Authority: KR
Inventors: 마틴 볼리; 다니엘 부르; 마틴 클로젤; 왈터 피스칠; 데이비드 레흐만; 보리스 매티스; 클라우스 무엘레르; 올리버 네이레르; 마이클 쉬에르츠; 토마스 웰러
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2004-07-29
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2007-05-03
Also published as: JP4807884B2; ZA200700535B; EP1805163B1; US20080064740A1; WO2006010544A2; US7750040B2; ATE409697T1; NO20071095L; BRPI0513841A; WO2006010379A1; RU2007107164A; CA2574305A1; AR050273A1; RU2386626C2; AU2005266529A1; DE602005010109D1; CN1993346A; SI1805163T1; DK1805163T3; EP1805163A2

Abstract

본 발명은 티오펜 유도체, 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서 이들의 용도에 관계한다. 이들 화합물은 특히, 면역억제제로서 기능한다.

티오펜 유도체

Description

신규한 티오펜 유도체{NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES}

본 발명은 화학식(I)의 S1P1/EDG1 수용체 작동제 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조 방법; 화학식(I)의 한가지이상의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물; 단독으로 또는 다른 활성 화합물이나 치료제와 공동으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물과 면역조절제로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관계한다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식(I) 화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 기능하는 화학식(IV)의 신규한 화합물에 관계한다.

인간 면역계는 감염이나 질병을 유발하는 외래 미생물과 물질로부터 신체를 보호하도록 설계된다. 복합적 조절 기전은 면역 반응이 숙주 자신이나 아닌 침입 물질이나 생물체를 표적하도록 담보한다. 일부 사례에서, 이들 조절 기전은 통제되지 않으면 자가면역 반응이 발생할 수 있다. 통제되지 않은 염증 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료에서는 통상적으로 전체 면역계가 억제되고, 감염에 대한 신체의 반응 능력 역시 심각하게 약화된다. 이런 분류의 전형적인 약제는 아자티오프린(azathioprine), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이클로스포린(cyclosporin), 또는 메 토트렉세이트(methotrexate)이다. 염증을 감소시키고 면역 반응을 억제하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 치료에 장기간 사용되는 경우에 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 통증과 염증을 감소시킬 수 있긴 하지만 상당한 부작용을 나타낸다. 대체 치료제는 사이토킨 신호전달을 활성화시키거나 차단하는 약제이다.

면역 반응을 약화시키지 않고 부작용이 적으면서 면역조절 특성을 보유하는 경구 활성 화합물은 통제되지 않은 염증 질환의 현재 치료제를 현저하게 개선할 것이다.

장기 이식 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응을 예방하기 위하여 억제되어야 한다. 이식 장기 수용자는 면역억제제를 복용함에도 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 이식이후 첫 수주일 내에 가장 빈번하게 나타나지만, 이식이후 수개월 또는 수년이 지난 시점에도 나타날 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부반응으로부터 최대 보호를 제공하기 위하여 최대 3가지 내지 4가지 약제의 조합이 통상적으로 사용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위하여 현재 사용되고 있는 표준 약제는 T-형이나 B-형 백혈구 세포의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 간섭한다. 이들 약제의 실례는 사이토킨 방출이나 신호전달을 간섭하는 사이클로스포린(cyclosporin), 다실리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린(azathioprine) 또는 레플루노마이드(leflunomide); 또는 백혈구 분화의 저해물질인 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin)이다.

이들 치료제의 유익한 효과는 이들의 폭넓은 면역억제 효과에 기인한다; 하지만, 이들 약제가 유도하는 전체적인 면역억제는 감염과 악성 종양에 대한 면역계의 방어를 약화시킨다. 더 나아가, 표준 면역억제제는 대부분 높은 용량으로 사용되기 때문에, 장기 손상을 유발하거나 가속화시킬 수 있다.

본 발명은 G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 작동제로서 기능하고, 순환하고 침윤하는 T-와 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 주지 않으면서 이들의 숫자를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장기적인 면역억제 효과를 보유하는 신규한 화학식(I) 화합물을 제시한다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피세포층 기능의 관찰과 공동으로, S1P1/EDG1 작동효과(agonism)의 결과로서 순환 T-/B-림프구의 감소로 인하여, 이들 화합물은 통제되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능성을 개선하는데 유효하다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약제와 공동으로 사용되어, 표준 면역억제제에 비하여 감염에 대하여 감소된 경향을 나타내는 새로운 면역억제제를 제공할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 감소된 용량의 전통적인 면역억제제와 조합으로 사용되어, 높은 용량의 표준 면역억제제와 연관된 최종 장기 손상을 감소시키면서 효과적인 면역억제 활성을 제공할 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 이들 화합물의 추가적인 이점을 제공한다.

인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴클레오티드 서열과 아미노산 서열은 당분야에 공지되어 있고 예로써, Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265(1990), 9308-9313; WO91/15583(1991년 10월 17일 공개); WO99/46277(1999년 9월 16일 공개)에서 보고되었다. 화학식(I) 화합물의 잠재력과 효능은 각각, EC₅₀ 수치를 결정하는 GTPγS 검사를 이용하고, 경구 투여이후 쥐에서 순환 림프구를 측정함으로써 평가된다.

아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 부분에 대한 정의를 제공하는데, 이들 정의는 명시적으로 더욱 넓은 정의를 제시하지 않는 경우에 전체 명세서와 특허청구범위에서 균일하게 적용된다.

단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로 알킬은 1개 내지 7개의, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 선형 또는 가지형 기(基)를 의미한다. 알킬기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이다.

알콕시는 R-O 기를 의미하는데, 여기서 R은 알킬 기이다. 알콕시기의 선호되는 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.

하이드록시-알콕시는 하이드록시 기를 보유하는 선형이나 가지형 알콕시 사슬을 의미하는데, 여기서 하이드록시 기와 알콕시 기의 산소 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재한다. 하이드록시-알콕시 기의 실례는 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-프로폭시, 4-하이드록시-부톡시, 3-하이드록시-1-메틸-프로폭시, 3-하이드록시-부톡시 등이다.

모노- 또는 디-알킬아미노는 R'-NH- 또는 R'-NR''- 기를 의미하는데, 여기서 R'과 R''는 각각 독립적으로 알킬 기이다. 모노- 또는 디-알킬아미노기의 선호되는 실례는 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, 또는 N-메틸-N-에틸-아미노이다.

할로겐은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 클로로를 의미한다.

화학식(I)에서 A가 비대칭 2가 라디칼인 경우에, 상기 라디칼은 라디칼의 나머지 부분이 화학식(I)의 카르보닐 기에 항상 부착되도록 배향된다. 다시 말하면, A가 -CH₂NH-이면, 상기 라디칼의 CH₂ 부분은 화학식(I)의 카르보닐 기에 부착된다.

염은 가급적, 화학식(I) 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이다.

염-형성(Salt-forming) 기는 염기성 또는 산성을 나타내는 기 또는 라디칼이다. 적어도 하나의 염기성 기 또는 적어도 하나의 염기성 라디칼, 예를 들면, 아미노, 펩티드 결합을 형성하지 않는 2차 아미노 기 또는 피리딜 라디칼을 보유하는 화합물은 예로써, 무기산(inorganic acid)과 함께, 산부가염(acid addition salt)을 형성한다. 여러 개의 염기성 기가 존재하는 경우에는 단일- 또는 다중-산부가염이 형성될 수 있다.

산성 기, 예를 들면, 카르복시 기 또는 페놀 하이드록시 기를 보유하는 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염; 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 3차 모노아민, 또는 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 같은 헤테로환형 염기와의 암모늄염과 같은 금속염이나 암모늄염을 형성한다. 염의 혼합물 역시 가능하다.

산성과 염기성 기를 모두 보유하는 화합물은 내부염(internal salt)을 형성할 수 있다.

중간물질로서 사용되는 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 분리 또는 정제를 위하여, 제약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들면, 피크르산염(picrate)이 사용될 수도 있다. 하지만, 치료 목적에는 제약학적으로 허용되는 비-독성 염만이 사용되고, 따라서 이들 염이 선호된다.

제약학적으로 허용되는 염은 살아있는 생물체에 비-독성인 염화수소산이나 브롬화수소산, 황산, 인산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 주석산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과 무기산과의 염을 포괄한다. 화학식(I) 화합물이 산성인 경우에, 살아있는 생물체에 비-독성인 알칼리 또는 토류 알칼리 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기, 또는 벤자틴(benzathine), 콜린(choline), 메글루민(meglumine) 등과 같은 유기 염기와의 염이 포함된다(S.M. Berge, L. D. Bighley and D. C. Monkhouse, Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., 66 (1977), 1-19; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics 33 (1986), 201-217).

i) 본 발명은 화학식(I)의 신규한 티오펜 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 이들 화합물의 염과 용매화합물, 형태학적 형태에서 선택되는 화합물에 관계한다:

A는 -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -NH-CH₂-, -CH₂-O-, 또는 -CH₂NH-, 바람직하게는 -CH₂CH₂- 또는 -CH₂NH-이고;

R¹은 수소 또는 알킬이고; X가 C-R⁴인 경우에, R¹은 부가적으로, 할로겐이고; A가 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂NH-인 경우에, R¹은 부가적으로, 알콕시이고;

R²는 수소, 알콕시, 플루오르-알콕시, 하이드록시-알콕시, 하이드록시-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세 릴, 피리딘-3-일-메톡시, 또는 피리딘-4-일-메톡시이고;

R³은 수소, 알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고; X가 C-R⁴인 경우에, R³은 부가적으로, 할로겐이고; A가 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂NH-인 경우에, R³은 부가적으로, 알콕시이고;

X는 N 또는 C-R⁴이고;

R⁴는 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로겐이고;

R⁵는 메틸 또는 에틸이다.

ii) 본 발명의 특정 구체예는

A가 -CH₂CH₂-, -CH=CH-, 또는 -NH-CH₂-이고;

R¹이 수소 또는 알킬이고, X가 C-R⁴인 경우에, R¹은 부가적으로, 할로겐이고;

R³이 수소, 알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고; X가 C-R⁴인 경우에, R³은 부가적으로, 할로겐이고;

R⁵가 메틸인 상기 구체예 i)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

iii) 본 발명의 특정 바람직한 구체예는 A가 -CH=CH-인 상기 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

iv) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 A가 -NH-CH₂-인 상기 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

v) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 A가 CH₂CH₂-인 상기 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

vi) 본 발명의 매우 바람직한 구체예는 A가 CH₂NH-인 상기 구체예 i) 또는 ii)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

vii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 X가 N인 상기 구체예 i) 내지 vi)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

viii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 X가 C-R⁴인 상기 구체예 i) 내지 vi)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

ix) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 X가 C-R⁴이고, 여기서 R⁴가 메톡시 기이고, R¹이 수소인 상기 구체예 i) 내지 vi)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

x) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 X가 C-R⁴이고, 여기서 R⁴가 메톡시 기이고, R¹과 R³이 둘 모두 수소인 상기 구체예 i) 내지 vi)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

xi) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R²가 하이드록시-알콕시, 하이드록시-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알콕시, 디-(하이드록시-알킬)-알킬, 1-글리세릴, 또 는 2-글리세릴인 상기 구체예 i) 내지 x)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

xii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 R²가 (S)-1-글리세릴 기인 상기 구체예 xi)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

xiii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 X가 C-R⁴이고, 여기서 R⁴가 수소이고, R¹과 R³이 둘 모두 메틸 기, 바람직하게는 R²에 오르토(ortho)인 메틸 기이고, R²가 하이드록시-알콕시, 하이드록시-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알콕시, 디-(하이드록시-알킬)-알킬, 1-글리세릴, 또는 2-글리세릴인 상기 구체예 i) 내지 vi)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

xiv) 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 xiii)에 따른 화학식(II)의 티오펜 화합물에 관계한다.

xv) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 xiii)에 따른 화학식(III)의 티오펜 화합물에 관계한다.

xvi) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는

A가 -CH₂CH₂-, -NH-CH₂-, -CH₂-O-, 또는 -CH₂NH-이고, 바람직하게는 -CH₂CH₂- 또는 -CH₂NH-이고;

R²가 수소, 알콕시, 플루오르-알콕시, 하이드록시-알콕시, 하이드록시-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알콕시, 1-글리세릴, 피리딘-3-일-메톡시, 또는 피리딘-4-일-메톡시이고;

R³이 수소, 알킬, 또는 트리플루오르메틸이고; X가 C-R⁴인 경우에, R³은 부가적으로, 할로겐이고; A가 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂NH-인 경우에, R³은 부가적으로, 알콕시인 상기 구체예 i)에 따른 티오펜 화합물에 관계한다.

xvii) 화학식(I)에 따른 특이적인 티오펜 화합물은 아래와 같다:

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(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드,

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(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로 파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-클로로-4-(2-플루오르-에톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-플루오르-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-프로폭시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-이소프로폭시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-이소부톡시-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로 파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(6-하이드록시-헥실옥시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(피리딘-2-일메틸)-아마이드,

3-(2-메톡시-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(2-(R/S)-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(2-(2-플루오르에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원.

xviii) 화학식(I)에 따른 다른 특이적인 티오펜 화합물은 아래와 같다:

3-[4-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)- 1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-에틸-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디에틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-(2-하이드록시-프로폭시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[2-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[2-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[2-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[2-클로로-4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[2-클로로-4-(2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2,3,5-트리메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)- 프로판-1-원,

3-[3,5-디클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3,5-디클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3,5-디클로로-4-(2-하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-플루오르-5-메톡시-페닐]-1- ((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-플루오르-5-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-플루오르-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aR,5aS)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aR,5aS)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

1-((1aR,5aS)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-원,

1-((1aR,5aS)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로 프로파[a]펜탈렌-4-일)-3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-원,

2-(2-메톡시-페닐아미노)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논,

2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논,

2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논.

xix) 본 발명의 또 다른 측면은 화학식(IV)의 신규한 티오펜 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 이들 화합물의 염과 용매화합물, 형태학적 형태에서 선택되는 화합물에 관계한다:

R⁵는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고;

R⁶은 하이드록시, 알콕시, 또는 메틸이다.

화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 위관, 비경구 또는 국소 투여용 제약학적 조성물(pharmaceutical composition) 형태의 약제로 사용될 수 있다. 가령, 이들은 경구, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성과 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태; 직장, 예를 들면, 좌약의 형태; 비경구, 예를 들면, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태; 또는 국소, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.

이런 제약적 조성물의 생산은 다른 치료요법적 물질과 선택적으로 병용되는 상기한 화학식(I) 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성 불활성 치료적합성 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태 내로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science).

적절한 불활성 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 가령, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성과 연성 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예로써 식물 오일, 왁스, 지방, 반-고체와 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라, 연성 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다)이다. 용액과 시럽의 생산에 적합한 담체 물질은 예로써 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당(invert sugar) 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예로써 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예로써 천연이나 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세리드, 반-합성과 합성 글리세리드, 수소처리된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 유도체이다.

통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 경도(硬度) 개선제, 미감 개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 용해제, 착색제, 가리움제(masking agent), 항-산화제를 제약학적 어쥬번트로서 고려할 수 있다.

화학식(I) 화합물의 용량은 통제되는 질환, 환자의 연령과 개별 상태, 투여 방식에 좌우되고, 각 특정 사례에 맞게 독립적으로 맞춤된다. 성인 환자의 경우에, 활성화된 면역계와 연관된 질병의 치료를 위하여 일일 대략 0.5 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 대략 1 내지 500 ㎎ 용량이 고려된다. 용량에 따라, 복수 투약 단위(dosage unit)로 일일 용량을 투여하는 것이 편의하다.

이들 제약학적 조성물은 통상적으로 화학식(I) 화합물을 대략 0.5-500 ㎎, 바람직하게는 1-250 ㎎ 함유한다.

상기한 제약학적 조성물은 활성화된 면역계와 연관된 질병의 예방 또는 치료 에 유효하다.

이들 질병이나 질환은 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 항인지질항체 증후군(antiphspholipid syndrome), 하시모토 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 후척수로 포도막염, 배체트병과 연관된 포도막염, 상공막염, 공막염, 카와사키병, 포도막-망막염(uveo-retinitis), 후포도막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 포도막수막염 증후군, 알레르기성 뇌척수염, 만성 동종이식편 혈관병증을 비롯한 자가면역 증후군; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 염증성과 과다증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근질환; 근염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 맥관부종; 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가증; 여드름; 공피증; 원형 탈모증; 각결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막백반(corneal leukoma); 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분 알레르기; 가역성 폐쇄 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내재성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성이나 고질적 천식; 후기 천식과 기도 과다반응증; 급성 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 열화상(thermal burn)과 연관된 장 병소; 소아 지방병증 질환; 직장염; 호산구성 위장 염; 비반세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환과 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상; 죽상경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환에 기인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 장 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈-요독증 증후군; 당뇨성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 뇨세관사이질콩팥염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑 바레 증후군; 메니에르병; 다발성신경염; 복수신경염; 척수염; 단발성신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우병; 갑상선 중독증; 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia); 재생불량성 빈혈증; 형성부전성 빈혈증; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈 빈혈증; 자가면역성 혈소판감소증; 무과립구증; 악성 빈혈증; 거대적모구성 빈혈증; 적혈구무형성증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 장 폐렴; 피부근염; 심상성 백반(leukoderma vulgaris); 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris); 광알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴무도병; 시덴함 무도병; 심근 장애; 심근증; 경피증; 웨그너 육아종; 쇼그렌 증후군; 비만; 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis); 잇몸, 치주 조직, 치조골, 치아 골질의 병소; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근 위축증; 농피증; 세자리 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신피질 기능부전; 애디슨병; 보관직후에 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇽; 위막성 장염; 약물이나 방사선에 의해 유발된 장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 임파계 기원의 악성 종양; 급성이나 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 건선; 폐 기종; 백내장; 철침착증; 망막색소상피 변성증; 노인성 황반변성; 유리체 상처; 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn); 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암; 고형암 종양; 암의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 경변증; 경화성 담도염; 부분 간 절제; 급성 간괴사; 경변증; 알코올성 경변증; 간부전; 전격성 간부전; 후기-발병 간부전; “만성의 급성화” 간부전에서 선택된다.

화학식(I) 화합물로 치료 또는 예방되는 선호되는 질환은 이식된 장기, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환; 하시토모 갑상선염과 같은 갑상선염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이에서 선택된다.

화학식(I) 화합물로 치료 또는 예방되는 특히 선호되는 질환은 신장, 간, 심장, 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 하시토모 갑상선염에서 선택되는 자가면역 증후군; 아토피성 피부염에서 선택된다.

본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식(I) 화합물의 제약학적 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

더 나아가, 화학식(I) 화합물은 본 명세서에 언급된 질병과 질환의 예방 또는 치료를 위한 한가지이상의 면역조절제와 병용된다. 본 발명의 바람직한 구체예 에서, 상기 약제는 면역억제제, 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드, NSAID, 세포독성제(cytotoxic drug), 접합 분자(adhesion molecule) 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항제, 재조합 사이토킨 수용체에서 선택된다.

특히, 화학식(I) 화합물은 사이클로스포린, 다실리주맙과 바실릭시맙과 같은 단클론 항체, 에베로리무스, 타클로리무스(FK506), 시롤리무스, 아자티오프린, 레플루노마이드, 15-디옥시스페르구알린, 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 메토트렉세이트, 5-아미노살리실산에서 선택되는 한가지이상의 약제와 병용된다.

본 발명의 또 다른 목적은 당분야에 공지된 방식으로, 한가지이상의 활성 성분과 불활성 부형제를 혼합함으로써 화학식(I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 제조하는 방법에 관계한다.

본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질병과 질환의 예방 또는 치료를 위하여 한가지이상의 면역조절제와 선택적으로 병용되는 제약학적 조성물의 제조에서 화학식(I) 화합물의 용도에 관계한다.

본 발명은 또한, 생체내에서 이러한 화학식(I) 화합물로 전환되는, 화학식(I) 화합물의 프로드러그(prodrug)에 관계한다. 이런 이유로, 화학식(I)에 대한 임의의 인용은 화학식(I) 화합물의 상응하는 프로드러그 역시 인용하는 것으로 간주된다.

화학식(I) 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화학식(I) 화합물(Formula I)은 아래에 개설된 전반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식(I) 화합물을 결과하는 가능한 합성 방법 중에서 일부만을 기술한다.

A가 -NH-CH₂-인 경우에, 화학식(I) 화합물은 EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-Cl 등과 같은 활성화제의 존재하에 THF, 디옥산, DMF, DCM, 아세토니트릴 등과 같은 용매에서 화학식 1 화합물(structure 1)과 화학식 2 화합물(structure 2)을 반응시킴으로써 제조된다. 잔기 R¹ 내지 R³에 존재하는 기능기의 특성에 따라, 이들 기능기는 일시적인 보호를 필요로 한다. 적절한 보호기는 당분야에 공지되어 있는데ㅣ, 여기에는 예로써, 알코올을 보호하는 벤질 또는 트리알킬실릴 기, 디올을 보호하는 케탈 등이 포함된다. 이들 보호기는 표준 방법에 따라 이용된다(참조: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안으로, 이들 잔기 R¹ 내지 R³은 화학식 1 화합물과 화학식 2 화합물의 적절한 전구체의 반응이후의 후속 단계에 도입될 수도 있다. 화학식 2 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.

A가 -CH₂-CH₂-인 경우에, 화학식(I) 화합물은 Grignard 조건하에, 가급적 실온 미만의 온도에서 화학식 3 화합물(structure 3)과 화학식 4 화합물(structure 4)을 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 4의 Grignard 시약은 표준 방법에 따라 제조된다. 상기한 바와 같이, 잔기 R¹ 내지 R³내에 존재하는 기능기는 Grignard 반응이후의 후속 단계에서 도입될 수도 있다. 화학식 3의 Weinreb 아마이드 화합물은 EDC, DCC 등과 같은 결합제(coupling reagent)의 존재하에 화학식 1 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 제조된다(M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides(Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim, Germany) 342(2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamides in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7(2003), 967-993).

A가 -CH=CH-인 경우에, 화학식(I) 화합물은 화학식 5 화합물(structure 5)과 화학식 6 화합물(structure 6)을 반응시킴으로써 제조된다. A가 -CH₂-CH₂-인 화학식(I) 화합물은 Pd/C, Pt/C, PtO₂ 등과 같은 촉매의 존재하에 에탄올, 메탄올, THF 등과 같은 용매에서 A가 -CH=CH-인 화학식(I) 화합물을 수소로 처리함으로써 제조된다.

화학식 5 화합물은 THF, 디옥산, 디에틸 에테르와 같은 용매 내에 실온 미만의 온도에서 화학식 1 화합물을 MeLi로 처리함으로써 제조된다.

화학식 1 화합물은 물, 에탄올, 메탄올, THF 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 화학식 7 화합물(Structure 7)을 수성 염기, 예를 들면, aq. NaOH, aq. LiOH, aq. KOH 등, 또는 산, 예를 들면, aq. HCl, TFA 등으로 처리함으로써 제조된다.

화학식 7 화합물은 메탄올, 에탄올, THF, DMF 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에, 가급적 상승된 온도에서 화학식 8 화합물(Structure 8)을 비-수성 염기, 예를 들면, NaOMe, NaOEt, KO-tert.-Bu, DBU 등으로 처리함으로써 제조된다.

화학식 8 화합물은 THF에서 NaH, 디옥산, DMF, 또는 이들의 혼합물과 같은 염기의 존재하에 화학식 9 화합물(Structure 9)을 2-멀캡토아세트산에스테르로 처리함으로써 제조된다.

화학식 9의 라세미 형태는 (+)-3-카렌을 출발 물질로 하여 기존 문헌(W. Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51(1969), 4451-4452; S. Lochynski; B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem.(Leipzig) 330(1988), 284-288; M. Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 41(1967), 927-937; H. Kuczynski, M. Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 38(1964), 1625-1633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B, 19(1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5(1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31(2001), 233-243)에 기재된 절차에 따라 제조되고 아래에 예시된다.

화학식(II) 화합물은 기존 문헌(참조: S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5(1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31(2001), 233-243)에 기재된 절차에 따라, 상업적으로 구입가능한 (+)-3-카렌을 출발 물질로 하여 제조되는 화학식 9 화합물(2-[1-클로로-에틸리덴]-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원, 화학식 10 화합물(Structure 10)의 (1S,5R)-이성질체)의 순수한 (1S, 5R)-입체이성질체를 출발 물질로 하여 제조된다.

화학식(III) 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 바람직하게는, 크로마토그래피 또는 결정화(crystallisation)로, 화학식(I) 화합물 또는 이의 전구체중의 하나(가령, 화학식 9 화합물)의 라세미 혼합물을 순수한 거울상이성질체로 분리함으로써 수득된다.

A가 -CH₂-O- 또는 -CH₂-NH-인 화학식(I) 화합물은 K₂CO₃, Na₂CO₃, K-tert.부톡사이드, NaOH, NaH, 트리에틸아민, DIPEA 등과 같은 염기의 존부하에 아세톤, DMF, THF, 디옥산 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 화학식 11 화합물(Structure 11)과 화학식 12 화합물(Structure 12)을 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 11 화합물은 DCM, 클로로포름, THF, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올 등 또는 이들의 혼합물에서 화학식 5 화합물을 브롬화제(brominating agent), 예를 들면, 페닐트리메틸암모늄브로마이드 디브로마이드, 벤질트리메틸암모늄-트리브로마이드, 트리페닐포스핀 디브로마이드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

R⁵가 에틸 기인 화학식 1 화합물은 THF, 디에틸 에테르 등과 같은 용매에서 R⁵가 수소인 화학식 1 화합물을 과량의 강염기, 예를 들면, n-BuLi, tert.-BuLi, LDA 등 및 적절한 알킬화제(alkylating agent)(가령, 요오드화에틸)로 순차적으로 처리함으로써 제조될 수 있다. R⁵가 수소인 화학식 1 화합물은 앞서 언급된 기존 문헌에 기재된 절차에서와 유사하게, R⁵가 수소인 화학식 9 화합물로부터 제조된다.

아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이를 한정하지 않는다.

모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 ¹H-NMR(300 MHz) 또는 ¹³C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford, 300 MHz; 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다양성: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, p=오중항, hex=육중항, hept=칠중항, m=다중항, br=broad, 결합 상수는 Hz로 표시된다); LC-MS(HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, 0.04% 트리플루오르아세트산 포함, 유속: 4.5 ㎖/min), t_R은 분(min.)으로 표시된다); TLC(Merck Thin Layer Chromatography-플레이트, 실리카겔 60 F₂₅₄); 또는 융점으로 특성화된다. 화합물은 예비 HPLC(칼럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 농도구배: 0.5 % 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴), 또는 MPLC(Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 칼럼: 350x18 ㎜, Labogel-RP-18-5s-100, 농도구배: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올)로 정제된다.

약어

abs. 절대

aq. 수성

atm 대기

BOC-무수물 di-tert. 부틸 중탄산염

BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄

헥사플루오르포스페이트

BOP-Cl 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드

BSA 소 혈청 알부민

Bu 부틸

CC 칼럼 크로마토그래피

DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCC 디사이클로헥실 카보디이미드

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF 디메틸포름아마이드

DMSO 디메틸설폭사이드

EA 에틸 아세테이트

EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드

Et 에틸

h 시간

HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분석법

LDA 리튬 디이소프로필아마이드

Me 메틸

min 분

MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피

prep. 예비

PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-

헥사플루오르-포스페이트

TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄

테트라플루오르보레이트

TBME tert.-부틸메틸 에테르

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라하이드로푸란

rt 실온

sat. 포화된

S1P 스핑고신 1-포스페이트

t_R 체류 시간(retention time)

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르(화학식 7 화합물의 실시예)

a) NaH(7.0 g, 광유(mineral oil)에서 60% 분산, 175 mmol)는 펜탄(100 ㎖)으로 세척하고, 이후 THF(400 ㎖)에 현탁시킨다. 현탁액은 0℃로 냉각하고, THF(50 ㎖)에 녹인 에틸 2-멀캡토아세테이트(12.62 g, 105 mmol) 용액을 20분동안 첨가한다. 반응 온도는 5-10℃에 유지시킨다. 첨가의 완결이후, 냉각을 중단하고 30분간 교반한다. THF(50 ㎖)에 녹인 (1S, 5R)-2-(1-클로로-(E)-에틸리덴)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5(1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31(2001), 233-243)(12.93 g, 70 mmol)을 상기 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 대략 100 ㎖로 농축하고, 1 M aq. NaOH(100 ㎖)로 희석하고, DCM(150 ㎖)으로 2회 추출한다. 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고 증발시켜 정제되지 않은 {1-[(1S,5R)-6,6-디메틸-3-옥소-바이사이클로[3.1.0]헥실리덴]-에틸설파닐}-아세트산에틸 에스테르(18.2 g)의 E/Z 혼합물을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.00 min, [M+1]⁺ = 269.13. ¹H NMR(CDCl₃): δ 4.22(q, J = 7.0 Hz, 2H 양쪽 이성질체), 3.67(d, J = 15.8 Hz, 1H 우세 이성질체), 3.63(d, J = 15.8 Hz, 1H 열세 이성질체), 3.58(d, J = 15.8 Hz, 1H 우세 이성질체), 3.54(d, J = 15.8 Hz, 1H, 열세 이성질체), 2.67(dd, J = 6.4, 19.4 Hz, 1 H 열세 이성질체), 2.60(dd, J = 7.0, 19.4 Hz, 1H 우세 이성질체), 2.58(s, 3H 열세 이성질체), 2.52(s, 3H 우세 이성질체), 2.36-2.32(m, 1H 우세 이성질체), 2.30-2.26(m, 1H 우세 이성질체, 1H 열세 이성질체), 2.18(d, J = 7.0 Hz, 1H 열세 이성질체), 2.00(d, J = 7.0 Hz, 1 H 우세 이성질체), 1.95(d, J = 7.6 Hz, 1H 열세 이성질체), 1.30(t, J = 7.0 Hz, 3H 우세 이성질체), 1.28(t, J = 7.0 Hz, 3H 열세 이성질체), 1.18(s, 3H 우세 이성질체), 1.15(s, 3H 열세 이성질체), 0.89(s, 3H 열세 이 성질체), 0.85(s, 3H 우세 이성질체).

b) abs. 에탄올(75 ㎖)에 녹인 Na(1.70 g, 74.8 mmol) 용액은 60℃로 가열하고, 이후 abs. 에탄올(200 ㎖)에 녹인 정제되지 않은 {1-[(1S,5R)-6,6-디메틸-3-옥소-바이사이클로[3.1.0]헥스-(2Z)-일리덴]-에틸설파닐}-아세트산에틸에스테르(18.2 g, 68.0 mmol)로 처리한다. 혼합물은 75℃에서 20분간 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 0.5 M aq. NaOH(500 ㎖)로 희석하고, DCM(450 + 200 ㎖)으로 추출한다. 합쳐진 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 상기 용매를 진공에서 제거하여 정제되지 않은 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르(10.5 g)를 황색 오일로서 수득한다(87% 순도)(LC-MS, UV 280 nm). LC-MS: t_R = 1.11 min, [M+1]⁺ = 251.14; ¹H NMR(CDCl₃): δ 4.26(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95(dp, J_d = 18.8 Hz, J_p = 3.5 Hz, 1H), 2.79(d, J = 19.3, 1H), 2.37(s, 3H), 1.89-1.84(m, 2H), 1.34(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 0.72(s, 3H).

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(화학식 1 화합물의 실시예)

에탄올(200 ㎖)에 녹인 정제되지 않은 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 에틸 에스테르(10.3 g, 41.2 mmol) 용액에 2N aq. LiOH(300 ㎖) 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물은 70℃에서 1시간동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(250 ㎖)로 희석한다. 수용액은 DCM(125 ㎖)으로 3회 추출하고, 이후 구연산염을 첨가하여 pH 3으로 산성화시킨다. 산성화된 용액은 DCM(2x250 ㎖)으로 2회 추출한다. 이들 2차 추출물은 합치고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(7.0 g)을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.95 min, [M+1]⁺ = 223.00. ¹H NMR(CDCl₃): δ 3.04-2.92(m, 1H), 2.83(d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.39(s, 3H), 1.91-1.87(m, 2H), 1.13(s, 3H), 0.73(s, 3H).

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌e-4-카르복실산 메톡시-메틸-아마이드(화학식 3 화합물의 실시예)

DCM(30 ㎖)과 아세토니트릴(10 ㎖)에 녹인 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드 로클로라이드(158 ㎎, 1.62 mmol)와 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(300 ㎎, 1.35 mmol)의 혼합물은 디이소프로필에틸아민(209 ㎎, 1.62 mmol)로 처리한다. 생성된 투명 용액에 EDCㆍHCl(311 ㎎, 1.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반하고, 이후 DCM(50 ㎖)으로 희석하고 1 N aq. HCl(2x50 ㎖)과 1 N aq. NaOH(50 ㎖)로 세척한다. 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 prep. HPLC(Phenomenex AQUA 30x75 mm, 0.5 % 포름산을 함유하는 물에서 20-95% 아세토니트릴의 농도구배)로 정제하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 메톡시-메틸-아마이드(200 ㎎)를 연한 황색 고체로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 266.04. ¹H NMR(CDCl₃): δ 3.75(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.12-3.01(m, 1H), 2.93(d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.12(s, 3H), 0.71(s, 3H).

(1aS,5aR)-1-(1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논(화학식 5 화합물의 실시예)

디에틸 에테르(10 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하 이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(220 ㎎, 1.00 mmol) 용액에, 반응 혼합물이 부드럽게 환류되도록 하는 속도로, 디에틸 에테르에 녹인 MeLi(1.6 M, 1.4 ㎖, 2.10 mmol) 용액을 첨가한다. 첨가의 완결이후, 실온에서 30분간 교반한다. 반응물은 sat. aq. NH₄Cl(3 ㎖)을 첨가하여 진정시킨다. 유기층은 분리하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 표제 화합물(165 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.03 min, [M+1]⁺ = 221.20; ¹H NMR(CDCl₃): δ 3.00(ddd, J = 1.8, 4.7, 18.8 Hz, 1H), 2.80(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38(s, 6H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.14(s, 3H), 0.74(s, 3H).

2-브로모-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로-프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논

THF(50 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1-(1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논(1.0 g, 4.5 mmol) 용액에 0℃에서, 페닐트리메틸암모늄 브로마이드 디브로마이드(2.05 g, 5.4 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하고, 여과하고, 여과액의 상기 용매를 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 prep. HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 ㎛, 0.5% HCOOH를 함유하는 물에서 20% 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(800 ㎎)을 무색 오일로서 수득한다; MS: t_R = 1.07 min, [M+1]⁺ = 299.11, ¹H NMR(CDCl³): δ 4.20-4.10(m, 2H), 3.04(dd, J = 5.3, 18.8 Hz, 1H), 2.86(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.13(s, 3H), 0.73(s, 3H).

rac-(1S,5R)-2-[1-클로로-에트-(E)-일리덴]-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(화학식 9 화합물의 실시예)

rac

a) 물(300 ㎖)과 디옥산(600 ㎖)에 녹인 (+)-3-카렌(82 g, 0.6 mol)과 CaCO₃(80 g, 0.8 mol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드(142 g, 0.8 mol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 물(1500 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(500 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 물(3x1000 ㎖)과 5% aq. Na₂S₂O₃(2x500 ㎖)으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시킨다. 상기 용매는 감압하에 제거하고, 정제되지 않은 산물은 헥산/EA 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,3R,4R,6R)-4-브로모-3,7,7-트리메틸-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-올(48.3 g) 을 베이지색 고체로서 수득한다. ¹H NMR(CDCl₃): δ 4.05(dd, J = 7.6, 10.6 Hz, 1H), 2.48-2.36(m, 2H), 2.20(dd, J = 10.0, 14.7 Hz, 1H), 1.42-1.38(m, 1H), 1.36(s, 3H), 1.02(s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.90-0.80(m, 1H), 0.72-0.66(m, 1H).

b) 물(120 ㎖)과 디옥산(1600 ㎖)에 녹인 (1S,3R,4R,6R)-4-브로모-3,7,7-트리메틸-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-올(58.0 g, 0.25 mol) 용액에 Ag₂O(156.4 g, 0.675 mol)을 첨가한다. 생성된 현탁액은 실온에서 18시간동안 교반하고, 이후 셀리트(celite)에서 여과한다. 여과액은 감압하에 증발시킨다. 남아있는 고체는 디에틸 에테르(650 ㎖)에 용해시키고 물(2x 1000 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고 진공에서 상기 용매를 제거하여 1-((1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-에타논(36.6 g)을 연한 황색 오일로서 수득한다. ¹H NMR(CDCl₃: δ 2.83-2.70(m, 1H), 2.14-2.03(m, 5H), 1.82(dd, J = 10.0, 14.1 Hz, 2H), 1.16-1.13(m, 2H), 0.95(s, 6H).

c) DCM(700 ㎖)에 녹인 1-((1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-에타논(36.5 g, 0.24 mol) 용액에 70% m-클로로과벤조산(77 g, 0.312 mol)을 분량으로 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 36시간동안 교반하고, 이후 0.2 N aq. NaOH(1000 ㎖)로 세척한다. 세척액은 DCM(2x300 ㎖)으로 역 추출한다. 합쳐진 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고 상기 용매를 진공에서 제거하여 아세트산(1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 에스테르(37.8 g)를 연한 황색 오일로서 수득한다. ¹H NMR(CDCl₃): δ 4.94(hept. J = 3.5 Hz, 1H), 2.02-1.93(m, 5H), 1.87-1.78(m, 2H), 1.22-1.15(m, 2H), 0.95(s, 3H), 0.83(s, 3H).

d) 에탄올(700 ㎖)에 녹인 아세트산(1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 에스테르(37.85 g, 225 mmol) 용액은 2 N aq. LiOH(700 ㎖)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 물(600 ㎖)로 희석하고, EA(2x150 ㎖)로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고 증발시켜 (1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(23.9 g)을 연한 황색 오일로서 수득한다. ¹H NMR(CDCl₃): δ 4.23(hept, J = 2.9 Hz, 1H), 1.87-1.70(m, 4H), 1.23-1.20(m, 2H), 0.96(s, 3H), 0.81(s, 3H).

e) 피리딘(80 ㎖)과 DCM(720 ㎖)의 혼합물에 CrO₃(50 g, 0.5 mol)을 첨가한다. 혼합물은 5분간 교반하고, 이후 (1S,3S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(11.5 g, 0.08 mol)을 첨가한다. 실온에서 2.5시간동안 교반을 지속한다. 혼합물은 유성 잔류물로부터 다른 용기로 이동시키고, DCM(100 ㎖)으로 희석하고, 2 N aq. HCl(3x80 ㎖)과 sat. aq. NaHCO3 용액(80 ㎖)으로 순차적으로 세척한다. 분리된 유기상은 NaSO₄에서 건조시키고 진공에서 상기 용매를 제거하여 (1S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원을 연한 황색 오일로서 수득한다. ¹H NMR(CDCl₃): δ 2.58-2.46(m, 2H), 2.19-2.11(m, 2H), 1.34-1.26(m, 2H), 1.09(s, 3H), 0.87(s, 3H).

f) 디옥산(15 ㎖)에 녹인 NaH(873 ㎎, 광유에서 55% 분산, 20 mmol, 사용에 앞서 디옥산으로 세척됨) 현탁액에 메틸 아세테이트(2.22 g, 30 mmol)를 첨가한다. 현탁액은 실온에서 5분간 교반하고, 디옥산(5 ㎖)에 녹인 (1S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(1.24 g, 10 mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물은 65℃에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 차가운 10% aq. 구연산 용액(75 ㎖)에 부어넣고 DCM(3x75 ㎖)으로 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 증발시켜 정제되지 않은 라세미 (1R, 2R, 5R)-2-아세틸-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(2.45 g, 디옥산 함유)을 어두운 황색 고체로서 수득한다. ¹H NMR(CDCl₃): δ 2.61(dd, J = 7.3, 19.6 Hz, 1H), 2.34-2.20(m, 1H), 2.01(s, 3H), 1.72(d, J = 8.2 HZ, 1H), 1.40-1.20(m, 2H), 1.09(s, 3H), 0.81(s, 3H).

g) 클로로포름(15 ㎖)에 녹인 상기 황색 액체(1.66 g, 10 mmol), 트리페닐포스핀(4.53 g, 17 mmol), CCl₄(5 ㎖)의 혼합물은 65℃에서 1시간동안 가열한다. 혼합물은 농축하고, 남아있는 잔류물은 펜탄과 함께 교반한다. 상기 펜탄은 따라 버리고, 남아있는 잔류물은 펜탄으로 다시 처리한다. 펜탄 분획물은 합치고 농축하여 rac-(1S,5R)-2-[1-클로로-에트-(E)-일리덴]-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(1.9 g)을 갈색 오일로서 수득한다. 상기 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다. LC-MS: t_R = 1.02 min.

rac-1-((1aS,5aR)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논

a) THF(20 ㎖)에 녹인 (1S,5R)-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(2.0 g, 16.1 mmol, 상기 단계 f) 용액은 K. tert.-부틸레이트(1.99 g, 17.7 mmol)로 처리한다. 짙은 갈색 용액은 실온에서 30분간 교반하고, 이후 에틸 프로피오네이트(18.5 ㎖, 161 mmol)를 첨가한다. 실온에서 1시간동안 교반을 지속한다. 혼합물은 10% aq. 구연산으로 희석하고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물은 염수로 세척하고, NaSO4에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 rac-(1S,5R)-6,6-디메틸-2-프로피오닐-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(2.35 g)을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ = 181.29, ¹H NMR(CDCl₃): δ 2.64(dd, J = 7.6, 20.0 Hz, 1H), 2.36-2.22(m, 3H), 1.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.30-1.22(m, 1H), 1.18(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10(s, 3H), 0.82(s, 3H).

b) 클로로포름(145 ㎖)과 CCl₄(53 ㎖)에 녹인 rac-(1S,5R)-6,6-디메틸-2-프로피오닐-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(14.37 g, 80 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(41.8 g, 160 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액은 60℃에서 75분간 교반하고, 이후 2차 분량의 트리페닐포스핀(4.2 g, 16 mmol)을 첨가한다. 60℃에서 30분간 교반을 지속한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 펜탄에 현탁시킨다. 펜탄 용액은 갈색 유성 잔류물로부터 다른 용기로 이동시킨다. 잔류물은 펜탄으로 다시 처리한다. 합쳐진 펜탄 분획물은 조심스럽게 증발시켜 정제되지 않은 (1R,5S)-2-[1-클로로-프로필리덴]-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(11.0 g)을 황색 오일로서 수득한다.

c) THF(40 ㎖)에 녹인 (1R,5S)-2-[1-클로로-프로필리덴]-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원(11.0 g, 55.4 mmol) 용액에, 에탄올(95 ㎖)에 녹인 Na(3.9 g, 170 mmol)의 새로 제조된 용액에 담긴 에틸-2-멀캡토아세테이트(9.6 ㎖, 87.2 mmol) 용액을 30℃에서 첨가한다. 반응 혼합물은 30℃에서 2시간동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고 1 N aq. NaOH와 염수로 세척한다. 유기 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고 상기 용매를 진공에서 제거한다. 생성된 갈색 오일(9.66 g)은 에탄올(365 ㎖)에 용해시키고 1 N aq. LiOH(365 ㎖)로 희석한다. 혼합물은 1시간동안 환류시키고, 이후 상기 유기 용매를 진공에서 제거한다. 고체 물질은 여과하에 제거하고, 여과액은 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기층은 1 N aq. LiOH와 염수로 역 추출한다. aq. 추출물은 aq. HCl(37%)로 산성화시킨다. 형성되는 침전물은 수집하고, 물과 헥산으로 순차적으로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 rac-(1aS,5aR)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(3.6 g)을 베이지색 결정으로 수득한다. 상기 헥산 세척액으로부터, 상기 용 매의 증발이후 두 번째 산물(2.37 g)을 수득한다; LC-MS: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ = 237.24, ¹H NMR(CDCl₃): δ 3.00(dd, J = 5.9, 19.3 Hz, 1H), 2.84-2.70(m, 3H), 1.92-1.86(m, 2H), 1.28(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 0.70(s, 3H).

d) 디에틸 에테르(420 ㎖)에 녹인 rac-(1aS,5aR)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(5.9 g, 25.0 mmol) 용액에 실온에서, MeLi(30 ㎖, 디에틸 에테르에서 1.6 M 용해)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 30분간 교반하고, 이후 추가 분량의 MeLi(6 ㎖)를 첨가한다. 실온에서 1시간동안 교반을 지속한다. 혼합물은 얼음/물에 부어넣고, 유기층은 분리하고, 1 N aq. NaOH와 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 여과한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 정제되지 않은 산물은 헥산:EA 9:1로 용리하는 실리카겔에서 CC로 정제하여 rac-1-((1aS, 5aR)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논(3.7 g)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 1.07 min, [M+1]⁺ = 235.31, ¹H NMR(CDCl₃): δ 2.98(dd, J = 5.9, 18.8 HZ, 1H), 2.83-2.70(m, 3H), 2.40(s, 3H), 1.94-1.87(m, 2H), 1.27(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 0.71(s, 3H).

실시예 1

DMF(0.5 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(화학식 1 화합물)(4.0 ㎎, 0.018 mmol), TBTU(7.1 ㎎, 0.022 mmol), 에틸-디이소프로필아민(8.4 ㎎, 0.065 mmol)의 용액에 DMF(0.2 ㎖)에 녹인 2-메톡시-벤질아민(3.3 ㎎, 0.022 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 방치하고, 이후 prep. HPLC(Water Xterra Prep. RpC18, 19x5 mm, 5 ㎛ 입자 크기, 농도구배: 0.5% sat. 수산화암모늄을 함유하는 물에서 20 내지 95% 아세토니트릴)로 정제한다. 이는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-벤질아마이드(4.8 ㎎)를 무색 동결건조물로서 산출한다. LC-MS: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ = 342.12.

실시예 2

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로 파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아마이드(4.9 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(화학식 1 화합물)(4.4 ㎎, 0.020 mmol)과 2,4-디메톡시 벤질아민(4.0 ㎎, 0.024 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ = 372.18.

실시예 3

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-에톡시-2-메톡시-벤질아마이드(13.3 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(화학식 1 화합물)(12.2 ㎎, 0.055 mmol)과 4-에톡시-2-메톡시-벤질아민 하이드로클로라이드(12.0 ㎎, 0.055 mmol)를 출발 물질로 하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.10 min, [M+1]⁺ = 386.15.

실시예 4

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메틸-벤질아마이드(4.5 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(화학식 1 화합물)(4.0 ㎎, 0.018 mmol)과 2-메틸벤질아민(2.7 ㎎, 0.022 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.09 min, [M+1]⁺ = 326.07.

실시예 5

a) 디에틸 에테르(40 ㎖)에 녹인 LiAlH₄(1.51 g, 39.8 mmol) 현탁액에 디에틸 에테르(20 ㎖)와 THF(10 ㎖)에 녹인 4-하이드록시-3,5-디메틸벤조니트릴(4.89 g, 33.2 mmol)을 실온에서 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 22시간동안 교반하고, 이후 얼음 욕조(ice-bath)로 냉각시키고, 물(10 ㎖)로 조심스럽게 처리하고, 25% aq. HCl로 산성화시키고, 물(30 ㎖)로 희석한다. 혼합물은 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르 추출물은 버린다. 수상(aqeous phase)은 고체 NaHCO₃을 첨가하여 pH~8로 염기화시키고, NaCl로 포화시키고, 디에틸 에테르과 EA로 순차적으로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고 증발시켜 4-아미노메틸-2,6-디메틸-페놀(1.20 g)을 고체로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.51 min, [M+1]⁺ = 152.19.

b) DMF(2 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(67 ㎎, 0.30 mmol), TBTU(106 ㎎, 0.33 mmol), 에틸-디이소프로필아민(169 ㎕, 0.99 mmol)의 용액은 실온에서 10분간 방치한다. DMF(0.5 ㎖)에 녹인 4-아미노메틸-2,6-디메틸-페놀(45 ㎎, 0.30 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 방치한다. 포름산(0.2 ㎖)의 첨가이후, 혼합물은 HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아마이드(100 ㎎)를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.03 min, [M+1]⁺ = 356.23.

c) 이소프로판올(1 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아마이드(8.9 ㎎, 0.025 mmol) 용액에 2 N aq. NaOH(100 ㎕), NaI(1 ㎎, 0.007 mmol), (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올(11.1 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합 물은 90℃로 가열하고 8시간동안 교반하며, 이후 실온으로 냉각한다. 포름산(0.2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 prep. HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(3.7 ㎎)를 무색 동결건조물로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.94 min, [M+1]⁺ = 430.27.

실시예 6

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(3.1 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아마이드(8.9 ㎎, 0.025 mmol, 실시예 5, 단계 b)와 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올(11.1 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.94 min, [M+1]⁺ = 430.27.

실시예 7

a) DMF(1.5 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(78 ㎎, 0.35 mmol), TBTU(124 ㎎, 0.39 mmol), 에틸디이소프로필아민(264 ㎕, 1.54 mmol)의 용액은 실온에서 10분간 방치하고, 이후 DMF(0.75 ㎖)에 녹인 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀(73 ㎎, 0.39 mmol, 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 기존 절차: J. Org. Chem. 53(1988), 1064-1071; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1709-1719에서와 유사하게 제조됨)과 에틸-디이소프로필-아민(64 ㎕, 0.39 mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물은 3시간동안 방치하고, 이후 prep. HPLC로 분리한다. 이는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-메톡시-벤질아마이드(105 ㎎)를 무색 동결건조물로서 산출한다. LC-MS: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ = 358.13.

b) (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드(5.8 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-메톡시-벤질아마이드(10.0 ㎎, 0.028 mmol)와 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올(12.4 ㎎, 0.11 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.92 min, [M+1]⁺ = 432.14; ¹H NMR(CDCl₃): δ 7.20(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.16(t br, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47(d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.15-4.06(m, 1H), 4.05-4.00(m, 2 H), 3.87(s, 3H), 3.75(dd, J = 5.3, 11.1 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 5.3, 17.6 Hz, 1H), 2.69(d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.09(s br, 2H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.11(s, 3H), 0.72(s, 3H).

실시예 8

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드(4.6 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-메톡시-벤질아마이드(10.0 ㎎, 0.028 mmol, 실시예 7, 단계 a)와 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올(12.4 ㎎, 0.11 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조 물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.92 min, [M+1]⁺ = 432.18.

실시예 9

a) DMF(15 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(111 ㎎, 0.50 mmol), TBTU(177 ㎎, 0.55 mmol), 에틸-디이소프로필아민(282 ㎕, 1.65 mmol)의 용액은 실온에서 20분간 방치한다. DMF(1.5 ㎖)에 녹인 4-아미노메틸-2-메틸-페놀 하이드로클로라이드(96 ㎎, 0.55 mmol)와 에틸-디이소프로필아민(94 ㎕, 0.55 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 방치한다. 포름산(0.2 ㎖)의 첨가이후, 혼합물은 HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-메틸-벤질아마이드(86 ㎎)를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ = 342.17.

b) (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드(1.9 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이 클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-메틸-벤질아마이드(7.8 ㎎, 0.023 mmol)와 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올(10.2 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.93 min, [M+1]⁺ = 416.25.

실시예 10

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드(2.4 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-메톡시-벤질아마이드(7.8 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 9, 단계 a)와 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올(10.2 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.93 min, [M+1]⁺ = 416.30.

실시예 11

a) DMF(15 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(111 ㎎, 0.50 mmol), TBTU(177 ㎎, 0.55 mmol), 에틸-디이소프로필아민(282 ㎕, 1.65 mmol)의 용액은 실온에서 20분간 방치한다. DMF(1.5 ㎖)에 녹인 4-아미노메틸-2-클로로-페놀 하이드로클로라이드(104 ㎎, 0.55 mmol)와 에틸-디이소프로필아민(94 ㎕, 0.55 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 방치한다. 포름산(0.2 ㎖)의 첨가이후, 혼합물은 HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-클로로-벤질아마이드(114 ㎎)를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.00 min, [M+1]⁺ = 362.14.

b) (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드(1.5 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol)와 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올(10.2 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC- MS: t_R = 0.94 min, [M+1]+ = 436.20.

실시예 12

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드(1.6 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 11, 단계 a)와 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올(10.2 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.94 min, [M+1]⁺ = 436.19.

실시예 13

a) DMF(15 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로- 3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(111 ㎎, 0.50 mmol), TBTU(177 ㎎, 0.55 mmol), 에틸-디이소프로필아민(282 ㎕, 1.65 mmol)의 용액은 실온에서 20분간 방치한다. DMF(1.5 ㎖)에 녹인 4-아미노메틸-3-클로로-페놀 하이드로클로라이드(104 ㎎, 0.55 mmol)와 에틸-디이소프로필아민(94 ㎕, 0.55 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 방치한다. 포름산(0.2 ㎖)의 첨가이후, 혼합물은 HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-클로로-벤질아마이드(51 ㎎)를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.01 min, [M+1]⁺ = 362.13.

b) (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드(1.6 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol)와 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올(10.2 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.95 min, [M+1]⁺ = 436.19.

실시예 14

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드(1.5 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 13, 단계 a)와 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올(10.2 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.95 min, [M+1]⁺ = 436.17.

실시예 15

a) DMF(15 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(111 ㎎, 0.50 mmol), TBTU(177 ㎎, 0.55 mmol), 에틸-디이소프로필아민(282 ㎕, 1.65 mmol)의 용액은 실온에서 20분간 방치한다. DMF(1.5 ㎖)에 녹인 4-아미노메틸-페놀 하이드로클로라이드(88 ㎎, 0.55 mmol)와 에틸-디이소프로필아민(94 ㎕, 0.55 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 방치한다. 포름산(0.2 ㎖)의 첨가이후, 혼합물은 HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-벤질아마이드(45 ㎎)를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.96 min, [M+1]⁺ = 328.17.

b) (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드(2.1 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-벤질아마이드(7.5 ㎎, 0.023 mmol)와 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올(10.2 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.91 min, [M+1]⁺ = 402.25.

실시예 16

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드(2.4 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-클로로-벤질아마이드(7.5 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 15, 단계 a)와 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올(10.2 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.90 min, [M+1]⁺ = 402.20.

실시예 17

이소프로판올(1 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아마이드(100 ㎎)(8.9 ㎎, 0.025 mmol) 용액에 2 N aq. NaOH(100 ㎕), NaI(1 ㎎, 0.007 mmol), 2-브로모-에탄올(12.5 ㎎, 0.1 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 90℃로 가열하고 8시간동안 교반하며, 이후 실온으로 냉각한다. 포름산(0.2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 prep. HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하 이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(5.4 ㎎)를 무색 동결건조물로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.00 min, [M+1]⁺ = 400.26.

실시예 18

a) 메탄올(140 ㎖)과 2 N aq. NaOH(70 ㎖)에 녹인 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀(5.0 g, 26.5 mmol, 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 기존 절차: J. Org. Chem. 53(1988), 1064-1071; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1709-1719에서와 유사하게 제조됨) 용액에 BOC-무수물(8.7 g, 39.8 mmmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하고, 이후 추가의 BOC-무수물(5.8 g, 26.5 mmol)을 첨가한다. 30분간 교반을 지속하고 추가 분량의 BOC-무수물(5.8 g, 26.5 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 30분간 교반한다. 상기 유기 용매는 진공에서 제거하고, 남아있는 용액은 2 N aq. NaOH로 희석하고 DCM으로 추출한다. 수상은 1 N aq. HCl을 첨가하여 pH 7로 중화시키고, DCM(3x200 ㎖)으로 추출한다. 이들 2차 유기 추출물은 합치고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (4-하이드록시-2-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.9 g)를 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.20 min, [M+1]⁺ = 254.08; ¹H NMR(D₆-DMSO): δ 9.24(s, 1H), 6.95-6.85(m, 2H), 6.33(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26(dd, J = 2.3, 7.6, 1H), 3.95(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 1.37(s, 9H).

b) 2-프로판올(1 ㎖)과 2 N aq. NaOH(0.15 ㎖)에 녹인 (4-하이드록시-2-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(22.8 ㎎, 0.09 mmol)의 교반 용액에 2-브로모에탄올(22.5 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 85℃로 가열하고 8시간동안 교반한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 prep. HPLC로 정제하여 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(10.3 ㎎)를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.85 min, [M+1]⁺ = 298.07.

c) 상기 [4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(10.3 ㎎, 0.35 mmol)는 37% aq. HCl(0.1 ㎖)과 아세트산(1 ㎖)으로 실온에서 1.5시간동안 처리한다. 이들 용매는 냉동건조로 제거한다. 잔류물은 2 N aq. NaOH(1 ㎖)와 에탄올(0.25 ㎖)에 용해시키고 1시간동안 80℃로 가열한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 EA로 2회 추출한다. 유기 추출물은 합치고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(4-아미노메틸-3-메톡시-페녹시)-에탄올(6.4 ㎎)을 베이지색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.58 min, [M+1]⁺ = 198.11.

d) DMF(1 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(7.8 ㎎, 0.035 mmol), TBTU(11.2 ㎎, 0.035 mmol), 에틸-디이소프로필아민(18.0 ㎕, 0.105 mmol)의 용액은 실온에서 30분간 방치한다. 상기 용액은 2-(4-아미노메틸-3-메톡시-페녹시)-에탄올(6.4 ㎎, 0.035 mmol)에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 방치한다. 혼합물은 prep. HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-벤질아마이드(7.6 ㎎)를 무색 동결건조물로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.98 min, [M+1]⁺ = 402.16.

실시예 19

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤질아마이드(1.9 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-메틸-벤질아마이드(7.9 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 9, 단계 a)와 2-브로모에탄올(11.5 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ = 386.27.

실시예 20

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-클로로-벤질아마이드(1.2 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 11, 단계 a)와 2-브로모에탄올(11.5 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.00 min, [M+1]⁺ = 406.24.

실시예 21

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-2-클로로-벤질아마이드(1.3 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로 파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 13, 단계 a)와 2-브로모에탄올(11.5 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로 수득된다. LC-MS: t_R = 1.01 min, [M+1]⁺ = 406.18.

실시예 22

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-벤질아마이드(2.2 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-벤질아마이드(7.5 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 15, 단계 a)와 2-브로모에탄올(11.5 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.96 min, [M+1]⁺ = 372.20.

실시예 23

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(5.7 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아마이드(8.9 ㎎, 0.025 mmol, 실시예 5, 단계 b)와 (rac)-1-브로모-프로판-2-올(13.9 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.03 min, [M+1]⁺ = 414.26.

실시예 24

a) (rac)-1-(4-아미노메틸-3-메톡시-페녹시)-프로판-2-올은 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀과 (rac)-1-브로모-프로판-2-올을 출발 물질로 하여 실시예 18, 단계 a 내지 c에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 0.66 min, [M+1]⁺ = 212.13.

b) DMF(1 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(9.6 ㎎, 0.043 mmol), TBTU(13.8 ㎎, 0.043 mmol), 에틸-디이소프로필아민(22 ㎕, 0.129 mmol)의 용액은 실온에서 30분간 방치한다. 상기 용액은 (rac)-1-(4-아미노메틸-3-메톡시-페녹시)-프로판-2-올(9.1 ㎎, 0.043 mmol)에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 방치한다. 혼합물은 prep. HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드(7.6 ㎎)를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.98 min, [M+1]⁺ = 402.16; ¹H NMR(CDCl₃): δ 7.20(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.44(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16(t br, J = 5.3 Hz, 1H), 4.47(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93(dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.82-3.72(m, 1H), 2.90(dd, J = 5.3, 17.6 Hz, 1H), 2.69(d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 1.92-1.85(m, 2H), 1.30(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11(s, 3H), 0.72(s, 3H).

실시예 25

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드(1.7 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-메틸-벤질아마이드(7.9 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 9, 단계 a)와 (rac)-1-브로모-프로판-2-올(12.8 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 400.28.

실시예 26

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드(1.0 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클 로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 11, 단계 b)와 (rac)-1-브로모-프로판-2-올(12.8 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 420.22.

실시예 27

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드(1.1 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 13, 단계 b)와 (rac)-1-브로모-프로판-2-올(12.8 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.03 min, [M+1]⁺ = 420.13.

실시예 28

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드(1.86 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-벤질아마이드(7.5 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 15, 단계 b)와 (rac)-1-브로모-프로판-2-올(12.8 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ = 386.25.

실시예 29

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(5.0 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클 로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아마이드(8.9 ㎎, 0.025 mmol, 실시예 5, 단계 b)와 3-브로모-프로판올(13.9 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 414.23.

실시예 30

a) 3-(4-아미노메틸-3-메톡시-페녹시)-프로판-1-올은 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀과 1-브로모-프로판올을 출발 물질로 하여 실시예 18, 단계 a 내지 c에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 0.67 min, [M+1]⁺ = 212.16.

b) DMF(1 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(8.2 ㎎, 0.037 mmol), TBTU(11.9 ㎎, 0.037 mmol), 에틸-디이소프로필아민(19 ㎕, 0.111 mmol)의 용액은 실온에서 30분간 방치한다. 상기 용액은 1-(4-아미노메틸-3-메톡시-페녹시)-프로판올(7.8 ㎎, 0.037 mmol)에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 방치한다. 혼합물은 prep. HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤 질아마이드(6.5 ㎎)를 무색 동결건조물로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.01 min, [M+1]⁺ = 416.12.

실시예 31

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드(1.2 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-메틸-벤질아마이드(7.9 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 9, 단계 b)와 3-브로모-프로판올(12.8 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 400.25.

실시예 32

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드(0.7 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 11, 단계 b)와 1-브로모-프로판올(12.8 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 420.22.

실시예 33

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드(0.4 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 13, 단계 b)와 1-브로모-프로판올(12.8 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.03 min, [M+1]⁺ = 420.20.

실시예 34

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드(0.9 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-벤질아마이드(7.5 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 15, 단계 b)와 1-브로모-프로판올(12.8 ㎎, 0.092 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ = 386.30.

실시예 35

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(4.6 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아마이드(8.9 ㎎, 0.025 mmol, 실시예 5, 단계 b)와 1-브로모-2-플루오르-에탄(12.7 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.10 min, [M+1]⁺ = 402.24.

실시예 36

a) [4-(2-플루오르-에톡시)-2-메톡시-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀과 1-브로모-2-플루오르-에탄을 출발 물질로 하여 실시예 18, 단계 a와 b에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 0.97 min, [M+1]⁺ = 300.12.

b) 상기 [4-(2-플루오르-에톡시)-2-메톡시-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(9.9 ㎎, 0.33 mmol)는 37% aq. HCl(0.1 ㎖)와 아세트산(1 ㎖)으로 실온에서 1.5시간동안 처리한다. 이들 용매는 냉동건조로 제거하여 4-(2-플루오르-에톡시)-2-메톡시-벤질아민 하이드로클로라이드(7.8 ㎎)를 베이지색 수지로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.73 min, [M+1]⁺ = 200.04.

c) (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-2-메톡시-벤질아마이드(7.3 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(7.3 ㎎, 0.033 mmol)과 4-(2-플루오르-에톡시)-2-메톡시-벤질아민 하이드로클로라이드(7.8 ㎎, 0.033 mmol)를 출발 물질로 하여 실시예 18, 단계 d에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ = 404.18.

실시예 37

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-클로로-4-(2-플루오르-에톡시)-벤질아마이드(0.3 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-2-클로로-벤질아마이드(8.3 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 13, 단계 b)와 1-브로모-2-플루오르-에탄(11.7 ㎎, 0.92 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.09 min, [M+1]⁺ = 408.17.

실시예 38

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-벤질아마이드(1.3 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-벤질아마이드(7.5 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 15, 단계 b)와 1-브로모-2-플루오르-에탄(11.7 ㎎, 0.92 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.05 min, [M+1]⁺ = 374.10.

실시예 39

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-플루오르-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드는 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀, 1-브로모-3-플루오르-프로판, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 출발 물질로 하여 실시예 36에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 1.10 min, [M+1]⁺ = 418.14.

실시예 40

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-프로폭시-벤질아마이드는 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀, 브로모프로판, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 출발 물질로 하여 실시예 36에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 1.13 min, [M+1]⁺ = 400.19.

실시예 41

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-이소프로폭시-벤질아마이드는 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀, 2-요오드프로판, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 출발 물질로 하여 실시예 36에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 1.12 min, [M+1]⁺ = 400.17.

실시예 42

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-이소부톡시-2-메톡시-벤질아마이드는 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀, 1-브로모-2-메틸-프로판, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 출발 물질로 하여 실시예 36에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 1.16 min, [M+1]⁺ = 414.17.

실시예 43

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(6-하이드록시-헥실옥시)-2-메톡시-벤질아마이드는 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀, 6-브로모헥사놀, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 출발 물질로 하여 실시예 18에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ = 458.25.

실시예 44

a) 이소프로판올(3.5 ㎖)과 2 N aq. NaOH(0.6 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질아마이드(28.8 ㎎, 0.08 mmol, 실시예 5 단계 b) 용액에 촉매량의 NaI와 메탄술폰산 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸 에스테르(90 ㎎, 0.40 mmol, B. Xu, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A, Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45(2002) 5694-5709)를 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 8시간동안 교반하고, 1 N aq. NaOH로 희석하고, DCM으로 2회 추출한다. 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(28 ㎎)를 무색 고체로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.13 min, [M+1]⁺ = 484.34.

b) 아세트산(1.6 ㎖)과 물(0.4 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(28 ㎎, 0.058 mmol) 용액은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 prep. HPLC로 분리하여 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드(22 ㎎)를 무색 고체로서 수득한다. LC-MS: t_R = 0.96 min, [M+1]⁺ = 444.30; ¹H NMR(CDCl₃): δ 6.95(s, 2H), 5.77(t br, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51-4.37(m, 2H), 4.00(d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.90(d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.93(dd, J = 5.9, 17.6 Hz, 1H) 2.73(d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 2.33-2.20(m, 9 H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.12(s, 3H), 0.74(s, 3H).

실시예 45

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질아마이드는 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀, 3-브로모메틸-피리디넬 하이드로브로마이드, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 출발 물질로 하여 실시예 36에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 0.90 min, [M+1]+ = 449.20.

실시예 46

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질아마이드는 4-아미노메틸-3-메톡시-페놀, 4-브로모메틸-피리디넬 하이드로브로마이드, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산을 출발 물질로 하여 실시예 36에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 0.88 min, [M+1]⁺ = 449.21.

실시예 47

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(피리딘-2-일메틸)-아마이드(4.2 ㎎)는 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(화학식 1 화합물)(4.0 ㎎, 0.018 mmol)과 C-피리딘-2-일-메틸아민(2.4 ㎎, 0.022 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 0.79 min, [M+1]⁺ = 313.03.

실시예 48

a) 트리에틸실란(34.9 g, 0.3 mol), TFA(96 ㎖), 2-브로모-1-(2-메톡시-페닐)-에타논(6.9 g, 30 mmol)의 혼합물은 실온에서 30분간 교반하고, 이후 얼음/물 혼합물(600 ㎖)에 부어넣는다. 혼합물은 2 N aq. NaOH와 sat. aq. NaHCO₃(200 ㎖)을 첨가하여 중화시키고, DCM(2x200 ㎖)으로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 획득된 잔류물은 실리카 겔(TBME:EA 40:1)에서 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-브로모-에틸)-2-메톡시-벤젠(4.50 g)을 무색 액체로서 수득한다. LC: tR = 1.00 min.

b) 실온에서, abs. THF(5 ㎖)에 녹인 1-(2-브로모-에틸)-2-메톡시-벤젠(1.0 g, 4.15 mmol) 용액은 abs. THF(5 ㎖)에 현탁된 Mg 터닝(turning)(0.13 g, 5.35 mmol)을 20분간 첨가한다. 이렇게 획득된 Grignard 반응물은 THF(5 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 메톡시-메틸-아마이드(400 ㎎, 1.5 mmol)의 차가운 용액에 첨가 한다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, sat. aq. NH₄Cl(10 ㎖)를 첨가하여 진정시키고, 물(100 ㎖)로 희석하고, DCM(100 ㎖)으로 2회 추출한다. 합쳐진 유기 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 생성된 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 3-(2-메톡시-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(390 ㎎)을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.15 min, [M+1]⁺ = 341.21; ¹H NMR(CDCl₃): δ 7.22-7.14(m, 2H), 6.90-6.81(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.20-2.90(m, 5H), 2.79(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 1.88(d, J = 2.9 Hz, 2H), 1.12(s, 3H), 0.72(s, 3H).

실시예 49

a) 에탄올(5 ㎖)에 녹인 (1aS,5aR)-1-(1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논(110 ㎎, 0.5 mmol), 4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데하이드(150 ㎎, 0.99 mmol), KOH(0.5 g, 8.9 mmol)의 교반 용액은 6시간동안 60℃로, 이후 2시간동안 80℃로 가열한다. 포름산(1 ㎖)을 첨가 하고, 혼합물은 prep. HPLC로 분리하여 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로-프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로페논(75 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ = 355.15; ¹H NMR(D₆-DMSO): δ 10.15(s, 1H), 7.73(d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.47-6.40(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.12(dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.88(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.07(s, 3H), 2.02-1.93(m, 2H), 1.11(s, 3H), 0.70(s, 3H).

b) 에탄올(3.5 ㎖)에 녹인 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로-프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로페논(71 ㎎, 0.2 mmol) 용액에 Pd/C(30 ㎎, 10% Pd)를 첨가한다. 생성된 현탁액은 1 atm H₂ 하에 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물은 셀리트에서 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(22 ㎎)을 약한 황색 수지로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.06 min, [M+1]⁺ = 357.22; ¹H NMR(CD₃OD): δ 6.88(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.00-2.74(m, 6H), 2.04(s, 3H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.12(s, 3H), 0.70(s, 3H).

c) 3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)- 1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(3.3 ㎎)은 상기 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(8.9 ㎎, 0.025 mmol)과 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올(11.1 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.00 min, [M+1]⁺ = 431.26; ¹H NMR(CDCl₃): δ 7.06(d, J = 8.02 Hz, 1H), 6.45(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 4.05-4.01(m, 2H), 3.85(dd, J = 4.1, 11.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(dd, J = 5.3, 11.1 Hz, 1H), 3.02-2.90(m, 5H), 2.79(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 1.97(s br, 2H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.12(s, 3 H), 0.71(s, 3H).

실시예 50

3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(1.9 ㎎)은 3-(4-하이드록시-2-메톡시-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(8.9 ㎎, 0.025 mmol, 실시예 49, 단계 b)과 2-브로모에탄올(12.5 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.06 min, [M+1]⁺ = 400.72; ¹H NMR(CDCl₃): δ 7.06(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47(d, J =2.3 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 4.09-4.05(m, 2H), 3.98-3.92(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.01-2.90(m, 5H), 2.79(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.12(s, 3H), 0.72(s, 3H).

실시예 51

a) 에탄올(10 ㎖)과 HCl(5 ㎖, 이소프로판올에서 1 N)에 녹인 (1aS,5aR)-1-(1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논(441 ㎎, 1.8 mmol)과 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드(751 ㎎, 0.99 mmol)의 교반 용액은 실온에서 80분간 교반한다. 푸른색 반응 혼합물은 prep. HPLC로 분리하여 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로-프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로페논(360 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.13 min, [M+1]⁺ = 353.17; ¹H NMR(CDCl₃): δ 7.62(d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.24(s, 2H), 7.06(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.93(s br, 1H), 3.13(dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.96(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.29(s, 6H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.15(s, 3H), 0.76(s, 3H).

b) 에탄올(20 ㎖)에 녹인 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로-프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로페논(360 ㎎, 1.03 mmol) 용액에 Pd/C(450 ㎎, 10% Pd)를 첨가한다. 생성된 현탁액은 1 atm H2 하에 실온에서 4.5시간동안 교반한다. 혼합물은 셀리트에서 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 잔류물은 prep. HPLC로 정제하여 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(280 ㎎)을 약한 황색 수지로서 수득한다. LC-MS: t_R = 1.11 min, [M+1]⁺ = 355.20.

c) 3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(4.4 ㎎)은 상기 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(8.9 ㎎, 0.025 mmol)과 (S)-3-브로모-프로판-1,2-디올(15.5 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 5, 단계 c에 기재된 절차에 따라 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 429.25.

실시예 52

3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(5.4 ㎎)은 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(8.9 ㎎, 0.025 mmol)과 (R)-3-브로모-프로판-1,2-디올(15.5 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 51에 기재된 절차에서와 유사하게 무색 동결건조물로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 429.29.

실시예 53

3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(3. 1 ㎎)은 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(8.9 ㎎, 0.025 mmol)과 2-브로모에탄올(12.5 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 51에 기재된 절차에서와 유사하게 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.09 min, [M+1]⁺ = 499.2.

실시예 54

3-[4-(2-(R/S)-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(1.2 ㎎)은 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(8.9 ㎎, 0.025 mmol)과 rac-1-브로모-프로판-2-올(13.9 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 51에 기재된 절차에서와 유사하게 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.12 min, [M+1]⁺ = 413.24.

실시예 55

3-[4-(2-(2-플루오르에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(3.1 ㎎)은 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(8.9 ㎎, 0.025 mmol)과 1-브로모-2-플루오르에탄(12.7 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 51에 기재된 절차에서와 유사하게 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.18 min, [M+1]⁺ = 401.25.

실시예 56

3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-(1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(3.4 ㎎)은 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a- 테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원(8.9 ㎎, 0.025 mmol)과 3-브로모프로판올(13.9 ㎎, 0.1 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 51에 기재된 절차에서와 유사하게 무색 수지로서 제조된다. LC-MS: t_R = 1.11 min, [M+1]⁺ = 413.23.

실시예 57 내지 63

아래의 실시예는 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로-프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로페논을 출발 물질로 하여 실시예 5c에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다.

실시예 63

¹H NMR(CDCl₃): δ 6.85(s, 2H), 4.03-3.96(m, 4H), 3.90(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.02-2.85(m, 5H), 2.78(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 2.25(s, 6H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.92-1.86(m, 2H), 1.11(s, 3H), 0.70(s, 3H).

실시예 64 내지 68

아래의 실시예는 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 69

a) 아세트산(30 ㎖)에 녹인 2,6-디에틸페놀(3.80 g, 25.3 mmol) 용액에 헥사메틸렌테트라아민(5.3 g, 37.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 120℃로 가열한다. 상기 용매의 첫 번째 분획물은 증류하여 제거하고(Dean-Stark), 이후 혼합물은 3시간동안 환류시킨다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 물(100 ㎖)로 희석하고, EA(2x200 ㎖)로 2회 추출한다. 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고, 상 기 용매를 진공에서 제거한다. 정제되지 않은 산물은 2% 메탄올을 포함하는 DCM으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3,5-디에틸-4-하이드록시벤즈알데하이드(1.8 g)를 무색 고체로서 수득한다; ¹H NMR(CDCl₃): δ 9.85(s, 1H), 7.57(s, 2H), 5.32(s, 1H), 2.69(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30(t, J = 7.6 Hz, 3H).

b) 아래의 실시예는 상기 3,5-디에틸-4-하이드록시벤즈알데하이드를 이용하여 실시예 51에 기재된 절차에서와 유사하게 제조된다.

실시예 70 내지 74

아래의 실시예는 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 75 내지 80

아래의 실시예는 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 75

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.23(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16-4.04(m, 3H), 3.91-3.78(m, 2H), 3.02-2.90(m, 5H), 2.78(d, J = 18.8 Hz), 2.76(d br, J = 4 Hz, 1H), 2.39(s, 3H), 2.15(t br, J = 6 Hz, 1H), 1.92-1.85(m, 2H), 1.11(s, 3H), 0.70(s, 3H).

실시예 81 내지 85

아래의 실시예는 2-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 86 내지 90

아래의 실시예는 3-메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 86

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.03-6.96(m, 2H), 6.77-6.72(m, 1H), 4.16-4.08(m, 2H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.90-3.73(m, 2H), 3.02-2.90(m, 5H), 2.78(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.56(s br, 1H), 2.37(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.02(s br, 1H), 1.91-1.85(m, 2H), 1.11(s, 3H), 0.70(s, 3H).

실시예 91 내지 95

아래의 실시예는 2,6-디메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하 여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 96 내지 100

아래의 실시예는 2,3,5-트리메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 101 내지 105

아래의 실시예는 3,5-디클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 106 내지 109

아래의 실시예는 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 106

¹H NMR(CDCl₃): δ 6.85(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 4.03-3.95(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.83-3.70(m, 2H), 3.48-3.35(m, 2H), 3.05-2.88(m, 5H), 2.78(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.11(s, 3H), 0.70(s, 3H).

실시예 110 내지 114

아래의 실시예는 3-플루오르-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 115 내지 120

아래의 실시예는 바닐린을 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 121 내지 126

아래의 실시예는 3,5-디메톡시-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 127 내지 129

아래의 실시예는 2,6-디메톡시-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 49에서와 유사하게 제조된다.

실시예 130 내지 134

아래의 실시예는 4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 135

3-페닐-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]-펜탈렌-4-일)-프로판-1-원은 실시예 48에서와 유사하게, (1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-카르복 실산 메톡시-메틸-아마이드와 펜에틸 마그네슘 클로라이드를 반응시킴으로써 제조된다; LC-MS: t_R = 1.15, [m+1]⁺ = 311.00.

실시예 136

3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원은 4-(3-하이드록시-프로필)-벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 49에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 1.09, [m+1]⁺ = 369.10.

실시예 137 내지 140

아래의 실시예는 rac-1-((1aS,5aR)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논과 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로 하여 실시예 51에서와 유사하게 제조된다.

실시예 141 내지 149

아세톤(0.7 ㎖)에 녹인 2-브로모-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로-프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논(8 ㎎, 27 μmol) 용액에 K₂CO₃(11 ㎎, 81 μmol)과 적절한 페놀(54 μmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 27시간동안 교반하고, 이후 아세트산:메탄올 1:1로 희석하고 prep. HPLC(Waters Symmetry 19x50mm 5㎛, 0.5 % HCOOH를 함유하는 물에서 20 내지 95% 아세토니트릴)로 분리하여 아래에 기재된 실시예의 화합물을 수득한다:

실시예 143

¹H NMR(CDCl₃): δ 7.00-6.84(m, 4H), 4.98(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.03(dd, J 0 5.3, 18.8 Hz, 1H), 2.84(d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.94-1.88(m, 2H), 1.12(s, 3H), 0.72(s, 3H).

실시예 150 내지 163

아세톤(0.7 ㎖)에 녹인 2-브로모-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로-프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논(8 ㎎, 27 μmol) 용액에 K₂CO₃(11 ㎎, 81 μmol)과 적절한 아닐린(54 μmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 27시간동안 교반하고, 이후 아세트산:메탄올 1:1로 희석하고 prep. HPLC(Waters Symmetry 19x50mm 5㎛, 0.5 % HCOOH를 함유하는 물에서 20 내지 95% 아세토니트릴)로 분리하여 아래에 기재된 실시예의 화합물을 수득한다:

실시예 157

¹H NMR(CDCl₃): δ 6.40(s, 1H), 6.29(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.06(dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.86(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.26(s, 6H), 2.00-1.91(m, 2H), 1.14(s, 3H), 0.74(s, 3H).

실시예 164

rac.

rac-(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-벤질아마이드는 rac-(1S*,5R*)-2-[1-클로로- 에트-(E)-일리덴]-6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-원을 출발 물질로 하여 실시예 1에서와 유사하게 제조된다. LC-MS: t_R = 1.07 min, [M+1]⁺ = 342.32.

실시예 165

(1aR,5aS)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-벤질아마이드는 상응하는 라셈체의 HPLC에서 키랄 분할(chiral resolution)(Chiralcel OD 4.6x250 mm, 10 ㎛, 헥산에서 10% 에탄올로 용리(0.8 ㎖/min))로 수득된다; HPLC: t_R = 13.0 min(이들 조건에서 Chiralcel); ((1aS, 5aR)-이성질체: t_R = 9.6 min).

실시예 166(EC₅₀ 수치를 결정하는 GTPγS 검사)

GTPγS 결합 검사는 재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제조물을 이용하여 96 웰 마이크로역가 평판(Nunc, 442587)에서 200 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 검사 조건은 20 mM Hepes(Fluka, 54461), 100 mM NaCl(Fluka, 71378), 5 mM MgCl₂(Fluka, 63064), 0.1% BSA(Calbiochem, 126609), 1 GDP(Sigma, G-7127), 2.5% DMSO(Fluka, 41644), 50 pM ³⁵S-GTPγS(Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 검사 화합물은 100% DMSO에 용해시키고 희석하며, ³⁵S-GTPγS의 부재하에 150 ㎕의 상기 검사 완충액 내에 실온에서 30분간 사전-배양한다. 50 ㎕의 ³⁵S-GTPγS의 첨가이후, 시금물은 실온에서 1시간동안 배양한다. 상기 검사는 세포 수집기(Packard Biosciences)를 이용한 반응 혼합물의 다중스크린 플레이트(Millipore, MAHFC1H60)로의 이전으로 종결되는데, 이들 플레이트는 차가운 10 mM Na₂HPO₄/NaH₂PO₄(70%/30%)로 세척하고, 건조시키고, 하부에서 밀봉하고, 25 ㎕ MicroScint20(Packard Biosciences, order# 6013621)의 첨가이후 상부에서 밀봉한다. 막-결합된 ³⁵S-GTPγS는 TopCount(Packard Biosciences)로 측정한다.

EC₅₀은 최대 특이적 ³⁵S-GTPγS 결합의 50 %를 유도하는 작동제(agonist)의 농도이다. 특이적인 결합은 최대 결합으로부터 비-특이적 결합을 제외함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 S1P의 존재하에 다중스크린 플레이트에 결합된 양(cpm)이다. 비-특이적 결합은 상기 검사에서 작동제의 부재하에 결합의 양이다.

표 1에서는 앞서 기술된 바와 같이 측정된 일부 실시예의 EC₅₀ 수치를 보여준다:

실시예 화합물	EC₅₀ [nM]
5	75
7	183
24	164
36	300
48	16
49	2
51	0.3
53	3
63	5
71	1
74	5
81	3
137	0.6
139	4
157	9
163	3

실시예 167(생체내 효능의 평가)

화학식 I 화합물의 효능은 정상혈압(normotensive) 수컷 Wistar 쥐에 30 ㎎/㎏의 화학식 I 화합물의 경구 투여이후 순환 림프구를 측정함으로써 평가한다. 이들 동물은 12-시간 명/암 주기의 기후-조절된 조건하에 사육하고, 정상적인 쥐 사료와 음용수에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 약제 투여이전 및 투여이후 3시와 6시 시점에, 혈액을 수집한다. Advia 혈액계수기(Bayer Diagnostics, Z, Switzerland)를 이용하여 전혈에서 혈구 검사(hematology)를 수행한다.

모든 데이터는 평균± SEM으로 표시된다. 통계학적 분석은 다중 비교를 위하여 Statistica(StatSoft)와 Student-Newman-Keuls 절차를 이용한 분산 분석(ANOVA)으로 수행한다. 귀무 가설(null hypothesis)은 p<0.05일 때 거부된다.

실례로써, 표 2에서는 운반제 단독으로 처리된 동물 군에 비하여 30 ㎎/㎏의 본 발명의 2가지 화합물을 정상혈압 수컷 Wistar 쥐에 경구 투여한 이후 3시 시점에 림프구 수치에 대한 효과를 보여준다.

실시예 화합물	림프구 수치
7	-46± 3%
24	-40± 4%
51	-44± 4%
56	-58± 5%
75	-57± 5%
86	-47± 4%

Claims

화학식(I)의 티오펜, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 이들 화합물의 염과 용매화합물, 형태학적 형태에서 선택되는 화합물:

화학식 I

A는 -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -NH-CH₂-, -CH₂-O-, 또는 -CH₂NH-이고;

R¹은 수소 또는 알킬이고; X가 C-R⁴인 경우에, R¹은 부가적으로, 할로겐이고; A가 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂NH-인 경우에, R¹은 부가적으로, 알콕시이고;

R²는 수소, 알콕시, 플루오르-알콕시, 하이드록시-알콕시, 하이드록시-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알콕시, 1-글리세릴, 2-글리세릴, 피리딘-3-일-메톡시, 또는 피리딘-4-일-메톡시이고;

R³은 수소, 알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고; X가 C-R⁴인 경우에, R³은 부가적으로, 할로겐이고; A가 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂NH-인 경우에, R³은 부가적으로, 알콕시이고;

X는 N 또는 C-R⁴이고;

R⁴는 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로겐이고;

R⁵는 메틸 또는 에틸이다.
제 1항에 있어서,

A는 -CH₂CH₂-, -CH=CH-, 또는 -NH-CH₂-이고;

R¹은 수소 또는 알킬이고, X가 C-R⁴인 경우에, R¹은 부가적으로, 할로겐이고;

R³은 수소, 알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고; X가 C-R⁴인 경우에, R³은 부가적으로, 할로겐이고;

R⁵는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 2항에 있어서, A는 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 2항에 있어서, A는 -NH-CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 2항에 있어서, A는 CH₂CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 2항에 있어서, A는 CH₂NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, X는 C-R⁴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, X는 C-R⁴이고, 여기서 R⁴는 메톡시 기이고, R¹은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, X는 C-R⁴이고, 여기서 R⁴는 메톡시 기이고, R¹과 R³은 둘 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, R²는 하이드록시-알콕시, 하이드록시-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알콕시, 디-(하이드록시-알킬)-알킬, 1-글리세릴, 또는 2-글리세릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 11항에 있어서, R²는 (S)-1-글리세릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, X는 C-R⁴이고, 여기서 R⁴는 수소이고, R¹과 R³은 둘 모두 메틸 기이고, R²는 하이드록시-알콕시, 하이드록시-알킬, 디-(하이드록시-알킬)-알콕시, 디-(하이드록시-알킬)-알킬, 1-글리세릴, 또는 2-글리세릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 화학식(II) 화합물인 것을 특징으 로 하는 화합물:

화학식 II
제 1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 화학식(III) 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

화학식 III
제 1항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2,4-디메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-에톡시-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-3-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-2-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-하이드록시-에톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-((R/S)-2-하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3-메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-2-클로로-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-프로폭시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-클로로-4-(2-플루오르-에톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(2-플루오르-에톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-플루오르-프로폭시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-프로폭시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-이소프로폭시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-이소부톡시-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(6-하이드록시-헥실옥시)-2-메톡시-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 4-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-3,5-디메틸-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 2-메톡시-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질아마이드,

(1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산(피리딘-2-일메틸)-아마이드,

3-(2-메톡시-페닐)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)- 1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(2-(R/S)-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(2-(2-플루오르에톡시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원.
제 1항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

3-[4-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)- 1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-에틸-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-3,5-디에틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-(2-하이드록시-프로폭시)-5-메틸-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[3-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[2-클로로-4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

3-[2-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

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3-[4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-프로판-1-원,

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1-((1aR,5aS)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-3-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-원,

1-((1aR,5aS)-2-에틸-1,1-디메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로 프로파[a]펜탈렌-4-일)-3-[4-(2-하이드록시-프로폭시)-3,5-디메틸-페닐]-프로판-1-원,

2-(2-메톡시-페닐아미노)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논,

2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논,

2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐아미노]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-트리메틸-1,1a,5,5a-테트라하이드로-3-티아-사이클로프로파[a]펜탈렌-4-일)-에타논.
화학식(IV)의 티오펜, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 이들 화합물의 염과 용매화합물, 형태학적 형태에서 선택되는 화합물:

화학식 IV

R⁵는 제 1항에서 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고;

R⁶은 하이드록시, 알콕시, 또는 메틸이다.
제 1항 내지 17항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 물질을 함유하는 제약학적 조성물.
약제로서 사용되는 제 1항 내지 17항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 19항에 따른 조성물.
활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방이나 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서 제 1항 내지 17항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.