WO2006041037A1 - 新規ピリジン誘導体 - Google Patents

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WO2006041037A1
WO2006041037A1 PCT/JP2005/018652 JP2005018652W WO2006041037A1 WO 2006041037 A1 WO2006041037 A1 WO 2006041037A1 JP 2005018652 W JP2005018652 W JP 2005018652W WO 2006041037 A1 WO2006041037 A1 WO 2006041037A1
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pyridyl
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butane
prodrug
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PCT/JP2005/018652
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Inventor
Masashi Nagai
Yuji Akiyama
Hiroshi Sato
Takamichi Sato
Kuniko Masuda
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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Publication date
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Definitions

  • Diseases that are known to cause onset or exacerbation due to excessive sex hormones include diseases caused by excessive male hormones such as prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, hirsutism, and male signs, breast cancer, Diseases caused by excessive female hormones such as ovarian cancer, uterine cancer, mastopathy, endometriosis, and fibroids are known.
  • Therapies for these diseases include luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonist or agonist, sex steroid biosynthesis inhibitors (5 a-reductase, aromatase inhibitors, etc.) Alternatively, sex steroid receptor antagonists and the like are currently used (see Non-Patent Documents 1 to 5).
  • C17-20 lyase is one of the biosynthetic enzymes of sex hormones. 17-Hydroxyprognenolone and 17-Hydroxyprogester, which are present in the testis, ovary and adrenal cortex, the products of this enzyme are used only for the biosynthesis of sex hormones. It is expected to be a new endocrine therapeutic agent that inhibits the biosynthesis of sex hormones and can be provided to the medical field as a therapeutic or prophylactic agent (see Non-Patent Document 6).
  • Non-Patent Document 9 As C17-20 lyase inhibitors, steroidal inhibitors and nonsteroidal inhibitors have been reported. As the former, for example, compounds described in Patent Documents 1 and 2 have been reported (see Patent Documents 1 and 2). As the latter, for example, compounds having an imidazole ring such as Patent Documents 3, 4 and 5, and compounds having a pyridine ring such as Patent Documents 6, 7 and 8, and Non-Patent Documents 7 and 8 have been reported. . However, the development of a lyase inhibitor is expected from the clinical field, where there are many compounds that are commercially available as C17-20 lyase inhibitors to date (see Non-Patent Document 9).
  • an optically active ketone can be obtained by dynamic rate resolution in which one optically active form of a racemic ketone is asymmetrically reduced to an alcohol form and an unreacted ketone is recovered as an optically active ketone. it can.
  • asymmetric reducing agents for ketones There are many reported asymmetric reducing agents for ketones.
  • Non-Patent Document 7 uses (+) or (one) diisopinocampheylchloroborane as a reducing agent. V, asymmetric reduction has been reported.
  • Non-Patent Document 10 and Non-Patent Document 11 for the asymmetric reduction of alkylaryl ketones having a simple structure without functional groups such as esters.
  • no practical asymmetric reduction has been reported for substrates having a methyl group at the j8 position of the carbonyl group. Therefore, a practical dynamic rate resolution method for such alkyl aryl ketones has been desired.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 7-505377
  • Patent Document 2 US Pat. No. 5,994,335
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-187784
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-80458
  • Patent Document 5 International Publication No. 01Z87875
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-234843
  • Patent Document 7 International Publication No.92Z16507
  • Patent Document 8 International Publication No. 93Z23375
  • Non-patent document 1 Japanese clinical practice, 58 ⁇ (special issue, diagnosis and treatment of breast cancer), 311—316 (2000)
  • Non-patent literature 2 Japanese clinical study, 58 ⁇ (special issue, diagnosis and treatment of breast cancer), 317— 321 (2000)
  • Non-patent document 3 Japanese clinical practice, 58 ⁇ (special issue, diagnosis and treatment of breast cancer), 322—327 (2000)
  • Non-patent literature 4 Japanese clinical study, 58 ⁇ (special issue, diagnosis and treatment of breast cancer) ), 328-333 (2000)
  • Non-patent document 5 Japanese clinical practice, 58 ⁇ (special issue, diagnosis and treatment of prostate cancer), 176-182 (200 00)
  • Non-Patent Document 6 Japanese Clinical Practice, 58 ⁇ (Special Issue, Diagnosis and Treatment of Prostate Cancer), 317-319 (20 00)
  • Non-Patent Document 7 J. Med. Chem., 39 ⁇ , 834–841 (1996)
  • Non-Patent Document 8 J. Enzyme Inhibition, 8 ⁇ , 113-122 (1994)
  • Non-patent document 9 Japanese clinical practice, 58 ⁇ (special issue, diagnosis and treatment of prostate cancer), 312-316 (20
  • Non-patent literature 10 J. Am. Chem. Soc., 110 ⁇ , 1539— 1546 (1988)
  • Non-patent literature ll Angew. Chem. Int. Ed., 40 ⁇ , 40—73 (2001)
  • the present invention provides a C17-20 lyase inhibitor useful as a medicament.
  • the present invention relates to the following (1) to (20).
  • X represents an oxygen atom or N—OR, R and R may be the same or different
  • R and R may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom and
  • R, R and R may be the same or different
  • the amino group may optionally be one selected from the group consisting of, or, in addition, any one of R, R, and R is independently a methylenedioxy group.
  • R, R, and R may be the same or different.
  • a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an acyl group, an acyloxy group, and a substituent A force arbitrarily selected from the group consisting of an amino group which may have a hydrogen atom, or any two groups of R, R, and R each independently
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or
  • a carboxyalkyl group (provided that when the lower alkyl group, lower alkoxy group or amino group has a substituent, the lower alkyl group and the substituent of the lower alkoxy group are each independently an aryl group or a halogen atom; And the amino group substituent is lower. Substituted with an acyl group, an aryl group or a halogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a benzyloxycarbonyl group, or a tert-butyloxycarbonyl group. ). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R and R are both hydrogen atoms.
  • R or R is a lower alkyl group
  • R, R and R are each independently a hydrogen atom, a halogen atom,
  • R, R and R are each independently a hydroxyl group, a methyl group
  • R and R are both hydrogen atoms.
  • R, R and R are each independently a hydrogen atom, halo
  • R One selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group, or any two groups of R, R and R are
  • R, R and R are each independently a hydroxyl group, methyl
  • Acceptable salt
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the pyridine derivative according to any one of (1) to (13), a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An antitumor agent comprising the pyridine derivative according to any one of (1) to (13) above, a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a C17-20 lyase inhibitor comprising, as an active ingredient, the pyridine derivative according to any one of (1) to (13), a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a racemic compound represented by formula (5) is reduced using (+) or (one) diisopinocampheylchloroborane as a reducing agent, and the following general formula (5) [0015] ]
  • a method for producing an optically active substance wherein an active compound is recovered as an unreacted compound.
  • each may be different and independently represents one selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group and a halogen nuclear atom, or Further, R and R are independently methylenedioxy group or ethylenedioxy group. Form a group. ] The manufacturing method as described in said (19) which is a compound represented by these.
  • both R and R are diisopynocamphylchloroborane.
  • R 1 2 is a hydrogen atom
  • R is a methyl group
  • R and R are both methoxy groups
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a pharmaceutical, particularly a prophylactic or therapeutic agent for prostate cancer or breast cancer, or sex hormone excess It is useful as a preventive or therapeutic agent.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, sec Butyl, tert butyl, n pentyl, amyl, isopentyl, neopentyl, tert pentyl, 1 methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, isohexyl Group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2 dimethylbutyl group, 2,2 dimethylbutyl group, 1,3 dimethylbutyl group, 2,3 dimethylbutyl group, 3, 3 Dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethyl group, 2-ethyl
  • the lower alkoxy group means a group in which the above-mentioned lower alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyl group, an isopropoxy group, an n- examples thereof include a butoxy group, an isobutoxy group, and a t-butoxy group.
  • preferred groups include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group.
  • the substituent in the lower alkyl group or lower alkoxy group represents an aryl group or a halogen atom.
  • the aryl group represents an aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include a phenyl group, an o-tolyl group, an m-tolyl group, a p-tolyl group, and a naphthyl group.
  • the halogen atom is as described above.
  • Preferable groups include a phenyl group and a fluorine atom.
  • the acyl group means the above-mentioned lower alkyl group or the above-mentioned carboyl group to which the above-mentioned aryl group is bonded, and examples thereof include an acetyl group, a propiol group, a benzoyl group, and the like. Can do.
  • the acyloxy group is an oxy group to which the above-mentioned acyl group is bonded, and examples thereof include an acetoxy group, a propio-oxy group, and a benzoyloxy group.
  • the amino group may be an unsubstituted amino group, the above-mentioned lower acyl group, or the above-mentioned substituent.
  • the alkyl group of the carboxyalkyl group represents the above-mentioned lower alkyl group, and preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
  • the pyridine derivative in the present invention may form a salt with an acid, and the present invention also contains a salt of the general formula (1).
  • salts with acids include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, and benzoate.
  • salts with organic acids such as acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and strong sulfonic acid. These salts can be produced by a conventional method.
  • prodrugs or salts thereof have hydrates and optical isomerism, all of the hydrates, racemates and optical isomers are included.
  • a prodrug refers to a compound that is metabolized in vivo to be converted into the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of prodrugs of the pyridine derivatives of the present invention include Monatshefte fur Chemie., 124 ⁇ , 209-215 (1993), Org. Chem., 52 ⁇ , 1226-1231 (1987), etc.
  • compounds in which the carbonyl group is enol esterified in general formula (1) there may be mentioned compounds in which the carbonyl group is enol esterified in general formula (1).
  • prodrugs of the pyridine derivatives of the present invention include J. Med. Chem., 23, 566-569 (1980), J. Antibiotics., 1329-1342 (1986), etc.
  • pyridine is a acyloxymethyl pyridinium salt, and 1 (1-aciloxychetyl) pyridinium salt And the like.
  • prodrugs are not limited to these examples, but also encompass derivatives of misaligned aspects that are generally recognized as prodrugs in the art.
  • the pyridine derivative represented by the general formula (1), a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof absorbs moisture by being left in the atmosphere or recrystallized.
  • adsorbed water may be attached or a hydrate may be formed, and these solvates are all included in the present invention.
  • the pyridine derivative represented by the general formula (1) in the present invention may absorb a certain other solvent and become a solvate. Such a thing is also included in the present invention.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include compounds as shown in the following table.
  • X is an oxygen atom derivative,
  • it can be produced as shown in reaction formula (1).
  • A, R and R in the reaction formula (1) are the same as those in the general formula (1), and B is enolate.
  • R represents an atom or substituent that forms R
  • the compound represented by the general formula [B] is converted into the enolate represented by the general formula [C], and the isolated compound or the compound represented by the general formula [C] existing in the reaction system By reacting the compound represented by the general formula [D], the compound represented by the general formula [E] can be derived.
  • This reaction is already widely known as the aldol reaction.
  • the enolate represented by the general formula [C] include lithium enolate, boron enolate, titanium enolate, tin enolate, zirconium enolate, and silyl enolate.
  • the conversion reaction to enolate can be performed by a standard method.
  • the desired enolate can be produced by allowing a strong base such as lithium diopypyramide to act at a low temperature.
  • a strong base such as lithium diopypyramide
  • silyl enolate as an example, other enolic compounds represented by the general formula [C] It is produced by reacting a silylating agent such as trimethylsilyl chloride with a rate, or by reacting a silylating agent such as trimethylsilyl chloride with a compound represented by the general formula [B] in the presence of a base such as triethylamine. can do.
  • the compound represented by the general formula [E] By reacting the compound represented by the general formula [D] with the compound represented by the general formula [C], the compound represented by the general formula [E] can be produced.
  • Highly reactive enolate such as lithium enolate, can be produced by adding the compound represented by the general formula [D] to the reaction system.
  • an enolate having low reactivity for example, silylenolate
  • a compound represented by the general formula [D] and a Lewis acid such as titanium tetrachloride, boron trifluoride, trimethylsilyl triflate, etc. should be provided.
  • the target compound can be produced.
  • the solvent used in producing the compound represented by the general formula [E] from the compound represented by the general formula [B] is a solvent that dissolves the raw material and does not easily react with these.
  • a solvent that dissolves the raw material and does not easily react with these for example, pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ether, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, xylene, or a mixed solvent of two or more selected from these can be used.
  • the solvents used are not limited to those listed here.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Force Normal—The reaction can be performed at a temperature of 80 ° C. within the range of the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is usually from 1 minute to 120 hours, but is arbitrarily selected depending on the type of raw material compound, solvent, reaction temperature, and the like.
  • the compound represented by the general formula [E] can be led to a compound represented by the general formula [F] by a dehydration reaction.
  • Dehydration reaction proceeds by acid, dehydrating agent, halogenating agent, sulfonating agent, acid anhydride, esterifying agent, acidic ion exchange resin, alkali, heating (in dimethyl sulfoxide or hexamethyl phosphorotriamide), etc.
  • acid inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and oxalic acid can be used.
  • methanesulfuryl chloride, toluenesulfuryl chloride or the like can be used, and as the esterifying agent, acetylyl bromide or the like can be used.
  • the solvent used for producing the compound represented by the general formula [F] from the compound represented by the general formula [E] is a solvent that dissolves the raw material and does not easily react with these.
  • reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • Force Normal The reaction can be performed at a temperature of 80 ° C. within the range of the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is usually from 1 minute to 120 hours, but is arbitrarily selected depending on the type of raw material compound, solvent, reaction temperature, and the like.
  • the compound represented by the general formula (F) can be led to a compound represented by the general formula [G] by a reduction reaction.
  • the reducing agent include palladium-based reducing agents such as nitrogen Z carbon, platinum-based reducing agents such as acid and platinum, metal hydride complex compounds such as cyanide and sodium borohydride, soot, and zinc. Metals, nickel-based reducing agents such as Raney nickel, and the like can be used.
  • the solvent used for the reduction reaction is preferably a solvent that dissolves the raw materials and does not easily react with them.
  • the reaction solvent is ethanol, methanol, acetic acid, dioxane, Water, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably near room temperature, under normal pressure.
  • a derivative in which X is an oxygen atom can also be produced, for example, as shown in the reaction formula (2).
  • R and R in the reaction formula (2) are the same as those in the general formula (1), and R is R or R
  • the compound represented by the general formula (I) is produced by subjecting the compound represented by the general formula [B] and the compound represented by the general formula [H] to a condensation reaction in the presence of an acid or a base. can do .
  • This reaction is already widely known as an aldol reaction.
  • Acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, inorganic acids such as titanium tetrachloride and boron trifluoride, organic acids such as p-toluenesulfonic acid, acidic ion-exchange resins, and bases include sodium hydroxide and sodium hydroxide.
  • Inorganic bases such as potassium and sodium hydride, organic bases such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide, and the like can be used.
  • the solvent used in the production of the compound represented by the general formula [I] is preferably a solvent that dissolves the raw materials and does not easily react with them, for example, methanol, ethanol, isopyl pill alcohol Tert-butanol, pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ether, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, xylene, or a mixed solvent of two or more selected from these forces can be used.
  • the solvents used are not limited to those listed here.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Normally, the temperature of 80 ° C is within the range of the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction can be performed.
  • the reaction time is usually 1 minute to 120 hours. The reaction time is arbitrarily selected depending on the type of raw material compound, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula ⁇ ] can be led to a compound represented by the general formula ⁇ ] by a dehydration reaction.
  • the conditions for the dehydration reaction are the same as in the production of general formula [F] in reaction formula (1).
  • the compound of the general formula [G] can be produced by subjecting the compound represented by the general formula Q [] to 1, 4 addition reaction. This reaction is already widely known as the Michael addition reaction.
  • an organic copper art complex such as lithium dimethyl cue plate can be used.
  • the reagent used here such as lithium dimethyl cuprate, can be easily produced by the reaction of methyllithium with cuprous chloride.
  • the solvent used in producing the compound represented by the general formula [G] from the compound represented by the general formula Q [] is a solvent that dissolves the raw material and does not easily react with these. Desirable For example, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ether, toluene, xylene, or a mixed solvent of two or more selected from these can be used.
  • the solvents used are not limited to those listed here.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the reaction can usually be carried out within the range of 80 ° C. solvent reflux temperature.
  • the reaction time is usually 1 hour to 120 hours, but can be arbitrarily selected depending on the type of raw material compound, solvent, reaction temperature and the like.
  • hydroxylamine hydrochloride, or alkoxyamine hydrochloride such as methoxyamine hydrochloride, ethoxyamine hydrochloride, carbomethoxyamine 1Z2 hydrochloride, etc.
  • X is an oxygen atom.
  • the reaction agent can be prepared by using an inorganic base such as sodium acetate-acetic acid buffer or sodium carbonate.
  • the solvent used in this reaction is preferably a solvent that dissolves the raw materials and does not easily react with them.
  • reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Usually, the reaction can be carried out within the range of 0 ° C force and the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 hour to 240 hours, but can be arbitrarily selected depending on the type of raw material compound, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound can also be produced by alkylating a compound in which X is represented by N—OH synthesized by the above method.
  • the alkyli method is R — L according to conventional methods.
  • the solvent used in this reaction is preferably a solvent that dissolves the raw materials and does not easily react with them, such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ether, toluene, xylene, or their power. Two or more kinds of mixed solvents can be used. The solvents used are not limited to those listed here.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Usually, the reaction can be carried out within the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 hour to 240 hours. The reaction time is arbitrarily selected depending on the type of raw material compound, solvent, reaction temperature and the like.
  • (+) or (one) diisopinocamphyl chloride borane is used as an asymmetric reducing agent, and an unreacted ketone is obtained by dynamic rate resolution.
  • a solvent that dissolves the raw material and does not easily react with these is desirable as the reaction solvent. Solvents used are not limited to those listed here.
  • tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, isopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, benzene, tolylene, xylene, methylene chloride, chloroform, Carbon chloride and Z, or these two or more selected mixed solvents can be used, and preferred examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually -100 ° C to room temperature. Or — 20 ° C or less.
  • the reaction time is usually from 1 minute to 120 hours. By monitoring the reaction system and stopping the reaction appropriately, the amount of unreacted ketone and optical purity can be arbitrarily controlled.
  • the (+)-form or (one) -form diisopinocamphoylchloroborane used as an asymmetric reducing agent may be produced according to a known method or a method based thereon, which may be a commercially available product. .
  • the amount of the reagent used is 1 to 20 equivalents with respect to the compound represented by the general formula (4), and may be appropriately added during the reaction in order to advance the reaction to a desired degree of progress.
  • the optical purity of the optically active ketone represented by the general formula (5) can be increased by forming a salt with an optically active organic acid and then recrystallizing it.
  • the organic acids are not limited to those listed here.
  • the optically active ketone represented by the general formula (5) forms a salt with an achiral inorganic acid, and can be slightly crystallized by crystallization.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, phosphoric acid and the like, preferably hydrochloric acid.
  • Recrystallization solvents are usually water, methanol, ethanol, alcohols such as 1 propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, jetyl ketone, di-n-propyl ketone.
  • Ketones such as methyl isopropyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, isopropyl ether, 2-methoxyethyl ether, and jetyl ether, hexane, heptane , Hydrocarbons such as octane, black mouth form, dichloro Halogenated hydrocarbons such as methane and 1,2-dichloroethane, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate, -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl, and appropriate combination power of these solvents Preferred examples include methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, 2-propanol, isopropyl ether, and mixed solvents thereof.
  • the amount used varies depending on the solvent used, the compound of the general formula (5) and the optically active acid, but the amount of the solvent in which most of the less-soluble diastereomeric salts crystallize in the solvent is a guide. .
  • About 1 to 100 mL is preferred for the diastereomeric salt lg, preferably about 2 to 50 mL.
  • the racemate represented by the general formula (4) is added with an optically active acid and a solvent, and in some cases, an isomerization aid, and the amount of the solvent in which most of the less-soluble diastereomers crystallize in the solvent.
  • the diastereomeric salt crystals thus obtained can be recrystallized if necessary, and then the optically active ketone can be liberated with a basic aqueous solution such as a sodium hydroxide aqueous solution to obtain ethyl acetate.
  • a basic aqueous solution such as a sodium hydroxide aqueous solution
  • an optically active ketone represented by the general formula (5) having a high purity can also be obtained by extraction with an organic solvent such as jetyl ether, chloroform, dichloromethane or toluene, or by using an ion exchange resin.
  • the pyridine derivative represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt is used as a medicine, it is used alone or as a carrier, excipient, disintegrant, binder, lubricant, Mix with pharmaceutically acceptable additives such as fluidizers, coating agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, diluents, solubilizing aids, etc. It can be safely administered orally or parenterally (systemic administration, topical administration, etc.) in the form of powders, granules, tablets, caplets, capsules, injections, suppositories, ointments and the like.
  • pharmaceutically acceptable additives such as fluidizers, coating agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, diluents, solubilizing aids, etc. It can be safely administered orally or parenterally (systemic administration, topical administration,
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt in the preparation varies depending on the preparation, and is usually 0.1 to L00% by weight.
  • the dose varies depending on the route of administration, the age of the patient, and the actual symptoms to be prevented or treated.
  • the active ingredient when administered orally to an adult, is 0.01 mg to 2000 mg daily, preferably 0.1 mg to : L000 mg can be administered 1 to several times a day it can.
  • the pyridine derivative represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt has a C17-20 lyase inhibitory action, and is a prophylactic or therapeutic agent for drugs, particularly prostate cancer or breast cancer, or sex. It is useful as a preventive or therapeutic agent for holmon excess.
  • Example 1 (iv) 1— (2 ethoxy mono 4-methoxy phenol) 3— (4 pyridyl) —2 butene mono 1-one instead of 1— (2 hydroxy mono 4,6 dimethoxy phenol) — 3— (4 Pyridyl) 2 butene 1-one (89 mg, 0.30 mmol) The same reaction was performed to obtain the title compound (73 mg, 0.24 mmol, yield 81%).
  • lithium diisopropylamine (1.58 M heptane-tetrahydrofuran-ethylbenzene solution, 0.67 mL, 1.2 mmol) was added to tetrahydrofuran (2 mL) at 72 ° C.
  • Example 1 (iv) 1— (2 ethoxy-4-methoxyphenyl) 3— (4 pyridyl) -2 butene 1-one instead of 1- (2 hydroxy-4-methoxyphenol) 3 — The same reaction was performed using (4 pyridyl) 2 buten-1-one (169 mg, 0.63 mmol) to obtain the title compound (30 mg, 0.11 mmol, yield 18%).
  • Example 1 (iv) 1— (2 ethoxy-4-methoxyphenyl) 3— (4 pyridyl) -2 butene 1-one instead of 1- (2 hydroxy-1-5-methylphenol) 3 — (4 Pyridyl) 2 butene 1-one (164 mg, 0.65 mmol) was used for the same reaction to obtain the title compound (39 mg, 0.15 mmol, yield 24%).
  • Example 1 (iv) 1— (2 ethoxy-4-methoxyphenyl) 3— (4 pyridyl) -2 butene 1-one instead of 1- (2 ethoxy-1-methoxyphenol) 3— The same reaction was performed using (4 pyridyl) 2-penten-1-one (41 mg, 0.13 mmol) to obtain the title compound (29 mg, 0.09 mmol, yield 69%).
  • Example l In place of 2,1-ethoxy-4, -methoxyacetophenone in Example l (ii), the same reaction was carried out using 2 ', 4, -dimethoxyacetophenone (180 mg, 1 mmol), and the title compound (213 mg, 0.71 mmol, 71% yield) was obtained.
  • Example 1 (iv) 1- (2 ethoxyl 4-methoxyphenol) 3- (4 pyridyl) -2 buten-1 Instead of 1- (2,4-dimethoxyphenol) -3- 4- (3-Methylpyridyl) 1-butene 1-one (168.0 mg) was used for the same reaction, and the title compound (148. 8 mg, 0.50 mmol, yield 77% ( Two steps)) were obtained.
  • Example 12 The racemate produced in Example 12 was prepared using CHIRALCEL OD TM (radius 0.46 cm, length 25 cm, column temperature 35 ° C) and hexane isopropyl alcohol (9ZD as a moving bed at a flow rate of 0.6). Elute with mLZmin and collect a peak with a retention time of 35.65 minutes did. Measurement of this compound with a polarimeter (PERKIN—ELMER 241 POLARIMETER) (trademark) showed a positive (+) optical rotation angle.
  • a polarimeter PERKIN—ELMER 241 POLARIMETER
  • Example 12 The racemate produced in Example 12 was prepared using CHIRALCEL OD TM (radius 0.46 cm, length 25 cm, column temperature 35 ° C) and hexane isopropyl alcohol (9ZD as a moving bed at a flow rate of 0.6). Elution was performed with mLZmin, and a peak with a retention time of 43.58 minutes was collected.
  • CHIRALCEL OD TM radius 0.46 cm, length 25 cm, column temperature 35 ° C
  • hexane isopropyl alcohol 9ZD as a moving bed at a flow rate of 0.6
  • reaction mixture became cloudy and methylmagnesium bromide (3 M solution, 0.53 mL, 1.6 mmol) was added to the reaction solution at 20 ° C and stirred for 43 minutes, and then 1- (6-methoxy-2-naphthyl) -3-3 (4 Pyridyl) -2 propene 1-one (57.9 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) was added and stirring was continued for another 2 hours. Cover the reaction solution with a saturated salt aqueous solution. After stopping the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • (+) — (1— (2,4-dimethoxyphenyl) -3- (4pyridyl) butane 1-on) (122 mg, 0.43 mmol, 90.9% ee), and (+) — naproxen ( 98.4 mg, 0.43 mmol) was dissolved in ethanol (2.7 mL). After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethanol (1.2 mL), and isopropyl alcohol (4 mL) was added thereto. The solution was cooled to ⁇ 40 ° C. and stirred.
  • Test Example 1 Measurement of C17-20 lyase inhibitory activity
  • the human lyase gene (GenBank accession # M14564) was isolated from the 5 'UTR to the stop codon by RT-PCR using total RNA extracted from NCI—H295 (ATCC). At that time, since the primer used for RT-PCR was registered as GenBank # M14564, the following design was performed with reference to the gene sequence. That is, 5 forward primers, 1 TTT AAA CTC CAC TGC TGT C TA TCT TGC CTG CCG GC-3, (SEQ ID NO: 1), 5 reverse primers, -TTT AAT TAG GTG CTA CCC TCA GCC TGG GCT TCC CT- 3 '(SEQ ID NO: 2).
  • an expression vector for mammalian cells was constructed using the GATEWAY TM system (Invitrogene).
  • the generated expression vector was transiently expressed in HEK 293 cells using Lipofectamine PLUS TM (Invitrogene), and human lyase enzyme activity was confirmed. As a result, the enzyme activity of lyase was confirmed.
  • the vector was confirmed to express human lyase.
  • a cell that constantly expresses the human lyase enzyme was prepared.
  • the human lyase expression vector Since the above-mentioned human lyase expression vector has a neomycin resistance gene, the human lyase expression vector is introduced into HEK293 cells using the human lyase expression vector, and drug-resistant cells are selected by treatment with 800 ⁇ g / mL of G418. Cells were obtained by constitutive expression of thease. When the human lyase enzyme activity of the obtained cells was measured, lyase activity was confirmed.
  • the enzyme was prepared as follows. The above human lyase-expressing cells were collected after culturing, and sonicated in 50 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) containing 20% glycerin and 10 mM magnesium acetate, and centrifuged to obtain a supernatant. It was stored at ⁇ 80 ° C. as an enzyme solution.
  • the evaluation method was as follows. The crude enzyme solution was thawed and diluted to the set enzyme concentration using the aforementioned buffer solution. The compound of the present invention was diluted to an appropriate concentration, 4 L of the Eppendorf tube was added, and then 400 L of the prepared enzyme solution was added, followed by treatment at 37 ° C. for 10 minutes. Next, a compound / enzyme that was previously treated at 37 ° C with 100 L of a substrate solution prepared in 25 ⁇ 17 a-hydroxyprogesterone, 4 mM j8—NADPH in 50 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) supplemented with 20% glycerin In addition to the mixture, the enzyme reaction was carried out at 37 ° C for an additional 4 hours.
  • the reaction was stopped by adding 0.6 mL of dichloromethane containing 0.3 M internal standard. After extraction by shaking, the dichloromethane layer was separated and concentrated to dryness with a centrifugal evaporator. The obtained solid was dissolved in 30 L of acetonitrile and diluted with 30 L of water. Of this solution, 50 L was injected into a high performance liquid chromatography using an ODS column and analyzed to determine the size of the peak corresponding to the position of the Andokustendione.
  • C17-20 lyase inhibitory activity (%) was determined using the following formula (1).
  • a represents the amount of produced androstenedione of the sample to which the compound of the present invention was added
  • b represents the amount of produced androstenedione of the sample to which the compound of the present invention was not added.
  • Inhibitory activity (%) ((b -a) / b) X 100 formula (1)
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is a medicament, particularly a prophylactic or therapeutic agent for prostate cancer or breast cancer. Or is useful as a preventive or therapeutic agent for sex hormone excess.

Description

新規ピリジン誘導体
背景技術
[0001] 性ホルモンの過剰が原因で発症や増悪を起こすことが知られて 、る疾患としては、 前立腺癌、前立腺肥大、多毛症、男化徴候等の男性ホルモン過剰により引き起こさ れる疾患、乳癌、卵巣癌、子宮癌、乳腺症、子宮内膜症、子宮筋腫等の女性ホルモ ン過剰により引き起こされる疾患が知られている。これらの疾患の治療法としては、性 ホルモンの生合成を止める黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH)のアンタゴニス ト又はァゴ-スト、性ステロイド生合成阻害剤（5 aーレダクターゼ、ァロマターゼ阻害 剤等)、又は性ステロイド受容体拮抗剤等が現在用いられている (非特許文献 1〜5 参照)。
[0002] C17— 20リアーゼは、性ホルモンの生合成酵素の一つである。精巣、卵巣及び副 腎皮質に存在しており、 17-ヒドロキシプログネノロン及び 17—ヒドロキシプロゲステ この酵素による生成物は性ホルモンの生合成のみに用いられるため、この酵素を阻 害する薬剤は、性ホルモンの生合成を阻害する新しい内分泌療法剤となり、治療薬 又は予防薬として医療現場に提供できることが期待される (非特許文献 6参照)。
[0003] C17— 20リアーゼ阻害剤としては、ステロイド系の阻害剤と非ステロイド系の阻害剤 が報告されている。前者としては、例えば特許文献 1及び 2記載の化合物が報告され ている（特許文献 1及び 2参照)。後者としては、例えば特許文献 3、 4及び 5のような イミダゾール環を有する化合物、また特許文献 6、 7及び 8、並びに非特許文献 7及び 8のようなピリジン環を有する化合物が報告されている。しかし、現在まで C17— 20リ ァーゼ阻害剤として市販されている化合物はなぐ臨床現場からリアーゼ阻害剤の開 発が渴望されて!ヽる (非特許文献 9参照)。
[0004] また、光学活性なケトンは、ラセミ体のケトンの一方の光学活性体をアルコール体に 不斉還元し、未反応のケトンを光学活性なケトンとして回収する動的速度分割により 得ることができる。ケトンの不斉還元剤としては多くのものが報告されている力 非特 許文献 7に（+ )体又は（一）体のジイソピノカンフェイルクロロボランを還元剤として用 V、た不斉還元が報告されて 、る。しかしエステルなどの官能基を有さな 、単純な構 造のアルキルァリールケトン類の不斉還元は非特許文献 10、非特許文献 11など、 限られた例しかない。さらにカルボニル基の j8位にメチル基を有している基質におけ る実用的な不斉還元は報告されていない。こうしたことから、このようなアルキルァリー ルケトン類の実用的な動的速度分割法が望まれて 、た。
特許文献 1:特開平 7— 505377号公報
特許文献 2：米国第 5994335号公報
特許文献 3：特開 2001— 187784号公報
特許文献 4：特開 2002— 80458号公報
特許文献 5：国際公開第 01Z87875号公報
特許文献 6：特開 2002— 234843号公報
特許文献 7:国際公開第 92Z16507号公報
特許文献 8：国際公開第 93Z23375号公報
非特許文献 1:日本臨床、 58卷 (増刊号、乳癌の診断と治療）、 311— 316(2000) 非特許文献 2:日本臨床、 58卷 (増刊号、乳癌の診断と治療）、 317— 321(2000) 非特許文献 3:日本臨床、 58卷 (増刊号、乳癌の診断と治療）、 322— 327(2000) 非特許文献 4:日本臨床、 58卷 (増刊号、乳癌の診断と治療）、 328— 333(2000) 非特許文献 5:日本臨床、 58卷 (増刊号、前立腺癌の診断と治療)、 176-182(20 00)
非特許文献 6:日本臨床、 58卷 (増刊号、前立腺癌の診断と治療)、 317— 319(20 00)
非特許文献 7 :J. Med. Chem.、 39卷、 834— 841(1996)
非特許文献 8 :J. Enzyme Inhibition, 8卷、 113— 122(1994)
非特許文献 9:日本臨床、 58卷 (増刊号、前立腺癌の診断と治療)、 312— 316(20
00)
非特許文献 10 :J. Am. Chem. Soc.、 110卷、 1539— 1546 (1988年） 非特許文献 ll:Angew. Chem. Int. Ed.、 40卷、 40— 73 (2001年）
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、医薬として有用な C17— 20リアーゼ阻害剤を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者は鋭意研究を重ねた結果、新規ピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそ れらの薬理学的に許容されうる塩が C17— 20リアーゼを阻害することを見出し、本発 明を完成した。
[0008] すなわち、本発明は以下の（1)から（20)に関するものである。
(1)
下記一般式 (1)
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Aは下記一般式 (2)
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0002
又は下記一般式（3)
[0011] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0012] を示し、 Xは酸素原子又は N— OR を示し、 R及び Rは同一か又は異なってもよぐ
11 1 2
それぞれ独立に、水素原子及び低級アルキル基から成る群より任意に選択される一 つを示し、 R及び Rは同一か又は異なってもよぐそれぞれ独立に、水素原子及び
3 4
低級アルキル基力も成る群より任意に選択される一つを示し (但し、 R及び Rが共に
3 4 水素原子である場合を除く）、 R、 R及び Rは同一か又は異なってもよぐそれぞれ
5 6 7
独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル 基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、及び 置換基を有していてもよいアミノ基カもなる群より任意に選択される一つを示すか、又 は更に、 R、 R、及び Rのいずれ力 2つの基がそれぞれ独立に、メチレンジォキシ基
5 6 7
又はエチレンジォキシ基を形成し、 R、 R、及び R は同一か又は異なってもよぐそ
8 9 10
れぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基 、及び置換基を有していてもよいァミノ基からなる群より任意に選択される一つを示す 力 又は更に、 R、 R、及び R のいずれか 2つの基がそれぞれ独立に、メチレンジ
8 9 10
ォキシ基又はエチレンジォキシ基を形成し、 R は水素原子、低級アルキル基、又は
11
カルボキシアルキル基を示す（但し、上記低級アルキル基、低級アルコキシ基又はァ ミノ基が置換基を有する場合、該低級アルキル基及び該低級アルコキシ基の置換基 は、それぞれ独立に、ァリール基又はハロゲン原子であり、ァミノ基の置換基は低級 ァシル基、ァリール基又はハロゲン原子で置換され 、て 、てもよ 、低級アルキル基、 ァリール基、ベンジルォキシカルボ-ル基、又は tert—ブチルォキシカルボ-ル基で ある。）。 ]で表されるピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容 される塩。
(2)前記一般式（1)において、 Aが一般式（2)である上記（1)記載のピリジン誘導体 、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
(3)前記一般式（1)において、 R及び Rが共に水素原子である上記（2)記載のピリ
1 2
ジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
(4)前記一般式（1)において、 R又は Rのいずれカゝが低級アルキル基で、もう一方
3 4
が水素原子である上記（3)記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬 理学的に許容される塩。
(5)前記一般式（1)において、 R、 R及び Rがそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲ
5 6 7
ン原子、低級アルキル基、水酸基、及び低級アルコキシ基力 なる群より任意に選択 される一つを示すか、又は更に、 R、 R及び Rのいずれか 2つの基がそれぞれ独立
5 6 7
に、メチレンジォキシ基又はエチレンジォキシ基を形成する、上記 (4)記載のピリジン 誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
(6)前記一般式（1)において、 R、 R及び Rがそれぞれ独立に、水酸基、メチル基
5 6 7
、ェチル基、塩素原子、フッ素原子、メトキシキ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基 からなる群より任意に選択される一つを示すか、又は更に、 R、 R及び Rのいずれ
5 6 7 力 2つの基がそれぞれ独立に、メチレンジォキシ基又はエチレンジォキシ基を形成し 、 Xが酸素原子である上記（5)記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの 薬理学的に許容される塩。
(7)前記一般式（1)において、 Aが一般式（3)である上記（1)記載のピリジン誘導体 、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
(8)前記一般式（1)において、 R及び Rが共に水素原子である上記（7)記載のピリ
1 2
ジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
(9)前記一般式（1)において、 R又は Rのいずれカゝが低級アルキル基で、もう一方
3 4
が水素原子である上記（8)記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬 理学的に許容される塩。
(10)前記一般式（1)において、 R、 R及び R がそれぞれ独立に、水素原子、ハロ
8 9 10
ゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基カゝらなる群より任意に選 択される一つを示すか、又は更に、 R、 R及び R のいずれか 2つの基がメチレンジ
8 9 10
ォキシ基又はエチレンジォキシ基を形成する、上記（9)記載のピリジン誘導体、その プロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
(11)前記一般式（1)において、 R、 R及び R がそれぞれ独立に、水酸基、メチル
8 9 10
基、フッ素原子、メトキシキ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基力 成る群より任意 に選ばれ、 Xが酸素原子である上記（10)記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又 はそれらの薬理学的に許容される塩。
(12) 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン 、 1— (2, 4 ジェトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2 ヒ ドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2, 5 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2 ヒドロキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2 ヒドロキシ一 5 —メチルフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (3, 5 ジメトキシフエ -ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— ( 4 ピリジル）ペンタン一 1—オン、 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 —ピリジル）ペンタン一 1—オン、 1— (2, 5 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4—ピリジル )ペンタン一 1—オン、 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリ ジル）一ペンタン一 1—オン、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブ タン一 1—オン、 1— (3—メトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1 — (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2, 4 ジ メトキシフエ-ル） 3— (4— (3—メチルピリジル））ブタン一 1—オン、 1— (6—メトキ シ一 2 ナフチル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2, 4 ジメトキシフエ -ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン ォキシム、 1— (2, 4 ジメトキシフエ -ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン O—メチルォキシム、 1— (2, 4 ジメ トキシフエ-ル） 3— (4—ピリジル） ブタン 1 オン O ェチルォキシム、及び (1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 1—ブチリデンアミノォキシ） 酢酸からなる群より選択される、上記（1)に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ 又はそれらの医薬上許容される塩。
(13) ( + )— (1— (2, 4 ジメトキシフヱ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン） 、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
(14)上記（1)乃至（13)の 、ずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ 又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
(15)上記（1)乃至（13)のいずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ 又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
(16)上記（1)乃至（13)の 、ずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ 又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む前立腺癌又は乳癌の 予防又は治療剤。
( 17)上記（ 1)乃至（ 13)の 、ずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ 又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む性ホルモン過剰症の予 防又は治療剤。
(18)上記（1)乃至（13)の 、ずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ 又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む C17— 20リアーゼ阻 害剤。
(19)下記下記一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000009_0001
[0014] [ただし X、 A、 R及び Rは前記一般式（1)と同じであり、 Rは低級アルキル基であり
1 2 3
、 *は不斉点を示す。]で表されるラセミ体である化合物を、（+)体又は（一）体のジ イソピノカンフェイルクロロボランを還元剤として用いて還元し、下記一般式（5) [0015] [化 5]
Figure imgf000010_0001
[0016] [ただし X、 A、 R、 R、 R、及び *は上記一般式 (4)に同じである。 ]で表される光学
1 2 3
活性な化合物を、未反応の化合物として回収することを特徴とする光学活性体の製 造法。
(20)前記一般式 (4)で表される化合物が、下記一般式 (6)
[0017] [化 6]
Figure imgf000010_0002
[ただし X、 R、 R、 R、及び *は前記一般式 (4)に同じであり、 R 及び R は同一
1 2 3 13 14 カゝまた異なっていてもよぐそれぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アル コキシ基、水酸基及びハロゲン原子力もなる群より任意に選択される一つを示すか、 又はさら〖こ R 及び R がそれぞれ独立に、メチレンジォキシ基又はエチレンジォキシ 基を形成する。 ]で表される化合物である上記（19)に記載の製造法。
(21)—般式（6)において R及び Rが共に水素原子であり、 Rがメチル基であり、 R
1 2 3 1 及び R がともにメトキシ基であり、置換位置が 2位及び 4位である化合物を、（一）体
3 14
のジイソピノカンフェイルクロロボランを用いて、一般式（6)において R及び Rが共に
1 2 水素原子であり、 Rがメチル基であり、 R 、 R がともにメトキシ基であり、置換位置
3 13 14
が 2位及び 4位である（+ )体の化合物とする上記（20)に記載の製造法。
発明の効果
[0019] 本発明の化合物は優れた C17— 20リアーゼ阻害活性を示した。よって、本発明の 化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する薬剤組成物は、医薬、特に前立腺癌又は乳癌の予防又は治療剤、或いは性 ホルモン過剰症の予防又は治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 以下に本発明の詳細を述べる。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子 などを挙げることができる。
[0021] 本発明において、低級アルキル基とは炭素数 1〜6の直鎖又は分岐状のアルキル 基を示し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、アミル基、イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2 ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2 ジメ チルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチル ブチル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1 ェチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル—1—メチル プロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基を挙げることができる。これらのうち、 好まし 、基としてはメチル基、及びェチル基を挙げることができる。
[0022] 本発明にお 、て、低級アルコキシ基とは前述の低級アルキル基が酸素原子に結合 した基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロピル基、イソプロポキシ基、 n— ブトキシ基、イソブトキシ基、 t—ブトキシ基などを挙げることができる。これらのうち好 ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基を挙げる ことができる。
[0023] 本発明にお 、て、低級アルキル基又は低級アルコキシ基における置換基とはァリ ール基、又はハロゲン原子を示す。ここでァリール基とは芳香族炭化水素基を示し、 例えばフエニル基、 o—トルィル基、 m—トルィル基、 p—トルィル基、ナフチル基を挙 げることができる。ハロゲン原子は前述の通りである。好ましい基としてはフエニル基、 フッ素原子などを挙げることができる。
[0024] 本発明にお 、て、ァシル基とは前述の低級アルキル基又は前述のァリール基が結 合したカルボ-ル基を示し、例えばァセチル基、プロピオ-ル基、ベンゾィル基など を挙げることができる。
[0025] 本発明にお 、て、ァシルォキシ基とは前述のァシル基が結合したォキシ基を示し、 例えばァセトキシ基、プロピオ-ルォキシ基、ベンゾィルォキシ基などを挙げることが できる。
[0026] 本発明にお 、て、置換基を有して!/、てもよ 、ァミノ基とは、無置換のアミノ基、又は 前述の低級ァシル基、前述の置換基を有していてもよい低級アルキル基、前述のァ リール基、ベンジルォキシカルボ-ル基若しくは tert—ブチルォキシカルボ-ル基で 置換されたアミノ基を示し、例えばホルミルアミノ基、プロピオ-ルァミノ基、 N, N—ジ メチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジプロピルアミノ基、 N, N—ジイソ プロピルアミノ基、 N, N—ジ一 n—ブチルァミノ基などを挙げることができる。
[0027] 本発明にお 、て、カルボキシアルキル基のアルキル基とは、前述の低級アルキル 基を示し、好ましい基としてはメチル基、ェチル基を挙げることができる。
[0028] 本発明におけるピリジン誘導体は酸と塩を形成する場合もあり、本発明は一般式（1 )の塩をも含有する。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の 無機酸塩や、酢酸、トリフルォロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレ イン酸、クェン酸、安息香酸、酒石酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、力 ンファースルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、常法によ つて製造することができる。 [0029] また、これらのピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの塩に水和物及び光学 異性が存在する場合には、水和物、ラセミ体、光学異性体全てが含まれる。
[0030] 本発明においてプロドラッグとは生体内で代謝されることにより、本発明の化合物（ 1)又はその医薬上許容される塩に変換される化合物を示す。
[0031] 本発明のピリジン誘導体のプロドラッグの例としては、 Monatshefte fur Chemi e. , 124卷、 209— 215 (1993年）、 Org. Chem.、 52卷、 1226— 1231 (1987 年)等記載の方法に準じ、一般式（1)においてカルボニル基がエノールエステルイ匕さ れたィ匕合物等が挙げられる。
[0032] 本発明のピリジン誘導体のプロドラッグの更なる例としては、 J. Med. Chem.、 23 卷、 566— 569 (1980年）、 J. Antibiotics.、 1329— 1342 (1986年）等記載の方 法に準じ、一般式（1)においてピリジンをァシルォキシメチルピリジ-ゥム塩としたィ匕 合物、 1一（1ーァシルォキシェチル)ピリジ-ゥム塩としたィ匕合物等が挙げられる。 しかし、プロドラッグはこれらの例に限らず、一般に当業界でプロドラッグとして認め られる 、ずれの態様の誘導体をも包む。
[0033] 本発明における一般式（1)で表されるピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれら の医薬上許容される塩は、大気中に放置しておいたり，再結晶することにより、水分 を吸収し，吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような溶媒和物を形成 する場合には、これらも全て本発明に含まれる。
更に，本発明における一般式（1)で表されるピリジン誘導体、そのプロドラッグ又は それらの医薬上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合 があるが、そのようなものも本発明に包含される。
[0034] 一般式（1)で表される化合物としては、例えば、以下の表に示す様な化合物が挙 げられる。
[0035] Aが一般式（2)で表される場合
[表 1-1] X O O o O 〇 〇 〇 〇 〇 o O 〇 ο ο 〇 ο 〇 〇
X X
I I I I I I 〇 ο o o
1 1 1 1
ο
Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ
a: O O O O O O O 〇 O O O Ο ο Ο 〇 ο O O
1 1 1 1 1 1 1 1 1
"≥ o O O O O O O O O o O Ο Ο Ο 〇 〇 O o
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
w
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Έ Έ LU Έ LU Έ X Έ X
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Έ LU Έ
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a: Έ Έ Lli X UJ I Έ I
X X X I X X X I
X X X X I X X
[表 1-2]
Figure imgf000015_0001
[表 1-3]
Figure imgf000016_0001
[表 H]
Figure imgf000017_0001
[表 1-5] 化合物 R R2 R3 R4 R5 R6 R7 X
73 H H H Me 2— OMe 4-OMe H N-OH
74 H H Et H 2— OMe 4-OMe H N - OH
75 H H H Et 2— OMe 4— OMe H N-OH
76 H H Me or H 2— OMe 4-OMe H N-OH
77 H H Et or H 2— OMe 4-OMe H N-OH
78 H H Me Me 2— OMe 4— OMe H N- 0- Me
79 H H Me H 2— OMe 4-OMe H N-O- e
80 H H Me 2- 4-OMe N-O-Me
81 H H Et H 2— OMe 4— OMe H N-O- e
82 H H H Et 2— OMe 4-OMe H N-O-Me
83 H H e or H 2— OMe 4-OMe H N-O-Me
84 H H Et or H 2— OMe 4-OMe H N-O-Me
85 H H Me Me 2— OMe 4-OMe H N-O-Et
86 H H Me H 2— OMe 4— OMe H N-O-Et
87 H H H Me 2— OMe 4-OMe H N-O-Et
88 H H Et H 2— OMe 4-OMe H N-O-Et
89 H H H Et 2— OMe 4-OMe H N-O-Et
90 H H Me or H 2— OMe 4-OMe H N-O-Et
X
Ο Ο Ο Ο
Ο ο ο
ϋ Ο ϋ ϋ
X o X X X Ο Ο 〇 O O 〇 O
I ϋ ϋ ϋ ϋ ο ο ο o o O
~z.
ο Ο Ο ο
ζ ζ ζ α: I I X I I I X X
φ a? φ ω φ υ
Έ Έ ∑ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ
0 O 〇 Ο Ο 〇 〇 Ο 〇 Ο Ο Ο O o ο O O 〇 Ο 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 φ Φ
Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ Έ
O 〇 〇 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 〇 〇 Ο O O 〇 Ο
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 \J eg
α ω α>
Έ Έ X Έ LU Έ Έ
X
u
LU ίϋ LU
α> ω
X Έ LU Έ
X I I I I
ω ω α <υ ω ω α
X I Έ Έ
<o σ>
[表 1-7]
Figure imgf000020_0001
[表 1—8] [6— ΐ挲]
Figure imgf000021_0001
61
3d O贿 900Z OAV
Figure imgf000022_0001
[0036] Aが一般式（3)で表される場合
[0037] [表 2-1] 化合物 Ri R2 R3 R4 Rs R9 Ri。 X ナフタレン環の結合位置
159 H H Me Me 6-OMe H H O 2
160 H H Me H 6-OMe H H o 2
161 H H H Me 6— OMe H H o 2
162 H H Et H 6 OMe H H o 2
163 H H H Et 6-OMe H H o 2
164 H H Me or H 6-OMe H H o 2
165 H H Et or H 6-OMe H H o 2
166 H H Me Me 6-OMe H H N-OH 2
167 H H Me H 6-OMe H H N-OH 2
168 H H H Me 6-OMe H H N-OH 2
169 H H Et H 6-OMe H H N-OH 2
170 H H H Et 6-OMe H H N-OH 2
171 H H Me or H 6-OMe H H N-OH 2
172 H H Et or H 6-OMe H H N-OH 2
173 H H Me Me 6-OMe H H N-O-Me 2
174 H H Me H 6-OMe H H N-O-Me 2
175 H H H Me 6-OMe H H N-O-Me 2
176 H H Et H 6-OMe H H N-O-Me 2
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
化合物 Ri R2 R3 R4 Ra R9 X ナフタレン環の結合位置
208 H H Me Me 1 -OMe H H O 2
209 H H Me H 1 -OMe H H o 2
210 H H H Me 1 -OMe H H o 2
211 H H Et H 1 -OMe H H o 2
212 H H H Et 1 -OMe H H o 2
213 H H Me or H 1一 OMe H H o 2
214 H H Et or H 1 -OMe H H o 2
215 H H Me Me 4-F H H o 1
216 H H Me H 4-F H H o 1
217 H H H Me 4 -F H H o 1
218 H H Et H 4-F H H o 1
219 H H H Et 4-F H H o 1
220 H H Me or H 4-F H H o 1
221 H H Et or H 4-F H H o 1
222 H H Me Me 2— OH H H o 1
223 H H Me H 2— OH H H o 1
224 H H H Me 2— OH H H o 1
225 H H Et H 2— OH H H o 1
Figure imgf000027_0001
次に本発明の化合物の製造法につ!、て述べる。
本発明の一般式（1)で表されるピリジン誘導体のうち、 Xが酸素原子の誘導体は、 例えば反応式（1)のように製造することができる。
[化 7]
Figure imgf000028_0001
反応式（1 )
[0040] ここで反応式（1)における A、 R及び Rは一般式（1)と同一であり、 Bはエノレート
1 2
を形成する原子又は置換基を示し、 R
12は R
3又は R
4であることを示す。一般式 [B]又 は一般式 [D]で表される化合物は巿販により入手可能力 又は容易に合成可能であ る。
[0041] 一般式 [B]で表される化合物を一般式 [C]で表されるエノレートに変換し、単離さ れた、又は反応系に存在する一般式 [C]で表される化合物に一般式 [D]で表される 化合物を反応させることにより、一般式 [E]の化合物へと導くことができる。この反応 はアルドール反応として既に一般に広く知られている。一般式 [C]で表されるェノレ ートとしては、リチウムエノレート、ホウ素エノレート、チタニウムエノレート、スズェノレ ート、ジルコニウムエノレート、シリルエノレート等が挙げられる。エノレートへの変換反 応は定法により行うことができる。リチウムエノレートを例に取れば、リチウム ジィォプ 口ピルアミドのような強塩基を低温下で作用させることにより目的のエノレートを製造 することができる。またシリルエノレートを例に取れば、一般式 [C]で表される他のエノ レートにシリル化剤、例えばトリメチルシリルクロリドを反応させる、或いは塩基、例え ばトリエチルァミン存在下で一般式 [B]で表される化合物にシリル化剤、例えばトリメ チルシリルクロリドを作用させることにより製造することができる。
[0042] 一般式 [C]で表される化合物に一般式 [D]で表される化合物を反応させることによ り、一般式 [E]で表される化合物を製造することができる。反応性の高いエノレート、 例えばリチウムエノレートは、反応系に一般式 [D]で表される化合物を加えることによ り目的の化合物を製造することができる。また、反応性の低いエノレート、例えばシリ ルエノレートの場合は、一般式 [D]で表される化合物とルイス酸、例えば四塩化チタ ン、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルトリフレート等、をカ卩えることにより目的の化合物 を製造することができる。
[0043] 一般式 [B]で表される化合物から一般式 [E]で表される化合物を製造する際に使 用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましぐ 例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、エーテル、塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらから選ば れた 2種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒はここに挙げた ものに限定されるものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されない 力 通常— 80°C力も溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間 は通常 1分〜 120時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任 意に選ばれる。
[0044] 一般式 [E]で表される化合物は脱水反応により一般式 [F]で表される化合物に導く ことができる。脱水反応は、酸、脱水剤、ハロゲン化剤、スルホン化剤、酸無水物、ェ ステル化剤、酸性イオン交換榭脂、アルカリ、加熱 (ジメチルスルホキシドやへキサメ チルホスホロトリアミド中）等により進行する。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸の ような無機酸、 p—トルエンスルホン酸、シユウ酸のような有機酸を用いることができる 。脱水剤としては、ジシクロへキシルカルポジイミドー塩ィ匕第二銅等を、ハロゲン化剤 としては塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ホスホ-ル、三臭化リン、ヨウ素等を、スルホン化剤とし てはメタンスルホ-ルクロリド、トルエンスルホ-ルクロリド等を、またエステル化剤とし てはァセチルブロミド等を用いることができる。 [0045] 一般式 [E]で表される化合物から一般式 [F]で表される化合物を製造する際に使 用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましぐ 例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、エーテル、塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、又はこれらから選ば れた 2種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒はここに挙げた ものに限定されるものではない。反応温度は反応が進行する限り特に限定されない 力 通常— 80°C力も溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができる。反応時間 は通常 1分〜 120時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって任 意に選ばれる。
[0046] 一般式 (F)で表される化合物は還元反応により一般式 [G]で表される化合物に導 くことができる。還元剤としては、ノ ラジウム Z炭素等のパラジウム系還元剤、酸ィ匕白 金等の白金系還元剤、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯ィ匕合物、ス ズ、亜鉛等の金属、ラネーニッケル等のニッケル系還元剤等を用いることができる。 還元反応に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶 媒が望ましぐ例えばパラジウム系還元剤を例に取ると、反応溶媒としてはエタノール 、メタノール、酢酸、ジォキサン、水、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジメチルホルム アミド等を用いることができる。通常常圧下で 0°Cから 100°Cの範囲内、好ましくは室 温付近で反応を行うことができる。
[0047] 本発明の一般式（1)で表されるピリジン誘導体のうち、 Xが酸素原子の誘導体は、 例えば反応式（2)のように製造することもできる。
[0048] [化 8]
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
反応式 (2)
[0049] ここで反応式（2)における A、 R及び Rは一般式（1)と同一であり、 R は R又は R
1 2 12 3 であることを示す。一般式 [B]又は一般式 [D]で表される化合物は市販により入手
4
可能か、又は容易に合成可能である。
[0050] 一般式 (I)で表される化合物は、一般式 [B]で表される化合物と一般式 [H]で表さ れる化合物を酸又は塩基の存在下に縮合反応させることにより製造することができる 。この反応もアルドール反応として既に一般に広く知られている。酸としては塩酸、硫 酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等の無機酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸、 酸性イオン交換榭脂を、また塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化 ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド等の有機塩基 等を用いることができる。
[0051] 一般式 [I]で表される化合物を製造する際に使用する溶媒は、原料物質を溶解し、 かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましぐ例えばメタノール、エタノール、イソプ 口ピルアルコール、 tert—ブタノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベン ゼン、エーテル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン 、キシレン、又はこれら力も選ばれた 2種以上の混合溶媒等を使用することができる。 使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものものではない。反応温度は反応 が進行する限り特に限定されないが、通常— 80°C力も溶媒の還流温度の範囲内で 反応を行うことができる。反応時間は通常 1分〜 120時間である力 原料化合物の種 類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
[0052] また、反応式（1)に示すような化合物 [C]で表されるエノレートを経由して製造する こともできる。更に、縮合反応を行った際、化合物 (I)から一気に脱水反応まで進行 する場合もあり、その場合は一般式 で表される化合物が得られる。
[0053] 一般式 ϋ ]で表される化合物は脱水反応により一般式 ϋ ]で表される化合物に導く ことができる。脱水反応の条件については、反応式（1)における一般式 [F]の製造と 同様である。
[0054] 一般式 [G]の化合物は、一般式 Q[]で表される化合物に対して 1, 4 付加反応を 施すこと〖こより製造することができる。この反応はマイケル付加反応として既に広く知 られている。反応剤としては、リチウム ジメチルキュープレートのような有機銅アート 錯体を用いることができる。ここで用いる試薬、例えばリチウム ジメチルキュープレー トは、メチルリチウムと塩ィ匕第一銅との反応により容易に製造できる。
[0055] 一般式 Q[]で表される化合物から一般式 [G]で表される化合物を製造する際に使 用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましぐ 例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、エーテル、トルエン、キシレン、又は これらから選ばれた 2種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される溶媒 はここに挙げたものに限定されるものではない。反応温度は反応が進行する限り特に 限定されないが、通常 80°C力 溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことができ る。反応時間は通常 1時間〜 120時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温 度等によって任意に選ばれる。
[0056] 本発明の一般式（1)で表されるピリジン誘導体のうち、 Xが N— OR で示される化
11
合物は、例えば一般式（1)で Xが酸素原子の化合物に、ヒドロキシルァミン塩酸塩、 又はメトキシァミン塩酸塩、エトキシァミン塩酸塩、カルボメトキシァミン 1Z2塩酸塩等 のアルコキシァミン塩酸塩を用い、反応剤としては酢酸ナトリウム—酢酸緩衝液、又 は炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることにより製造することができる。この反応に 使用する溶媒は、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましく 、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、エー テル、トルエン、キシレン、又はこれらから選ばれた 2種以上の混合溶媒等を使用す ることができる。使用される溶媒はここに挙げたものに限定されるものではない。反応 温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常 0°C力 溶媒の還流温度の範 囲内で反応を行うことができる。反応時間は通常 1時間〜 240時間であるが、原料ィ匕 合物の種類、溶媒、反応温度等によって任意に選ばれる。
[0057] 本発明の一般式（1)で表されるピリジン誘導体のうち、 Xが N— OR で示される化
11
合物は、上記の方法により合成した Xが N— OHで示される化合物をアルキルィ匕する こと〖こより製造することもできる。この場合、アルキルィ匕の方法は常法に従って R — L
11
(Lはハロゲン原子、低級アルキル若しくはァリールスルホ-ルォキシ基、又はアルコ キシ基等を示す)を反応させることにより製造することができる。ここでハロゲン原子、 低級アルキルスルホ-ルォキシ基における低級アルキル基、ァリールスルホ -ルォ キシ基におけるァリール基は前述の通りである。この反応に使用する溶媒は、原料物 質を溶解し、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましぐ例えば水、メタノール、 エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、エーテル、トルエン、キシレン、 又はこれら力も選ばれた 2種以上の混合溶媒等を使用することができる。使用される 溶媒はここに挙げたものに限定されるものではない。反応温度は反応が進行する限 り特に限定されないが、通常 0°Cから溶媒の還流温度の範囲内で反応を行うことがで きる。反応時間は通常 1時間〜 240時間である力 原料化合物の種類、溶媒、反応 温度等によって任意に選ばれる。
[0058] 一般式 (4)で表される化合物から（+ )体又は（一）体のジイソピノカンフェイルクロ口 ボランを不斉還元剤として用い、動的速度分割により未反応のケトンを一般式（5)に 表される光学活性なケトンとして回収する場合、反応溶媒としては原料物質を溶解し 、かつこれらと容易に反応しない溶媒が望ましい。使用される溶媒はここに挙げたも のに限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエー テル、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ベンゼン、トノレェン、キ シレン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、及び Z又はこれら力 選ばれた 2 種以上の混合溶媒等を使用することができ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常—100°C〜室温、好ま しくは— 20°C以下である。反応時間は通常 1分〜 120時間である力 反応系をモ- ターし、適切に反応を停止することにより未反応のケトンの量と光学純度を任意に制 御することができる。不斉還元剤として用いる（+ )体又は（一）体のジイソピノカンフエ イルクロロボランは市販品をそのまま用いてもよぐ公知の方法又はこれに準じた方法 などに従って製造してもよい。当該試薬の使用量は、一般式 (4)に示される化合物に 対し 1〜20等量であり、望む進行度まで反応を進行させるため反応中に適宜追加し てもよい。反応を極低温で行い、反応を進行させ残存するケトンの量を少なくすること により、反応後回収される一般式（5)で表されるケトンの光学純度を上げることができ る。
一般式 (5)に表される光学活性なケトンは、光学活性な有機酸と塩を形成した後、 再結晶することによりその光学純度を上げることができる。有機酸としてはここに挙げ たものに限定されるものではないが、例えば（+ )又は（一）の酒石酸、ベンゾィル酒 石酸、パラートルィル酒石酸、マンデル酸、シス ベンザミドシクロへキサンカルボン 酸、 1, 1，ービナフチルー 2, 2，ージヒドロゲンホスファイト、ナプロキセン、フルルビプ 口フェン、ケトプロフェン、 N ァセチルフエ二ルァラニン、 N ァセチルロイシン、 N —ァセチルフエ-ルグリシン、リンゴ酸、コハク酸、フエ-ルコハク酸、グルタル酸、メン トキシ酢酸、キ-酸、 2—（4 イソブチルフエ-ル）プロピオン酸、タートラ-ル酸、フ エノキシプロピオン酸などのカルボン酸、及び（+ )又は（一） 10—カンファースルホン 酸などのスルホン酸が挙げられ、好ましくは（ + )又は（一）のナプロキセンが挙げられ る。また、一般式 (5)に表される光学活性なケトンはアキラルな無機酸と塩を形成し、 結晶化することによつても若干の光学純度を向上させることもできる。無機酸としては 塩酸、硫酸、酢酸、リン酸などが挙げられ、好ましくは塩酸である。再結晶溶媒として は通常水やメタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノ ール、 2—ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブ チルケトン、ジェチルケトン、ジ—n—プロピルケトン、メチルイソプロピルケトン等のケ トン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ ォキサン、イソプロピルエーテル、 2—メトキシェチルエーテル、ジェチルエーテル等 のエーテル類、へキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロ メタン、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類、ァセトニトリル、プロピオ-トリル等の-トリル類、及びこ れらの溶媒の適当な組み合わせ力 なる混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはメ タノール、エタノール、アセトン、酢酸ェチル、 2—プロパノール、イソプロピルエーテ ル及びこれらの混合溶媒である。また、その使用量は用いる溶媒、一般式 (5)の化合 物及び光学活性な酸によって変化するが、当該溶媒中でより難溶性のジァステレオ マー塩の大半が晶析する溶媒量が目安になる。おおよそ、ジァステレオマー塩 lgに 対して約 1から 100 mL程度が良ぐ好ましくは，約 2から 50 mL程度である。一般 式 (4)で表されるラセミ体に、光学活性な酸及び溶媒、場合によっては、異性化補助 剤を加え、当該溶媒中でより難溶性のジァステレオマーの大半が晶析する溶媒量で 、—78°C〜用いる溶媒の沸点程度の温度、好ましくは、— 78°C〜110°Cで、 1分〜 120時間攪拌し、 2種類のジァステレオマー塩のうち当該溶媒に対する溶解度がより 小さい方のジァステレオマー塩を蓄積させた後、析出した塩を分離する。
[0060] このようにして得られたジァステレオマー塩の結晶は、必要があればこれをさらに再 結晶した後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液で光学活性ケトンを遊離さ せ、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、トルエン等の有機 溶媒による抽出や、イオン交換樹脂の使用により、純度の高い一般式 (5)に表される 光学活性ケトンを得ることもできる。
[0061] 一般式 (1)で表されるピリジン誘導体又は製薬上許容し得る塩を医薬として使用す る場合は、単独で、又は担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーテ イング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、希釈剤、溶解補 助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して、粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、 カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口又は非経口的 (全身投与 、局所投与等）に安全に投与される。製剤中の本発明化合物又は製薬上許容し得る 塩の含量は、製剤により種々異なる力 通常 0. 1〜： L00重量％であることが好ましい 。投与量は投与経路、患者の年齢並びに予防又は治療すべき実際の症状等により 異なる力 例えば成人に経口投与する場合、有効成分として 1日 0. 01 mg〜2000 mg、好ましくは 0. 1 mg〜： L000 mgとすることができ、 1日 1〜数回に分けて投与 できる。
[0062] 一般式（1)で表されるピリジン誘導体又は製薬上許容し得る塩は、 C17— 20リア一 ゼ阻害作用を有し、医薬、特に前立腺癌又は乳癌の予防又は治療剤、或いは性ホ ルモン過剰症の予防又は治療剤として有用である。
実施例
[0063] 以下に本発明化合物の製造例について、実施例に基づいてさらに詳細に説明す る力 本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。また、本発明化合 物の有効性を示すために、本発明の代表化合物の薬理試験結果を試験例に示す。 なお、実施例の 1H— NMRは BARIAN GEMA200を、 MS(ESI)は、 SHIMAD ZU LCMS - QP8000 aをそれぞれ使用し測定した値である。
[0064] 実施例 1
1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製 造
(i) 2，一エトキシ一 4，一メトキシァセトフエノンの製造
アルゴン雰囲気下、 2， 一ヒドロキシ一 4， 一メトキシァセトフエノン（5.00 g、 30. 1 mmol)及び炭酸カリウム（4. 16 g、 30. 5 mmol)を N, N ジメチルホルムアミ ド（20 mL)に溶解し、ョードエタン（4.69 g、 30. 1 mmol)を添加し、室温で 24 時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。反応液に酢酸ェチル (200 mL )及び水（150 mL)を力卩ぇ分液した。有機層を 5%炭酸カリウム水溶液（150 mL) で 4回、水（150 mL)で 1回、飽和食塩水（150 mL)で 1回洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチ レンにて溶出）で精製し、標記化合物（3. 73 g、収率 64%)を得た。
[0065] — NMR(CDC1 )ppm:l.49(3H、 t、J = 6. 7Hz)、2.60 (3H, s)、3.85 (3H
3
、 s)、 4. 11(2H、 q、J = 7. OHz)、 6.43(1H、 d、J = 2. 3Hz)、 6. 56(1H、 dd、J =2.4、 8.8Hz)、 7. 85(1H、 d、J = 8. 7Hz)。
MS (ESI, POS)m/z:195[M+H] +
[0066] (ii) 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ一 3— (4 ピリジル）ブ タン 1 オンの製造 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（873 mg、 18.63 mmol)をテトラヒドロ フラン（75 mL)に加え、—72°Cに冷却し、 n—ブチルリチウム
(1.58 M n—へキサン溶液)を加え、 0°Cに昇温した。 30分攪拌の後、反応液を 再び—72°Cに冷却した。この反応液に、 2， 一エトキシー4，ーメトキシァセトフエノン（ 3.62 g、 18.63 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (40 mL)を滴下した。反応液を 同温で 1時間攪拌の後、 4 ァセチルビリジン（2.26 g、 18.63 mmol)のテトラヒ ドロフラン溶液（18 mL)を滴下してさらに 6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アン モ -ゥム水溶液（300 mL)をカ卩えて反応を停止し、酢酸ェチル 300 mLを加えた。 水層と有機層を分液し、有機層を飽和食塩水（300 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩ィ匕 メチレン Zメタノール =100Zlにて溶出）で精製し、標記化合物 (4.46 g、収率 7 6%)を得た。
[0067] NMR(CDC1 )ppm:l.52(3H、 s)、 1.53(3H、 t、J = 7. OHz)、 3.41(1H
3
、 d、J=18.2Hz)、 3.85(1H、 d、J=18.2Hz)、 3.85(3H、 s)、 4. 15(2H、 q、J =7. OHz)、 5.16(1H、 s)、 6.43(1H、 d、J = 2.2Hz)、 6.49(1H, dd, J = 2.4 、 8.8Hz)、 7.38(2H、 m)、 7.67(1H、 d、J = 8.7Hz)、 8.52(2H、 m)。
MS (ESI, POS)m/z:316[M+H] +
[0068] (iii) 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1 オンの製造
1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ一 3— (4 ピリジル）ブタ ン— 1—オン（300 mg、0.95 mmol)、及び p トルエンスルホン酸（217 mg、 1. 14 mmol)をトルエン（6 mL)に懸濁させ、 100°Cで 6時間攪拌した。反応液を 室温に冷却した後、酢酸ェチル（20 mL)、及び飽和重曹水（20 mL)を加え分液 した。有機層をさらに飽和重曹水（20 mL)で 3回、飽和食塩水（20 mL)で 1回洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 100Z1にて溶出）で精製し、標記化合物（2 30 mg、0.78 mmol、収率 82%)を得た。
[0069] — NMR(CDC1 )ppm:l.37(3H、t、J = 7. OHz)、 1.49(3H、t、J = 7. OHz) 、 2.50(3H、 d、J=l.3Hz), 3.86(3H、 s)、 4.09(2H、 q、J = 7.0Hz)、 6.45 ( 1H、 q、J = 2.3Hz)、 6.57(1H、 dd、J = 2.3、 8.8Hz)、 7.30(1H、 m)、 7.43 ( 2H、 m)、 7.83(1H、 d、J = 8.7Hz)、 8.63(2H、 m)。
MS (ESI, POS) m/z： 298 [M +H] +
[0070] (iv) 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン の製造
1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1—ォ ン（223 mg、0.75 mmol)及びパラジウム 炭素触媒（10% 重量）にエタノール (8.4 mL)を加え、系内を水素で置換した。反応液を室温で 5時間 30分攪拌の後、 系内をアルゴンに置換した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン Zメタノール = looZiにて溶出） で精製し、標記化合物（168 mg、0.56 mmol、収率 75%)を得た。
[0071] — NMR(CDC1 )ppm:l.28(3H、d、J = 6.8Hz)、 1.45(3H、t、J = 7.0Hz)
3
、 3.28(2H、 m)、 3.84(3H、 s)、 4. 11(2H、 q、J = 7. OHz)、 6.43(1H、 d、J = 2.3Hz)、 6.50(1H、 dd、J = 2.4、 8.8Hz)、 7.16(2H、 m)、 7.73(1H、 d、J = 8.7Hz)、 8.49(2H、 m)。
MS (ESI, POS) m/z： 300 [M +H] +
[0072] 実施例 2
1— (2, 4 ジエトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造
(i) 2，， 4，ージエトキシァセトフエノンの製造
実施例 l(i)における 2，ーヒドロキシー4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 2', 4 ， 一ジヒドロキシァセトフエノン（5 g、 32.86 mmol)を用いて同様の反応を行い、 標記化合物（4.75 g、 22.80 mmol、収率 69%)を得た。
[0073] — NMR(CDC1 )ppm:l.43(3H、t、J = 7.0Hz)、 1.49(3H、t、J = 7.0Hz)
3
、 2.60 (3H, s)、 4.08(2H、 q、J = 7.0Hz)、 4.11(2H、 q、J = 7.0Hz)、 6.43 ( 1H、 d、 J = 2.3Hz)、 6.50(1H、 dd、J = 2.8、 8.7Hz)、 7.83(1H、 d、J = 8.8 Hz)。
MS (ESI, POS) m/z： 209 [M +H] + [0074] (ii)l-(2, 4—ジエトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ一 3— (4—ピリジル）ブタン一 1 オンの製造
実施例 l(ii)における 2，一エトキシー4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 2', 4， ージェトキシァセトフェノン（1 g、4.80 mmol)を用いて同様の反応を行い、標記 化合物（1. 14 g、3.46 mmol、収率 72%)を得た。
[0075] MS(ESI、 POS)mZz:330[M+H] +
[0076] (iii) 1一（2, 4 ジエトキシフエ-ル）一3— (4 ピリジル）一2 ブテン一 1—オンの 製造
実施例 1 (iii)における 1一（2 エトキシ 4 メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ - 3 — (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 4 ジエトキシフエ-ル）一 3 —ヒドロキシ一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン（329 mg、 1.0 mmol)を用い て同様の反応を行い、標記化合物（273 mg、0.88 mmol、収率 88%)を得た。
[0077] — NMR(CDC1 )ppm:l.37(3H、t、J = 7.1Ηζ)、 1.44(3H、t、J = 7. OHz)
3
、 2.49(3H、 d、J=l.3Hz)、 4.08(2H、 q、J = 7. OHz)、 4.09(2H、 q、J = 7.1 Hz), 6.44(1H、 d、J = 2.3Hz)、 6.55(1H、 dd、J = 2.2、 8.8Hz)、 7.30(1H 、 d、J=l.4Hz)、 7.43(2H、 m)、 7.82(1H、 d、J = 8.7Hz)、 8.63(2H、 m)。 MS (ESI, POS)m/z:312[M+H] +
[0078] (iv) 1— (2, 4 ジエトキシフエ-ル）ー3—（4 ピリジル）ブタン 1 オンの製造 実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 4 ジエトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリ ジル）ー2 ブテンー1 オン（262 mg、0.84 mmol)を用いて同様の反応を行 い、標記化合物（234 mg、0.75 mmol、収率 89%)を得た。
[0079] — NMR(CDC1 )ppm:l.28(3H、d、J = 6.8Hz)、 1.42(3H、t、J = 7. OHz)
3
、 1.45(3H、 t、J = 7. OHz), 3.18(2H、 m)、 3.44(1H、 m)、 4.09(4H、 m)、 6 .42(1H、 d、J = 2.2Hz)、 6.44(1H、 dd、J = 2.2、 8.8Hz), 7.16(2H、 m)、 7 .72(1H、 d、J = 8.7Hz)、 8.48(2H、 m)。
MS (ESI, POS)m/z:314[M+H] +
[0080] 実施例 3 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—ォ ンの製造
(i)3 ヒドロキシ一 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジ ル）ブタン 1 オンの製造
実施例 1 (ii)における 2， 一エトキシー 4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 2，ーヒ ドロキシー4，， 6，ージメトキシァセトフエノン（4.90 g、4.80 mmol)を用いて同様 の反応を行い、標記化合物（5.18 g、 16.32 mmol、収率 65%)を得た。
[0081] NMR(CDC1 )ppm:l.52(3H、 s)、 3.41(1H、 d、J=18.4Hz)、 3.82(3
3
H、 s)、 3.88(1H、 d、J=18.4Hz)、 3.90(3H、 s)、 4.72(1H、 s)、 5.94(1H、 d、J = 2.94Hz)、 6.03(1H、 d、J = 2.4Hz)、 7.37 (2H, m)、 8.54(2H、 m)、 1
3.28(1H、 s)。
MS (ESI, POS)m/z:318[M+H] +
[0082] (ii) 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテ ン— 1—オンの製造
実施例 1 (iii)における 1一（2 エトキシ 4 メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ - 3 一（4 ピリジル）ブタンー1 オンの代わりに、 3 ヒドロキシー1 （2 ヒドロキシー
4, 6 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン（317 mg、 1.0 mmol)を用いて同様の反応を行い、標記化合物（124 mg、 0.41 mmol、収率 41%)を得た。
[0083] NMR(CDC1 )ppm:2.42(3H、 d、 J=l.3Hz)、 3.85(3H、 s)、 3.87 (3H
3
、 s)、 5.95(1H、 d、J = 2.4Hz)、 6. 12(1H、 d、J = 2.4Hz)、 7.31(1H、 dd、J =1.2、 2.6Hz)、 7.41(2H、 m)、 8.65(2H、 m)、 13.98 (1H, s)。
MS (ESI, POS) m/z： 300 [M +H] +
[0084] (iii) 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル） 3— (4—ピリジル）ブタン一 1 オンの製造
実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル )— 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1—オン（89 mg、0.30 mmol)を用いて同 様の反応を行い、標記化合物（73 mg、0. 24 mmol、収率 81%)を得た。
[0085] — NMR (CDC1 ) ppm: l. 31 (3H、 d、J = 6. 8Hz) , 3. 21 (1H、 m)、 3. 33— 3
3
. 48 (2H、 m)、 3. 84 (3H、 s)、 5. 93 (1H、 d、J = 2. 4Hz)、 6. 07 (1H、 d、J = 2. 4Hz) , 7. 18 (2H、 m)、 8. 51 (2H、 m)、 13. 98 (1H, s)。
MS (ESI, POS) m/z： 302 [M +H] +
[0086] 実施例 4
1— (2, 5 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造
(i) 1— (2, 5 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1—オンの製 造
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（2 mL)に 72°Cでリチウムジイソプロピルァ ミン（1. 58 M ヘプタン一テトラヒドロフラン一ェチルベンゼン溶液、 0. 67 mL、 1 . 2 mmol)を加えた。
反応液を 30分攪拌した後、 2，， 5，一ジメトキシァセトフエノン（180 mg、 1 mmol )のテトラヒドロフラン溶液（1 mL)を滴下した。反応液を同温で 1時間攪拌の後、 4 ァセチルビリジン（121 mg、 1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（1 mL)を滴下し てさらに 2時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（10 mL)を加えて 反応を停止し、酢酸ェチル 10 mLを加えた。水層と有機層を分液し、有機層を飽和 食塩水（10 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、真空乾 燥し粗生成物（273 mg)を得た。
続けて粗生成物に、 P トルエンスルホン酸（205 mg, 1. 08 mmol)、及びトル ェン（5. 6 mL)を加え、 100°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢 酸ェチル（15 mL)、及び 1M 塩酸（15 mL)を加え分液した。水層に 6M 水酸 化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ塩基性とし、酢酸ェチル（15 mL)をカ卩えて抽出した。有 機層をさらに飽和重曹水（10 mL)で 2回、飽和食塩水（10 mL)で 1回洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (塩化メチレン Zメタノール = 100Zlにて溶出）で精製し、標記化合物（123 mg 、 0. 44 mmol、 2工程で収率 44%)を得た。
[0087] MS (ESI、 POS)mZz: 284[M+H] + [0088] (ii)l-(2, 5 ジメトキシフエ-ル） 3— (4—ピリジル）ブタン一 1—オンの製造 実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 5 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— (4 ピリ ジル）ー2 ブテンー1 オン（123 mg、0.44 mmol)を用いて同様の反応を行 い、標記化合物（98 mg、0.34 mmol、収率 79%)を得た。
[0089] MS(ESI、 POS)mZz:286[M+H] +
[0090] 実施例 5
1— (2 ヒドロキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製 造
(i) 1— (2 ヒドロキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1 オンの製造
実施例 4 (i)における 2，， 5，ージメトキシァセトフエノンの代わりに、 2，ーヒドロキシー 4，ーメトキシァセトフエノン（166 mg、 1.0 mmol)を用いて同様の反応を行い、標 記化合物（169 mg、0.63 mmol、 2工程で収率 63%)を得た。
[0091] NMR(CDC1 )ppm:2.50(3H、 d、 J=l.2Hz)、 3.86(3H、 s)、 6.46 (1H
3
、 dd、J = 2.5、 8.7Hz)、 6.48(1H、 d、J=l.6Hz)、 7.17(1H、 dd、J=l.3、 2 .7Hz)、 7.47(2H、 m)、 7.68(1H、 dd、J=l.5、 7.7Hz)、 8.69(2H、 m)、 13 .04(1H、 s)。
MS (ESI, POS) m/z： 270 [M +H] +
[0092] (ii) 1— (2 ヒドロキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン の製造
実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2 ヒドロキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3 — (4 ピリジル） 2 ブテン一 1—オン（169 mg、0.63 mmol)を用いて同様の 反応を行い、標記化合物（30 mg、0. 11 mmol、収率 18%)を得た。
[0093] MS(ESI、 POS)mZz:272[M+H] +
[0094] 実施例 6
1— (2—ヒドロキシ一 5—メチルフエ-ル） 3— (4—ピリジル）ブタン一 1—オンの製 造
(i) 1— (2 ヒドロキシ一 5—メチルフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1— オンの製造
実施例 4 (i)における 2，， 5，ージメトキシァセトフエノンの代わりに、 2，ーヒドロキシー 5， 一メチルァセトフエノン（150 mg、 1.0 mmol)を用いて同様の反応を行い、標 記化合物（165 mg、0.65 mmol、 2工程で収率 65%)を得た。
[0095] MS(ESI、 POS)mZz:254[M+H] +
[0096] (ii) 1— (2 ヒドロキシ一 5—メチルフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン の製造
実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2 ヒドロキシ一 5—メチルフエ-ル） 3 — (4 ピリジル） 2 ブテン一 1—オン（164 mg、0.65 mmol)を用いて同様の 反応を行い、標記化合物（39 mg、0. 15 mmol、収率 24%)を得た。
[0097] MS(ESI、 POS)mZz:256[M+H] +
[0098] 実施例 7
1— (3, 5 ジメトキシフエ-ル）—3— (4 ピリジル）ブタン— 1—オンの製造
(i) 3，， 5，一ジメトキシァセトフェノンの製造
実施例 l(i)における 2，ーヒドロキシ一 4， 一メトキシァセトフエノンの代わりに、 3', 5 ， 一ジヒドロキシァセトフエノン（1.52 g、 10 mmol)を用いて同様の反応を行い、 標記化合物（1.47 g、8.16 mmol、収率 82%)を得た。
[0099] MS(ESI、 POS)mZz:181[M+H] +
[0100] (ii)3 ヒドロキシ一 1— (3, 5 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1— オンの製造
実施例 l(ii)における 2， 一エトキシー 4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 3', 5， ージメトキシァセトフエノン（180.2 mg、 1.0 mmol)を用いて同様の反応を行い、 標記化合物（194 mg、0.64 mmol、収率 64%)を得た。
[0101] MS(ESI、 POS)mZz:302[M+H] +
[0102] (iii) 1一 （3, 5 ジメトキシフエ-ル）一3— (4 ピリジル）一2 ブテン一 1—オンの 製造
実施例 1 (iii)における 1一（2 エトキシ 4 メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ - 3 一（4 ピリジル）ブタンー1 オンの代わりに、 3 ヒドロキシー1ー（3, 5 ジメトキシ フエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン（194 mg、0. 64 mmol)を用いて 同様の反応を行い、標記化合物（130 mg、0. 46 mmol、収率 71%)を得た。
[0103] MS (ESI、 POS)mZz: 284[M+H] +
[0104] (iv) l— (3, 5 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4—ピリジル）ブタン一 1—オンの製造 実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (3, 5 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— (4 ピリ ジル）ー2 ブテンー1 オン（130 mg、0. 46 mmol)を用いて同様の反応を行 い、標記化合物（107 mg、0. 37 mmol、収率 82%)を得た。
[0105] MS (ESI、 POS)mZz: 286 [M+H] +
[0106] 実施例 8
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ペンタン一 1—オンの製造
(i) 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ一 3— (4 ピリジル）ペンタン一 1 オンの製造
実施例 l (ii)における 2，一エトキシー4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 2' , 4， ージメトキシァセトフエノン（150. 2 mg、 1. 0 mmol )を、 4ーァセチルピリジンの 代わりに、 4ー（1 プロピオ-ル）ピリジン（135. 2 mg、 1. 0 mmol)を用いて同様 の反応を行い、標記化合物（275 mg、0. 87 mmol、収率 87%)を得た。
[0107] MS (ESI、 POS)mZz: 316 [M+H] +
[0108] (ii) 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ペンテン一 1—オンの 製造
実施例 1 (iii)における 1一（2 エトキシ 4 メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ - 3 - (4 ピリジル）一ブタン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3 —ヒドロキシ一 3— (4 ピリジル）ペンタン一 1—オン（275 mg、0. 87 mmol)を用 いて同様の反応を行い、標記化合物（83 mg、0. 28 mmol、収率 32%)を得た [0109] MS (ESI, POS) m/z : 298 [M+H]
[0110] (iii) 1一（2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ペンタン一 1—オンの製造 実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— (4 ピリ ジル）—2 ペンテン— 1—オン（41 mg、0. 14 mmol)を用いて同様の反応を行 い、標記化合物（26 mg、0. 28 mmol、収率 62%)を得た。
[0111] MS (ESI、 POS)mZz: 300[M+H] +
[0112] 実施例 9
1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ペンタン一 1—オンの 製造
(i) 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ペンテン一 1 オンの製造
実施例 4 (i)における 2，， 5，ージメトキシァセトフエノンの代わりに、 2，一エトキシー4 ，一メトキシァセトフエノン（100mg、 0. 51mmol)を、 4 ァセチルピリジンの代わりに 、 4ー（1 プロピオ-ル）ピリジン（70 mg、0. 51 mmol)を用いて同様の反応を行 い、標記化合物（83 mg、0. 27 mmol、 2工程で収率 54%)を得た。
[0113] MS (ESI、 POS)mZz: 312[M+H] +
[0114] (ii) 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ペンタン一 1—オン の製造
実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ペンテン一 1—オン（41 mg、0. 13mmol)を用いて同様の反 応を行い、標記化合物（29 mg、0. 09 mmol、収率 69%)を得た。
[0115] MS (ESI、 POS)mZz: 314[M+H] +
[0116] 実施例 10
1— (2, 5 ジメトキシフエ-ル） 3— (4—ピリジル）ペンタン一 1—オンの製造 (i) 1— (2, 5 ジメトキシフエ-ル一 3— (4 ピリジル） 2 ペンテン一 1—オンの 製造 実施例 4 (i)における 4ーァセチルピリジンの代わりに、 4一（1 プロピオ-ル）ピリ ジン（135 mg、 1 mmol)を用いて同様の反応を行い、標記化合物（141 mg、 0. 47 mmol、 2工程で収率 47%)を得た。
[0117] MS (ESI、 POS)mZz: 298 [M+H] +
[0118] (ii) 1— (2, 5 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ペンタン一 1—オンの製造 実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 5 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— (4 ピリ ジル）ー2 ペンテンー1 オン（17mg、 0. O57mmol)を用いて同様の反応を行い 、標記化合物（11 mg、 0. 037 mmol、収率 65%)を得た。
[0119] MS (ESI、 POS)mZz: 300[M+H] +
[0120] 実施例 11
1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）一ペンタン一 1 オンの製造
(i) 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ペンテ ン— 1—オンの製造
実施例 4 (i)における 2，， 5，ージメトキシァセトフエノンの代わりに、 2，ーヒドロキシー 4，， 6， 一ジメトキシァセトフエノン（294 mg、 1. 5 mmol)を、 4 ァセチルビリジン の代わりに、 4ー（1 プロピオ-ル）ピリジン（135 mg、 1. 5 mmol)を用いて同様 の反応を行い、標記化合物（160 mg、 0. 51 mmol、 2工程で収率 34%)を得た
[0121] MS (ESI、 POS)mZz: 314[M+H] +
[0122] (ii) 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ペンタン一 1 オンの製造
実施例 1 (iv)における 1— (2—エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3 ピリジン一 4 —ィル 2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ -ル）—3 ピリジン— 4—ィル— 2 ペンテン— 1—オン（86 mg、 0. 27 mmol)を 用いて同様の反応を行い、標記化合物（74 mg、 0. 23 mmol、収率 86%)を得 [0123] MS (ESI, POS)m/z:316[M+H]
[0124] 実施例 12
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造
(i) 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1— オンの製造
実施例 l(ii)における 2，一エトキシー4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 2', 4， ージメトキシァセトフエノン（180 mg、 1 mmol)を用いて同様の反応を行い、標記 化合物（213 mg、0.71 mmol、収率 71%)を得た。
[0125] NMR(CDC1 )ppm:l.52(3H、 s)、 3.33(1H、 d、J=18. OHz)、 3.81(1
3
H、 d、 J=17.5Hz)、 3.85 (3H、 s)、 3.93 (3H、 s)、 5.16 (1H、 brs)、 6.45 (1 H、 d、J=2.2Hz)、 6.49(1H、 dd、J = 2.2、 10.9Hz)、 7.38 (2H, m)、 7.66 ( 1H、 d、 J = 8.4Hz)、 8.52(2H、 m)。
MS (ESI, POS) m/z： 302 [M +H] +
[0126] (ii) 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1—オンの製 造
実施例 1 (iii)における 1一（2 エトキシ 4 メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ - 3 — (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— ヒドロキシー 3—（4 ピリジル）ブタンー1 オン（519.5 mg、 1.9 mmol)を用い て同様の反応を行い、標記化合物（180.6 mg、0.71 mmol、収率 37%)を得た
[0127] MS(ESI、 POS)mZz:284[M+H] +
[0128] (iii) 1一（2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造 実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— (4 ピリ ジル）—2 ブテン— 1—オン（20.0 g、70.6 mmol)を用いて同様の反応を行い 、標記化合物（20.3 g、63. 1 mmol、収率 89%)を得た。
[0129] 1H— NMR(DMSO— d )ppm:l.20(3H、 d、J=6.4Hz)、 3.08— 3.3(3H、
6
m)、 3.83(3H、 s)、 3.89(3H、 s)、 6.59(1H、 dd、J = 2.3, 8.7Hz)、 6.65(1 H、 d、J=2.2Hz)、 7.26(2H、 m)、 7.56(1H、 d、J = 8.7Hz)、 8.44(2H、 m)
MS (ESI, POS) m/z： 286 [M +H] +
[0130] 実施例 13
1— (3—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造
(i) 1— (3—メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン の製造
実施例 1 (ii)における 2， 一エトキシー 4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 3，ーメ トキシァセトフェノン（300.4 mg、 2.0 mmol)を用いて同様の反応を行い、標記 ィ匕合物（519.5 mg、 1.91 mmol、収率 96%)を得た。
[0131] MS(ESI、 POS)mZz:272[M+H] +
[0132] (ii) 1— (3—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1—オンの製造 実施例 1 (iii)における 1一（2 エトキシ 4 メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ - 3 - (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの代わりに、 1— (3—メトキシフエ-ル） 3 ヒドロ キシ一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン（519.5 mg、 1.9 mmol)を用いて同 様の反応を行い、標記化合物（180.6 mg、0.71 mmol、収率 37%)を得た。
[0133] MS(ESI、 POS)mZz:254[M+H] +
[0134] (iv) 1— (3—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造
実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (3—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテンー1 オン（80 mg、0.32 mmol)を用いて同様の反応を行い、標記 化合物（36.5 mg、0.14 mmol、収率 44%)を得た。
[0135] — NMR(CDC1 )ppm:l.35(3H、d、J = 6.8Hz)、3.26(2H、t、J = 6.7Hz)
3
、 3.53(1H、 tq、J = 6.7Hz)、 3.85(3H、 s)、 7.11(1H、 ddd、J = 8. O, 2.3、 1 .2Hz)、 7.24(2H、 dd、J=4.6、 1.5Hz)、 7.37(1H、 t、J = 5.2Hz)、 7.44(1 H、 dd、J=4.0、 2.6、 Hz), 7.51(1H、 dt、 8.0、 1. lHz)、 8.52(2H、 5.5Hz [0136] 実施例 14
1— (2, 3 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造
(i) 1— (2, 3 ジメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1— オンの製造
実施例 l(ii)における 2， 一エトキシー 4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 2', 3， ージメトキシァセトフエノン（180.2 mg、 1.0 mmol)を用いて同様の反応を行い、 標記化合物（268.2 mg)を得た。
[0137] MS(ESI、 POS)mZz:272[M+H] +
[0138] (ii) 1— (2, 3 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 2 ブテン一 1—オンの製 造
実施例 1 (iii)における 1一（2 エトキシ 4 メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ - 3 — (4—ピリジル）ブタン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 3— ヒドロキシー 3—（4 ピリジル)ブタンー1 オン（268.2 mg)を用い、標記化合物（ 93.2 mg, 0.37 mmol、収率 37% (2工程））を得た。
[0139] MS(ESI、 POS)mZz:254[M+H] +
[0140] (iii) 1一（2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造 実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )—2 ブテン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 3 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— (4 ピリ ジル）—2 ブテン— 1—オン（45 mg, 0.16 mmol)を用いて同様の反応を行い 、標記化合物（31.3 mg, 0.10 mmol、収率 69%)を得た。
[0141] — NMR(CDC1 )ppm:l.31(3H、d、J = 7.3、 Hz)、3.28 (2H、 dd、 J= 12.
3
0、 6.7Hz)、 3.46(1H、 m)、 3.83(3H、 s)、 3.89(3H、 s)、 6.95— 7.1(3H、 m)、 7.22(2H、 dd、J=l.5、 4.6Hz)、 8.51(2H、 d、J = 5.5Hz)。
[0142] MS (ESI, POS)m/z:256[M+H] +
[0143] 実施例 15
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4— (3—メチルピリジル））ブタン一 1—オンの 製造
(i) 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ一 3— (4— (3—メチルピリジル）） ブタン 1 オンの製造
実施例 l (ii)における 2，一エトキシー4，ーメトキシァセトフエノンの代わりに、 2' , 4， —ジメトキシァセトフエノン（720. 5 mg、4. 0 mmol)を、ァセチルピリジンの代わり に、文献公知 (J. Heterocyclic Chem.、 27卷、 1751頁（1990) )の 4 ァセチル 3 メチルピリジン（138. 3 mg、 1. 02 mmol)を用いて同様の反応を行い、標 記ィ匕合物（204. 1 mg、0. 65 mmol、収率 64% (4 ァセチノレー 3—メチノレピリ ジンを基準として)）を得た。
[0144] MS (ESI、 POS) m/z : 316 [M+H] +
[0145] (ii) l - (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4— (3—メチルピリジル）） 2 ブテン一 1 オンの製造
実施例 1 (iii)における 1一（2 エトキシ 4 メトキシフエ-ル） 3 ヒドロキシ - 3 — (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの代わりに、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— ヒドロキシ一 3— (4— (3—メチルピリジル））ブタン一 1—オン（204. 1 mg、0. 65 mmol)を用いて同様の反応を行い、標記化合物（168. 0 mg)を得た。
[0146] MS (ESI、 POS)mZz: 298 [M+H] +
[0147] (iii) 1一（2, 4 ジメトキシフエ-ル）一3— (4— (3—メチルピリジル））ブタン一 1—ォ ンの製造
実施例 1 (iv)における 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル )ー2 ブテンー1 オンの代わりに、 1ー（2, 4—ジメトキシフェ-ル）ー3—（4ー（3 —メチルピリジル)）一2 ブテン一 1—オン（168. 0 mg)を用いて同様の反応を行 い、標記化合物（148. 8 mg, 0. 50 mmol、収率 77% (2工程)）を得た。
[0148] MS (ESI、 POS)mZz: 300[M+H] +
[0149] 実施例 16
(+ ) - (1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン）の製 造
実施例 12で製造したラセミ体を、 CHIRALCEL OD (商標）（半径 0. 46 cm、長 さ 25 cm、カラム温度 35°C)を用い、へキサン イソプロピルアルコール（9ZDを 移動層として流速 0. 6 mLZminで溶出して、保持時間 35. 65 分のピークを分取 した。この化合物の旋光計（PERKIN— ELMER 241 POLARIMETER) (商標 )による測定では正（+ )の旋光角を示した。
[0150] 実施例 17
(-) - (1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン）の製 造
実施例 12で製造したラセミ体を、 CHIRALCEL OD (商標）（半径 0. 46 cm、長 さ 25 cm、カラム温度 35°C)を用い、へキサン イソプロピルアルコール（9ZDを 移動層として流速 0. 6 mLZminで溶出して、保持時間 43. 58 分のピークを分取 した。
[0151] 実施例 18
1— (6—メトキシ一 2 ナフチル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オンの製造
(i) 1— (6—メトキシ一 2 ナフチル） 3— (4 ピリジル） 2 プロペン一 1—オン の製造
水酸化カリウム（337 mg、6. 0 mmol)のメタノール溶液（10 mL)に 6—メトキシ 2 ァセチルナフタレン（1. 0 g、5. 0 mmol)及び 4 ピリジンカルボキサルデヒ ド（536 mg、 5. 0 mmol)を順次カ卩え、反応液を室温で 3時間撹拌した。反応液を 濃塩酸で酸性とし、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルと 10%塩酸水を加えよく撹拌 し、水層を炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を減圧 濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン =4Zlにて溶 出）で精製し、さらに得られた固体をジェチルエーテルで洗浄することにより、標記化 合物（165 mg、0. 57 mmol、収率 11%)を得た。
[0152] MS (ESI、 POS)mZz: 290[M+H] +
[0153] (ii) 1一（6—メトキシ 2 ナフチル）ー3—（4 ピリジル）ブタン 1 オンの製造 塩化銅 (I) (79. 2 mg、0. 8 mmol)をテトラヒドロフラン（2mL)に懸濁し、反応液 に— 20°Cでメチルマグネシウムブロミド（3 M溶液、 0. 53 mL, 1. 6 mmol)を加 えて 43分間撹拌し、次いで 1— (6—メトキシ— 2 ナフチル）—3— (4 ピリジル） - 2 プロペン一 1—オン（57. 9 mg、0. 2 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（2 mL) を加え、更に 2時間撹拌を続けた。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて 反応を停止させた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ チル Zへキサン = 1Z1にて溶出）で精製し、さらに分取 HPLCで精製することにより 、標記化合物（3. 9 mg、 0. 01 mmol、収率 6. 4%)を得た。
[0154] — NMR (CDC1 ) ppm: l. 39 (3H、d、J = 6. 9Hz)、3. 36 (2H、 dd、 J = 7. 6、
3
12. 8Hz)、 3. 58 (1H、 m)、 3. 95 (3H、 s)、 7. 1— 7. 3 (4H、 m)、 7. 76 (1H、 d 、J = 8. 7Hz)、 7. 84 (1H、 d、J = 8. 9Hz)、 7. 96 (1H、 dd、J = 8. 6、 1. 8Hz)、 8 . 36 (1H、 s)、 8. 53 (2H、 brs)。
[0155] 実施例 19
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン ォキシムの 製造
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン（33 mgゝ 0. 12 mmol)を水（2 mL)に懸濁させ、塩酸ヒドロキシルァミン（26 mg, 0. 37 mmol)、及び酢酸ナトリウム（51 mg, 0. 62 mmol)をカ卩え、反応液を 50°Cで 4日 間加熱攪拌した。反応終了後、反応液に塩化メチレン（5 mL)及び水（5 mL)を加 え抽出を行 ヽ、有機層を飽和食塩水（5 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 2 OZ1にて溶出）で精製し、標記化合物（30 mg、0. 10 mmol、収率 87%)を得 た。
[0156] MS (ESI、 POS)mZz: 301 [M+H] +
[0157] 実施例 20
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン O—メチル 才キシムの製造
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン（34 mgゝ 0. 13 mmol)を水（0. 5 mL)に懸濁させ、メトキシルァミン塩酸塩（26 mg, 0. 3 1 mmol)、及び 10% 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 05 mL)をカ卩え、室温で 3日間 攪拌した。反応終了後、反応液に塩化メチレン（7 mL)及び水（5 mL)を加え抽出 を行 ヽ、有機層を飽和食塩水（5 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を留去後真空乾燥し、標記化合物（39 mg、0.13 mmol、収率 98%)を得た
[0158] MS(ESI、 POS)mZz:315[M+H] +
[0159] 実施例 21
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン O ェチ ルォキシムの製造
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン（26 mgゝ 0.093 mmol)をエタノール（5 mL)に溶解し、エトキシルァミン塩酸塩（43 mg、 0.44 mmol)、及び 1% 水酸化ナトリウム水溶液（1.8 mL)をカ卩え、反応液を 60 °Cで 1日、 80°Cで 1日攪拌した。反応終了後、反応液に塩化メチレン（5 m)及び飽 和重曹水（3 mL)を加え抽出を行い、有機層を飽和食塩水（5 mL)で洗浄した後 、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後薄層クロマトグラフィー (塩化メチレン Zメ タノール =10Zlにて展開）で精製し、標記化合物（3.4 mg、 0.01 mmol,収率
11%)を得た。
[0160] — NMR(CDC1 )ppm:l.19(3H、d、J = 6.7Hz)、 1.28(3H、t、J = 7. OHz)
3
、 2.91(2H、 m)、 3.07(1H、 m)、 3.78(3H、 s)、 3.80(3H、 s)、 4.11(1H、 d d、J=l.7、 7. OHz)、 4. 18(1H、 dd、J=l.9、 7. OHz), 6.38(1H、 dd、J = 2. 3、 8. lHz)、 6.42(1H、 d、 J = 2.2Hz)、 6.88(1H、 d、 J = 8. lHz)、 7.03 (2H 、 m)、 8.43(2H、 m)。
MS (ESI, POS) m/z : 329 [M +H] +
[0161] 実施例 22
(1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 1—ブチリデンアミノォキシ） 酢酸の合成
1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン（80 mgゝ 0.28 mmol)、カルボメトキシァミン 1Z2塩酸塩（77 mg, 0.70 mmol)、及び酢 酸ナトリウム（115 mg, 1.40 mmol)をエタノール Z水 =2Z 1(2.4 mL)に溶解 し、反応液を 100°Cで 4時間攪拌した。反応終了後、反応液に塩化メチレン（10 m) 及び水（7 mL)を加え抽出を行い、有機層を飽和食塩水（5 mL)で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メ チレン Zメタノール =30Zlにて溶出）で精製し、標記化合物（61 mg、0. 17 mm ol、収率 61%)を得た。
[0162] NMR (CDC1 ) ppm: l. 27 (3H、 d、J= l. 3Hz)、 2. 97 (2H、 m)、 3. 63 (1
3
H、 m)、 3. 75 (3H、 s)、 3. 80 (3H、 s)、 4. 72 (1H、 d、J= 16. 5Hz)、 4. 85 (1H 、 d、J= 16. 5Hz)、 6. 24 (1H、 dd、J = 2. 3、 8. 4Hz)、 6. 41 (1H、 d、J = 2. 3Hz )、 6. 57 (1H、 d、J = 8. 4Hz) , 7. 47 (2H、 m)、 8. 63 (2H、 m)、 9. 20 (1H、 brs)
MS (ESI, POS) m/z： 359 [M+H] +
[0163] 実施例 23
(+ ) - (1— (2、 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン）の製 造
アルゴン雰囲気下、（士） ー（2、 4ージメトキシフヱ-ル） 3—（4 ピリジル） ブタン一 1—オン）（142. 7mg、0. 50 mmol)をテトラヒドロフラン（2. 7 mL)に溶 解し、反応液を— 78°Cに冷却した。（-)—ジイソピノカンフェイルクロロボラン（1. 8 M へキサン溶液、 3. 2 mL, 5. 75 mmol)を 4回に分けて反応系に滴下した。 4 時間 40分攪拌を行った後、反応液に 0. 1 M 塩酸（15 mL)を加えて反応を停止 した。反応液に酢酸ェチル（15 mL)を加え分液を行い、有機層を、反応液に 0. 1 M 塩酸で一回抽出した。得られた水層に先の水層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶 液をカ卩えて中和して液性を中性とした。水層を塩化メチレン (40 mL)で 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (塩化メチレン Zメタノール = 50Z1にて溶出）で精製し、標記化合物（37 mg 、0. 13 mmol、収率 26%)を得た。得られた化合物を CHIRALCEL OD (商標 ) (半径 0. 46 cm、長さ 25 cm、カラム温度 35度）を用い、へキサン一イソプロピル アルコール（9Z1)を移動層として流速 0. 6 mLZminで溶出したところ、主なピー クは実施例 16で得られたィ匕合物と一致した。光学純度は 90. 4% e. e.であった。
[0164] 実施例 24
(+ ) - (1— (2、 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン）の製 造
(+ )—（1— (2、 4ージメトキシフヱ-ル）ー3—（4 ピリジル）ブタン 1 オン）（1 22 mg、 0. 43 mmol、 90. 9 % e. e. )、及び（+ )—ナプロキセン（98. 4 mg 、 0. 43 mmol)をエタノール（2. 7 mL)に溶解した。溶媒を留去後、残渣をェタノ ール（1. 2 mL)に溶解し、これにイソプロピルアルコール (4 mL)をカ卩えた。溶液を — 40°Cに冷却し、攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール Zイソプロピルアル コール = 1Z4 の混合溶媒 (0. 5 mL)で 2回洗浄した後、乾燥し、（ + ) (1— (2 、 4—ジメトキシフエ-ル） 3— (4—ピリジル）ブタン一 1—オン） ·（ + )—ナプロキセ ン塩（110 mg, 0. 21 mmol、収率 49%、 95. 9% e. e.；)を得た。
続いて上記化合物（51 mg, 0. 099 mmol)を水（3 mL)に懸濁し、該懸濁液 ^IM 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 12 mL)を加え攪拌した。液に酢酸ェチル（3 mL)を加え抽出を行った。水層をさらに酢酸ェチル（3 mL)で抽出した。得られた 有機層に先の有機層を合わせ、水（3 mL)、及び飽和重曹水（3 mL)で洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去して（+ ) - (1— (2、 4 ジメ トキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン）（27 mg、 0. 095 mmol, 収率 96%、 96. 0% e. e. )を得た。
実施例 25
(+ ) - (1— (2、 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン）の製 造
アルゴン雰囲気下、（士） ー（2、 4ージメトキシフヱ-ル） 3—（4 ピリジル） ブタン一 1—オン）（285. 3mg、 1. 0 mmol)をテトラヒドロフラン（5. 4 mL)に溶解 し、溶液を一 78°Cに冷却した。（一）一ジイソピノカンフェイルクロロボラン（1. 8 M へキサン溶液、 6. 95 mL、 12. 5 mmol)を 2回に分けて反応系に滴下した。反応 液を 5時間 45分攪拌した後、 0. 1M 塩酸（30 mL)を加えて反応を停止した。反応 液に酢酸ェチル（30 mL)を力卩ぇ分液を行い、有機層を 0. 1M 塩酸で一回抽出し た。得られた水層の先に水層を合わせ、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和して液 性を中性とした。水層を塩化メチレン (40 mL)で 3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール =50Zlにて溶出）で精製し、標記化合物（34 mg、 0. 12 mmol、収 率 12%、 97. 2% e. e. )を得た。旋光計（PERKIN— ELMER 241 POLA RIMETER (商標））による測定で + 3 (c = 0. 20、メタノール、 26°C)の旋光度が 得られた。
[0166] 試験例 1 C17— 20リアーゼ阻害活性測定
C17— 20リアーゼ阻害活性測定は、 Grigoryev, D. N. et. al. (1999) , Analyt ical Biochemistry, 267, p. 319— 330、 Barnes, H. J. et. al. (1991) , Proce e dings of the National Academy of Sciences of the U. S. A. , 88, p. 5597— 5601並びに Imai, T. et. al. (1993) , Journal of Biological Che mistry, 268, p. 19681— 19689【こ記載の方法【こ従って行った。
[0167] ヒトリアーゼ遺伝子の単離、ヒトリアーゼ遺伝子発現ベクターの構築、及びヒトリアー ゼ発現細胞の作成は以下の通り行った。
ヒトリアーゼ遺伝子（GenBank accession # M14564)は NCI— H295 (ATCC )力 抽出した全 RNAを用いて RT— PCRにより 5 ' UTRから終始コドンまでを増幅し 単離した。その際、 RT— PCRに使用したプライマーは GenBank # M14564とし て登録されていることから、その遺伝子配列を参考にして以下のデザインを行った。 すなわち、フォワードプライマーが 5，一 TTT AAA CTC CAC TGC TGT C TA TCT TGC CTG CCG GC— 3，（配列番号 1)で、リバースプライマーが 5， -TTT AAT TAG GTG CTA CCC TCA GCC TGG GCT TCC CT - 3' (配列番号 2)である。単離したヒトリアーゼ遺伝子は配列確認後、 GATEWAY (商標）システム (Invitrogene)により、哺乳類細胞用発現ベクターを構築した。作成 した発現ベクターを Lipofectamine PLUS (商標）（Invitrogene)を用いて、 HEK 293細胞に一過性に発現させヒトリアーゼ酵素活性の確認を行ったところ、リアーゼ の酵素活性が確認されたことから、この発現ベクターはヒトリアーゼを発現することが 確認された。次に、作成したヒトリアーゼ発現ベクターを用いて、ヒトリアーゼ酵素を恒 常的に発現している細胞の作成を行った。先述のヒトリアーゼ発現べクタ一は neomy cin耐性遺伝子を持つことから、 HEK293細胞にヒトリアーゼ発現べクタ一により導入 し、 800 μ g/mLの G418処理によって薬剤耐性細胞を選択することにより、ヒトリ ァーゼを恒常的に発現して 、る細胞を得た。得られた細胞のヒトリアーゼ酵素活性を 測定したところ、リアーゼ活性が確認された。
[0168] 酵素の調製は次のように行った。上記ヒトリアーゼ発現細胞を培養後採集し、 20% グリセリン及び 10 mM酢酸マグネシウムを含む 50 mMリン酸カリウム緩衝液（pH7 . 4)中で超音波破砕し、遠心分離することにより得た上清を粗酵素液として— 80°C に保存した。
[0169] 評価方法は次のように行った。粗酵素液を融解し、前述の緩衝液を用いて設定酵 素濃度に希釈調製した。本発明化合物を適当濃度に希釈し、エツペンドルフ型チュ ーブにその 4 Lを、次いで調製酵素液 400 Lを加え、 37°Cで 10分間処理した 。次に 20%グリセリン添加 50mMリン酸カリウム緩衝液（pH7. 4)で 25 μ Μ 17 a - ヒドロキシプロゲステロン、 4mM j8— NADPHに調製した基質液 100 Lを、予 め 37°C処理した化合物 ·酵素混合液に加え、 37°Cで更に 4時間酵素反応を行った。 0. 3 Mの内部標準物質を含むジクロロメタン 0. 6 mLを加え反応を停止した。振 とう抽出後にジクロロメタン層を分取し、遠心エバポレータで濃縮乾固した。得られた 固体をァセトニトリル 30 Lにて溶解し、水 30 Lにて希釈した。この溶液のうち 5 0 Lを ODSカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーに注入して分析し、アンド口 ステンジオンの位置に相当するピークの大きさを求めた。
[0170] 同一条件にて様々な濃度のアンドロステンジオン溶液を分析し、検量線を事前に 作成した。各サンプルの分析結果力 酵素反応で生成したアンドロステンジオン量を 求めた。本発明化合物非添加サンプルも同様な分析を行い、生成アンドロステンジ オン量を求めた。
[0171] 次いで下記の式（1)を用いて C17— 20リアーゼ阻害活性（％)を求めた。式（1)に お!、て aは本発明化合物添加サンプルの生成アンドロステンジオン量を、 bは本発明 化合物非添加サンプルの生成アンドロステンジオン量をそれぞれ示す。
阻害活性 (％) = ( (b -a) /b) X 100 式 (1)
[0172] 本発明化合物の濃度を種々検討することにより、最終的に酵素活性を 50%阻害す る濃度を求め、 IC 値とした。
50
[0173] 表 3 化合物のヒトリア -ゼ 50<
実施例 1 0. 024
実施例 2 0. 1
実施例 3 0. 026
実施例 4 0. 031
実施例 5 0. 051
実施例 6 0. 12
実施例 7 0. 081
実施例 8 0. 015
実施例 9 0. 019
実施例 10 0. 022
実施例 11 0. 025
実施例 12 0. 028
実施例 13 0. 068
実施例 14 0. 11
実施例 15 0. 036
実施例 16 0. 022
実施例 17 0. 04
実施例 18 0. 0057
実施例 19 1. 1
実施例 20 0. 075
実施例 21 0. 072
[0174] 表 3において明らかなように、本発明の化合物はいずれも優れた C17— 20リアーゼ 阻害活性を有することから、医薬、特に C17— 20リアーゼ阻害活性により効果を発 揮する疾患に有効な医薬品として利用の可能性が示される。
産業上の利用可能性
[0175] 本発明の化合物、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する薬剤組成物は、医薬、特に前立腺癌又は乳癌の予防又は治療剤 、或 、は性ホルモン過剰症の予防又は治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000060_0001
[式中、 Aは下記一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000060_0002
又は下記一般式（3)
[化 3]
Figure imgf000061_0001
を示し、 Xは酸素原子又は N— OR を示し、 R及び Rは同一か又は異なってもよぐ
11 1 2
それぞれ独立に、水素原子及び低級アルキル基から成る群より任意に選択される一 つを示し、 R及び Rは同一か又は異なってもよぐそれぞれ独立に、水素原子及び
3 4
低級アルキル基力も成る群より任意に選択される一つを示し (但し、 R及び Rが共に
3 4 水素原子である場合を除く）、 R、 R及び Rは同一か又は異なってもよぐそれぞれ
5 6 7
独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル 基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、及び 置換基を有していてもよいアミノ基カもなる群より任意に選択される一つを示すか、又 は更に、 R、 R、及び Rのいずれ力 2つの基がそれぞれ独立に、メチレンジォキシ基
5 6 7
又はエチレンジォキシ基を形成し、 R、 R、及び R は同一か又は異なってもよぐそ
8 9 10
れぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級ァ ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基 、及び置換基を有していてもよいァミノ基からなる群より任意に選択される一つを示す 力 又は更に、 R、 R、及び R のいずれか 2つの基がそれぞれ独立に、メチレンジ
8 9 10
ォキシ基又はエチレンジォキシ基を形成し、 R は水素原子、低級アルキル基、又は
11
カルボキシアルキル基を示す（但し、上記低級アルキル基、低級アルコキシ基又はァ ミノ基が置換基を有する場合、該低級アルキル基及び該低級アルコキシ基の置換基 は、それぞれ独立に、ァリール基又はハロゲン原子であり、ァミノ基の置換基は低級 ァシル基、ァリール基又はハロゲン原子で置換され 、て 、てもよ 、低級アルキル基、 ァリール基、ベンジルォキシカルボ-ル基、又は tert—ブチルォキシカルボ-ル基で ある。 ) o ]で表されるピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容 される塩。
[2] 前記一般式（1)において、 Aが一般式（2)である請求項 1記載のピリジン誘導体、 そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
[3] 前記一般式（1)において、 R及び Rが共に水素原子である請求項 2記載のピリジ
1 2
ン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
[4] 前記一般式（1)において、 R又は Rのいずれかが低級アルキル基で、もう一方が
3 4
水素原子である請求項 3記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理 学的に許容される塩。
[5] 前記一般式（1)において、 R、 R及び Rがそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン
5 6 7
原子、低級アルキル基、水酸基、及び低級アルコキシ基カゝらなる群より任意に選択さ れる一つを示すか、又は更に、 R、 R及び Rのいずれか 2つの基がそれぞれ独立に
5 6 7
、メチレンジォキシ基又はエチレンジォキシ基を形成する、請求項 4記載のピリジン誘 導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
[6] 前記一般式（1)において、 R、 R及び Rがそれぞれ独立に、水酸基、メチル基、
5 6 7
ェチル基、塩素原子、フッ素原子、メトキシキ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基か らなる群より任意に選択される一つを示すか、又は更に、 R、 R及び Rのいずれか 2
5 6 7
つの基がそれぞれ独立に、メチレンジォキシ基又はエチレンジォキシ基を形成し、 X が酸素原子である請求項 5記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬 理学的に許容される塩。
[7] 前記一般式（1)において、 Aが一般式（3)である請求項 1記載のピリジン誘導体、 そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
[8] 前記一般式（1)において、 R及び Rが共に水素原子である請求項 7記載のピリジ
1 2
ン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
[9] 前記一般式（1)において、 R又は Rのいずれかが低級アルキル基で、もう一方が
3 4
水素原子である請求項 8記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそれらの薬理 学的に許容される塩。
[10] 前記一般式（1)において、 R、 R及び R がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン 原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より任意に選択さ れる一つを示すか、又は更に、 R、 R及び R のいずれか 2つの基がメチレンジォキ
8 9 10
シ基又はエチレンジォキシ基を形成する、請求項 9記載のピリジン誘導体、そのプロ ドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
[11] 前記一般式（1)において、 R、 R及び R がそれぞれ独立に、水酸基、メチル基、
8 9 10
フッ素原子、メトキシキ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基力 成る群より任意に選 ばれ、 Xが酸素原子である請求項 10記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそ れらの薬理学的に許容される塩。
[12] 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1
— (2, 4 ジェトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2 ヒドロ キシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2, 5 —ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2 ヒドロキシ一 4 —メトキシフエ-ル） 3— (4—ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2—ヒドロキシ一 5— メチルフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (3, 5 ジメトキシフエ- ル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 —ピリジル）ペンタン一 1—オン、 1— (2 エトキシ一 4—メトキシフエ-ル） 3— (4— ピリジル）ペンタン一 1—オン、 1— (2, 5 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4—ピリジル） ペンタン一 1—オン、 1— (2 ヒドロキシ一 4, 6 ジメトキシフエ-ノレ）一 3— (4 ピリ ジル）一ペンタン一 1—オン、 1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル）ブ タン一 1—オン、 1— (3—メトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1
— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2, 4 ジ メトキシフエ-ル） 3— (4— (3—メチルピリジル））ブタン一 1—オン、 1— (6—メトキ シ一 2 ナフチル） 3— (4 ピリジル）ブタン一 1—オン、 1— (2, 4 ジメトキシフエ -ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン ォキシム、 1— (2, 4 ジメトキシフエ -ル） 3— (4 ピリジル）一ブタン一 1—オン O—メチルォキシム； 1— (2, 4 ジメ トキシフエ-ル） 3— (4—ピリジル）一ブタン一 1—オン O ェチルォキシム、及び (1— (2, 4 ジメトキシフエ-ル） 3— (4 ピリジル） 1—ブチリデンアミノォキシ） 酢酸からなる群より選択される、請求項 1に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ 又はそれらの医薬上許容される塩。
[13] ( + )— (1— (2, 4—ジメトキシフエ-ル）一 3— (4—ピリジル）ブタン一 1—オン）、そ のプロドラッグ又はそれらの薬理学的に許容される塩。
[14] 請求項 1乃至 13のいずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそ れらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
[15] 請求項 1乃至 13のいずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそ れらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
[16] 請求項 1乃至 13のいずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそ れらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む前立腺癌又は乳癌の予防又 は治療剤。
[17] 請求項 1乃至 13のいずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそ れらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む性ホルモン過剰症の予防又 は治療剤。
[18] 請求項 1乃至 13のいずれか一項に記載のピリジン誘導体、そのプロドラッグ又はそ れらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む C17— 20リアーゼ阻害剤。
[19] 前記下記一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000064_0001
[ただし X、 A、 R及び Rは前記一般式（1)と同じであり、 Rは低級アルキル基であり
1 2 3
、 *は不斉点を示す。]で表されるラセミ体である化合物を、（+)体又は（一）体のジ イソピノカンフェイルクロロボランを還元剤として用いて還元し、下記一般式（5)
Figure imgf000065_0001
[ただし X、 A、 R、 R、 R、及び *は上記一般式 (4)に同じである。 ]で表される光学
1 2 3
活性な化合物を、未反応の化合物として回収することを特徴とする光学活性体の製 造法。
前記一般式 (4)で表される化合物が、下記一般式 (6)
[化 6]
Figure imgf000065_0002
[ただし X、 R、 R、 R、及び *は前記一般式 (4)に同じであり、 R 及び R は同一
1 2 3 13 14 カゝまた異なっていてもよぐそれぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アル コキシ基、水酸基及びハロゲン原子力もなる群より任意に選択される一つを示すか、 又はさら〖こ R 及び R がそれぞれ独立に、メチレンジォキシ基又はエチレンジォキシ 基を形成する。 ]で表される化合物である請求項 19に記載の製造法。
一般式（6)において R及び Rが共に水素原子であり、 Rがメチル基であり、 R 及
1 2 3 13 び R 力 Sともにメトキシ基であり、置換位置が 2位及び 4位である化合物を、（一）体の
14
ジイソピノカンフェイルクロロボランを用いて、一般式（6)において R及び Rが共に水
1 2 素原子であり、 Rがメチル基であり、 R 、R がともにメトキシ基であり、置換位置が 2
3 13 14
位及び 4位である（+ )体の化合物とする請求項 20に記載の製造法。
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