KR101737151B1 - 2-피리돈 화합물 - Google Patents

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다까노리 가와구찌
겡고 와따따니
게이꼬 후세기
마사히로 보노
하지메 아사누마
쇼이찌 구로다
유다이 이마이
도모미찌 초난
나가아끼 사또
시게루 도끼따
시게따다 사사꼬
다꾸미 오까다
게이시 하야시
신 이또
노리꼬 사이또
루이 지비끼
세이시 이시야마
히로후미 오따
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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

식 [1]
Figure 112012044372658-pct01188

{식 [1]에서, A로 표시되는 환은 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고, X는 하기에 나타내는 식 [3]으로 표시되는 어느 하나의 구조를 나타내고, V는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내고, W는 단결합, 에테르 결합 또는 저급 알킬렌기(상기 저급 알킬렌기는 에테르 결합을 포함할 수도 있다)를 나타낸다.}
로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은, 우수한 GK 활성화 작용을 가지며 의약품으로서 유용한 화합물이다.

Description

2-피리돈 화합물{2-PYRIDONE COMPOUNDS}
본 발명은 글루코키나아제(glucokinase) 활성화 작용을 갖는 신규 2-피리돈 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
글루코키나아제(glucokinase:이하, GK라고 기재함)는 헥소키나아제 패밀리에 속하며, 췌장 베타 세포나 간세포 등에서 세포 내에 수용된 글루코오스의 인산화를 촉매한다. 간장과 췌장 베타 세포의 GK는 각각 스플라이싱의 차이에 의해 N 말단 15 아미노산의 배열이 다르지만, 효소학적으로는 동일하다. GK는 글루코오스에 대한 친화성 S0 .5가 10mM 전후로 높으며 생성물인 글루코오스 6인산의 억제는 받지 않기 때문에, 그의 반응 속도는 혈당치의 생리적인 변동 영역에 민감히 반응한다. 췌장 베타 세포에서는 글루코오스 의존적인 인슐린 분비를 조절하고, 한편 간장에서는 해당계(解糖系) 또는 글리코겐 합성을 조절하여, 혈당치를 유지·조절하고 있다. 이 때문에, GK는 혈당치 항상성 유지를 위한 글루코오스 센서로서 기능하고 있는 것으로 생각되고 있다(비특허문헌 1 참조).
GK가 생체 내 글루코오스 센서로서 기능한다는 가설은, 유전자 조작 마우스나 인간의 유전자 변이의 발견에 의해 지지받고 있다. GK 호모 결손 마우스는 생후 얼마 되지 않아 고혈당을 나타내며 사망하였고, 헤테로 결손 마우스에서는 고혈당, 내당능 부전이 관찰되었다(비특허문헌 2 참조). 한편, GK 과잉 발현 마우스에서는, 혈당 저하가 확인되었다(비특허문헌 3 참조). 또한, GK 유전자 변이가 인정되는 인간 MODY2(maturity onset diabetes of the young)에서는 젊었을 때부터 당뇨병이 발병된다(비특허문헌 4 참조). 이 유전자 변이에서는 GK의 활성 저하가 확인되었다. 한편, GK 활성을 항진시키는 유전자 변이를 갖는 가계도 보고되어 있다(비특허문헌 5 참조). 이 유전자 변이에서는, GK의 글루코오스에 대한 친화성이 항진되고, 혈중 인슐린 농도 상승을 수반하는 절식시 저혈당 증상이 인정된다.
이와 같이, GK는 인간을 포함한 포유류에 있어서 글루코오스 센서로서 기능하는 것으로 나타나 있다.
GK 활성을 증대시키는 물질(이하, GK 활성화 물질이라고 기재함)은 간장에서의 당 대사나 글리코겐 합성, 췌장 베타 세포로부터의 글루코오스 유도성 인슐린 분비를 증대시킴으로써, 고혈당을 시정하는 것이 가능한 것으로 생각된다. 고혈당 시정에 의해, 망막증, 신증, 신경증, 허혈성 심질환, 동맥 경화 등의 당뇨병성 만성 합병증의 치료 및 예방, 나아가 비만증, 고지혈증, 고혈압증, 대사 증후군 등의 당뇨병 관련 질환의 치료 및 예방으로 이어지는 경우도 기대할 수 있다. 따라서, GK 기능을 증대시키는 화합물은 유효한 당뇨병 치료약이 될 것으로 기대된다.
한편, GK는 췌장이나 간장뿐만 아니라, 섭식 중추에도 발현하며 글루코오스에 의한 섭식 억제 작용에 있어서 중요한 기능을 갖고 있는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 6 참조). 따라서, GK 활성화 물질은 섭식 중추에 작용하여 섭식 억제 작용을 갖는 것으로도 생각되며, 당뇨병 치료뿐만이 아니라 비만 치료약으로서도 기대할 수 있다.
종래, GK 활성화 물질로서 임의의 종류의 프로피온아미드 화합물, 피콜린산아미드 화합물, 벤즈아미드 화합물, 벤즈이미다졸 화합물이 보고되어 있지만, 본 발명의 화합물의 개시는 없다(특허문헌 1, 2, 3 및 4 참조). 또한, 구조적으로 유사한 2-피리돈 화합물이 보고되어 있지만, 본 발명 화합물의 개시가 없고, 의약 용도에 대한 기재가 없으며, 목적을 2-피리돈 화합물의 합성법으로 하고 있는 점에서 본 발명과는 다르다(비특허문헌 7 참조). 또한, 2-피리돈 화합물이 당뇨병 치료약으로서 보고되어 있지만, 피리돈의 3 위치 치환기를 비롯하여 본 발명 화합물의 구조와는 다르다(특허문헌 5 참조). 또한, 의사한 환상 구조를 취할 수 있는 임의의 종류의 아실우레아 화합물이 GK 활성화 물질로서 보고되어 있지만, 비환상의 화합물이며, 본 발명 화합물과는 다르다(특허문헌 6 참조).
국제 특허 WO 01/085707 국제 특허 WO 04/081001 국제 특허 WO 05/044801 극제 특허 WO 07/007910 미국 특허 US4275069 국제 특허 WO 01/44216
Matschinsky F. M. and Magnuson M. A., Frontiers in Diabetes, 16, 2004 Grupe A. et al. Cell, 83, 1, 69-78, 1995 Ferre T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 14, 7225-7230, 1996 Vionnet N. et al. Nature, 356, 6371, 721-722, 1992 Glaser B. et al. N. Engl. J. Med. 338, 4, 226-230, 1998 Kang L. et al, Diabetes, 55, 2, 412-420, 2006 Latif R. et al. J. Chem. Soc. C. 0rganic, 17, 2140-2144, 1968
본 발명의 목적은 우수한 GK 활성화 작용을 갖고 의약품으로서 유용한 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 GK 활성화 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 진행시킨 결과, 화학식 [1]로 표시되는 2-피리돈 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 본 목적을 달성한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
(I) 식 [1]
Figure 112012044372658-pct00001
{식 [1]에서,
A로 표시되는 환은 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고,
R1은 RA-ZA-를 나타내고,
여기서 -ZA-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [2] 중 어느 하나를 나타내며,
Figure 112012044372658-pct00002
-ZA-가 식 [2] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZA-가 단결합을 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기, 포르밀기, 히드록시기, 아미노기, 카르바모일기, 포르밀아미노기, 술파모일기 또는 우레이도기를 나타내고,
X는 하기에 나타내는 식 [3]으로 표시되는 어느 하나의 구조를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00003
RX는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, ORZ3, SRZ3 또는 NRZ3RZ4를 나타내고,
RZ1, RZ2, RZ3 및 RZ4는 동일 또는 상이하게 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
RY1 및 RY2는 동일 또는 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 히드록시기를 나타내고,
Y는 -O-, -S- 또는 -NRZ5-를 나타내고,
RZ5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R4는 RY1과 함께, 상기 치환기가 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 형성되며 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 더 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원환을 형성하거나(상기 환은 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음),
또는 R4는 RZ5와 함께, 상기 치환기가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되며 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 더 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원환을 형성하거나(상기 환은 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음),
또는 R4는 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타거나, 하기 식 [4] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00004
-ZB-가 식 [4] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZB-가 단결합을 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기, 포르밀기, 히드록시기, 아미노기, 카르바모일기, 포르밀아미노기, 술파모일기 또는 우레이도기를 나타내고,
RZ6 및 RZ7은 동일 또는 상이하게 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
RW는 ORC 또는 NRCRZ8을 나타내고,
RC는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
RZ8은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
또는 RZ8은 RC와 함께, 상기 치환기가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되며 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 더 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원환을 형성할 수도 있고(상기 환은 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음),
치환기군 A1은 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 저급 시클로알킬기, 아릴기(상기 아릴기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 헤테로시클릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 저급 알콕시기, 헤테로시클릴옥시기, 헤테로시클릴 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 시클로알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A2에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음), 히드록시기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 저급 알콕시기, 헤테로시클릴옥시기, 헤테로시클릴 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 시클로알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클릴카르보닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기 또는 옥소기를 나타내고,
치환기군 A2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기, 히드록시기, 할로겐 원자, 옥소기 또는 아미노기를 나타내고,
R2 및 R3은 동일 또는 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 카르바모일기, 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기(상기 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기, 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있음) 또는 히드록시기를 나타내고,
또는 인접하는 R1과 R2는 하나가 되어, 상기 치환기가 결합하고 있는 벤젠환 또는 피리딘환과 함께 C9-C12 축합 이환식 탄화수소환 또는 C6-C11 축합 이환식 헤테로시클로환을 형성하고(여기서 상기 C9-C12 축합 이환식 탄화수소환 또는 C6-C11 축합 이환식 헤테로시클로환은 치환되어 있지 않거나, 또는 하기의 치환기군 A4에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음),
R5 및 치환기군 A4는 동일 또는 상이하게 할로겐 원자, 카르바모일기, 저급 알카노일기, 아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 또는 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A3에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 A3은 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 저급 알콕시기, 헤테로시클릴옥시기, 헤테로시클릴 저급 알콕시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 시클로알킬아미노기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 저급 알콕시기, 헤테로시클릴옥시기, 헤테로시클릴 저급 알콕시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 시클로알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기를 나타내고,
V는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내고,
W는 단결합, 에테르 결합 또는 저급 알킬렌기(상기 저급 알킬렌기는 에테르 결합을 포함할 수도 있음)를 나타낸다.}
로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(II) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [1]
Figure 112012044372658-pct00005
{식 [1]에서,
A로 표시되는 환은 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고,
R1은 RA-ZA-를 나타내고,
여기서 -ZA-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [2] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00006
-ZA-가 식 [2] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZA-가 단결합을 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기, 포르밀기, 히드록시기, 아미노기, 카르바모일기, 포르밀아미노기, 술파모일기 또는 우레이도기를 나타내고,
X는 하기에 나타내는 식 [3]으로 표시되는 어느 하나의 구조를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00007
RX는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, ORZ3, SRZ3 또는 NRZ3RZ4를 나타내고,
RZ1, RZ2, RZ3 및 RZ4는 동일 또는 상이하게 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
RY1 및 RY2는 동일 또는 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 히드록시기를 나타내고,
Y는 -O-, -S- 또는 -NRZ5-를 나타내고,
RZ5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R4는 RY1과 함께, 상기 치환기가 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 형성되며 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 더 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원환을 형성하거나(상기 환은 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음),
또는 R4는 RZ5와 함께, 상기 치환기가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되며 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 더 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원환을 형성하거나(상기 환은 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음),
또는 R4는 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [4] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00008
-ZB-가 식 [4] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZB-가 단결합을 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 수소 원자, 시아노기, 할로겐 원자, 니트로기, 포르밀기, 히드록시기, 아미노기, 카르바모일기, 포르밀아미노기, 술파모일기 또는 우레이도기를 나타내고,
RZ6 및 RZ7은 동일 또는 상이하게 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
RW는 ORC 또는 NRCRZ8을 나타내고,
RC는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
RZ8은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
또는 RZ8은 RC와 함께, 상기 치환기가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되며 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 더 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원환을 형성할 수도 있고(상기 환은 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음),
치환기군 A1은 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 저급 알콕시기, 헤테로시클릴옥시기, 헤테로시클릴 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 시클로알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A2에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음), 히드록시기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 저급 알콕시기, 헤테로시클릴옥시기, 헤테로시클릴 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 시클로알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기 또는 옥소기를 나타내고,
치환기군 A2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기, 히드록시기, 할로겐 원자, 옥소기 또는 아미노기를 나타내고,
R2 및 R3은 동일 또는 상이하게 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 시클로알콕시기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)를 나타내고,
또는 인접하는 R1과 R2는 하나가 되어, 상기 치환기가 결합하고 있는 벤젠환 또는 피리딘환과 함께 C9-C12 축합 이환식 탄화수소환 또는 C6-C11 축합 이환식 헤테로시클로환을 형성하고(여기서 상기 C9-C12 축합 이환식 탄화수소환 또는 C6-C11 축합 이환식 헤테로시클로환은 치환되어 있지 않거나, 또는 하기의 치환기군 A4에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음),
R5 및 치환기군 A4는 동일 또는 상이하게 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A3에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 A3은 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 저급 알콕시기, 헤테로시클릴옥시기, 헤테로시클릴 저급 알콕시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 시클로알킬아미노기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알콕시기, 아릴옥시기, 아릴 저급 알콕시기, 헤테로시클릴옥시기, 헤테로시클릴 저급 알콕시기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 모노 저급 시클로알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고,
V는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내고,
W는 단결합, 에테르 결합 또는 저급 알킬렌기(상기 저급 알킬렌기는 에테르 결합을 포함할 수도 있음)를 나타낸다.}
로 표시되는 (I)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(III) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [5]
Figure 112012044372658-pct00009
로 표시되는 (I) 또는 (II)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(IV) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [6]
Figure 112012044372658-pct00010
으로 표시되는 (III)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(V) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [7]
Figure 112012044372658-pct00011
{식 [7]에서,
R4는 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [8] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00012
-ZB-가 식 [8] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZB-가 단결합을 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 A1은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A2에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음), 히드록시기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 알킬티오기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기 또는 옥소기를 나타내고,
치환기군 A2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기, 히드록시기, 할로겐 원자, 옥소기 또는 아미노기를 나타낸다.}
로 표시되는 (IV)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(VI) 본 발명의 다른 양태로는,
R1이 RA-ZA-를 나타내고,
여기서 -ZA-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [9] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00013
-ZA-가 식 [9] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 모노 저급 알킬아미노기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 저급 알킬기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZA-가 단결합을 나타낼 때,
RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
R4가 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 히드록시기 및 저급 알카노일아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R5가 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내는,
(V)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(VII) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [10]
Figure 112012044372658-pct00014
{식 [10]에서,
R4는 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [8] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00015
-ZB-가 식 [8] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZB-가 단결합을 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 A1은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A2에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음), 히드록시기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 알킬티오기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기 또는 옥소기를 나타내고,
치환기군 A2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기, 히드록시기, 할로겐 원자, 옥소기 또는 아미노기를 나타낸다.}
으로 표시되는 (IV)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(VIII) 본 발명의 다른 양태로는,
R1이 RA-ZA-를 나타내고,
여기서 -ZA-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [9] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00016
-ZA-가 식 [9] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 모노 저급 알킬아미노기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 저급 알킬기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZA-가 단결합을 나타낼 때,
RA는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기를 나타내고,
R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 카르바모일기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있음) 또는 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)를 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 알콕시기 또는 히드록시기를 나타내고,
R4가 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 저급 알카노일아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클릴카르보닐기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R5가 할로겐 원자, 카르바모일기, 저급 알카노일기, 아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴옥시기(상기 아릴옥시기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음)를 나타내는,
(VII)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(IX) 본 발명의 다른 양태로는,
R1이 RA-ZA-를 나타내고,
여기서 -ZA-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [11] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00017
-ZA-가 식 [11] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 나타내고,
-ZA-가 단결합을 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2가 수소 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
R3이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R5가 염소 원자 또는 시클로프로필기를 나타내는,
(VIII)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(X) 본 발명의 다른 양태로는,
RB가 피롤리디닐기(상기 피롤리디닐기는 1개의 옥소기 또는 저급 알카노일기로 치환되어 있음)인, (VI) 또는 (IX)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XI) 본 발명의 다른 양태로는,
RB가 식 [12]
Figure 112012044372658-pct00018
로 표시되는 기인, (X)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XII) 본 발명의 다른 양태로는, 이하에 나타내는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
6-{(E)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-(2-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-[(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}에테닐]피리딘-2(1H)-온,
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(에틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(XIII) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [13]
Figure 112012044372658-pct00019
으로 표시되는 (III)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XIV) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [14]
Figure 112012044372658-pct00020
{식 [14]에서,
R4는 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [8] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00021
-ZB-가 식 [8] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZB-가 단결합을 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 A1은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A2에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음), 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 알킬티오기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기 또는 옥소기를 나타내고,
치환기군 A2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기, 히드록시기, 할로겐 원자, 옥소기 또는 아미노기를 나타낸다.}
로 표시되는 (XIII)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XV) 본 발명의 다른 양태로는,
R1이 RA-ZA-를 나타내고,
여기서 -ZA-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [9] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00022
-ZA-가 식 [9] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 모노 저급 알킬아미노기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 저급 알킬기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZA-가 단결합을 나타낼 때,
RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
R4가 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 히드록시기 및 저급 알카노일아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R5가 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내는,
(XIV)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XVI) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [15]
Figure 112012044372658-pct00023
{식 [15]에서,
R4는 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [8] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00024
-ZB-가 식 [8] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZB-가 단결합을 나타낼 때,
RB는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기(상기 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A1에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
치환기군 A1은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기군 A2에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음), 히드록시기, 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 알킬티오기, 아미노기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기 또는 옥소기를 나타내고,
치환기군 A2는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일아미노기, 히드록시기, 할로겐 원자, 옥소기 또는 아미노기를 나타낸다.}
로 표시되는 (XIII)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XVII) 본 발명의 다른 양태로는,
R1이 RA-ZA-를 나타내고,
여기서 -ZA-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [9] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00025
-ZA-가 식 [9] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 모노 저급 알킬아미노기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 저급 알킬기로 치환되어 있음)를 나타내고,
-ZA-가 단결합을 나타낼 때,
RA는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로시클릴기를 나타내고,
R2가 수소 원자, 할로겐 원자, 카르바모일기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있음) 또는 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)를 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 알콕시기 또는 히드록시기를 나타내고,
R4가 RB-ZB-를 나타내고,
여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 저급 알카노일아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클릴카르보닐기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)를 나타내고,
R5가 할로겐 원자, 카르바모일기, 저급 알카노일기, 아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴옥시기(상기 아릴옥시기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음)를 나타내는,
(XVI)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XVIII) 본 발명의 다른 양태로는,
R1이 RA-ZA-를 나타내고,
여기서 -ZA-는 단결합을 나타내거나, 하기 식 [11] 중 어느 하나를 나타내고,
Figure 112012044372658-pct00026
-ZA-가 식 [11] 중 어느 하나를 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기를 나타내고,
-ZA-가 단결합을 나타낼 때,
RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2가 수소 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
R3이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R5가 염소 원자 또는 시클로프로필기를 나타내는,
(XVII)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XIX) 본 발명의 다른 양태로는,
RB가 피롤리디닐기(상기 피롤리디닐기는 1개의 옥소기 또는 저급 알카노일기로 치환되어 있음)인, (XV) 또는 (XVIII)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XX) 본 발명의 다른 양태로는,
RB가 식 [12]
Figure 112012044372658-pct00027
로 표시되는 기인, (XIX)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XXI) 본 발명의 다른 양태로는, 이하에 나타내는 어느 하나의 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
6-{1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{1-[4-(디플루오로메틸)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{1-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
6-{1-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{1-[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{1-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{1-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
6-{1-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
3-시클로프로필-6-{1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
3-클로로-6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(XXII) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [16]
Figure 112012044372658-pct00028
으로 표시되는 (III)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XXIII) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [17]
Figure 112012044372658-pct00029
로 표시되는 (III)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XXIV) 본 발명의 다른 양태로는,
식 [18]
Figure 112012044372658-pct00030
로 표시되는 (III)에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
(XXV) 본 발명의 다른 양태로는, (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
(XXVI) 본 발명의 다른 양태로는, 글루코키나아제 활성화 작용에 의해 개선할 수 있는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 (XXV)에 기재된 의약을 제공하는 것이다.
(XXVII) 본 발명의 다른 양태로는, 당뇨병 또는 비만의 예방·치료약인 (XXV)에 기재된 의약을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해, 우수한 GK 활성화 작용을 갖는 화합물을 제공할 수 있었다.
이하에, 본 발명에 대하여 상세히 설명하지만, 예시된 것에 특별히 한정되지 않다.
본 발명에서, "n"은 노르말을, "i"는 이소를, "s"는 세컨더리를, "t" 및 "tert"은 터셔리를, "c"는 시클로를, "o"는 오르토를, "m"은 메타를, "p"은 파라를 나타낸다.
"할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.
"저급 알킬기"란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, i-헥실기를 들 수 있다.
"저급 시클로알킬기"란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 환상 알킬기를 나타낸다. 예를 들면 c-프로필기, c-부틸기, c-펜틸기, c-헥실기, c-헵틸기, c-옥틸기를 들 수 있다.
"4 내지 6원환의 저급 시클로알킬기"란, 탄소 원자를 4 내지 6개 갖는 환상 알킬기를 나타낸다. 예를 들면 c-부틸기, c-펜틸기, c-헥실기를 들 수 있다.
"아릴기"란, 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 단환계 탄화수소 방향환기 또는 축합 다환계 방향족 탄화수소환기를 나타낸다. 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 안트릴기를 들 수 있다.
"헤테로아릴기"란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는, 5 내지 7원환의 단환계 방향족 복소환기 또는 10 내지 14개의 원자로 구성되는 축합 다환계 방향족 복소환기를 나타낸다. 예를 들면 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 피리다지닐기, 테트라졸릴기를 들 수 있다.
"헤테로시클릴기"란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는, 4 내지 7원환의 단환계 포화 복소환기 또는 4 내지 7원환의 부분적으로 포화된 단환계 복소환기 또는 10 내지 14개의 원자로 구성되는 축합 다환계 복소환기를 나타낸다. 예를 들면 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로푸라닐기, 디히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오페닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 디히드로티오피라닐기, 테트라히드로피리디닐기, 디히드로피리디닐기, 티오모르폴리닐기, 디옥사닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리닐기, 이소티아졸리디닐기, 티아지나닐기, 디아제파닐기, 디옥솔라닐기, 이미다졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 1,3-옥사조디닐기, 1,4,5,6-테트라히드로피리다지닐기, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐기, 피라졸리디닐기, 옥사비시클로[2,2,1]헵틸기, 테트라히드로-2H-티오피라닐기, 1,1-디히드로피리다지닐기를 들 수 있다.
"4 내지 6원환의 헤테로시클릴기"란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는, 4 내지 6원환의 단환계 포화 복소환기 또는 4 내지 6원환의 부분적으로 포화된 단환계 복소환기를 나타낸다. 예를 들면, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 1,1-디히드로피리다지닐기, 모르포닐기를 들 수 있다.
"C9-C12 축합 이환식 탄화수소환"이란, 탄소 원자수 9 내지 12개로 이루어지는, 벤젠환을 구조 내에 포함하는 방향족 또는 부분 포화의 축합 이환식 탄화수소환을 나타낸다. 예를 들면, 인단환, 나프탈렌환을 들 수 있다.
"C6-C11 축합 이환식 헤테로시클로환"이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 6 내지 11개의 탄소 원자를 포함하며, 벤젠환 또는 피리딘환을 구조 내에 포함하는 방향족 또는 부분 포화의 축합 이환식 복소환을 나타낸다. 예를 들면, 크로만환, 크로멘환, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진환, 벤조푸란환, 퀴놀린환, 1,3-디히드로이소벤조푸란환, 이소인돌린환, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인환, 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸린환을 들 수 있다.
"결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 형성되며 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 더 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원환"이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자를 포함할 수도 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 8원환의 환을 나타내고, 이때 환은 부분적으로 불포화일 수도 있다. 예를 들면, 시클로헥산환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환, 티오모르폴린환, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환, 이소티아졸리딘환, 1,3-옥사졸리딘환, 1,1-디히드로피리다진환을 들 수 있다.
"결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되며 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 더 포함할 수도 있는 포화 또는 불포화의 3 내지 8원환"이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 8원환의 복소환을 나타내고, 이때 복소환은 부분적으로 불포화일 수도 있다. 예를 들면, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환, 티오모르폴린환, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘환, 이소티아졸리딘환, 1,3-옥사졸리딘환, 1,1-디히드로피리다진환을 들 수 있다.
"저급 알케닐기"란, 탄소 원자를 2 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐기를 나타낸다. 예를 들면, (E)-에테닐기, (Z)-에테닐기, (1E)-프로페닐기, (2E)-프로페닐기, (1E)-부테닐기, (1E)-펜테닐기, (1E)-헥세닐기, i-프로페닐기, i-부테닐기, t-부테닐기, s-부테닐기, i-펜테닐기, 네오펜테닐기, t-펜테닐기를 들 수 있다.
"저급 알키닐기"란, 탄소 원자를 2 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알키닐기를 나타낸다. 예를 들면 에티닐기, n-프로피닐기, n-부티닐기, n-펜티닐기, n-헥시닐기를 들 수 있다.
"저급 알콕시기"란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 나타낸다. 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, n-헥실옥시기를 들 수 있다.
"저급 시클로알콕시기"란, 상기 "저급 시클로알킬기"와 옥시기가 접속된 기를 나타낸다. 예를 들면 c-프로폭시기, c-부톡시기, c-펜틸옥시기, c-헥실옥시기를 들 수 있다.
"아릴옥시기"란, 상기 "아릴기"와 옥시기가 접속된 기를 나타낸다. 예를 들면 페녹시기, 나프틸옥시기를 들 수 있다.
"헤테로시클릴옥시기"란, 상기 "헤테로시클릴기"와 옥시기가 접속된 기를 나타낸다. 예를 들면 피라닐옥시기, 피페리디닐옥시기를 들 수 있다.
"아릴 저급 알콕시기"란, 상기 "아릴기"를 치환기로서 갖는 "저급 알콕시기"를 나타낸다.
"헤테로시클릴 저급 알콕시기"란, 상기 "헤테로시클릴기"를 치환기로서 갖는 "저급 알콕시기"를 나타낸다.
"저급 알킬티오기"란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬티오기를 나타낸다. 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, s-부틸티오기, t-부틸티오기를 들 수 있다.
"모노 저급 알킬아미노기"란, 상기 "저급 알킬기"를 치환기로서 1개 갖는 아미노기를 나타낸다. 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, n-부틸아미노기를 들 수 있다.
"모노 저급 시클로알킬아미노기"란, 상기 "저급 시클로알킬기"를 치환기로서 1개 갖는 아미노기를 나타낸다. 예를 들면 c-프로필아미노기, c-부틸아미노기, c-펜틸아미노기, c-헥실아미노기, c-헵틸아미노기, c-옥틸아미노기를 들 수 있다.
"디 저급 알킬아미노기"란, 상기 "저급 알킬기"를 치환기로서 동일 또는 상이하게 2개 갖는 아미노기를 나타낸다. 예를 들면 디메틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디(i-프로필)아미노기, 에틸메틸아미노기, 메틸(n-프로필)아미노기를 들 수 있다.
"저급 알카노일기"란, 탄소 원자를 2 내지 7개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 갖는 카르보닐기를 나타낸다. 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, i-부티릴기, n-발레릴기, i-발레릴기, 피발로일기를 들 수 있다.
"저급 시클로알킬카르보닐기"란, 상기 "저급 시클로알킬기"를 치환기로서 갖는 카르보닐기를 나타낸다. 예를 들면 시클로프로판카르보닐기를 들 수 있다.
"헤테로시클릴카르보닐기"란, 상기 "헤테로시클릴기"를 치환기로서 갖는 카르보닐기를 나타낸다. 예를 들면 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐기를 들 수 있다.
"저급 알킬술포닐기"란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기와 술포닐기가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들면 메틸술포닐기, n-프로필술포닐기, i-부틸술포닐기, n-헥실술포닐기를 들 수 있다.
"저급 알콕시카르보닐기"란, 상기 "저급 알콕시기"와 카르보닐기가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기를 들 수 있다.
"저급 알카노일아미노기"란, 상기 "저급 알카노일기"와 아미노기가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들면 아세틸아미노기를 들 수 있다.
"저급 알킬렌기"란, 탄소 원자를 1 내지 3개 갖는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기를 들 수 있다. 또한 에테르 결합을 포함할 수도 있는 "저급 알킬렌기"란, 상기 "저급 알킬렌기"의 임의의 장소에 1개 또는 2개의 에테르 결합이 삽입된 기를 나타낸다.
"옥소기"란, 산소 원자가 이중 결합을 통해 치환되는 치환기(=O)를 나타낸다. 따라서, 옥소기가 탄소 원자에 치환된 경우에는 해당 탄소 원자와 하나가 되어 카르보닐기를 형성하고, 하나의 옥소기가 황 원자로 치환된 경우에는 해당 황 원자와 하나가 되어 술피닐기를 형성하고, 2개의 옥소기가 황 원자로 치환된 경우에는 해당 황 원자와 하나가 되어 술포닐기를 형성한다. 본 발명에서 옥소기가 헤테로시클릴기로 치환된 경우의 옥소기 치환 헤테로시클릴기의 구체적인 예로는, 2-옥소피롤리디닐기, 2-옥소피페리디닐기, 1-옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐기, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐기, 1,1-디옥시도이소티아졸리디닐기, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐기, 6-옥소-1,1-디히드로피리다지닐기 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 형태는 이하와 같다.
즉,
A로 표시되는 바람직한 환은 벤젠환이고,
바람직한 R1은 RA-ZA-이고,
R1에서의 하나의 바람직한 -ZA-는 하기 식 [9] 중 어느 하나이고,
Figure 112012044372658-pct00031
이때의 바람직한 RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 모노 저급 알킬아미노기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 저급 알킬기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 -ZA-는 하기 식 [19]이고,
Figure 112012044372658-pct00032
이때의 보다 바람직한 RA는 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기이다.
다른 바람직한 -ZA-는 단결합이고,
이때의 바람직한 RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)이고,
보다 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)이다.
바람직한 RX는 수소 원자이다.
바람직한 RY1 및 RY2는 수소 원자이다.
바람직한 R4는 RB-ZB-이고,
바람직한 -ZB-는 단결합이고,
바람직한 RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 히드록시기 및 저급 알카노일아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 RB는 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
특히 바람직한 RB는 4 내지 6원환의 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 4 내지 6원환의 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
바람직한 RW는 ORC이고,
바람직한 RC는 저급 시클로알킬기이다.
바람직한 R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 알콕시기이다.
보다 바람직한 R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R3은 수소 원자이다.
바람직한 R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 아릴기이다.
보다 바람직한 R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기이다.
바람직한 V는 단결합이다.
바람직한 W는 단결합이다.
다른 바람직한 형태는 이하와 같다.
A로 표시되는 바람직한 환은 벤젠환이고,
바람직한 R1은 RA-ZA-이고,
R1에서의 하나의 바람직한 -ZA-는 하기 식 [9] 중 어느 하나이고,
Figure 112012044372658-pct00033
이때의 바람직한 RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 모노 저급 알킬아미노기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 저급 알킬기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 -ZA-는 하기 식 [11]이고,
Figure 112012044372658-pct00034
이때의 보다 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 시클로알킬기이다.
다른 바람직한 -ZA-는 단결합이고,
이때의 바람직한 RA는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 헤테로시클릴기, 저급 알콕시기 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음)이고,
보다 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 할로겐 원자이다.
바람직한 RX는 수소 원자이다.
바람직한 RY1 및 RY2는 수소 원자이다.
바람직한 R4는 RB-ZB-이고,
바람직한 -ZB-는 단결합이고,
바람직한 RB는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 저급 알카노일아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 헤테로시클릴카르보닐기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 RB는 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
특히 바람직한 RB는 4 내지 6원환의 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 4 내지 6원환의 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
바람직한 RW는 ORC이고,
바람직한 RC는 저급 시클로알킬기이다.
바람직한 R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르바모일기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있음) 또는 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 알콕시기이다.
바람직한 R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기(상기 저급 알킬기, 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 히드록시기이다.
보다 바람직한 R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
바람직한 R5는 할로겐 원자, 카르바모일기, 저급 알카노일기, 아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 저급 알콕시기(상기 저급 알콕시기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴옥시기(상기 아릴옥시기는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기이다.
특히 바람직한 R5는 염소 원자 또는 시클로프로필기이다.
바람직한 V는 단결합이다.
바람직한 W는 단결합이다.
하나의 바람직한 형태는 식 [7]로 표시되는 구조이다.
Figure 112012044372658-pct00035
(식 [7]에서,
바람직한 R1은 RA-ZA-이고,
R1에서의 하나의 바람직한 -ZA-는 하기 식 [19]이고,
Figure 112012044372658-pct00036
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기이다.
다른 바람직한 -ZA-는 단결합이고,
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R4는 RB-ZB-이고, 바람직한 -ZB-는 단결합이고,
바람직한 RB는 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 RB는 4 내지 6원환의 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 4 내지 6원환의 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 시클로알킬기이다.)
다른 바람직한 형태는 식 [10]으로 표시되는 구조이다.
Figure 112012044372658-pct00037
(식 [10]에서,
바람직한 R1은 RA-ZA-이고,
R1에서의 하나의 바람직한 -ZA-는 하기 식 [11]이고,
Figure 112012044372658-pct00038
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 시클로알킬기이다.
다른 바람직한 -ZA-는 단결합이고,
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 할로겐 원자이다.
바람직한 R2는 수소 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기이다.
바람직한 R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
바람직한 R4는 RB-ZB-이고, 바람직한 -ZB-는 단결합이고,
바람직한 RB는 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 RB는 4 내지 6원환의 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 4 내지 6원환의 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 시클로알킬기이다.)
보다 바람직한 R5는 염소 원자 또는 시클로프로필기이다.)
다른 바람직한 형태는 식 [14]로 표시되는 구조이다.
Figure 112012044372658-pct00039
(식 [14]에서,
바람직한 R1은 RA-ZA-이고,
R1에서의 하나의 바람직한 -ZA-는 하기 식 [19]이고,
Figure 112012044372658-pct00040
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기이다.
다른 바람직한 -ZA-는 단결합이고,
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R4는 RB-ZB-이고,
바람직한 -ZB-는 단결합이고,
바람직한 RB는 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 RB는 4 내지 6원환의 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 4 내지 6원환의 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 시클로알킬기이다.)
다른 바람직한 형태는 식 [15]로 표시되는 구조이다.
Figure 112012044372658-pct00041
(식 [15]에서,
바람직한 R1은 RA-ZA-이고,
R1에서의 하나의 바람직한 -ZA-는 하기 식 [11]이고,
Figure 112012044372658-pct00042
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 시클로알킬기이다.
다른 바람직한 -ZA-는 단결합이고,
이때의 바람직한 RA는 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 할로겐 원자이다.
바람직한 R2는 수소 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기이다.
바람직한 R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
바람직한 R4는 RB-ZB-이고, 바람직한 -ZB-는 단결합이고,
바람직한 RB는 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
보다 바람직한 RB는 4 내지 6원환의 저급 시클로알킬기(상기 저급 시클로알킬기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개의 히드록시기로 치환되어 있음), 히드록시기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있음) 또는 4 내지 6원환의 헤테로시클릴기(상기 헤테로시클릴기는 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기 및 옥소기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어 있음)이다.
바람직한 R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음) 또는 저급 시클로알킬기이다.)
보다 바람직한 R5는 염소 원자 또는 시클로프로필기이다.)
본 발명에서, 약학적으로 허용되는 염이란, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 황산염, 질산염과 같은 무기산염; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 술폰산염; 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 숙신산염, 아세트산염, 벤조산염, 만델산염, 아스코르브산염, 락트산염, 글루콘산염, 말산염과 같은 카르복실산염; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염; 또는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 무기염 또는 암모늄염, 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염이고, 적합하게는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염, 락트산염, 글루탐산염, 아스파라긴산염, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 또는 트리에틸아민염을 들 수 있다.
본 발명에서의 용매화물이란, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 의약상 허용되는 용매화물이다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은, 대기에 노출되거나 또는 재결정되는 것 등에 의해 수분을 흡수하여 흡착수가 붙는 경우나 수화물이 되는 경우가 있다. 본 발명에서의 화합물에는, 그와 같은 수화물도 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖는 경우가 있으며, 그 경우 다양한 광학이성체가 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 (R)체(단체), (S)체(단체), 라세미체 또는 양 광학 활성체를 임의의 비율로 포함하는 (RS) 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 비대칭 중심을 2개 이상 갖는 화합물의 경우에는, 또한 각각의 광학 이성에 의한 디아스테레오머도 존재한다. 본 발명의 화합물은, 이들 모든 형을 임의의 비율로 포함한 것도 포함한다. 예를 들면, 디아스테레오머는 당업자에 잘 알려진 방법, 예를 들면 분별 결정법 등에 의해 분리할 수 있고, 광학 활성체는 이 목적을 위해 잘 알려진 유기 화학적 수법에 의해 얻을 수 있다. 또한 본원 명세서에서, 도면 중의 화합물에서 그의 부제 탄소 원자에 * 기호가 붙여진 경우, * 기호는 기호가 붙은 부제 탄소 원자에서의 입체 이성에 관한 것이며, 한쪽의 에난티오머의 존재 비율이 큰 것을 의미하는데, 실질적으로 단일한 에난티오머인 것이 바람직하다. 또한, 해당 부제 탄소 원자의 절대 배치는 불명확해도 상관없다. 또한, 본 발명의 화합물은 (E)체, (Z)체 등의 기하이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명의 화합물은 이들 이성체, 및 이들 이성체를 임의의 비율로 포함한 것도 포함한다.
본 발명의 2-피리돈 화합물은 그의 약학적으로 허용되는 염일 수도 있고, 또는 그들의 용매화물일 수도 있다. 이하, 본 발명의 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함해서, "본 발명 화합물"이라고 한다.
또한, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖고, 가용매 분해에 의해 또는 생리적 조건하의 생체내(in vivo)에서 약리학적으로 활성인 본 발명 화합물을 형성하는 화합물, 통상 프로드러그라고 불리는 화합물에 대해서도 "본 발명 화합물"에 포함한다.
본 발명 화합물은 GK 활성화 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물은 간장에서의 당 대사나 글리코겐 합성, 췌장 베타 세포로부터의 글루코오스 유도성 인슐린 분비를 증대시킴으로써, 고혈당을 시정할 수 있다. 따라서, 기존의 당뇨병 치료약과는 작용 메카니즘이 상이한 새로운 약물요법으로서 이용할 수 있다. 당뇨병이란, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 특정한 원인에 의한 그 밖의 당뇨병을 포함한다. 또한, 본 발명 화합물은, 케토산증(ketoacidosis), 세소혈관증(망막증, 신증), 동맥 경화증(아테롬성 동맥 경화증, 심근경색, 뇌경색, 말초동맥 폐색 등), 신경 장애(감각신경, 운동신경, 자율신경 등), 족부 괴저, 감염증 등의 당뇨병성 합병증의 치료 및 예방에도 유효하다.
또한 비만증, 고지혈증, 고혈압증, 대사 증후군, 부종, 고요산혈증, 통풍 등의 당뇨병 관련 질환의 치료 및 예방에도 이용 가능하다.
또한, 본 발명 화합물은 GK 활성화 작용 이외의 다른 작용 메카니즘의 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압증 치료약 등과 병용하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 화합물과 그 밖의 약제를 조합함으로써, 상기 질환에 있어서 각각 단일 제에서 얻어지는 효과보다 병용한 경우에 상가적인 효과를 기대할 수 있다.
병용 가능한 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약으로는, 예를 들면 인슐린제제, 인슐린 저항성 개선약(PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등)(예, 피오글리타존, 로시글리타존, GW-501516, GW-590735, ABT-335, AZD-6610, AVE-8133), α-글루코시다아제 저해약(예, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨), 비구아나이드약(예, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민), 인슐린 분비 촉진약(예, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드), 글루카곤 수용체 길항제, 인슐린 수용체 키나아제 촉진약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약(예, 빌다글립틴, 알로글립틴, 시타글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴), SGLT 저해약(예, 서글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, TS-071, ASP-1941), PTP1b 저해약(예, 바나듐산나트륨), 글루코오스 6포스파타아제 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약(예, PSN-357, FR-258900), FBPase 저해약(예, MB-07803), PEPCK 저해약, 피루브산 데히드로게나아제 키나아제 저해약, D-카이로이노시톨, GSK3 저해약, GLP-1 아고니스트(예, 리라글루티드, 엑세나티드), 아미린 아고니스트(예, 프램린타이드), 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 11베타 HSD1 저해약(예, AMG-221, INCB-13739), 프로테인 키나아제 C 저해약(예, 루복시스타우린), 베타 3 아드레날린 수용체 아고니스트(예, AJ-9677), 포스파티딜이노시톨 키나아제 저해약, 포스파티딜이노시톨 포스파타아제 저해약, ACC 저해약, GPR40 수용체 아고니스트, GPR119 수용체 아고니스트(예, APD-597), GPR120 수용체 아고니스트, TGR5 수용체 아고니스트, AMPK 활성화약(예, DRL-16536), 알도오스 환원효소 저해약, AGE 저해약 등을 들 수 있다.
또한 병용 가능한 당뇨병 관련질환의 약제로는, HMG-CoA 환원효소 저해약, 스쿠알렌 합성효소 저해약, 담즙산 흡착제, IBAT 저해약, CETP 저해약, CPT 저해약, 피브레이트계 약제, ACAT 저해약, MGAT 저해약, DGAT 저해약, 콜레스테롤 흡수 저해약, 췌장 리파아제 저해약, MTP 저해약, 니코틴산 유도체, LXR 아고니스트, LDL 수용체 촉진약, 안지오텐신 변환효소 저해약, 안지오텐신 II 길항제, 이뇨약, 칼슘 길항약, 엔도텔린 변환효소 저해약, 엔도텔린 수용체 길항제, 식욕 억제약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 단독, 또는 약학적 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있다. 본 발명 화합물을 GK 활성화 물질 등으로서 사용하는 경우에는, 본 발명 화합물을 그대로 경구 투여 또는 비경구 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제로서 경구 투여 또는 비경구 투여할 수도 있다. 비경구 투여로는, 정맥내 투여, 경비 투여, 경피 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 설하 투여를 들 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라서도 다르지만, 예를 들면 성인의 당뇨병 환자에게 경구 투여하는 경우, 통상 1회 양으로서 약 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg이고, 이 양을 1일 1회 내지 3회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있지만, 하기 제조법은 일반적 제조법예를 나타내는 것이며, 제조법을 한정하는 것은 아니다.
본 발명 화합물의 합성은 화학 분야에서 자체 공지된 방법, 또는 그것에 유사한 하나 또는 2개 이상의 공정을 거치는 방법을 이용하는 것도 가능하다. 이러한 방법으로는, 예를 들면 문헌 [오가닉 펑셔널 그룹 프리퍼레이션즈(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 제2판 아카데믹 프레스사(ACADEMIC PRESS, INC.) 1989년 간행; 컴프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션(Comprehensive Organic Transformations) VCH 퍼블리셔즈(VCH Publishers Inc.) 1989년 간행; 펩티드 합성의 기초와 실험 마루젠 주식회사 간행 1985년] 등에 기재된 방법 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 합성에 있어서, 출발 원료 또는 중간체 등에 포함되는 관능기의 적당한 보호 및 탈보호의 방법은, 당업자에게 주지된 방법, 예를 들면 문헌 [그린즈 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) 존·윌리 앤드 선즈(John Wily and Sons사) 2006년 간행] 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
본 발명 화합물이 일반적인 제조법을 반응식 1 내지 13에 나타내지만, 하기 제조법은 실시예의 대부분을 차지하는 화합물의 일반적 제조법예를 나타내는 것이며, 제조법을 한정하는 것은 아니다. 공정을 실시하는 순서를 변경하거나, 히드록시기나 아미노기에 보호기를 처리해서 반응을 실시하고 나중의 공정에서 탈보호를 실시하거나, 각각의 공정 도중에 새로운 공정을 추가함으로써 R1, R2, R3 및 R5를 본 발명에서 일탈하지 않은 범위 내에서 변경하는 등의 당업자에게 있어 주지의 방법을 이용하는 것으로도 본 발명 화합물은 제조할 수 있다.
반응식 1: 화합물 (1-a)로부터 화합물 (1-c)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00043
(반응식에서, R1, R2, R3 및 R5는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (1-1):
화합물 (1-b)의 제조 방법: 화합물 (1-a)와 아릴리튬 등의 리튬 시약, 아릴마그네슘 브로마이드 등의 그리냐르 시약 등을 이용한 "부가 반응"을 행함으로써 화합물 (1-b)를 제조하는 방법이다.
"부가 반응"으로는, 예를 들면 아릴 브로마이드를 기질로 하여, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등의 유기 금속 시약이나 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 염기를 이용함으로써 발생한 음이온과 (1-a) 등의 카르보닐 화합물을 반응시킴으로써, 화합물 (1-b)를 제공하는 방법을 들 수 있다.
공정 (1-2):
화합물 (1-c)의 제조 방법: 히드록시기를 갖는 화합물 (1-b)를 산화제를 이용하여 "산화 반응"을 행함으로써, 화합물 (1-c)를 제조하는 방법이다.
"산화 반응"으로는, 예를 들면 불활성 용매 중 이산화망간 등의 산화제를 이용하여 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 (1-b)를 반응시킴으로써, 화합물 (1-c)를 제공하는 방법을 들 수 있다.
반응식 2: 화합물 (1-b)로부터 화합물 (2-a)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00044
(반응식에서, R1, R2, R3 및 R5는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (2-1):
화합물 (2-a)의 제조 방법: 히드록시기를 갖는 화합물 (1-b)를 환원제를 이용하여 "환원 반응"을 행함으로써, 화합물 (2-a)를 제조하는 방법이다.
"환원 반응"으로는, 예를 들면 트리에틸실릴히드리드와 트리플루오로아세트산을 이용하여 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 (1-b)를 반응시킴으로써, 화합물 (2-a)를 제공하는 방법을 들 수 있다.
반응식 3:
화합물 (1-c)로부터 화합물 (3-b), (3-d) 및 (3-f)의 합성법, 또는 화합물 (2-a)로부터 화합물 (3-d)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00045
(반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, RX, RY1 및 RY2는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타내고, L은 할로겐 원자, 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등의 탈리기를 나타낸다.)
공정 (3-1)에서 이용하는 트리아릴포스포늄염 등의 비티히(Wittig) 시약, 포스폰산에스테르 등의 호너-에몬스(Horner-Emmons) 시약, 아릴알킬술폰 등의 줄리아(Julia) 시약은, 시판 화합물, 공지 화합물, 또는 당업자에게 공지인 다양한 유기 합성 수법을 이용하여 입수 용이한 화합물로부터 합성한 화합물로서 입수할 수 있다.
공정 (3-8)에서 이용하는 알킬화 시약 (3-g)는 시판 화합물, 공지 화합물, 또는 당업자에게 공지인 다양한 유기 합성 수법을 이용하여 입수 용이한 화합물로부터 합성한 화합물로서 입수할 수 있다.
공정 (3-1):
화합물 (3-a)의 제조 방법: 카르보닐 화합물 (1-c)와 트리아릴포스포늄염 등의 비티히 시약, 포스폰산에스테르 등의 호너-에몬스 시약, 또는 아릴알킬술폰 등의 줄리아 시약을 이용한 "커플링 반응"을 행함으로써 화합물 (3-a)를 제조하는 방법이다.
"커플링 반응"으로는, 예를 들면 트리아릴포스포늄염, 포스폰산에스테르, 아릴알킬술폰을 기질로 하여, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등의 유기 금속 시약이나 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 염기를 이용함으로써 발생한 음이온과 카르보닐 화합물 (1-c)를 반응시킴으로써 올레핀 화합물 (3-a)를 제공하는 방법을 들 수 있다. 얻어지는 올레핀 화합물은 일반적으로 E/Z 혼합물로서 얻어지지만, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피나 HPLC 등을 이용하여 각각을 단리할 수 있다.
공정 (3-2):
화합물 (3-b)의 제조 방법: 화합물 (3-a)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (3-b)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 예를 들면 (i) 보호기 G가 알킬기·알릴기인 경우, 0℃ 내지 200℃의 온도에서 불활성 용매 중 산 또는 강산 존재하에 가수 분해 반응에 의해 제거하는 방법, 또는 트리메틸실릴요오다이드 등을 이용한 방법이나 염화알루미늄과 알킬티올을 이용한 방법 등의 탈보호 반응을 들 수 있고, (ii) 보호기 G가 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 벤질옥시카르보닐기 또는 벤즈히드릴(디페닐메틸)기 등인 경우, 0℃ 내지 80℃의 온도에서 불활성 용매 중 산 존재하 또는 비존재하에 팔라듐-활성 탄소 또는 로듐-활성 탄소를 촉매량 이용한 가수소 분해 반응에 의해 제거하는 방법, 또는 질산세륨(IV) 암모늄이나 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 등의 산화제를 사용하는 방법을 들 수 있다.
공정 (3-3):
화합물 (3-c)의 제조 방법: 화합물 (3-a)를 기질로 하여, 0℃ 내지 80℃의 온도에서 불활성 용매 중 산 존재하 또는 비존재하에 팔라듐-활성 탄소, 로듐-활성 탄소 또는 백금-활성 탄소를 촉매량 이용한 접촉 수소화 반응에 의해 환원하는 방법을 들 수 있다.
공정 (3-4):
화합물 (3-d)의 제조 방법: 화합물 (3-c)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (3-d)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (3-5):
화합물 (3-e)의 제조 방법: 올레핀 화합물 (3-a)를 기질로 하여, "시클로프로판화 반응"에 의해 시클로프로판 화합물 (3-e)를 제조할 수 있다.
"시클로프로판화 반응"으로는, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 아연-구리 합금, 디알킬아연과 디요오도메탄, 클로로요오도메탄 등의 디할로메탄을 반응시키는 시몬스-스미스(Simmons-Smith)형의 시클로프로판화 반응 등을 들 수 있다.
공정 (3-6):
화합물 (3-f)의 제조 방법: 화합물 (3-e)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (3-f)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (3-7):
화합물 (3-f)의 별도 제조 방법: 올레핀 화합물 (3-b)를 기질로 하여, "시클로프로판화 반응"에 의해 시클로프로판 화합물 (3-f)를 제조할 수 있다.
"시클로프로판화 반응"으로는, 공정 (3-5)에서 이미 상술한 "시클로프로판화 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
화합물 (3-c)의 별도 제조 방법: 메틸렌 화합물 (2-a)와 화합물 (3-g)를 이용한 "알킬화 반응"을 행함으로써 화합물 (3-c)를 제조하는 방법이다.
"알킬화 반응"으로는, 예를 들면 메틸렌 화합물 (2-a)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등의 유기 금속 시약이나 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 염기를 이용함으로써 발생한 음이온과 화합물 (3-g)를 반응시킴으로써 화합물 (3-c)를 제공하는 방법을 들 수 있다.
반응식 4:
화합물 (1-c)로부터 화합물 (4-b), (4-d) 및 (4-g)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00046
(반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, RX, RY1, RY2 및 Y는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (4-1):
화합물 (4-a)의 제조 방법: 카르보닐 화합물 (1-c)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 유기 리튬 시약, 유기 마그네슘 시약, 유기 아연 시약 등의 금속 시약을 반응시킴으로써 화합물 (4-a)를 제조할 수 있다.
공정 (4-2):
화합물 (4-b)의 제조 방법: 화합물 (4-a)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (4-b)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (4-3):
화합물 (4-c)의 제조 방법: RX가 ORZ3, SRZ3 및 NRZ3RZ4를 나타낼 때, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 (4-a)의 히드록시기를 메실레이트, 토실레이트, 할로겐 원자 등의 탈리기로 한 후, 염기 존재하에 대응하는 저급 알킬알코올, 저급 알킬티올, 모노 저급 알킬아민 등을 반응시킴으로써, 화합물 (4-c)를 제조할 수 있다.
공정 (4-4):
화합물 (4-d)의 제조 방법: 화합물 (4-c)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (4-d)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (4-5):
화합물 (4-c)의 별도 제조 방법: RX가 NRZ3RZ4를 나타낼 때, 카르보닐 화합물 (1-c)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 모노 저급 알킬아민 등을 작용시켜 이민을 생성시킨 후, 유기 리튬 시약, 유기 마그네슘 시약, 유기 아연 시약 등의 금속 시약을 반응시킴으로써 화합물 (4-c)를 제조할 수 있다.
공정 (4-6):
화합물 (4-e)의 제조 방법: RX가 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기를 나타낼 때, 카르보닐 화합물 (1-c)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 유기 리튬 시약, 유기 마그네슘 시약, 유기 아연 시약 등의 금속 시약을 반응시킴으로써 화합물 (4-e)를 제조할 수 있다.
공정 (4-7):
화합물 (4-f)의 제조 방법: 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 (4-e)의 히드록시기를 메실레이트, 토실레이트, 할로겐 원자 등의 탈리기로 한 후, 염기 존재하에 대응하는 저급 알킬알코올, 저급 알킬티올, 모노 저급 알킬아민 등을 반응시킴으로써 화합물 (4-f)를 제조할 수 있다.
공정 (4-8):
화합물 (4-g)의 제조 방법: 화합물 (4-f)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (4-g)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
반응식 5:
화합물 (1-b) 또는 (1-c)로부터 화합물 (5-b)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00047
(반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, RX 및 Y는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (5-1):
화합물 (5-a)의 제조 방법: 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 (1-b)의 히드록시기를 메실레이트, 토실레이트, 할로겐 원자 등의 탈리기로 한 후, 염기 존재하에 대응하는 저급 알킬알코올, 저급 알킬티올, 모노 저급 알킬아민 등을 작용시킴으로써 화합물 (5-a)를 제조할 수 있다.
또는, Y가 -O-를 나타낼 때, 불활성 용매 중 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 (1-b)의 히드록시기를 팔라듐 촉매 존재하에 저급 알킬알코올을 작용시킴으로써, 화합물 (5-a)를 제조할 수 있다.
또는, 실온 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매 중 화합물 (1-b)와 페놀 화합물의 혼합물에 대하여 아조디카르복실산디에틸 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀 등의 포스핀 화합물을 이용한 친핵 치환 반응을 행함으로써 화합물 (5-a)를 제조할 수 있다.
공정 (5-2):
화합물 (5-b)의 제조 방법: 화합물 (5-a)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (5-b)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (5-3):
화합물 (5-a)의 별도 제조 방법: Y가 -NRZ5-를 나타낼 때, 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 화합물 (1-c)를 기질로 하여, "환원적 아미노화 반응"에 의해 제조할 수 있다.
"환원적 아미노화 반응"으로는, 예를 들면 불활성 용매 중 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 대응하는 모노 저급 알킬아민 등을 작용시켜 이민을 생성시킨 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬 등의 금속 환원제를 작용시키는 환원적 아미노화 반응을 들 수 있다.
반응식 6:
화합물 (1-c)로부터 화합물 (6-b)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00048
(반응식에서, R1, R2, R3, R5 및 RW는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (6-1):
화합물 (6-a)의 제조 방법: 화합물 (1-c)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (6-a)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (6-2):
화합물 (6-b)의 제조 방법: 화합물 (6-a)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 0℃ 내지 200℃의 온도에서 저급 알킬히드록실아민, 모노 저급 알킬히드라진 등을 작용시킴으로써, 화합물 (6-b)를 제조할 수 있다.
반응식 7: 화합물 (7-a)로부터 화합물 (7-d), (7-e), (7-f), (7-h)의 합성법, 및 화합물 (7-i)로부터 화합물 (7-k), (7-l)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00049
(반응식에서, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (7-1):
화합물 (7-b)의 제조 방법: 염화암모늄 또는 염산 등의 산 존재하에 철 또는 염화주석과 화합물 (7-a)의 혼합물을 에탄올 등의 용매를 이용하여 가열 환류함으로써 화합물 (7-b)를 제조할 수 있다. 또는 화합물 (7-a)를 기질로 하여, 0℃ 내지 80℃의 온도에서 불활성 용매 중 산 존재하 또는 비존재하에 팔라듐-활성 탄소, 로듐-활성 탄소 또는 백금-활성 탄소를 촉매량 이용하여 수소 분위기중에 접촉 환원 반응을 행함으로써 화합물 (7-b)를 제조할 수 있다.
공정 (7-2):
화합물 (7-c)의 제조 방법: -30℃ 내지 80℃의 온도에서 N-브로모숙신이미드 또는 테트라부틸암모늄트리브로마이드 등의 브롬화제 존재하에 화합물 (7-b)를 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매를 이용하여 반응시킴으로써 화합물 (7-c)를 제조할 수 있다.
공정 (7-3):
화합물 (7-d)의 제조 방법: -30℃ 내지 80℃의 온도에서 화합물 (7-c)와 아질산나트륨 또는 아질산tert-부틸의 혼합물로부터 진한 염산 또는 진한 황산을 용매로 해서 형성한 디아조늄염에 염화구리를 작용시킴으로써 화합물 (7-d)를 제조할 수 있다.
공정 (7-4):
화합물 (7-e)의 제조 방법: -30℃ 내지 80℃의 온도에서 화합물 (7-c)와 아질산나트륨 또는 아질산tert-부틸의 혼합물로부터 진한 염산 또는 진한 황산을 용매로 해서 형성한 디아조늄염에 요오드화칼륨을 작용시킴으로써 화합물 (7-e)를 제조할 수 있다.
공정 (7-5):
화합물 (7-f)의 제조 방법: 불활성 용매 중 0℃ 내지 200℃의 온도에서 화합물 (7-e)를 기질로 하여, 팔라듐 촉매 존재하에 시클로프로필보론산과의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (7-f)를 제조할 수 있다.
공정 (7-6):
화합물 (7-g)의 제조 방법: 불활성 용매 중 0℃ 내지 200℃의 온도에서 화합물 (7-c)를 기질로 하여, 요오드화구리 및 DMEDA(N,N'-디메틸에틸렌디아민) 존재하에 요오드화나트륨을 작용시킴으로써 화합물 (7-g)를 제조할 수 있다.
공정 (7-7):
화합물 (7-h)의 제조 방법: -30℃ 내지 80℃의 온도에서 화합물 (7-g)와 아질산나트륨 또는 아질산tert-부틸의 혼합물로부터 진한 염산 또는 진한 황산을 용매로 해서 형성한 디아조늄염에 브롬화구리를 작용시킴으로써 화합물 (7-h)를 제조할 수 있다.
공정 (7-8):
화합물 (7-j)의 제조 방법: 0℃ 내지 200℃의 온도에서 화합물 (7-i)를 기질로 하여, 염기 존재하에 불활성 용매 중 알킬할라이드를 작용시킴으로써 화합물 (7-j)를 제조할 수 있다.
공정 (7-9):
화합물 (7-k)의 제조 방법: 0℃ 내지 200℃의 온도에서 화합물 (7-j)에 염기 존재하 불활성 용매 중 메탄올 또는 4-메톡시벤질알코올 등의 알코올류를 작용시킴으로써, 화합물 (7-k)를 제조할 수 있다.
공정 (7-10):
화합물 (7-l)의 제조 방법: 0℃ 내지 200℃의 온도에서 화합물 (7-k)에 불활성 용매 중 트리플루오로아세트산과 같은 산 존재하에 트리이소프로필실란을 작용시키고 4-메톡시벤질기를 탈보호함으로써 화합물 (7-l)을 제조할 수 있다.
공정 (7-11):
화합물 (7-k)의 별도 제조 방법: 0℃ 내지 200℃의 온도에서 화합물 (7-l)을 기질로 하여, 염기 존재하에 불활성 용매 중 알킬할라이드를 작용시킴으로써, 화합물 (7-k)를 제조할 수 있다.
반응식 8: 화합물 (8-a)로부터 화합물 (8-i)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00050
(반응식에서, R1, R2, R3 및 R5는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타내고, n은 1 내지 3의 정수를 나타내고, D는 하기 식 (α)
Figure 112012044372658-pct00051
(상기 식 (α)는 헤테로시클릴기를 나타낸다.)로 표시되는 기, 아릴기 또는 아릴옥시기를 나타낸다.
공정 (8-1):
화합물 (8-b)의 제조 방법: 0℃ 내지 80℃의 온도에서 화합물 (8-a)와 3-부틴-1-올 또는 2-프로핀-1-올을 불활성 용매 중 염기 존재하에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 등의 팔라듐(0) 촉매와 요오드화구리(I) 등의 할로겐화구리(I)를 이용한 Pd(0)-Cu(I) 커플링시킴으로써, 화합물 (8-b)를 제조할 수 있다.
공정 (8-2):
화합물 (8-c)의 제조 방법: -20℃ 내지 실온에서 화합물 (8-b)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨(Red-Al(등록상표)) 또는 수소화알루미늄리튬을 가한 후, -78℃ 내지 -20℃에서 N-요오도숙신이미드 등의 요오드화제를 가함으로써 화합물 (8-c)를 제조할 수 있다. 또한, n으로 나타내어지는 탄소수가 1 내지 2인 정수의 경우에 있어서 Z 선택적으로 올레핀 화합물을 얻을 수 있다.
공정 (8-3):
화합물 (8-d)의 제조 방법: 0℃ 내지 실온에서 화합물 (8-c)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 트리페닐포스핀 및 사브롬화탄소를 작용시킴으로써 화합물 (8-d)를 제조할 수 있다.
공정 (8-4):
화합물 (8-f)의 제조 방법: 실온 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매 중 화합물 (8-d)와 식 D-H로 표시되는 화합물의 혼합물에 대하여 염기를 이용한 친핵 치환 반응을 행함으로써 화합물 (8-f)를 제조할 수 있다.
공정 (8-5):
화합물 (8-f)의 별도 제조 방법: 실온 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매 중 화합물 (8-c)와 식 D-H로 표시되는 화합물의 혼합물에 대하여 아조디카르복실산디에틸 등의 아조 화합물과 트리페닐포스핀 등의 포스핀 화합물을 이용한 친핵 치환 반응을 행함으로써 화합물 (8-f)를 제조할 수 있다.
공정 (8-6):
화합물 (8-h)의 제조 방법: 화합물 (8-f)를 기질로 하여, 팔라듐 촉매 존재하에 아릴붕소 화합물 또는 아릴주석 화합물과의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (8-h)를 제조할 수 있다.
커플링 반응이란, 예를 들면 20℃ 내지 160℃의 온도에서 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산 또는 물 등의 불활성 용매 중 팔라듐 촉매와 염기 존재하에 화합물 (8-f)와 아릴붕소 화합물 또는 아릴주석 화합물을 반응시키는 방법을 들 수 있다. 반응은 마이크로웨이브를 이용하는 것도 가능하다.
커플링 반응에 이용하는 팔라듐 촉매로는, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)아세테이트 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(1:1) 등의 당업자에게 공지된 팔라듐 촉매를 들 수 있다. 또한, 염기 존재하에 아세트산팔라듐(II) 또는 팔라듐-활성 탄소와 트리페닐포스핀을 이용하여 계 중에서 팔라듐(0) 촉매를 발생시켜 반응에 이용할 수도 있다.
공정 (8-7):
화합물 (8-e)의 제조 방법: 화합물 (8-c)를 기질로 하여, 팔라듐 촉매 존재하에 아릴붕소 화합물 또는 아릴주석 화합물과의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (8-e)을 제조할 수 있다.
"커플링 반응"으로는, 공정 (8-6)에서 이미 상술한 "커플링 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (8-8):
화합물 (8-g)의 제조 방법: 0℃ 내지 실온에서 화합물 (8-e)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 트리페닐포스핀 및 사브롬화탄소를 작용시킴으로써 화합물 (8-g)를 제조할 수 있다.
공정 (8-9):
화합물 (8-h)의 제조 방법:
실온 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매 중 화합물 (8-g)와 식 D-H로 표시되는 화합물의 혼합물에 대하여 염기를 이용한 친핵 치환 반응을 행함으로써 화합물 (8-h)를 제조할 수 있다.
또는, 화합물 (8-g)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 팔라듐 촉매 존재하에 아릴붕소 화합물 또는 아릴주석 화합물과의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (8-h)를 제조할 수 있다.
"커플링 반응"으로는, 공정 (8-6)에서 이미 상술한 "커플링 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (8-10):
화합물 (8-h)의 별도 제조 방법: 실온 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매 중 화합물 (8-e)와 식 D-H로 표시되는 화합물의 혼합물에 대하여 아조디카르복실산디에틸 등의 아조디카르복실산디알킬과 트리페닐포스핀을 이용한 친핵 치환 반응을 행함으로써 화합물 (8-h)를 제조할 수 있다.
공정 (8-11):
화합물 (8-i)의 제조 방법: 화합물 (8-h)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (8-i)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
반응식 9: 화합물 (8-e)로부터 화합물 (9-d)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00052
(반응식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (9-1):
화합물 (9-a)의 제조 방법: 화합물 (8-e)를 기질로 하여, 각종 산화제를 작용시킴으로써 화합물 (9-a)를 2 공정 또는 1 공정으로 제조할 수 있다. 2 공정으로 제조하는 방법으로는, 예를 들면 데스-마틴(Dess-Martin) 시약, 이산화망간 등의 산화제, 또는 디메틸술폭시드, 옥살릴클로라이드, 트리에틸아민을 이용하여 알코올을 알데히드까지 산화하고, 아염소산을 이용하여 카르복실산으로 산화하는 방법을 들 수 있다. 1 공정으로 제조하는 방법으로는, 예를 들면 과망간산칼륨을 이용하여 산화하는 방법을 들 수 있다.
공정 (9-2):
화합물 (9-b)의 제조 방법: 화합물 (9-a)를 기질로 하여, 트리에틸아민, 아세트산리튬, 4급 암모늄염 등을 촉매로서 이용해서, N-브로모숙신이미드를 작용시킴으로써 화합물 (9-b)를 제조할 수 있다.
공정 (9-3):
화합물 (9-c)의 제조 방법: 화합물 (9-b)를 기질로 하여, 팔라듐 촉매 존재하에 아릴붕소 화합물과의 커플링 반응, 또는 식 D'-H(D'는 상기 식 (α)로 표시되는 헤테로시클릴기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물과의 C-N 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (9-c)를 제조할 수 있다.
C-N 커플링 반응이란, 예를 들면 20℃ 내지 160℃의 온도에서 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 1,4-디옥산 등의 불활성 용매 중 팔라듐 촉매와 염기 존재하에 화합물 (9-b)와 D'-H로 표시되는 화합물을 반응시키는 방법을 들 수 있다. 반응은 마이크로웨이브를 이용하는 것도 가능하다. C-N 커플링 반응에 이용하는 팔라듐 촉매로는, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(1:1) 등의 당업자에게 공지된 팔라듐 촉매를 들 수 있다. 또한, 염기 존재하에 아세트산팔라듐(II) 또는 팔라듐-활성 탄소와 트리페닐포스핀, dppf([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]) 또는 BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 등의 단좌 또는 2자리 배위자를 이용하여 계 중에서 팔라듐 촉매를 발생시켜 반응에 이용할 수도 있다.
또한, 금속 촉매 존재하에 아미드 화합물과의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (9-c)를 제공하는 방법을 들 수 있다. 금속 촉매란 요오드화구리나 각종 팔라듐 촉매를 들 수 있다.
공정 (9-4):
화합물 (9-d)의 제조 방법: 화합물 (9-c)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (9-d)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정(3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
반응식 10: 화합물 (9-a)로부터 화합물 (10-b)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00053
(반응식에서, R1, R2, R3 및 R5는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타내고, E는 메틸아미노기, 에틸아미노기 등의 1급 지방족 아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 2급 지방족 아미노기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기 등의 환상 아미노기 또는 아닐리노기 등의 방향족 아미노기를 나타낸다.)
공정 (10-1):
화합물 (10-a)의 제조 방법: 0℃ 내지 80℃의 온도에서 불활성 용매 중 각종 카르보디이미드, 디페닐인산아지드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린염산염 등의 탈수 축합제 존재하에, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에, 또는 비존재하에, 화합물 (9-a)와 식 E-H로 표시되는 아민을 반응시킴으로써, 화합물 (10-a)를 제조할 수 있다.
공정 (10-2):
화합물 (10-b)의 제조 방법: 화합물 (10-a)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (10-b)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
반응식 11: 화합물 (11-a)로부터 화합물 (11-g)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00054
(반응식에서, R1, R2, R3 및 R5는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (11-1):
화합물 (11-b)의 제조 방법: 화합물 (11-a)와, 2-브로모피리딘 또는 2-요오도피리딘 화합물을, 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 염기 존재하에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 등의 팔라듐(0) 촉매와 요오드화구리(I) 등의 할로겐화구리(I)를 이용한 Pd(0)-Cu(I) 커플링시킴으로써, 화합물 (11-b)를 제조할 수 있다.
공정 (11-2):
화합물 (11-c)의 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (11-b)가 갖는 2,4-디메톡시벤질기의 "탈보호 반응"을 행함으로써, 화합물 (11-c)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용한 방법, 또는 팔라듐-활성 탄소나 로듐-활성 탄소를 촉매량 이용한 가수소 분해 반응에 의해 제거하는 방법, 또는 질산세륨(IV)암모늄이나 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 등의 산화제를 사용하는 방법을 들 수 있다.
공정 (11-3):
화합물 (11-d)의 제조 방법: 화합물 (11-c)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 린들러(Lindlar) 촉매(팔라듐-탄산칼슘-아세트산납, 팔라듐-탄산바륨, 니켈-탄산바륨 또는 백금-탄산바륨)를 촉매량 이용한 접촉 수소화 반응을 행함으로써, 화합물 (11-d)를 제조할 수 있다.
공정 (11-4):
화합물 (11-e)의 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (11-d)를 브롬을 이용하여 브롬화한 후, 염기를 작용시킴으로써 화합물 (11-e)를 제조할 수 있다.
공정 (11-5):
화합물 (11-f)의 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (11-e)를 기질로 하여, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하에 아릴붕소 화합물, 아릴주석 화합물과의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (11-f)를 제조할 수 있다.
"커플링 반응"으로는, 공정 (8-6)에서 이미 상술한 "커플링 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (11-6):
화합물 (11-g)의 제조 방법: 화합물 (11-f)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (11-g)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (11-7):
화합물 (11-h)의 제조 방법: 화합물 (11-e)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (11-h)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (11-8):
화합물 (11-g)의 별도 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (11-h)를 기질로 하여, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하에 아릴붕소 화합물 또는 아릴주석 화합물과의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (11-g)를 제조할 수 있다.
"커플링 반응"으로는, 공정 (8-6)에서 이미 상술한 "커플링 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
반응식 12: 화합물 (11-a)로부터 화합물 (12-e)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00055
(반응식에서, R1, R2, R3 및 R5는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (12-1):
화합물 (12-a)의 제조 방법: 화합물 (11-a)와, 아릴할라이드 또는 아릴트리플레이트 화합물을, 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 염기 존재하에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 등의 팔라듐(0) 촉매와 요오드화구리(I) 등의 할로겐화구리(I)를 이용한 Pd(0)-Cu(I) 커플링시킴으로써, 화합물 (12-a)를 제조할 수 있다.
공정 (12-2):
화합물 (12-b)의 제조 방법: 화합물 (12-a)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 0℃ 내지 100℃의 온도에서 팔라듐 촉매 존재하에 트리부틸주석하이드라이드와 같은 수소화주석 화합물을 작용시킴으로써, 화합물 (12-b)를 제조할 수 있다.
공정 (12-3):
화합물 (12-c)의 제조 방법: 화합물 (12-b)를 기질로 하여, 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 염기 및 팔라듐 촉매 존재하에 2-브로모피리딘 또는 2-요오도피리딘 화합물과의 커플링 반응을 행함으로써, 화합물 (12-c)를 제조할 수 있다.
공정 (12-4):
화합물 (12-d)의 제조 방법: 화합물 (12-c)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (12-d)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (12-5):
화합물 (12-e)의 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (12-d)가 갖는 2,4-디메톡시벤질기의 "탈보호 반응"을 행함으로써, 화합물 (12-e)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (11-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (12-6):
화합물 (12-f)의 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (12-c)가 갖는 보호기 2,4-디메톡시벤질기의 "탈보호 반응"을 행함으로써, 화합물 (12-f)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (11-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (12-7):
화합물 (12-e)의 별도 제조 방법: 화합물 (12-f)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (12-e)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
반응식 13: 화합물 (13-a)로부터 화합물 (13-e)의 합성법
Figure 112012044372658-pct00056
(반응식에서, R1, R2, R3 및 R5는 상기와 동일하고, G는 히드록시기의 보호기를 나타낸다.)
공정 (13-1):
화합물 (13-b)의 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (13-a)를 기질로 하여, 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매 존재하에 아릴 및 비닐붕소 화합물, 아릴주석 화합물, 벤질아연 화합물, 페놀류와의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (13-b)를 제조할 수 있다.
"커플링 반응"으로는, 공정(8-6)에서 이미 상술한 "커플링 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (13-2):
화합물 (13-d)의 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (13-b)가 갖는 2,4-디메톡시벤질기의 "탈보호 반응"을 행함으로써, 화합물 (13-d)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (11-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (13-3):
화합물 (13-e)의 제조 방법: 화합물 (13-d)가 갖는 G의 "탈보호 반응"을 행함으로써 화합물 (13-e)를 제조할 수 있다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (3-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (13-4):
화합물 (13-c)의 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (13-a)가 갖는 2,4-디메톡시벤질기의 "탈보호 반응"을 행함으로써, 화합물 (13-c)를 제조하는 방법이다.
"탈보호 반응"으로는, 공정 (11-2)에서 이미 상술한 "탈보호 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
공정 (13-5):
화합물 (13-d)의 별도 제조 방법: 불활성 용매 중 실온 내지 100℃의 온도에서 화합물 (13-c)를 기질로 하여, 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매 존재하에 아릴 및 비닐붕소 화합물, 아릴주석 화합물, 벤질아연 화합물, 페놀류와의 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (13-d)를 제조할 수 있다.
"커플링 반응"으로는, 공정 (8-6)에서 이미 상술한 "커플링 반응"과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 일반적 제조법의 반응 온도란, -78℃ 내지 250℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 5분 내지 3일간이고, 바람직하게는 30분간 내지 18시간이다. 본 제조 방법은 상압하, 가압하, 마이크로웨이브 조사하 등에서 실시할 수 있다.
본 발명 화합물의 일반적 제조법의 기재에서의 염기, 산 및 불활성 용매에 대해서 더욱 구체적으로 기재하지만, 이하의 예시에 한정되지 않는다. 또한, 사용할 수 있는 단리 수법에 대해서도 구체적으로 기재하지만, 마찬가지로 이하의 예시에 한정되지 않는다.
"염기"란, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 수소화물(수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 아미드류(리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 C1-C6 알콕시드(나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 알칼리 금속의 탄산수소염(탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속과의 인산염 등의 무기 염기(인산3칼륨 등), 아민류(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등), 염기성 복소환 화합물(피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔), 이미다졸, 2,6-루티딘 등)을 들 수 있다.
"산"이란, 예를 들면 무기산(염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등), 유기산(p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 캄포술폰산 등), 루이스산(3불화붕소, 3브롬화붕소, 염화알루미늄, 스칸듐트리플레이트, 이테르븀트리플레이트 등)을 들 수 있다.
"불활성 용매"로는, 예를 들면 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 할로겐화탄소계 용매, 에테르계 용매, 방향족계 용매, 탄화수소계 용매, 에스테르계 용매, 알코올계 용매, 술폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들은 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용할 수도 있다.
니트릴계 용매로는, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴이 이용된다. 아미드계 용매로는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라고도 함), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈을 들 수 있다. 할로겐화탄소계 용매로는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소를 들 수 있다. 에테르계 용매로는, 예를 들면 디에틸에테르(이하, "에테르"라고도 함), 테트라히드로푸란(이하, THF라고도 함), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄을 들 수 있다. 방향족계 용매로는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘을 들 수 있다. 탄화수소계 용매로는, 예를 들면 헥산, 펜탄, 시클로헥산을 들 수 있다. 에스테르계 용매로는, 예를 들면 아세트산에틸, 포름산에틸을 들 수 있다. 알코올계 용매로는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알코올, 에틸렌글리콜을 들 수 있다. 술폭시드계 용매로는, 예를 들면 디메틸술폭시드(이하, DMSO라고도 함)를 들 수 있다.
상기 제조법에 의해 얻어진 화합물은, 공지된 수단, 예를 들면 용매 추출, 액성 변환, 전용(轉溶), 정출, 재결정, 각종 크로마토그래피에 의하여 단리 정제할 수 있다.
본 발명 화합물의 일반적 제조에서의 화합물이 사용할 수 있는 보호기를 이하에 기재하지만, 그 예시에 한정되지 않으며, 그 밖에도 적절히 선택할 수 있다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들면 펩티드 합성시에 일반적으로 이용되는 C1-C6 아실기(포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등), C2-C12 알콕시카르보닐기(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 등), 아릴카르보닐기(벤조일 등), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 치환 실릴기(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐기(1-알릴 등)를 들 수 있다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 및 니트로기에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.
카르복시기의 보호기로는, 예를 들면 C1-C6 알킬기(메틸, 에틸, t-부틸 등), C7-C20 아르알킬기(벤질, 트리틸 등), 페닐기, 치환 실릴기(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐기(1-알릴 등)를 들 수 있다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 및 니트로기에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.
히드록시기의 보호기로는, 예를 들면 C1-C6 알킬기(메틸, 에틸, t-부틸 등), C7-C20 아르알킬기(벤질, 트리틸 등), 페닐기, 치환 실릴기(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디에틸실릴 등), C2-C6 알케닐기(1-알릴 등), C1-C6 아실기(포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등), C2-C12 알콕시카르보닐기(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 등), 아릴카르보닐기(벤조일 등), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기를 들 수 있다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 니트로기에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.
카르보닐기의 보호기로는, 예를 들면 환상 아세탈(1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 등), 비환상 아세탈(디-C1-C6 알킬아세탈(디메틸아세탈, 디에틸아세탈 등))을 들 수 있다.
본 발명은 이하의 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않은 범위에서 변화시켜도 좋다.
NMR(핵 자기 공명) 스펙트럼은, 실온에서 200MHz(제미니(GEMINI) 2000/200, 바리안 인스트루먼츠(Varian Instruments)) 300MHz(이노바(INOVA) 300, 바리안 인스트루먼츠, 제올(JEOL) JNM-ECP300, 니혼 덴시, 제올 JNM-ECX300, 니혼 덴시) 500MHz(제올 ECA500, 제올 JNM-ECP500, 니혼 덴시) 600MHz(제올 JNM-ECA600, 니혼 덴시) 700MHz(제올 JNM-ECA700, 니혼 덴시)로 측정하였다. 본 명세서에서의 화학적 이동치는, 내부 표준 물질(테트라메틸실란)에 대한 백만분율(parts per million)(δ)값으로 나타내었다.
질량 스펙트럼은, 워터스 마이크로매스(Waters micromass) ZQ(ESI:전자 스프레이 이온화법), 마이크로매스 플랫폼(Platform)-LC 질량 분석기(EI:전자 이온화법) 또는 시마츠 LCMS-2010 EV(ESI: 전자 스프레이 이온화법/APCI:대기압 이온화법 듀얼(Dual))로 측정하였다.
반응은 TLC(실리카 겔(Silica gel) 60, F254; 머크사제) 또는 역상 HPLC를 이용하여 진행 정도를 측정하였다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 머크 "실리카 겔 60", 후지 실리시아 화학 "실리카 겔 PSQ60", 간토 가가꾸 "실리카 겔 60", "실리카 겔 60N", 후지 실리시아 화학 "크로마토렉스 NH" 또는 충전 칼럼(야마젠 하이-플래시(YAMAZEN Hi-FlashTM) 칼럼 또는 모리텍스 퓨리 팩(MORITEX Purfi Pack), 바이오타지(Biotage)(등록상표) 스냅 카트리지 KP-실(SNAP Catridge KP-Sil))을 이용하였다. 특별한 언급이 없는 한, 후지 실리시아 화학 "실리카 겔 PSQ60", 간토 가가꾸 "실리카 겔 60N" 또는 충전 칼럼을 사용하였다.
생성물을 분취용 TLC로 정제를 행했을 때에는, 머크 실리카 겔 60, 1mm 또는 0.5mm, F254를 사용하거나, 또는 후지 실리시아 화학 크로마토렉스(CHROMATOREX) NH-PLC 05 플레이트(PLATE)를 사용하였다.
분취 HPLC 칼럼에는, 선파이어(SunFireTM) 프렙 C18OBDTM 5㎛(I.D. 30mm, 길이 50mm), 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤(Daicel Chemical Industries, LTD.) 키랄셀(CHIRALCEL) OD-H 5㎛(I.D. 20mm, 길이 250mm), 지엘 사이언스사(GL Science Inc.) 이너트실(Inertsil) ODS-3 5㎛(I.D. 20mm, 길이 250mm), 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤 키랄팩(CHIRALPAK) IA 5㎛(I.D. 10mm, 길이 250mm) 또는 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤 키랄팩 IB 5㎛(I.D. 20mm, 길이 250mm)를 이용하였다.
본 참고예, 실시예에서, 마이크로웨이브를 이용한 반응은, 바이오타지사제 이니시에이터 식스티(Initiator SixtyTM)를 이용하였다.
참고예 1-1
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00057
(1) 아르곤 가스 분위기하에 메틸피페라진(2.31g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(2.64M, 7.55mL)을 적하하였다. 동온도에서 15분간 교반한 후, 6-메톡시피콜린알데히드(2.5g)의 테트라히드로푸란 용액을 가하고, 30분간 교반하였다. 반응 용액에 t-부틸리튬(1.59M, 17.1mL)을 적하하고, 동온도에서 1시간, -40℃에서 15분간 교반하였다. 재차 반응 용액을 -78℃까지 냉각하고, 헥사클로로에탄(12.9g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 천천히 적하하고, 동온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1→10:1)로 정제하여, 5-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드를 무색 분말(1.21g)로서 얻었다.
(2) 질소 분위기하에 4-브로모티오아니솔(1.61g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, -78℃에서 n-부틸리튬(2.64M, 2.9mL)을 가하고, 동온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 5-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(1.14g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→4:1)로 정제하여, (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메탄올을 담황색 유상 물질(1.42g)로서 얻었다.
(3) (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메탄올(1.42g)의 클로로포름(40mL) 용액에, 이산화망간(8.34g)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말(1.02g, 71%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00058
참고예 1-1과 마찬가지의 방법으로 반응을 실시하여, 각각 대응하는 아릴브로마이드를 이용함으로써, 이하의 화합물군(참고예 1-2 내지 1-29)을 얻었다.
참고예 1-2
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로프로필술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00059
참고예 1-3
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로펜틸술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00060
참고예 1-4
[3-클로로-4-(에틸술파닐)페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00061
참고예 1-5
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-(시클로프로필술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00062
참고예 1-6
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00063
참고예 1-7
(4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00064
참고예 1-8
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00065
참고예 1-9
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에틸페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00066
참고예 1-10
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일){4-[(3-메틸부톡시)메틸]페닐}메타논
Figure 112012044372658-pct00067
참고예 1-11
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(프로판-2-일)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00068
참고예 1-12
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00069
참고예 1-13
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일){4-[2-(2-메틸프로폭시)에틸]페닐}메타논
Figure 112012044372658-pct00070
참고예 1-14
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3,4-디메틸페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00071
참고예 1-15
(4-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00072
참고예 1-16
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-클로로-4-메틸페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00073
참고예 1-17
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00074
참고예 1-18
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-프로필페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00075
참고예 1-19
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(2-메틸프로필)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00076
참고예 1-20
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(2,4-디메틸페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00077
참고예 1-21
[4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00078
참고예 1-22
[3-클로로-4-(시클로프로필술파닐)페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00079
참고예 1-23
4-({4-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페닐}술포닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸
Figure 112012044372658-pct00080
참고예 1-24
(3-클로로-4-에톡시페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00081
참고예 1-25
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00082
참고예 1-26
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-플루오로페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00083
참고예 1-27
[4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(트리플루오로메틸)페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00084
참고예 1-28
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00085
참고예 1-29
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00086
참고예 1-2 내지 참고예 1-29의 구조를 나타낸다.
<표 1-1>
Figure 112012044372658-pct00087
<표 1-2>
Figure 112012044372658-pct00088
참고예 1-30
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00089
(1) (4-브로모-2-클로로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 오렌지색 유상 물질(3.94g, 55%(2공정))로서 얻었다.
(2) (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논(700mg)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 실온에서 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(3.39mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 실온에서 2-요오도프로판(333μL) 및 탄산칼륨(464mg)을 순차적으로 가하고, 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(538mg, 93%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00090
참고예 1-30과 마찬가지의 방법으로 반응을 실시하여, 각각 대응하는 알킬할라이드를 이용함으로써, 이하의 화합물군(참고예 1-31 내지 1-33)을 얻었다.
참고예 1-31
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-클로로-4-(3-메틸부톡시)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00091
참고예 1-32
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-클로로-4-(2-메틸프로폭시)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00092
참고예 1-33
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일){3-클로로-4-[(4-메틸펜틸)옥시]페닐}메타논
Figure 112012044372658-pct00093
참고예 1-34
[4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부톡시)-3-클로로페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00094
(1) 2-요오도프로판을 사용하는 대신에 4-브로모-1-부탄올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-30 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, [3-클로로-4-(4-히드록시부톡시)페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논(759mg, 54%)을 얻었다.
(2) [3-클로로-4-(4-히드록시부톡시)페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논(391mg)의 디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 빙냉하에 tert-부틸디메틸클로로실란(240mg) 및 이미다졸(108mg)을 순차 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→10:1)로 정제하여, 표제 화합물(389mg, 76%)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00095
참고예 1-35
4-메틸벤젠술폰산 4-{2-클로로-4-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페녹시}부틸
Figure 112012044372658-pct00096
참고예 1-34 (1)에서 얻어진 [3-클로로-4-(4-히드록시부톡시)페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논(360mg)의 클로로포름(8mL) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(830μL), 트리메틸아민염산염(188mg) 및 4-메틸벤젠술폰산클로라이드(555mg)를 순차 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 빙냉하에 트리에틸아민(150μL) 및 4-메틸벤젠술폰산클로라이드(185mg)를 순차 가하고, 실온에서 1.5시간 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(357mg, 70%)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00097
참고예 1-36
(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00098
(1) 요오드화메틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 6-메톡시-5-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 얻었다(14.8g, 67%).
(2) 6-메톡시-5-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여 (6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메탄올을 얻었다(15.0g, 74%).
(3) (6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메탄올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여 (6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 얻었다(400mg, 81%).
Figure 112012044372658-pct00099
참고예 1-36과 마찬가지의 방법으로 반응을 실시하여 요오드화메틸을 사용하거나 또는 대신에 요오드화에틸을 사용하여, 각각 대응하는 아릴브로마이드를 이용함으로써, 이하의 화합물군(참고예 1-37 내지 1-50)을 얻었다.
참고예 1-37
[4-(시클로프로필술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00100
참고예 1-38
4-[(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012044372658-pct00101
참고예 1-39
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-[(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)카르보닐]-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012044372658-pct00102
참고예 1-40
[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00103
참고예 1-41
{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00104
참고예 1-42
3-({4-[(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)카르보닐]페닐}술파닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure 112012044372658-pct00105
참고예 1-43
[4-(에틸술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00106
참고예 1-44
[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00107
참고예 1-45
(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00108
참고예 1-46
[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00109
참고예 1-47
{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]페닐}(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00110
참고예 1-48
{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00111
참고예 1-49
[4-(시클로프로필술파닐)페닐](5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00112
참고예 1-50
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00113
참고예 1-37 내지 참고예 1-50의 구조를 나타낸다.
<표 2>
Figure 112012044372658-pct00114
참고예 1-51
(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00115
(1) 염화아연(27g)의 테트라히드로푸란(300mL) 현탁액을 질소 가스 존재하에 0℃로 냉각하고, 거기에 1M의 시클로프로판마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(186mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(3.26g) 및 5-브로모피리딘-2-카르복실산에틸(21.4g)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액을 순차 가하고, 0℃에서 30분간 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 5-시클로프로필피리딘-2-카르복실산에틸(15.5g, 87%)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 5-시클로프로필피리딘-2-카르복실산에틸(15.5g)의 클로로포름(300mL) 용액에, 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산(55g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수와 포화 티오황산나트륨 수용액의 혼합 용매에 옮기고, 실온에서 30분간 교반하였다. 클로로포름으로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 5-시클로프로필피리딘-2-카르복실산-1-산화에틸(15.4g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 5-시클로프로필피리딘-2-카르복실산-1-산화에틸(15.4g)의 디메틸포름아미드(45mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물(23mL)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 5-시클로프로필-6-히드록시피리딘-2-카르복실산에틸(12.4g, 78%)을 무색 분말로서 얻었다.
(4) 5-시클로프로필-6-히드록시피리딘-2-카르복실산에틸(12.4g)의 클로로포름(250mL) 용액에, 탄산은(70g) 및 요오드화메틸(11.2mL)을 가하고, 60℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→4:1)로 정제하여, 5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-카르복실산에틸(13.05g, 99%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-카르복실산에틸(17.3g)의 테트라히드로푸란(300mL) 용액에 빙냉하에 리튬알루미늄히드리드(4.44g)를 소량씩 가하고, 동온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에 농축하여, (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(14.1g)을 얻었다.
(6) (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(14.1g)의 클로로포름(200mL) 용액에 이산화망간(67g)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하여, 5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(11g, 85%)를 얻었다.
(7) 5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(1.53g)를 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메탄올(2.93g, 93%)을 얻었다.
(8) (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메탄올을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-1 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(2.38g, 99%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00116
참고예 1-51과 마찬가지의 방법으로 반응을 실시하여, 각각 대응하는 아릴브로마이드를 이용함으로써, 이하의 화합물군(참고예 1-52 내지 1-59)을 얻었다.
참고예 1-52
[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00117
참고예 1-53
(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에틸페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00118
참고예 1-54
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00119
참고예 1-55
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00120
참고예 1-56
[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00121
참고예 1-57
(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00122
참고예 1-58
(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00123
참고예 1-59
(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00124
참고예 1-52 내지 참고예 1-59의 구조를 나타낸다.
<표 3>
Figure 112012044372658-pct00125
참고예 1-60
(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에톡시페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00126
(1) 질소 분위기하에 1-브로모-4-에톡시벤젠(484μL), 마그네슘(82.3mg)의 THF 현탁액에 실온에서 요오드를 소량 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(300mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압하에 농축하여, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 규조토 여과한 후, 감압하에 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→9:1)로 정제하여, (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에톡시페닐)메탄올을 황색 유상 물질(438mg, 86%)로서 얻었다.
(2) (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에톡시페닐)메탄올을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-1 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(441mg, 99%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00127
참고예 1-61
(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)(3-에톡시페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00128
(1) (3-브로모페녹시)(tert-부틸)디메틸실란을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-51 (7) (8)과 마찬가지의 반응을 실시하여, (3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 갈색 유상 물질(1.193g, 84%(2공정))로서 얻었다.
(2) (3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하고, 2-요오도프로판을 사용하는 대신에 요오드화에틸을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-30 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(270mg, 75%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00129
참고예 1-62
(3-클로로-4-에톡시페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00130
참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-61 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(1.77g, 94%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00131
참고예 1-63
[3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부톡시)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00132
참고예 1-61 (1)에서 얻어진 (3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-34와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(291mg, 59%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00133
참고예 1-64
[3-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00134
4-브로모-1-부탄올을 사용하는 대신에 3-브로모-1-프로판올을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-63과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(349mg, 72%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00135
참고예 1-65
4-메틸벤젠술폰산 4-{2-클로로-4-[(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페녹시}부틸
Figure 112012044372658-pct00136
참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-34 (1) 및 참고예 1-35와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물(440mg, 52%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00137
참고예 1-66
[4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부톡시)-3-클로로페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00138
참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-34와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물(277mg, 57%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00139
참고예 1-67
[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일][4-(메틸술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00140
(1) 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산에틸(670mg, WO 2005058830 공보 기재)의 메탄올(20mL) 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨(405mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 옮기고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하여, [6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올(540mg)을 얻었다.
(2) [6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄올을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-51 (6)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드(405mg)를 얻었다.
(3) 6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르브알데히드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지의 방법으로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(305mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00141
참고예 1-67과 마찬가지의 방법으로 반응을 실시하여, 각각 대응하는 아릴브로마이드를 이용함으로써, 이하의 화합물군(참고예 1-68 내지 1-75)을 얻었다.
참고예 1-68
[4-(시클로프로필술파닐)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00142
참고예 1-69
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00143
참고예 1-70
{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00144
참고예 1-71
{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]페닐}[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00145
참고예 1-72
[4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00146
참고예 1-73
(3-클로로-4-메톡시페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00147
참고예 1-74
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00148
참고예 1-75
(4-{2-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3-디옥솔란-2-일}페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00149
참고예 1-68 내지 1-75의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 4>
Figure 112012044372658-pct00150
참고예 1-76
[6-메톡시-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][4-(메틸술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00151
(1) 프로프-1-엔-2-일마그네슘브로마이드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-51 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-카르복실산에틸을 황색 유상 물질(10g, 71%)로서 얻었다.
(2) 5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-카르복실산에틸(10g)의 에탄올(100mL) 용액에 10% 팔라듐-활성 탄소(5.8g)를 가하고, 수소 가스 기류하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→0:1)로 정제하여, 5-이소프로필피리딘-2-카르복실산에틸을 무색 유상 물질(10g, 95%)로서 얻었다.
(3) 5-이소프로필피리딘-2-카르복실산에틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-51 (2) 내지 (7)과 마찬가지의 방법으로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 황색 유상 물질(1.88g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00152
참고예 1-77
[5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-메톡시피리딘-2-일][4-(시클로프로필술파닐)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00153
(1) 6-(디메톡시메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴(4.47g, 문헌 [J. Hetero. Chem., 1994, 31, 297페이지] 기재)을 사용하는 것 외에는 실질적으로, 참고예 1-51 (4)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-(디메톡시메틸)-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴을 담황색 유상 물질(4.17g, 86%)로서 얻었다.
(2) 6-(디메톡시메틸)-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴(4.17g)의 테트라히드로푸란-메탄올(30mL) 용액에, 물(10mL) 및 수산화나트륨(3.96g)을 가하고, 90℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 1M 염산으로 약산성으로 하고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압하에 용매를 증류 제거하여, 6-(디메톡시메틸)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산을 포함하는 조 생성물(4.1g)을 얻었다.
(3) 6-(디메톡시메틸)-2-메톡시피리딘-3-카르복실산(4.1g)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에 빙냉하에 디이소프로필에틸아민(4.56mL) 및 봅 시약(Bop reagent)(등록상표)(10g)를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨(2.72g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1→1:1)로 정제하여, [6-(디메톡시메틸)-2-메톡시피리딘-3-일]메탄올(2.3g, 60%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) [6-(디메톡시메틸)-2-메톡시피리딘-3-일]메탄올(2.3g)의 디메틸포름아미드(23mL) 용액에 이미다졸(1.47g) 및 t-부틸디페닐클로로실란(3.54g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→10:1)로 정제하여, 3-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-(디메톡시메틸)-2-메톡시피리딘(5.47g, 99%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 3-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-(디메톡시메틸)-2-메톡시피리딘(5.47g)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에, 1M 염산(40mL)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1→1:1)로 정제하여, 5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(3.2g, 73%)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드를 사용하고, 4-브로모티오아니솔을 사용하는 대신에 1-브로모-4-(시클로프로필술파닐)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(2.3g, 51%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00154
참고예 1-78
[4-(시클로프로필술파닐)페닐](6-메톡시-5-페닐피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00155
(1) 사브롬화탄소를 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-1 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(754mg, 42%)를 얻었다.
(2) 질소 분위기하에 5-브로모-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(753mg)의 1,2-디메톡시에탄(23mL) 용액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(403mg), 페닐보론산(510mg) 및 2M 탄산나트륨 수용액(3.5mL)을 순차 가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 실온에서 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→1:1)로 정제하고, 또한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1)로 정제하여, 6-메톡시-5-페닐피리딘-2-카르브알데히드(445mg, 60%)를 얻었다.
(3) 6-메톡시-5-페닐피리딘-2-카르브알데히드를 사용하고, 4-브로모티오아니솔을 사용하는 대신에 1-브로모-4-(시클로프로필술파닐)벤젠을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물(360mg, 53%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00156
참고예 1-79
(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(프로판-2-일)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00157
1-브로모-4-(프로판-2-일)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-51 (7) (8)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물(352mg, 76%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00158
참고예 1-80
(4-tert-부틸-3-클로로페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00159
(1) 4-브로모-2-클로로벤조산(2g)을 이용하여 WO 2006013048에 기재된 방법에 따라서 반응을 행함으로써, 4-브로모-1-tert-부틸-2-클로로벤젠과 4-브로모-2-클로로-1-(프로프-1-엔-2-일)벤젠의 혼합물(1:1)을 무색 유상 물질(166mg)로서 얻었다.
(2) (4-브로모-1-tert-부틸-2-클로로벤젠과 4-브로모-2-클로로-1-(프로프-1-엔-2-일)벤젠의 혼합물(1:1)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물과 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-클로로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐]메타논의 혼합물(1:1)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00160
참고예 1-81
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(4-메톡시부틸)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00161
1-브로모-4-(4-메톡시부틸)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물(625mg, 66%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00162
참고예 1-82
(4-tert-부틸페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논
Figure 112012044372658-pct00163
1-브로모-4-tert-부틸벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-67 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물(694mg, 54%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00164
참고예 1-83
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00165
(1) 7-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)메탄올을 황색 결정(413mg, 72%)으로서 얻었다.
(2) 빙냉하에 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)메탄올(302mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 수소화나트륨(순도 63%, 75mg)을 가하고, 실온까지 승온하면서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체(231mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00166
참고예 1-84
[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00167
4-브로모-2-클로로-1-(프로판-2-일)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-51 (7) (8)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물(160mg, 54%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00168
참고예 1-85
(4-tert-부틸페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112012044372658-pct00169
1-브로모-4-tert-부틸벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-51 (7) (8)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(405mg, 71%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00170
참고예 1-86
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00171
4-브로모-2-클로로-1-(프로판-2-일)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(240mg, 23%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00172
참고예 1-87
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-시클로프로필페닐)메타논
Figure 112012044372658-pct00173
(1) 시클로프로필벤젠(1.59mL), 아세트산나트륨(1.14g)의 아세트산(16mL) 용액에, 빙냉하에 브롬(0.65mL)의 아세트산(3mL) 용액을 적하하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 헥산, 물을 가하고, 또한 포화 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산만)로 정제하여, 4-브로모-1-시클로프로필벤젠과 시클로프로필벤젠의 혼합물을 무색 유상 물질(851mg)로서 얻었다.
(2) 질소 분위기하에 4-브로모-1-시클로프로필벤젠과 시클로프로필벤젠의 혼합물(976mg)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, -78℃에서 n-부틸리튬(1.65M, 3mL)을 적하하고, 동온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 5-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(732mg)의 테트라히드로푸란(9mL) 용액을 가하고, 동온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→1:10)로 정제하여, (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-시클로프로필페닐)메탄올(765mg)을 얻었다.
(3) (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-시클로프로필페닐)메탄올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물(732mg, 96%)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00174
참고예 1-88
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로프로필옥시)페닐]메타논
Figure 112012044372658-pct00175
1-브로모-4-시클로프로폭시벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물(813mg, 46%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00176
참고예 1-89
tert-부틸{4-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페닐}카르밤산
Figure 112012044372658-pct00177
tert-부틸-4-브로모페닐카르바메이트를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물(2.15g)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00178
참고예 1-90
(3-클로로-4-에틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
4-브로모-2-클로로-1-에틸벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(385mg, 66%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00179
참고예 1-91
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸페닐)메타논
4-브로모톨루엔을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2) (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 비정질상 물질(584mg, 77%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00180
참고예 1-92
[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-30 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(643mg, 78%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00181
참고예 1-93
[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논
4-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-67 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(201mg, 16%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00182
참고예 1-94
(3-클로로-4-메톡시페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하고, 2-요오도프로판을 사용하는 대신에 요오드화메틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-30 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(772mg, 정량(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00183
참고예 1-95
(4-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논
4-브로모클로로벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-51 (7) (8)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(1.04g, 69%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00184
이하에, 참고예 1-90 내지 참고예 1-95의 구조를 나타낸다.
<표 5>
Figure 112012044372658-pct00185
참고예 2-1
2-메톡시-3-메틸-6-[4-(메틸술파닐)벤질]피리딘
Figure 112012044372658-pct00186
참고예 1-36 (2)에서 얻어진 (6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메탄올(2.13g)에 트리에틸실란(5mL) 및 트리플루오로아세트산(5mL)을 순차 가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 옮기고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→4:1→2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(1.69g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00187
각각 대응하는 피리딘-2-카르브알데히드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 2-1과 마찬가지의 반응을 실시하여, 참고예 2-2 내지 2-4의 화합물을 얻었다.
참고예 2-2
3-에틸-2-메톡시-6-[4-(메틸술파닐)벤질]피리딘
Figure 112012044372658-pct00188
참고예 2-3
2-메톡시-6-[4-(메틸술파닐)벤질]-3-프로필피리딘
Figure 112012044372658-pct00189
참고예 2-4
6-[3-클로로-4-(메틸술파닐)벤질]-2-메톡시-3-메틸피리딘
Figure 112012044372658-pct00190
참고예 3-1
5-({[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]메틸}술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸
Figure 112012044372658-pct00191
(1) (2R,3R,7S)-7-(요오도메틸)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노난(48.3g, WO 2003095438 공보 기재)의 아세톤(500mL) 용액에, 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 나트륨염(25g)을 가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 5-({[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]메틸}술파닐)-1-페닐-1H-테트라졸(39.5g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 5-({[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]메틸}술파닐)-1-페닐-1H-테트라졸(39.5g)의 클로로포름(395mL) 용액에, 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 포화 중조수와 포화 티오황산나트륨 수용액의 혼합 용매에 옮기고, 실온에서 30분간 교반하였다. 클로로포름으로 추출을 행하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→4:1→1:1)로 정제하여, 5-({[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]메틸}술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(41g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00192
참고예 3-2
(5R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온
Figure 112012044372658-pct00193
(1) (R)-(-)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논(4.5g)의 테트라히드로푸란(90mL) 용액에, 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(9.0g) 및 트리페닐포스핀(13.2g)을 가하고, 빙냉하였다. 거기에 2.2M 디에틸아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액(23mL)을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1→0:1)로 정제하여, (R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술파닐]메틸}피롤리딘-2-온(1.98g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) (R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술파닐]메틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 3-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물(5.8g, 87%)을 무색 분말로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00194
참고예 3-3
(5R)-1-메틸-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온
Figure 112012044372658-pct00195
(1) (R)-5-(히드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온(2.93g, 48.3g, 문헌 [J. Med. Chem., 34(3), 1991, 887 내지 900] 기재)의 클로로포름(40mL) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(5.26mL), 트리메틸아민염산염(1.07g) 및 4-메틸벤젠술폰산클로라이드(5.6g)를 순차 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-메틸벤젠술폰산(R)-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸을 황색 비정질상 물질(6.6g)로서 얻었다.
(2) 4-메틸벤젠술폰산(R)-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 3-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (R)-1-메틸-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술파닐]메틸}피롤리딘-2-온을 무색 분말(4.9g)로서 얻었다.
(3) (R)-1-메틸-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술파닐]메틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 3-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(2.2g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00196
상기 참고예 3-1 내지 3-3에 준해서, 대응하는 알코올체를 이용하고 마찬가지의 조작으로 반응 및 정제를 행하여, 이하의 화합물군(참고예 3-4 내지 3-21)을 얻었다.
참고예 3-4
5-{[(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)메틸]술포닐}-1-페닐-1H-테트라졸
Figure 112012044372658-pct00197
참고예 3-5
5-{[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)메틸]술포닐}-1-페닐-1H-테트라졸
Figure 112012044372658-pct00198
참고예 3-6
1-페닐-5-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)술포닐]-1H-테트라졸
Figure 112012044372658-pct00199
참고예 3-7
1-페닐-5-{[2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸]술포닐}-1H-테트라졸
Figure 112012044372658-pct00200
참고예 3-8
1-페닐-5-{[2-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]술포닐}-1H-테트라졸
Figure 112012044372658-pct00201
참고예 3-9
1-(4-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피페리딘-1-일)에타논
Figure 112012044372658-pct00202
참고예 3-10
1-[(3S)-3-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-1-일]에타논
Figure 112012044372658-pct00203
참고예 3-11
1-(3-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}아제티딘-1-일)에타논
Figure 112012044372658-pct00204
참고예 3-12
(5R)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-2-온
Figure 112012044372658-pct00205
참고예 3-13
5-({[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메틸}술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸
LC-매스 유지 시간 5.20min
선파이어 C18 3.5㎛ 2.1×20mm 칼럼 온도 40℃
H2O:CH3CN(0.1% HCO2H 첨가) =
Figure 112012044372658-pct00206
참고예 3-14
5-{[(2R)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로필]술포닐}-1-페닐-1H-테트라졸
Figure 112012044372658-pct00207
참고예 3-15
5-{[(2S)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로필]술포닐}-1-페닐-1H-테트라졸
Figure 112012044372658-pct00208
참고예 3-16
tert-부틸(3S)-3-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112012044372658-pct00209
참고예 3-17
1-{(3S)-3-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-일}에타논
Figure 112012044372658-pct00210
참고예 3-18
(2R)-2-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure 112012044372658-pct00211
참고예 3-19
1-{(3S)-3-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-일}프로판-1-온
Figure 112012044372658-pct00212
참고예 3-20
2-({[(3S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일]메틸}술포닐)-1,3-벤조티아졸
Figure 112012044372658-pct00213
참고예 3-21
(5S)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-2-온
Figure 112012044372658-pct00214
참고예 3-4 내지 3-21의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 6-1>
Figure 112012044372658-pct00215
<표 6-2>
Figure 112012044372658-pct00216
참고예 4-1
6-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘
Figure 112012044372658-pct00217
(1) 시판되고 있는 2-메톡시-3-니트로피리딘(50.5g)의 메탄올(500mL) 용액에 10% 팔라듐-활성 탄소(2.5g)를 가하고, 수소 분위기하에 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여, 2-메톡시피리딘-3-아민을 황색 분말(37.2g, 92%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00218
(2) 2-메톡시피리딘-3-아민(39.4g)의 디메틸포름아미드(200mL) 용액을 -30℃로 냉각하고, N-브로모숙신이미드(62.1g)의 디메틸포름아미드(100mL) 용액을 적하하였다. 30분 교반한 후, 물에 옮기고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→4:1)로 정제하여, 6-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민을 황색 분말(51.9g, 80%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00219
(3) 빙냉하에 6-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민(10.4g)의 진한 염산(35mL) 현탁액에 아질산나트륨(7.04g)의 수용액(10mL)을 적하하였다. 10분 교반한 후, 빙냉하에 반응계를 염화구리(12.7g)의 진한 염산(15mL) 현탁액에 적하하고, 65℃에서 1시간 15분 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과한 후 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말(9.69g, 85%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00220
참고예 4-2
3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올
Figure 112012044372658-pct00221
질소 분위기하에 6-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘(12.1g), 2-프로핀-1-올(4.0g), 요오드화구리(210mg)에 트리에틸아민(70mL), 비스트리페닐포스핀팔라듐(II)디클로라이드(756mg)를 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하고, 여과하였다. 수층을 1M 염산으로 pH3 이하로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3→5:5)로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 차색 분말(8.60g, 80%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00222
참고예 4-3
(2Z)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-올
Figure 112012044372658-pct00223
질소 분위기하에 3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올(3.0g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액을 빙냉하에 교반하면서 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨(Red-Al(등록상표))의 톨루엔 용액(3.6M, 7mL)을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 외온 -78℃로 냉각하고, N-요오도숙신이미드(6.2g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 적하한 후, 외온 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→5:5)로 정제하여, 표제 화합물을 차색 분말(3.79g, 76%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00224
참고예 4-4
(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-올
Figure 112012044372658-pct00225
질소 분위기하에 (2Z)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-올(881mg)의 1,4-디옥산(20mL)-물(10mL) 용액에, 4-tert-부틸페닐보론산(3.5g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(183mg), 트리(2-푸릴)포스핀(280mg), 탄산세슘(1.98g)을 가하고, 외온 65℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후 아세트산에틸로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 포화 식염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=19:1→1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 분말(912mg, 91%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00226
참고예 4-5
6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘
Figure 112012044372658-pct00227
빙냉하에 (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-올(912mg)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 트리페닐포스핀(1.10g), 사브롬화탄소(1.81g)를 순차 가하고, 빙냉하에 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 표제 화합물을 흑색 분말(1.28g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00228
참고예 4-6
(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔산
Figure 112012044372658-pct00229
(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-올(601mg)의 클로로포름(20mL) 용액에 데스-마틴 시약(770mg)을 가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 10% 티오황산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후 감압하에 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사, 2-메틸-2-부텐(2.3g)의 tert-부탄올(15mL)-물(5mL) 용액에 인산이수소나트륨(1.0g), 아염소산(1.6g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 1M 염산을 가하여 pH<2로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제한 후, 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후 건조시켜, 표제 화합물을 무색 분말(434mg, 69%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00230
참고예 4-7
6-[(E)-2-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-3-클로로-2-메톡시피리딘
Figure 112012044372658-pct00231
(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔산(1.3g)에 트리에틸아민(26μL)을 함유한 97% 아세토니트릴 수용액(52mL)을 가하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(806mg)를 가하고, 실온에서 15분 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(363mg, 25%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00232
참고예 4-8
4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-인-1-올
Figure 112012044372658-pct00233
2-프로핀-1-올 대신에 3-부틴-1-올을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 4-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담차색 고체(4.10g, 85%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00234
참고예 4-9
(3Z)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-4-요오도부트-3-엔-1-올
Figure 112012044372658-pct00235
3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올 대신에 4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-인-1-올을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 4-3과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 차색 고체(2.26g, 47%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00236
참고예 4-10
(3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔-1-올
Figure 112012044372658-pct00237
(2Z)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-올 대신에 (3Z)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-4-요오도부트-3-엔-1-올을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 4-4와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 오렌지색 분말(2.39g, 정량)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00238
참고예 4-11
5-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드
Figure 112012044372658-pct00239
(1) 5-클로로피리딘-2-카르복실산(25.3g)의 에탄올(500mL) 용액에, 빙냉하에 진한 황산(4mL)을 가하고, 환류하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만→헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 5-클로로피리딘-2-카르복실산에틸을 포함하는 분획을 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사의 클로로포름(300mL) 용액에, 빙냉하에 과산화요소(30.2g)를 가하고, 트리플루오로아세트산 무수물(44.7mL)과 클로로포름(300mL)의 혼합액을 30분간에 걸쳐 적하하고, 서서히 실온으로 복귀하면서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 적하하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 5-클로로피리딘-2-카르복실산-1-산화에틸을 황색 유상 물질(36.8g, 정량)로서 얻었다.
(2) 5-클로로피리딘-2-카르복실산-1-산화에틸(36.8g)의 디메틸포름아미드(220mL) 용액에, 빙냉하에 트리플루오로아세트산 무수물(147mL)을 20분간에 걸쳐 적하하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물을 가하고, 탄산수소나트륨을 천천히 가해서 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 가하고 현탁 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 마찬가지의 조작을 2회 더 반복하고, 얻어진 고체를 합하고, 감압하에 건조시킴으로써, 5-클로로-6-히드록시피리딘-2-카르복실산에틸을 백색 고체(24.2g, 75%)로서 얻었다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 5-클로로-6-히드록시피리딘-2-카르복실산에틸을 백색 고체(1.84g, 6%)로서 얻었다.
(3) 5-클로로-6-히드록시피리딘-2-카르복실산에틸(26.0g)의 클로로포름(500mL) 용액에, 탄산은(142.4g) 및 요오드화메틸(25mL)을 가하고, 70℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:1)로 정제하고, 재차 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여, 5-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산에틸을 백색 고체(22.3g, 80%)로서 얻었다.
(4) 5-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르복실산에틸(22.3g)의 테트라히드로푸란(223mL) 용액에, 빙냉하에 리튬알루미늄히드리드(2.54g)를 소량씩 가하고, 동온도에서 10분간 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 물을 가하고, 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사의 클로로포름(223mL) 용액에 이산화망간(116.4g)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 헥산을 가하고, 현탁 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 마찬가지의 조작을 3회 더 반복하고, 얻어진 고체를 합하고, 감압하에 건조시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체(14.7g, 83%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00240
참고예 4-12
6-{(1E)-3-브로모-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]프로프-1-엔-1-일}-3-클로로-2-메톡시피리딘
4-tert-부틸페닐보론산 대신에 [4-(시클로프로필술파닐)페닐]보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-4 및 4-5와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 흑색 유상 물질(1.2g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00241
참고예 4-13
(3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔니트릴
6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘(500mg)의 에탄올(10mL) 용액에 시안화나트륨(137mg)을 가하고 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 2M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=19:1→4:1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 유상 물질(230mg, 53%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00242
참고예 4-14
6-메톡시-5-프로필피리딘-2-카르브알데히드헥사클로로에탄 대신에 1-요오도프로판을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00243
참고예 4-15
(5R)-5-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에티닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온
6-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘(667mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(II)(81mg) 및 요오드화구리(22mg)의 트리에틸아민(12mL) 용액에, 질소 가스 기류하에 (5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-에티닐피롤리딘-2-온(600mg, 원료에 (R)-글루탐산디메틸염산염을 이용하고, 문헌 [Tetrahedron Asymmetry, 1995, 239]에 준하여 합성했다)의 아세토니트릴(6mL)을 40℃에서 30분간에 걸쳐 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(452mg, 52%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00244
참고예 4-16
(5R)-5-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에티닐]피롤리딘-2-온
(5R)-5-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에티닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(457mg)에 트리플루오로아세트산(4mL) 및 아니솔(2mL)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(234mg, 82%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00245
참고예 4-17
(5R)-5-[(Z)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온
(5R)-5-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에티닐]피롤리딘-2-온(232mg)의 메탄올(5mL) 용액에, 린들러 촉매(50mg)를 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(166mg, 71%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00246
참고예 4-18
(5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온
(5R)-5-[(Z)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(200mg)의 사염화탄소(2mL) 용액에, 빙냉하에 브롬(80μL)을 가하고, 동온도(0℃)에서 15분간 교반하였다. 반응액을 농축한 잔사를 클로로포름에 용해하고, 빙냉하에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(238μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(164mg, 62%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00247
참고예 4-19
6-{(Z)-1-브로모-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(115mg)의 1,4-디옥산(3mL) 용액에 48% 브롬화수소산(2mL)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→4:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(40mg, 37%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00248
참고예 4-20
6-브로모-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘
(1) 6-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민(16.0g)의 진한 염산(130mL), 물(175mL) 현탁액에 내온 5℃ 이하에서 아질산나트륨(5.44g)의 수용액(15mL)을 적하하고, 그대로 20분간 교반하였다. 이 현탁액을 요오드화칼륨(39.2g) 수용액(760mL)에 내온 5℃ 이하에서 적하하고, 실온으로 한 후에 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 한 후에 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→85:15)로 정제하여, 6-브로모-3-요오도-2-메톡시피리딘을 옅은 오렌지색 분말(21.1g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00249
(2) 6-브로모-3-요오도-2-메톡시피리딘(1.0g), 시클로프로필보론산(547mg), 트리페닐포스핀(84mg) 및 탄산칼륨(1.32g)의 톨루엔(20mL), 물(1mL)의 현탁액에 아세트산팔라듐(36mg)을 가하고, 110℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=99:1→96:4)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(782mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00250
참고예 4-21
(5R)-5-[(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에티닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온
6-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘 대신에 6-브로모-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-15와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담차색 검상 물질(6.84g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00251
참고예 4-22
(5R)-5-[(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에티닐]피롤리딘-2-온
(5R)-5-[(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에티닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-16과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담차색 검상 물질(14.6g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00252
참고예 4-23
(5R)-5-[(Z)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온
(5R)-5-[(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에티닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-17과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담차색 분말(10.2g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00253
참고예 4-24
(5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온
(5R)-5-[(Z)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-18과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담차색 분말(11.3g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00254
참고예 4-25
6-[(Z)-1-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-클로로-2-메톡시피리딘
(1) 트리페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)포스포늄요오다이드(5.51g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 빙냉하에 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(1M, 10mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 반응 용액에, 5-클로로-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(1.3g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 천천히 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 3-클로로-2-메톡시-6-[(Z)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘을 무색 분말(1.62g, 60%)로서 얻었다.
(2) 3-클로로-2-메톡시-6-[(Z)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-18과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(1.97g, 93%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00255
참고예 4-26
(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온
(1) 4-tert-부틸요오도벤젠(3.0g)의 트리에틸아민(10mL) 용액에, 요오드화구리(74mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(135mg)를 가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 거기에 (5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-에티닐피롤리딘-2-온(1.0g)을 1시간에 걸쳐 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:0→1:1)로 정제하여, (5R)-5-[(4-tert-부틸페닐)에티닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 분말(1.25g, 84%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(4-tert-부틸페닐)에티닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(1.24g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 질소 가스 기류하에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(230mg), 트리부틸주석클로라이드(1.0mL)를 순차 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(2.16g, 96%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00256
4-tert-부틸-1-요오도벤젠 대신에 각각 대응하는 아릴할라이드(1-요오도-4-이소프로필벤젠, 1-클로로-4-요오도벤젠, 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠, 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘)을 사용해서, 실질적으로 참고예 4-26과 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-27 내지 4-30의 화합물군을 합성하였다.
참고예 4-27
(5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-[(E)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]피롤리딘-2-온
표제 화합물을 무색 유상 물질(4.7g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00257
참고예 4-28
(5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 담차색 유상 물질(12.8g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00258
참고예 4-29
(5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-{(E)-2-(트리부틸스타나닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온
표제 화합물을 옅은 오렌지색 유상 물질(8.9g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00259
참고예 4-30
(5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-{(E)-2-(트리부틸스타나닐)-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온
표제 화합물을 무색 분말(800mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00260
참고예 4-31
3-브로모-6-요오도-2-메톡시피리딘
(1) 질소 가스 기류하에 6-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민(26g)의 1,4-디옥산(250mL) 용액에 요오드화나트륨(40g), 요오드화구리(6.0g), N,N'-디메틸에틸렌디아민(7mL)을 가하고, 120℃에서 14시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물, 아세트산에틸을 가하고, 셀라이트 여과를 행하고, 추출을 행하였다. 그 유기층을 20% 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15→70:30)로 정제하여, 6-요오도-2-메톡시피리딘-3-아민을 무색 분말(25g, 75%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00261
(2) 빙냉하에 6-요오도-2-메톡시피리딘-3-아민(25g)의 아세토니트릴(400mL) 용액에 아질산tert-부틸(6.2mL), 브롬화구리(I)(5.0g) 및 브롬화구리(II)(6.5mL)를 순차 가하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 1M 염산에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30→0:100)로 정제하여, 표제 화합물(3.7g)을 무색 분말로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00262
참고예 4-32
6-요오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-프로폭시피리딘
(1) 2-브로모-6-요오도피리딘-3-올(1.0g, WO 2007088996 공보 기재)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 탄산칼륨(1.38g) 및 n-프로필요오다이드(1.13g)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 2-브로모-6-요오도-3-프로폭시피리딘을 조 생성물로서 얻었다.
(2) 수소화나트륨(200mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 용액에 빙냉하에 4-메톡시벤질알코올(689mg)을 가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 거기에 2-브로모-6-요오도-3-프로폭시피리딘의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액을 가하고, 85℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(670mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00263
1-요오도프로판 대신에 요오드화메틸, 클로로디플루오로아세트산메틸, 2-요오도프로판을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 4-32와 마찬가지의 반응을 실시하여, 참고예 4-33 내지 4-35의 화합물군을 합성하였다.
참고예 4-33
6-요오도-3-메톡시-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘
표제 화합물을 무색 유상 물질(660mg, 29%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00264
참고예 4-34
3-(디플루오로메톡시)-6-요오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘
90℃에서 반응을 실시하여, 표제 화합물(1.53g, 23%(2공정))을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00265
참고예 4-35
6-요오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(프로판-2-일옥시)피리딘
표제 화합물을 무색 분말(430mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00266
참고예 4-36
6-요오도-2-메톡시피리딘-3-올
(1) 2-브로모-6-요오도피리딘-3-올(12g)의 N,N-디메틸포름아미드(130mL) 용액에, 탄산칼륨(12g) 및 4-메톡시벤질클로라이드(8.8mL)를 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:1→0:100)로 정제하여, 2-브로모-6-요오도-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘을 무색 분말(18g, 100%)로서 얻었다.
(2) 2-브로모-6-요오도-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘(17g)의 디메틸술폭시드(90mL) 용액에 나트륨메톡사이드(11g)를 가하고, 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→70:30)로 정제하여, 6-요오도-2-메톡시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘을 무색 분말(10g, 71%)로서 얻었다.
(3) 6-요오도-2-메톡시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘(1g)의 클로로포름(10mL) 용액에, 트리이소프로필실란(2.1g), 트리플루오로아세트산(4.0mL)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→50:50)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(604mg, 96%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00267
참고예 4-36에서 얻어진 6-요오도-2-메톡시피리딘-3-올을 이용하고, 탄산칼륨 대신에 수소화나트륨을 사용하고, 4-메톡시벤질클로라이드 대신에 각각 대응하는 알킬할라이드(시클로펜틸요오다이드, 3-브로모프로폭시-tert-부틸디메틸실란, 3-브로모-2,2-디메틸프로폭시-tert-부틸디페닐실란)를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-36 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 참고예 4-37 내지 4-39의 화합물군을 합성하였다.
참고예 4-37
3-(시클로펜틸옥시)-6-요오도-2-메톡시피리딘
표제 화합물을 옅은 적색 유상 물질(169mg, 66%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00268
참고예 4-38
3-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)-6-요오도-2-메톡시피리딘
표제 화합물을 무색 유상 물질(638mg, 100%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00269
참고예 4-39
3-(3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로폭시)-6-요오도-2-메톡시피리딘
표제 화합물을 무색 유상 물질(37mg, 7%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00270
참고예 4-40
1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)에타논
질소 분위기하에 6-브로모-3-요오도-2-메톡시피리딘(500mg)의 디에틸에테르(15mL) 용액을 -80℃로 냉각하고 n-부틸리튬(2.6M, 0.735mL)을 적하하였다. 동온도에서 1시간 교반한 후, N,N-디메틸아세트아미드(0.37mL)를 적하하였다. 1.5시간에 걸쳐 -40℃까지 승온하여 반응을 종료하였다. 반응계에 물, 아세트산에틸을 가하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→4:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(284mg, 78%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00271
참고예 4-41
3-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)프로판산 tert-부틸
(1) 질소 분위기하에 6-브로모-3-요오도-2-메톡시피리딘(1.0g)의 디에틸에테르(38mL) 용액을 -80℃로 냉각하고 n-부틸리튬(2.6M, 0.735mL)을 적하하였다. 동온도에서 1시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(0.62mL)를 적하하였다. 동온도에서 1시간 교반하고, 반응계에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=94:6→9:1)로 정제하여, 6-브로모-2-메톡시니코틴알데히드를 무색 분말(618mg, 90%)로서 얻었다.
(2) 6-브로모-2-메톡시니코틴알데히드(500mg)의 클로로포름(5mL) 용액에 빙냉하에 (tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란(1.74g)을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 3-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)아크릴산 tert-부틸을 무색 유상 물질(726mg, 100%)로서 얻었다.
(3) 3-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)아크릴산 tert-부틸(727mg)의 아세트산에틸(7.3mL) 용액에 10% 백금-활성 탄소를 가하고, 수소 분위기하에 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과, 농축을 행하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유상 물질(657mg, 90%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00272
참고예 4-42
(5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온
(1) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(4.0g), 3-브로모-6-요오도-2-메톡시피리딘(3.7g), 불화세슘(1.8g), 요오드화구리(1.3g)를 질소 치환하고, N,N-디메틸포름아미드(40mL)를 가하고, 탈기하였다. 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(693mg)을 가하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 복귀한 후에 물, 아세트산에틸을 가하고, 셀라이트 여과를 행하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 차색 분말(2.6g, 77%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00273
(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(950mg)에 트리플루오로아세트산(10mL) 및 아니솔(5mL)을 가하고, 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:4)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 비정질(460mg, 66%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00274
(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온 대신에 (5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(참고예 4-28) 및 (5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-{(E)-2-(트리부틸스타나닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(참고예 4-29)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-42 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 참고예 4-43 및 4-44의 화합물군을 합성하였다.
참고예 4-43
(5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 옅은 황색 비정질(2.37g, 80%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00275
참고예 4-44
(5R)-5-{(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 옅은 황색 비정질(2.47g, 82%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00276
참고예 4-45
1-프로판-2-일-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]요소
1-tert-부틸-4-요오도벤젠 대신에 1-(시클로프로필술포닐)-4-요오도벤젠(참고예 5-55)을 사용하는 것 외에는 참고예 4-26과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 황색 유상 물질(2.2g, 79%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00277
참고예 4-12 내지 4-45의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 7-1>
Figure 112012044372658-pct00278
<표 7-2>
Figure 112012044372658-pct00279
<표 7-3>
Figure 112012044372658-pct00280
참고예 5-1
(4-클로로-3-메톡시페닐)보론산
시판되고 있는 4-브로모-2-클로로아니솔(1.0g)의 톨루엔(8mL), 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.76M, 2.5mL)을 적하하고, 그대로 30분 교반한 후에, 붕산트리메틸(1.0mL)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 묽은 염산, 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→98:2)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(535mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00281
참고예 5-2
[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산
4-브로모-2-클로로아니솔 대신에 4-브로모-2-클로로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하는 것 외에는, 참고예 5-1과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00282
참고예 5-3
[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산
4-브로모-2-클로로아니솔 대신에 4-브로모-1-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하는 것 외에는, 참고예 5-1과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00283
참고예 5-4
[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]보론산
(1) 5-브로모-2-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠(1.0g), 염화1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로로메탄 착체(317mg), 비스(피나콜레이토)디보란(1.48g) 및 아세트산칼륨(1.14g)의 1,4-디옥산(20mL) 현탁액을 80℃에서 14시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 불용물을 셀라이트 여과한 후에 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→99:1)로 정제하여, 2-(4-클로로-3-디플루오로메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 조 생성물(1.14g)을 얻었다.
(2) 2-(4-클로로-3-디플루오로메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 조 생성물(1.14g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 2M 염산(10mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 물, 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 추출하고, 얻어진 수용액에 진한 염산을 가하여 산성으로 한 후에 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=99:1→50:50)로 정제하여 표제 화합물(93mg)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00284
참고예 5-5
2-[3-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
(1) 4-브로모-2-클로로벤즈알데히드(3.2g)의 클로로포름(30mL) 용액에 빙냉하에 데옥소-플루오로(Deoxo-fluoro)(상표 등록)(5.63mL) 및 에탄올(몇 방울)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 옮기고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→90:10)로 정제하여, 4-브로모-2-클로로-1-(디플루오로메틸)벤젠(3.0g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 4-브로모-2-클로로-1-(디플루오로메틸)벤젠(1.0g)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에 비스(피나콜레이토)디보란(2.1g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체(346mg) 및 아세트산칼륨(812mg)을 가하고, 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→90:10)로 정제하여, 표제 화합물(780mg, 65%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00285
4-브로모-2-클로로벤즈알데히드 대신에 각각 대응하는 알데히드체(4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드, 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드, 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드, 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤즈알데히드)를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-5와 마찬가지의 반응을 실시하여, 참고예 5-6 내지 5-9의 화합물을 합성하였다.
참고예 5-6
2-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
표제 화합물을 무색 유상 물질(540mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00286
참고예 5-7
2-[4-(디플루오로메틸)-3-메틸페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
표제 화합물을 무색 분말(1.0g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00287
참고예 5-8
2-[4-(디플루오로메틸)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
표제 화합물을 무색 유상 물질(400mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00288
참고예 5-9
2-[4-(디플루오로메틸)-3-(메틸술포닐)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
표제 화합물을 무색 분말(982mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00289
참고예 5-10
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
(1) 4-브로모벤젠술포닐클로라이드(1.10g)의 클로로포름(10mL) 용액을 빙욕 교반하면서, N-메틸에탄올아민(5mL)을 천천히 적하하고, 실온으로 복귀시키고, 약 2.5시간 교반하였다. 다시 빙욕 교반하면서 진한 염산을 가하여 켄치하고, 그대로 혼합 용액을 6M 염산(10mL)에 옮기고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축하여, 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드의 조 생성물을 무색 유상물(1.339g, 정량)로서 얻었다.
(2) 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드(1.339g)의 클로로포름(15mL) 용액을 빙욕 교반하면서, tert-부틸디메틸클로로실란(1.04g), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(84mg)을 가하고, 트리에틸아민을 적하하고, 실온으로 복귀시키고, 16시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→60:40)로 정제하여, 4-브로모-N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드를 무색 분말(1.77g, 100%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00290
(3) 4-브로모-N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드(1.77g)의 1,4-디옥산(18mL) 용액에 비스피나콜디보레이트(2.21g), 염화1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로로메탄 착체(355mg), 아세트산칼륨(853mg)을 가하고, 84℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→60:40)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(2.461g, 정량)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00291
참고예 5-1 내지 5-10의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 8>
Figure 112012044372658-pct00292
참고예 5-11
5,5-디메틸-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보리난
질소 분위기하에 4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드(500mg)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 외온 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.57M, 2.0mL)을 적하하였다. -78℃인 상태에서 30분간 교반한 후, 붕산트리이소프로필(0.72mL)을 적하하고, 실온에서 철야 교반하였다. 아세트산(0.18mL), 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(240mg)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체(353mg, 62%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00293
참고예 5-12
6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘
4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 6-브로모-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘을 사용하고, 붕산트리이소프로필을 사용하는 대신에 붕산트리메틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(72mg, 13%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00294
참고예 5-13
2-(4-시클로프로필페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 4-브로모-1-시클로프로필벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(721mg, 63%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00295
참고예 5-14
2-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 4-브로모-2-클로로-1-(시클로프로필옥시)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물(834mg, 74%)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00296
참고예 5-15
2-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
(1) 4-브로모-2-클로로페놀(5.0g)의 디메틸포름아미드(20mL) 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸요오다이드(15.2g), 탄산칼륨(10.0g)을 가하고, 80℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산만)으로 정제하여, 4-브로모-2-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠을 무색 유상 물질(3.0g, 43%)로서 얻었다.
(2) 4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 4-브로모-2-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 조 생성물(236mg, 21%)로서 얻었다.
참고예 5-16
4-브로모-2-클로로-1-에틸벤젠
수소 분위기하에 4-브로모-2-클로로-1-에테닐벤젠(883mg), 아세트산철(II)(7mg), 5% 로듐-활성 탄소(167mg)의 테트라히드로푸란(17mL) 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산만)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(414mg, 46%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00297
참고예 5-17
2-(3-클로로-4-에틸페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 참고예 5-16에서 얻어진 4-브로모-2-클로로-1-에틸벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(148mg, 27%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00298
참고예 5-18
4-브로모-1-(시클로프로필술파닐)-2-메틸벤젠
(1) 2-메틸벤젠티올(1.05g)의 디메틸술폭시드(10mL) 용액에 칼륨 t-부톡시드(994mg), 브로모시클로프로판(2.92g)을 가하고, 100℃에서 9.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 1-(시클로프로필술파닐)-2-메틸벤젠을 오렌지색 유상 물질(1.41g, 정량)로서 얻었다.
(2) 1-(시클로프로필술파닐)-2-메틸벤젠(1.35g)의 아세트산(10mL) 용액에, 빙냉하에 브롬(0.42mL)을 가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산만)로 정제하고, 용매를 감압증류 제거하고, 석출한 고체를 여과, 헥산 세정한 후, 여과액을 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산만)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(1.59g, 80%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00299
참고예 5-19
1-브로모-4-[(3-메틸부톡시)메틸]벤젠
4-브로모벤질알코올(2.0g)의 디메틸포름아미드(40mL) 용액에, 빙냉하에 수소화나트륨(순도 55%, 700mg), 1-브로모-3-메틸부탄(2.56mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 헥산-아세트산에틸 혼합액(1:1)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:1→50:1→30:1)로 정제하여, 표제 화합물(2.31g, 85%)을 얻었다.
LC-매스 유지 시간 4.24min
선파이어 C18 3.5㎛ 2.1×20mm 칼럼 온도 40℃
H2O:CH3CN(0.1% HCO2H 첨가) =
Figure 112012044372658-pct00300
참고예 5-20
1-브로모-4-[2-(2-메틸프로폭시)에틸]벤젠
2-(4-브로모페닐)에틸알코올(140μL)의 디메틸술폭시드(2mL) 용액에, 수산화칼륨(1.32g), 1-브로모-2-메틸프로판(1.04mL)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 규조토 여과한 후, 여과액을 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산만)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(180mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00301
참고예 5-21
[4-(4-브로모페닐)부톡시](tert-부틸)디메틸실란
(1) 4-(4-브로모페닐)부티르산(3.12g)의 테트라히드로푸란(90mL) 용액에, 빙냉하에 수소화알루미늄리튬(759mg)을 가하고, 빙냉하에 1시간 교반하였다. 반응액에 아세톤, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:1→10:1→7:1→5:1)로 정제하여, 4-(4-브로모페닐)부탄-1-올(2.29g, 정량)을 얻었다.
(2) 4-(4-브로모페닐)부탄-1-올(1.15g)의 디메틸포름아미드(35mL) 용액에, 빙냉하에 tert-부틸디메틸클로로실란(1.13g), 이미다졸(513mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 헥산-아세트산에틸 혼합액(1:1)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:1→50:1→20:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.78g, 정량)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00302
참고예 5-22
4-브로모-2-클로로-1-(시클로프로필술파닐)벤젠
2-메틸벤젠티올을 사용하는 대신에 2-클로로벤젠티올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-18과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 황색 유상 물질(2.18g, 34%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00303
참고예 5-23
[3-(4-브로모페녹시)프로폭시](tert-부틸)디메틸실란
(1) 4-브로모페놀(5.0g)의 디메틸포름아미드(200mL) 용액에, 빙냉하에 탄산칼륨(12.0g), 3-브로모-1-프로판올(5.1mL)을 가하고, 실온에서 8.5시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 포화 염화암모늄 수용액, 물을 가하고, 헥산-아세트산에틸 혼합액(1:1)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→4:1→3:1)로 정제하여, 3-(4-브로모페녹시)프로판-1-올을 조 생성물로서 얻었다.
(2) 3-(4-브로모페녹시)프로판-1-올의 디메틸포름아미드(193mL) 용액에, 빙냉하에 tert-부틸디메틸클로로실란(8.7g), 이미다졸(3.9g)을 가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 헥산-아세트산에틸 혼합액(1:1)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:1)로 정제하고, 얻어진 조 생성물의 테트라히드로푸란(145mL) 용액에, 빙냉하에 피롤리딘(4.82mL), 트리에틸아민(8.86mL)을 가하고, 실온에서 27시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 헥산-클로로포름 혼합액(1:1)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:1→80:1)로 정제하여, 표제 화합물(7.88g, 79%(2공정))을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00304
참고예 5-24
3-[2-(4-브로모페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-N,N-디에틸프로판-1-아민
(1) 4'-브로모-4-클로로부티로페논(18.13g)의 아세토니트릴(90mL) 용액에, 디에틸아민(180mL), 트리에틸아민(90mL)을 가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1→아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민=40:4:1)로 정제하여, 1-(4-브로모페닐)-4-(디에틸아미노)부탄-1-온을 갈색 유상 물질(9.02g, 44%)로서 얻었다.
(2) 1-(4-브로모페닐)-4-(디에틸아미노)부탄-1-온(2.0g)의 톨루엔(80mL) 용액에, 에틸렌글리콜(10mL), p-톨루엔술폰산 1수화물(128mg)을 가하고, 150℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, p-톨루엔술폰산 1수화물(1.28g)을 가하고, 150℃에서 1시간 더 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 포화 중조수로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 유상 물질(2.09g, 91%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00305
참고예 5-25
1-브로모-4-(4-메톡시부틸)벤젠
참고예 5-21 (1)에서 얻어진 4-(4-브로모페닐)부탄-1-올의 디메틸포름아미드(30mL) 용액에, 빙냉하에 수소화나트륨(순도 55%, 434mg), 요오드화메틸(0.62mL)을 가하고, 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 헥산-아세트산에틸 혼합액(1:1)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→20:1→10:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.06g, 88%)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00306
참고예 5-26
4-브로모-2-클로로-1-(프로판-2-일)벤젠
2-(4-브로모-2-클로로페닐)프로판-2-올(1.9g)의 디클로로메탄(76mL) 용액에 트리에틸실란(1.8mL), 트리플루오로아세트산(5.8mL)을 가하고, 실온에서 1일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산만)으로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(1.74g, 98%)로서 얻었다.
LC-매스 유지 시간 5.82min
선파이어 C18 3.5㎛ 2.1×20mm 칼럼 온도 40℃
H2O:CH3CN(0.1% HCO2H 첨가) =
Figure 112012044372658-pct00307
참고예 5-27
4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란
질소 분위기하에 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠(510mg), 비스(피나콜레이토)디보란(1.08g), 염화1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로로메탄 착체(70mg), 트리에틸아민(1.2mL)의 1,4-디옥산(10mL) 용액을 80℃에서 7.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→10:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체(68mg, 12%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00308
참고예 5-28
2-[4-(3-메톡시프로필)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
(1) 4-(4-브로모페닐)부탄-1-올을 사용하는 대신에 3-(4-브로모페닐)프로판-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-25와 마찬가지의 반응을 실시하여, 1-브로모-4-(3-메톡시프로필)벤젠을 무색 유상 물질(2.07g, 84%)로서 얻었다.
(2) 4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 1-브로모-4-(3-메톡시프로필)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(116.8mg, 51%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00309
참고예 5-29
2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠을 사용하는 대신에 1-브로모-4-(디플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-27과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(238mg, 36%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00310
참고예 5-30
4-브로모-2-클로로-1-(시클로프로필술포닐)벤젠
참고예 5-22에서 얻어진 4-브로모-2-클로로-1-(시클로프로필술파닐)벤젠(964mg)의 테트라히드로푸란(20mL)-메탄올(20mL)-물(10mL) 용액에 옥손(Oxone)(등록상표)(20.3g)을 가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 옥손(등록상표)(6.8g)을 더 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만)으로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비정질상 물질(597mg, 55%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00311
참고예 5-31
2-[3-클로로-4-(시클로펜틸옥시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
(1) 4-브로모-2-클로로페놀(1.0g)의 디메틸포름아미드(10mL) 용액에 탄산칼륨(2.0g), 브로모시클로펜탄(0.775mL)을 가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 4-브로모-2-클로로-1-(시클로펜틸옥시)벤젠을 무색 유상 물질(1.31g, 98%)로서 얻었다.
(2) 4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 4-브로모-2-클로로-1-(시클로펜틸옥시)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 고체(1.24g, 86%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00312
참고예 5-32
2-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
(1) 4-브로모-2-클로로페놀(830mg), 30% 수산화칼륨 수용액(16mL)의 아세토니트릴 용액(16mL)을 -78℃로 냉각하고, 2-클로로-2,2-디플루오로아세토페논(2.95mL)을 가하고, 80℃에서 40시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→10:1)로 정제하여, 4-브로모-2-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠을 무색 유상 물질(533mg, 52%)로서 얻었다.
(2) 질소 분위기하에 4-브로모-2-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠(100mg), 아세트산칼륨(114mg), 비스(피나콜레이토)디보란(108mg), 염화1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로로메탄 착체(15.8mg)의 1,4-디옥산(1mL) 용액을 100℃에서 19시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(104mg, 88%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00313
참고예 5-33
2-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 1-브로모-4-(시클로펜틸옥시)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(1.27g, 96%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00314
참고예 5-34
2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난
4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 4-브로모-2-클로로-1-메톡시벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물(738mg, 72%)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00315
참고예 5-35
1-(벤질술포닐)-4-브로모-2-클로로벤젠
4-브로모-2-클로로벤젠술포닐클로라이드(1.16g), 아황산나트륨(1.01g), 탄산수소나트륨(672mg)의 물(8mL) 용액을 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 테트라부틸암모늄브로마이드(1.29g), 벤질브로마이드(1.43mL)를 가하고, 70℃에서 3시간 더 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(1.29g, 94%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00316
참고예 5-36
4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란
1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠을 사용하는 대신에 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-32와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(303mg, 17%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00317
참고예 5-11 내지 5-36의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 9-1>
Figure 112012044372658-pct00318
<표 9-2>
참고예 5-37
4-브로모-2-클로로-1-(에틸술파닐)벤젠
4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠(5.0g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에, 나트륨에탄티올레이트(2.0g)를 가하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:1→0:100)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(4.8g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00320
참고예 5-38
1-브로모-3-(시클로프로필술파닐)벤젠
3-브로모티오페놀(6g)의 디메틸술폭시드(30mL) 용액에, 칼륨-t-부톡시드(4g), 시클로프로필브로마이드(7.6mL)를 가하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→7:3)로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 유상 물질(1.6g, 23%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00321
참고예 5-39
[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시](tert-부틸)디메틸실란
(1) 2-히드록시벤조트리플루오라이드(10g)의 클로로포름(350mL) 용액에, 테트라-n-부틸암모늄트리브로마이드(37g)를 소량씩 가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거한 후, 잔사에 0.5M의 염산을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 티오황산나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:2→6:4)로 정제하여, 2-히드록시벤조트리플루오라이드 및 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀의 혼합물(16g)을 얻었다.
(2) 2-히드록시벤조트리플루오라이드 및 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀의 혼합물(16g)의 N,N-디메틸포름아미드(60mL) 용액에, 이미다졸(6.8g), tert-부틸디메틸실릴클로라이드(12g)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:2→7:3)로 정제하여, [4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시](tert-부틸)디메틸실란 및 [2-(트리플루오로메틸)페녹시](tert-부틸)디메틸실란의 혼합물(17g)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00322
참고예 5-40
{3-[(4-브로모-2-클로로페닐)술파닐]프로폭시}(tert-부틸)디메틸실란
나트륨에탄티올레이트 대신에 3-히드록시-1-프로판티올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-37 및 참고예 5-39 (2)와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(4.0g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00323
참고예 5-41
tert-부틸 3-[(4-브로모페닐)술파닐]아제티딘-1-카르복실레이트
시클로프로필브로마이드 대신에 tert-부틸 3-[(페닐술포닐)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 4-브로모티오페놀을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-38과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(9.2g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00324
참고예 5-42
{3-[(4-브로모페닐)술파닐]프로폭시}(tert-부틸)디메틸실란
4-브로모티오페놀(3.0g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에, 탄산칼륨(4.1g) 및 (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(4.1g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(5.5g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00325
참고예 5-43
(4-브로모-2-플루오로페녹시)(tert-부틸)디메틸실란
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀 대신에 4-브로모-2-플루오로페놀을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-39 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(16g)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00326
참고예 5-44
N,N-디메틸-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]황산 디아미드
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(500mg)의 클로로포름(5mL) 용액에, 디메틸술파모일클로라이드(492mg) 및 트리에틸아민(0.95mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:0→2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 옅은 오렌지색 분말(427mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00327
참고예 5-45
1-프로판-2-일-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]요소
디메틸술파모일클로라이드 대신에, 2-이소시아네이트프로판을 사용하는 것 외에는, 참고예 5-44와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(514mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00328
이하에 참고예 5-37 내지 5-45의 구조를 나타낸다.
<표 10>
Figure 112012044372658-pct00329
참고예 5-46
4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-메틸벤조니트릴
질소 분위기하에 4-브로모-2-메틸벤조니트릴(1.0g)의 테트라히드로푸란(16mL) 용액을 외온 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.57M, 3.5mL)을 적하하였다. -78℃인 상태에서 40분간 교반한 후, 붕산트리이소프로필(1.5mL)을 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산(10mL)을 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 톨루엔(4mL), 테트라히드로푸란(3mL)을 가해서 용해하고, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올(531mg), 무수 황산마그네슘(촉매량)을 가하고, 실온에서 5분 교반하였다. 반응액의 불용물을 여과 분별한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체(778mg, 67%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00330
참고예 5-47
4-브로모-2-클로로-1-(프로판-2-일술포닐)벤젠
벤질브로마이드를 사용하는 대신에 2-브로모프로판을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-35와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(432mg, 36%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00331
참고예 5-48
{3-[(4-브로모페닐)술포닐]프로폭시}(tert-부틸)디메틸실란
(1) 벤질브로마이드를 사용하는 대신에 3-브로모-1-프로판올을 사용하고, 4-브로모-2-클로로벤젠술포닐클로라이드를 사용하는 대신에 4-브로모벤젠술포닐클로라이드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-35와 마찬가지의 반응을 실시하여, 3-(4-브로모페닐술포닐)프로판-1-올을 무색 유상 물질(784mg, 70%)로서 얻었다.
(2) 3-(4-브로모페닐술포닐)프로판-1-올(784mg)의 디메틸포름아미드(4mL) 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란(508mg), 디이소프로필에틸아민(587μL)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 tert-부틸디메틸클로로실란(127mg), 디이소프로필에틸아민(147μL)을 가하고, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응액에 tert-부틸디메틸클로로실란(254mg), 디이소프로필에틸아민(1.17mL)을 가하고, 실온에서 30분 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→33:1→19:1→9:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(720mg, 65%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00332
참고예 5-49
4-브로모-2-클로로-1-(시클로펜틸술포닐)벤젠
벤질브로마이드를 사용하는 대신에 브로모시클로펜탄을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-35와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 비정질상 물질(308mg, 24%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00333
참고예 5-50
2-클로로-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조니트릴
4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드를 사용하는 대신에 5-브로모-2-클로로벤조니트릴을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-11과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 황색 고체(454mg, 39%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00334
참고예 5-51
2-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
(1) 4-브로모-2-메톡시페놀(2.0g)의 디메틸포름아미드(20mL) 용액에 디클로로플루오로아세트산에틸(1.87mL), 탄산칼륨(2.72g)을 가하고, 70℃에서 23시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하고, 또한 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:1→20:1)로 정제하여, 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-메톡시벤젠을 백색 고체(636g, 26%)로서 얻었다.
(2) 4-브로모-2-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠을 사용하는 대신에 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-메톡시벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-32와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(357mg, 47%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00335
참고예 5-52
2-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
4-브로모-2-메톡시페놀을 사용하는 대신에 4-브로모-2-메틸페놀을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 5-51과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 유상 물질(1.21g, 40%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00336
참고예 5-53
2-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
4-브로모-2-메톡시페놀을 사용하는 대신에 4-브로모-2-플루오로페놀을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 참고예 5-51과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(0.67g, 24%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00337
참고예 5-54
4-브로모-2-클로로-1-[(시클로프로필메틸)술포닐]벤젠
벤질브로마이드를 사용하는 대신에 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 5-35와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담갈색 유상 물질(444mg, 36%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00338
참고예 5-55
1-(시클로프로필술포닐)-4-요오도벤젠
1-브로모-4-(시클로프로필술포닐)벤젠(WO 2004009086 공보 기재)을 사용하는 것 외에는, 참고예 4-31 (1)과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(2.19g, 93%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00339
이하에 참고예 5-46 내지 5-55의 구조를 나타낸다.
<표 11>
Figure 112012044372658-pct00340
실시예 1-1
3-클로로-6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00341
(1) 질소 가스 기류하에 (시클로펜틸메틸)트리페닐포스포늄요오다이드(WO 2001044216 공보 기재)(2.46g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 빙냉하에 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(1M, 5.22mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하고, 참고예 1-1에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논(1.0g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:헥산=1:1)로 정제하여, 3-클로로-6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-2-메톡시피리딘(710mg, 58%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 3-클로로-6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-2-메톡시피리딘(250mg)의 1,4-디옥산(1.5mL) 용액에, 48% 브롬화수소산(1.5mL)을 가하고, 85℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여, 담갈색 유상 물질을 얻었다. 이것을 헥산/아세트산에틸 용액으로 분말화하고, 여과 조작에 의해 표제 화합물을 담갈색 분말(230mg, 71%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00342
실시예 1-2
3-클로로-6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00343
실시예 1-1에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온(160mg)의 THF-메탄올(1:1,6mL) 용액에, 물(3mL) 및 옥손(등록상표)(853mg)을 순차 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:헥산=10:0→9:1)로 정제하였다. 얻어진 조 생성물을 클로로포름:아세트산에틸:헥산(1:1:1,6mL) 용액을 이용하여 재결정하여, 표제 화합물을 무색 분말(130mg, 74%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00344
실시예 1-3
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00345
참고예 1-76에서 얻어진 [6-메톡시-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(135mg, 23%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00346
실시예 1-4
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에테닐}-3-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00347
실시예 1-3에서 얻어진 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(60mg, 50%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00348
실시예 1-5
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00349
(1) 참고예 1-51에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 무색 유상 물질(480mg, 33%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘(150mg)의 물(1.5mL) 현탁액에, 4M 염화수소-1,4-디옥산 용액(4.5mL)을 가하고, 90℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계 용액에 가열하에 용해시킨 후, 실온까지 냉각함으로써 재결정하여, 표제 화합물을 무색 분말(111mg, 77%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00350
실시예 1-6
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00351
(1) 실시예 1-5 (1)에서 얻어진 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지의 반응을 실시하여, 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-시클로프로필피리딘을 포함하는 조 생성물을 얻었다.
(2) 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-시클로프로필피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-5 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(132mg, 84%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00352
실시예 1-7
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00353
참고예 1-36에서 얻어진 (6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(174mg, 29%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00354
실시예 1-8
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00355
실시예 1-7에서 얻어진 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(375mg, 88%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00356
실시예 1-9
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(에틸술파닐)페닐]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00357
(1) 참고예 1-43에서 얻어진 [4-(에틸술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-1 (1)과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(에틸술파닐)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 유상 물질(470mg, 31%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(에틸술파닐)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-1 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(180mg, 76%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00358
실시예 1-10
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(에틸술포닐)페닐]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00359
실시예 1-9 (1)에서 얻어진 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(에틸술파닐)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(118mg, 46%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00360
실시예 1-11
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00361
참고예 1-37에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-1 (1) 및 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(105mg, 5.3%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00362
실시예 1-12
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[(3-히드록시프로필)술파닐]페닐}에테닐]-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00363
(1) 참고예 1-47에서 얻어진 {[4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]페닐}(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-[1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘(E:Z=1:1의 혼합물)을 무색 유상 물질(800mg)로서 얻었다.
(2) 6-[1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘(E:Z=1:1의 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(50mg, 33%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00364
실시예 1-13
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}에테닐]-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00365
실시예 1-12 (1)에서 얻어진 6-[1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘(E:Z=1:1의 혼합물)을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(86mg, 17%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00366
실시예 1-14
4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)에테닐]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012044372658-pct00367
참고예 1-38에서 얻어진 4-[(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(135mg, 5.1%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00368
실시예 1-15
4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)에테닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112012044372658-pct00369
참고예 1-39에서 얻어진 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-[(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)카르보닐]-N-메틸벤젠술폰아미드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(132mg, 16%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00370
실시예 1-16
6-[(E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00371
(1) 참고예 1-50에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-[(E)-1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘을 무색 비정질상 물질(409mg, 43%)로서 얻었다.
(2) 6-[(E)-1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘(409mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에, 빙냉하에 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(1.73mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 1M 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→1:1)로 정제하여, 2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페놀을 황색 유상 물질(306mg, 99%)로서 얻었다.
(3) 2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페놀(163mg)의 디메틸포름아미드(3mL) 용액에, 탄산칼륨(188mg) 및 요오드화메틸(73μL)을 순차 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→2:1)로 정제하여, 6-[(E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘을 황색 유상 물질(131mg, 77%)로서 얻었다.
(4) 6-[(E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(50mg, 39%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00372
실시예 1-17
6-[(E)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00373
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(50mg, 11%(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00374
실시예 1-18
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00375
(1) 참고예 1-40에서 얻어진 [3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘(196mg 25%)을 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(162mg, 89%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00376
실시예 1-19
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00377
실시예 1-18 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(91mg, 22%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00378
실시예 1-20
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00379
(1) 참고예 1-46에서 얻어진 [3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 담황색 유상 물질(60mg, 10%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(15mg, 26%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00380
실시예 1-21
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00381
실시예 1-20 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(25mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00382
실시예 1-22
6-[(E)-1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술파닐]페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00383
(1) 참고예 1-41에서 얻어진 {4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 유상 물질(1.24g, 42%)로서 얻었다.
(2) 6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(77mg, 40%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00384
실시예 1-23
6-[(E)-1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00385
(1) 실시예 1-22 (1)에서 얻어진 6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-2와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)에테닐]페닐}술포닐)프로판-1-올을 무색 유상 물질(148mg, 88%)로서 얻었다.
(2) 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)에테닐]페닐}술포닐)프로판-1-올을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-1 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(31mg, 72%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00386
실시예 1-24
6-[(E)-1-(3-클로로-4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술파닐}페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00387
(1) 실시예 1-22에서 얻어진 6-[(E)-1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술파닐]페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-메틸피리딘-2(1H)-온(143mg)의 클로로포름(5mL) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(148μL), 트리메틸아민염산염(50mg) 및 4-메틸벤젠술폰산클로라이드(74mg)를 순차 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물, N,N-디메틸에틸렌디아민을 가하고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 1M 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→1:1)로 정제하여, 4-메틸벤젠술폰산 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로필(33mg, 18%)을 무색 비정질상 물질로서 얻었다.
(2) 4-메틸벤젠술폰산 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로필(33mg)의 아세토니트릴(3mL) 용액에, 탄산칼륨(290mg) 및 디에틸아민(219μL)을 순차 가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 표제 화합물(18mg, 66%)을 무색 비정질상 물질로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00388
실시예 1-25
6-[(E)-1-(3-클로로-4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술포닐}페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00389
실시예 1-23 (1)에서 얻어진 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)에테닐]페닐}술포닐)프로판-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-24 (1) (2) 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(19mg, 16%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00390
실시예 1-26
6-[(E)-1-(3-클로로-4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술파닐}페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00391
(1) 참고예 1-48에서 얻어진 {4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘을 무색 유상 물질(273mg, 37%)로서 얻었다.
(2) 6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로판-1-올을 무색 유상 물질(195mg, 86%)로서 얻었다.
(3) 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로판-1-올(95mg)의 클로로포름(2mL) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(87μL), 트리메틸아민염산염(20mg) 및 4-메틸벤젠술폰산클로라이드(60mg)를 순차 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-메틸벤젠술폰산 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로필(120mg)을 황색 비정질상 물질로서 얻었다.
(4) 4-메틸벤젠술폰산 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로필(120mg)의 아세토니트릴(3mL) 용액에, 탄산칼륨(290mg) 및 디에틸아민(219μL)을 순차 가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)-N,N-디에틸프로판-1-아민(110mg, 80%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)-N,N-디에틸프로판-1-아민을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(45mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00392
실시예 1-27
6-[(E)-1-(3-클로로-4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술포닐}페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00393
(1) 실시예 1-26 (2)에서 얻어진 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로판-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술포닐)프로판-1-올을 무색 비정질상 물질(82mg, 66%)로서 얻었다.
(2) 3-({2-클로로-4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술포닐)프로판-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-26 (3) 내지 (5)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(40mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00394
실시예 1-28
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00395
참고예 1-67에서 얻어진 [6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일][4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-1 (1), 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(57mg, 14%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00396
실시예 1-29
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]에테닐}-3-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00397
참고예 1-78에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐](6-메톡시-5-페닐피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1과 마찬가지의 반응을 실시하여 표제 화합물을 무색 분말(130mg, 38%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00398
실시예 1-30
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에테닐}-3-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00399
참고예 1-77에서 얻어진 [5-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-6-메톡시피리딘-2-일][4-(시클로프로필술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1), 실시예 1-16 (2), 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(18mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00400
실시예 1-31
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)술파닐]페닐}에테닐]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00401
(1) 참고예 1-42에서 얻어진 3-({4-[(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)카르보닐]페닐}술파닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-({4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸을 무색 비정질상 물질(505mg, 33%)로서 얻었다.
(2) 3-({4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸(156mg)의 디에틸에테르(4mL) 용액에 4M 염산(4mL, 1,4-디옥산 용액)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 6-{(E)-1-[4-(아제티딘-3-일술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 포함하는 조 생성물을 얻었다.
(3) 6-{(E)-1-[4-(아제티딘-3-일술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘의 클로로포름(2mL) 용액에 90% 아세트알데히드(31μL) 및 아세트산을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(206mg)를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→93:7)로 정제하여, 6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)술파닐]페닐}에테닐]-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 유상 물질(78mg, 58%)로서 얻었다.
(4) 6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)술파닐]페닐}에테닐]-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(28mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00402
실시예 1-32
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)술포닐]페닐}에테닐]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00403
(1) 실시예 1-31 (1)에서 얻어진 3-({4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-({4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)에테닐]페닐}술포닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸을 무색 비정질상 물질(240mg, 68%)로서 얻었다.
(2) 3-({4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)에테닐]페닐}술포닐)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-31 (2) 내지 (4)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(103mg, 48%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00404
실시예 1-33
4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)에테닐]벤조산메틸
Figure 112012044372658-pct00405
(1) 참고예 1-44에서 얻어진 [4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 유상 물질(400mg, 67%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘(80mg)의 아세토니트릴(1mL) 용액에, 48% 브롬화수소산(1mL)을 가하고, 100℃에서 2시간 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 메탄올(1mL)에 용해하고, 4M 염산(2mL)을 가하고, 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(15mg, 21%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00406
실시예 1-34
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00407
참고예 1-45에서 얻어진 (6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메타논을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-1과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(110mg, 16%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00408
실시예 1-35
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00409
실시예 1-34에서 얻어진 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-(메틸술파닐)피리딘-3-일]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(52mg, 50%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00410
실시예 1-36
6-{(1E)-3-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]프로프-1-엔-1-일}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00411
(1) (시클로펜틸메틸)트리페닐포스포늄요오다이드 대신에 (2-시클로펜틸에틸)(트리페닐)포스포늄요오다이드를 이용하고, 참고예 1-37에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(1E)-3-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]프로프-1-엔-1-일}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 유상 물질(564mg, 44%)로서 얻었다.
(2) 6-{(1E)-3-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]프로프-1-엔-1-일}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(81mg, 84%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00412
실시예 1-37
6-{(1E)-3-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]프로프-1-엔-1-일}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00413
실시예 1-36 (1)에서 얻어진 6-{(1E)-3-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]프로프-1-엔-1-일}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(52mg, 50%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00414
실시예 1-38
6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(4-히드록시부틸)페닐]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00415
참고예 1-72에서 얻어진 [4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(212mg, 54%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00416
실시예 1-39
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[4-(디에틸아미노)부틸]페닐}에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00417
실시예 1-38에서 얻어진 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(4-히드록시부틸)페닐]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-24와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(7.0mg, 14%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00418
실시예 1-40
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00419
참고예 1-71에서 얻어진 {4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]페닐}[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1 (1), 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(17mg, 17%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00420
실시예 1-41
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-(4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술포닐}페닐)에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00421
참고예 1-71에서 얻어진 {4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]페닐}[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1 (1), 실시예 1-2, 실시예 1-24 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(51mg, 15%(5공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00422
실시예 1-42
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[4-(디에틸아미노)부타노일]페닐}에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00423
참고예 1-75에서 얻어진 (4-{2-[3-(디에틸아미노)프로필]-1,3-디옥솔란-2-일}페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(28mg, 11%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00424
실시예 1-43
6-[(E)-2-시클로펜틸-1-(4-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}페닐)에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00425
(1) 참고예 1-74에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-16 (1) 및 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 4-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸피리딘)-2-일]에테닐}페놀(256mg, 63%(2공정))을 얻었다.
(2) 4-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸피리딘)-2-일]에테닐}페놀(50mg)의 염화메틸렌(4mL) 용액에, 빙냉하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.035mL) 및 피리딘(0.017mL)을 순차 가하고, 실온에서 교반하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.07mL) 및 피리딘(0.034mL)을 추가하고, 총 90분간 교반하였다. 별도로, 4-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸피리딘)-2-일]에테닐}페놀(130mg)의 염화메틸렌(7.16mL) 용액에, 빙냉하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.241mL) 및 피리딘(0.115mL)을 순차 가하고, 빙냉하에 5분간 교반하였다. 빙냉하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.6mL)을 추가하고, 실온에서 4시간 더 교반하였다. 각각 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 하나로 하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:1→30:1)로 정제하여, 트리플루오로메탄술폰산 4-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸피리딘)-2-일]에테닐}페닐(243mg, 99%)을 얻었다.
(3) 아르곤 분위기하에 트리플루오로메탄술폰산 4-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸피리딘)-2-일]에테닐}페닐(30mg) 및 3-(디에틸아미노)프로필아민(0.012mL)의 톨루엔(3mL) 용액에 실온에서 탄산세슘(30mg), (2-비페닐)디시클로헥실포스핀(4.3mg) 및 아세트산팔라듐(3mg)을 순차 가하고, 110℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 아르곤 분위기하에 tert-부톡시나트륨(3.0mg)을 가하고, 110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→10:1)로 정제하여, N'-(4-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에테닐}페닐)-N,N-디에틸프로판-1,3-디아민(16mg, 57%)을 얻었다.
(4) N'-(4-{(E)-2-시클로펜틸-1-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에테닐}페닐)-N,N-디에틸프로판-1,3-디아민을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(9.2mg, 40%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00426
실시예 1-44
6-[(E)-1-{3-클로로-4-[3-(에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-시클로펜틸에테닐]-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00427
(1) 참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하고, 요오드화메틸을 사용하는 대신에 3-브로모-1-프로판올을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-16 (1) 내지 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 무색 유상 물질(140mg, 46%(3공정))로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘 및 2M 에틸아민-메탄올 용액을 이용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-26 (3) 내지 (5)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(66mg, 46%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00428
실시예 1-45
4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)에테닐]-N-[2-(디에틸아미노)에틸]벤즈아미드
Figure 112012044372658-pct00429
(1) 참고예 1-59에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)페닐]에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 황색 유상 물질(136mg, 46%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)페닐]에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘(136mg)의 아세토니트릴(4mL) 용액에, 실온에서 48% 브롬화수소산(4mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 실온에서 메탄올(2mL) 및 35% 염산(2mL)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조(粗)물에 실온에서 에탄올(6.5mL) 및 1M 수산화나트륨 수용액(1.2mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→10:1)로 정제하여, 4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)에테닐]벤조산(100mg, 88%)을 얻었다.
(3) 4-[(E)-2-시클로펜틸-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)에테닐]벤조산(50mg)의 디메틸포름아미드 용액에, 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸(39mg), 트리에틸아민(0.04mL), N,N-디에틸에틸렌디아민(0.061mL) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(55mg)를 순차 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물을 백색 고체(17mg, 26%)로서 얻었다.
HPLC 유지 시간 3.815min
L-칼럼 ODS 4.6 x 250mm
0.01M 아세테이트 완충제:MeCN = 40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min
Figure 112012044372658-pct00430
실시예 1-46
3-클로로-6-[(E)-2-시클로펜틸-1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}에테닐]피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00431
(1) 참고예 1-23에서 얻어진 4-({4-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페닐}술포닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 4-({4-[(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-시클로펜틸에테닐]페닐}술포닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸을 무색 비정질상 물질(178mg, 17%)로서 얻었다.
(2) 4-({4-[(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-시클로펜틸에테닐]페닐}술포닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸(178mg)의 클로로포름(3mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 1-({4-[(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-시클로펜틸에테닐]페닐}술포닐)피페라진을 조 생성물로서 얻었다.
(3) 아세트알데히드 대신에 37% 포름알데히드 수용액을 사용하고, 1-({4-[(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-시클로펜틸에테닐]페닐}술포닐)피페라진을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-31 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 1-({4-[(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-시클로펜틸에테닐]페닐}술포닐)-4-메틸피페라진을 무색 비정질상 물질(154mg, 99%)로서 얻었다.
(4) 1-({4-[(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-시클로펜틸에테닐]페닐}술포닐)-4-메틸피페라진을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(66mg, 44%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00432
실시예 1-47
3-시클로프로필-6-[(E)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-(테트라히드로푸란-3-일)에테닐]피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00433
(1) 참고예 3-6에서 얻어진 1-페닐-5-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)술포닐]-1H-테트라졸(1.51g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 -78℃, 질소 가스 기류하에 1M 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(5.14mL)을 가하고, -78℃에서 1시간 교반하였다. 참고예 1-51에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논(700mg)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 가하고, -78℃ 내지 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→7:3)로 정제하여, 3-시클로프로필-2-메톡시-6-[(E)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-(테트라히드로푸란-3-일)에테닐]피리딘(122mg, 14%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 3-시클로프로필-2-메톡시-6-[(E)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-(테트라히드로푸란-3-일)에테닐]피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(25mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00434
실시예 1-48
6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-(테트라히드로푸란-3-일)에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00435
참고예 1-68에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(37mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00436
실시예 1-49
3-시클로프로필-6-{(1E)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로프-1-엔-1-일}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00437
참고예 3-8에서 얻어진 1-페닐-5-{[2-(테트라히드로푸란-3-일)에틸]술포닐}-1H-테트라졸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(36mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00438
실시예 1-50
6-[(1E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로프-1-엔-1-일]-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00439
1-페닐-5-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)술포닐]-1H-테트라졸 대신에 참고예 3-7에서 얻어진 1-페닐-5-{[2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸]술포닐}-1H-테트라졸을 이용하고, 참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47 (1) 및 실시예 1-16 (2) 내지 (4)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(6.7mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00440
실시예 1-51
3-시클로프로필-6-[(E)-1-(4-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00441
(시클로펜틸메틸)트리페닐포스포늄요오다이드 대신에 트리페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)포스포늄요오다이드(문헌 [J. Med. Chem., 51(14). 2008, 4340 내지 4345] 기재)를 이용하고, 참고예 1-54에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (1) 내지 (4)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(51mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00442
실시예 1-52
3-시클로프로필-6-[(E)-1-(4-에톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00443
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-51과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(23mg,(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00444
실시예 1-53
6-[(E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00445
(1) (시클로펜틸메틸)트리페닐포스포늄요오다이드 대신에 트리페닐(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)포스포늄요오다이드를 이용하고, 참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-[(E)-1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 무색 분말(400mg, 41%)로서 얻었다.
(2) 6-[(E)-1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 4-[(E)-1-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]페놀을 황색 비정질상 물질(300mg, 97%)로서 얻었다.
(3) 4-[(E)-1-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]페놀을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-시클로프로필-2-메톡시-6-[(E)-1-(4-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘을 포함하는 조 생성물(134mg)로서 얻었다.
(4) 3-시클로프로필-2-메톡시-6-[(E)-1-(4-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (4)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(56mg, 43%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00446
실시예 1-54
6-[(E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00447
참고예 1-73에서 얻어진 (3-클로로-4-메톡시페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-53 (1) 및 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(6.7mg, 21%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00448
실시예 1-55
6-[(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00449
(1) 참고예 1-40에서 얻어진 [3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-53 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 비정질상 물질(400mg, 35%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(82mg, 39%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00450
실시예 1-56
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00451
실시예 1-55 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(86mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00452
실시예 1-57
6-[(E)-1-{3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00453
(1) 실시예 1-53 (2)에서 얻어진 2-클로로-4-[(E)-1-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]페놀(200mg)의 디메틸포름아미드(4mL) 용액에 탄산칼륨(214mg) 및 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(240μL)을 가하고, 65℃에서 1.5시간 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 6-{(E)-1-[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)-3-클로로페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 무색 유상 물질(245mg, 80%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)-3-클로로페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-26 (2) 내지 (5)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(60mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00454
실시예 1-58
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-에틸페닐)-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00455
(1) 참고예 3-1에서 얻어진 5-({[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]메틸}술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(2.01g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 -78℃, 질소 가스 기류하에 1M 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(4.0mL)을 가하고, -78℃에서 1시간 교반하였다. 참고예 1-53에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에틸페닐)메타논의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 가하고, -78℃ 내지 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:클로로포름=1:1)로 정제하여, 3-시클로프로필-6-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]-1-(4-에틸페닐)에테닐]-2-메톡시피리딘을 무색 비정질상 물질(270mg, 24%)로서 얻었다.
(2) 3-시클로프로필-6-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]-1-(4-에틸페닐)에테닐]-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(56mg, 33%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00456
실시예 1-59
6-{(E)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00457
(1) 참고예 1-50에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 무색 분말(250mg, 37%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 사용하고, 요오드화메틸을 사용하는 대신에 요오드화에틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 1-16 (2) 내지 (4)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 비정질상 물질(71mg, 49%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00458
실시예 1-60
6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00459
(1) 참고예 1-37에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 비정질상 물질(48mg, 10%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(18mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00460
실시예 1-61
6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00461
실시예 1-60 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(28mg, 31%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00462
실시예 1-62
6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00463
참고예 1-49에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐](5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1), 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(62mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00464
실시예 1-63
6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00465
참고예 1-68에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 및 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(53mg, 5%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00466
실시예 1-64
6-{(E)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00467
참고예 1-76에서 얻어진 [6-메톡시-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1) 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(54mg, 6%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00468
실시예 1-65
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00469
참고예 1-51에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1) 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(83mg, 14%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00470
실시예 1-66
3-시클로프로필-6-{(E)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00471
참고예 1-56에서 얻어진 [4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1) 및 실시예 1-26 (2) 내지 (5)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 갈색 비정질상 물질(18mg, 8%(5공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00472
실시예 1-67
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00473
(1) 참고예 1-40에서 얻어진 [3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 비정질상 물질(230mg, 15%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(50mg, 55%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00474
실시예 1-68
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00475
실시예 1-67 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(35mg, 42%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00476
실시예 1-69
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00477
참고예 1-46에서 얻어진 [3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1) 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(49mg, 26%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00478
실시예 1-70
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00479
실시예 1-69에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(17mg, 43%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00480
실시예 1-71
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00481
(1) 참고예 1-52에서 얻어진 [3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 담황색 분말(610mg, 40%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(131mg, 68%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00482
실시예 1-72
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00483
실시예 1-71 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(74mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00484
실시예 1-73
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술파닐]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00485
(1) 참고예 1-41에서 얻어진 {4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 비정질상 물질(510mg, 37%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-5 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 분말(10mg, 19%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00486
실시예 1-74
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00487
실시예 1-73 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(6.5mg, 10%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00488
실시예 1-75
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술파닐]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00489
(1) 참고예 1-48에서 얻어진 {4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 무색 비정질상 물질(570mg, 39%)로서 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 분말(24mg, 42%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00490
실시예 1-76
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00491
실시예 1-75 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 담황색 분말(16mg, 17%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00492
실시예 1-77
6-{(E)-1-(3-클로로-4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술파닐}페닐)-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00493
(1) 실시예 1-75 (1)에서 얻어진 6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}-3-에틸-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-({2-클로로-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로판-1-올을 무색 비정질상 물질(222mg, 88%)로서 얻었다.
(2) 3-({2-클로로-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로판-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-26 (3) 내지 (5)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(36mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00494
실시예 1-78
6-{(E)-1-(3-클로로-4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술포닐}페닐)-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00495
실시예 1-77 (1)에서 얻어진 3-({2-클로로-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]-1-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]페닐}술파닐)프로판-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-27 (1) 내지 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(21mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00496
실시예 1-79
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00497
(1) 참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하고, 실질적으로 실시예 1-58 (1) 및 실시예 1-16 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 2-클로로-4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}페놀(429mg, 31%(2공정))을 얻었다.
(2) 2-클로로-4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}페놀을 사용하고, 요오드화메틸을 사용하는 대신에 3-브로모-1-프로판올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (3) 및 실시예 1-26 (3) 내지 (5)와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 갈색 비정질상 물질(167mg, 48%(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00498
실시예 1-80
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[4-(디에틸아미노)부톡시]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00499
실시예 1-79 (1)에서 얻어진 2-클로로-4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노나-7-일]에테닐}페놀을 사용하고, 3-브로모-1-프로판올을 사용하는 대신에 4-브로모-1-부탄올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-79 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 비정질상 물질(23mg, 25%(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00500
실시예 1-81
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(3-히드록시프로폭시)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00501
참고예 1-69에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하고, 요오드화메틸을 사용하는 대신에 3-브로모-1-프로판올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1) 및 실시예 1-16 (2) 내지 (4)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(67mg, 11%(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00502
실시예 1-82
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술파닐]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00503
참고예 1-70에서 얻어진 {4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(5.2mg, 4%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00504
실시예 1-83
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00505
참고예 1-69에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-79와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담갈색 비정질상 물질(137mg, 7%(6공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00506
실시예 1-84
6-{(E)-1-(3-클로로-4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술파닐}페닐)-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00507
참고예 1-70에서 얻어진 {4-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술파닐]-3-클로로페닐}[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1) 및 실시예 1-26 (2) 내지 (5)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(20mg, 4%(5공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00508
실시예 1-85
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-히드록시시클로펜틸]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00509
실시예 1-71에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온(50mg)의 에탄올-테트라히드로푸란(2.5mL, 4:1) 현탁액에, 빙냉하에 수소화붕소나트륨(11mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 0.5M 염산에 옮기고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 표제 화합물(35mg, 60%)을 무색 비정질상 물질로서 얻었다.
디아스테레오머 혼합물 (무색 비정질)
Figure 112012044372658-pct00510
실시예 1-86
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-[(1S)-3-히드록시시클로펜틸]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00511
실시예 1-83에서 얻어진 6-{(E)-1-{3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(30mg)의 메탄올(0.15mL) 용액에, 실온에서 수소화붕소나트륨(4.4mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 식염수를 가하고, 클로로포름으로 추출을 행하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디에틸에테르로 세정함으로써, 표제 화합물(10mg, 34%)을 담황색 고체로서 얻었다.
디아스테레오머 혼합물 (담황색 고체)
Figure 112012044372658-pct00512
실시예 1-87
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-[(1S)-3-히드록시시클로펜틸]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00513
실시예 1-79에서 얻어진 6-{(E)-1-{3-클로로-4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-86과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물(4.4mg, 15%)을 담황색 고체로서 얻었다.
디아스테레오머 혼합물 (담황색 고체)
Figure 112012044372658-pct00514
실시예 1-88
6-[(E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(시스-4-히드록시시클로헥실)에테닐]-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00515
(1) 1-페닐-5-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)술포닐]-1H-테트라졸 대신에 참고예 3-4에서 얻어진 5-{[(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)메틸]술포닐}-1-페닐-1H-테트라졸을 이용하고, 참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-[(E)-1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)에테닐]-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 담황색 비정질상 물질(620mg, 61%)로서 얻었다.
(2) 6-[(E)-1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)에테닐]-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (2) 내지 (4)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(77mg, 35%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00516
실시예 1-89
6-[(E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)에테닐]-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00517
참고예 3-5에서 얻어진 5-{[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)메틸]술포닐}-1-페닐-1H-테트라졸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-88 (1) (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(91mg, 4.7%(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00518
실시예 1-90
6-[(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00519
참고예 1-68에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-89와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(50mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00520
실시예 1-91
6-[(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00521
실시예 1-90에서 얻어진 6-[(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)에테닐]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 분말(44mg, 55%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00522
실시예 1-92
3-시클로프로필-6-{(1E)-4-히드록시-1-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-1-엔-1-일}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00523
(1) 5-[(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)술포닐]-1-페닐-1H-테트라졸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(1E)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-1-엔-1-일}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 무색 유상 물질(360mg, 19%)로서 얻었다.
(2) 6-{(1E)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-1-엔-1-일}-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, (3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-올을 무색 유상 물질(260mg, 96%)로서 얻었다.
(3) (3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(45mg, 40%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00524
실시예 1-93
3-시클로프로필-6-{(1E)-4-히드록시-1-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-1-엔-1-일}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00525
실시예 1-92 (3)에서 얻어진 3-시클로프로필-6-{(1E)-4-히드록시-1-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-1-엔-1-일}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(17mg, 44%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00526
실시예 1-94
N-{(3E)-4-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-일}아세트아미드
Figure 112012044372658-pct00527
(1) 실시예 1-92 (2)에서 얻어진 (3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-올(275mg)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 프탈이미드(154mg), 트리페닐포스핀(275mg)을 가하고, 질소 가스 기류하에 빙냉하였다. 거기에 디에틸아조디카르복실레이트의 40% 톨루엔 용액(0.477mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→1:1)로 정제하여, 2-{(3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 무색 비정질상 물질(320mg, 84%)로서 얻었다.
(2) 2-{(3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(320mg)의 에탄올(4mL) 용액에 히드라진 1수화물(1mL)을 가하고, 95℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 3M 수산화나트륨 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, (3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-아민을 무색 비정질상 물질(225mg, 97%)로서 얻었다.
(3) (3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-아민(95mg)의 피리딘(1mL) 용액에, 빙냉하에 무수 아세트산(85mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 1M 염산에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→0:1)로 정제하여, N-{(3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-일}아세트아미드를 무색 비정질 물질(87mg, 81%)로서 얻었다.
(4) N-{(3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-일}아세트아미드(87mg)의 1,4-디옥산(2mL) 용액에, 48% 브롬화수소산(2mL)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름-아세트산에틸-헥산의 혼합 용매로 재결정하고, 여과에 의해 표제 화합물을 무색 고체(54mg, 64%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00528
실시예 1-95
N-{(3E)-4-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]부트-3-엔-1-일}아세트아미드
Figure 112012044372658-pct00529
실시예 1-94 (4)에서 얻어진 N-{(3E)-4-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-일}아세트아미드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(29mg, 64%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00530
실시예 1-96
3-시클로프로필-6-{(1E)-5-히드록시-1-[4-(메틸술파닐)페닐]펜트-1-엔-1-일}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00531
5-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)술포닐]-1-페닐-1H-테트라졸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47 (1) 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(117mg, 14%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00532
실시예 1-97
3-시클로프로필-6-{(1E)-5-히드록시-1-[4-(메틸술포닐)페닐]펜트-1-엔-1-일}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00533
실시예 1-96에서 얻어진 3-시클로프로필-6-{(1E)-5-히드록시-1-[4-(메틸술파닐)페닐]펜트-1-엔-1-일}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(84mg, 75%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00534
실시예 1-98
6-{(1E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-5-히드록시펜트-1-엔-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00535
참고예 1-68에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-96과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(65mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00536
실시예 1-99
6-{(1E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-5-히드록시펜트-1-엔-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00537
실시예 1-98에서 얻어진 6-{(1E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-5-히드록시펜트-1-엔-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(63mg, 92%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00538
실시예 1-100
6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00539
참고예 1-37에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논을 사용하고, 1-페닐-5-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)술포닐]-1H-테트라졸을 사용하는 대신에 참고예 3-13에서 얻어진 5-({[1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로프로필]메틸}술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47 (1), 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 담황색 고체(3.2mg, 1%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00540
실시예 1-101
6-{(1E,3S)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-4-히드록시-3-메틸부트-1-엔-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00541
참고예 1-68에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하고, 1-페닐-5-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)술포닐]-1H-테트라졸을 사용하는 대신에 참고예 3-14에서 얻어진 5-{[(2R)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로필]술포닐}-1-페닐-1H-테트라졸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47 (1), 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(22mg, 4%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00542
실시예 1-102
6-{(1E,3R)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-4-히드록시-3-메틸부트-1-엔-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00543
참고예 1-68에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하고, 1-페닐-5-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)술포닐]-1H-테트라졸을 사용하는 대신에 참고예 3-15에서 얻어진 5-{[(2S)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-메틸프로필]술포닐}-1-페닐-1H-테트라졸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-47 (1), 실시예 1-2 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(24mg, 13%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00544
실시예 1-103
3-클로로-6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00545
참고예 1-2에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로프로필술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1과 마찬가지의 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00546
실시예 1-104
3-클로로-6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00547
실시예 1-103에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는, 실시예 1-2와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00548
실시예 1-105
N-{4-[(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-시클로펜틸에테닐]페닐}아세트아미드
Figure 112012044372658-pct00549
(1) 참고예 1-89에서 얻어진 tert-부틸{4-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페닐}카르밤산의 1,4-디옥산(5mL) 용액에 48% 브롬화수소산(2mL)을 가하고 외온 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 6-[(E)-1-(4-아미노페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-클로로피리딘-2(1H)-온을 황색 유상 물질(326mg, 정량)로서 얻었다.
(2) 6-[(E)-1-(4-아미노페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-클로로피리딘-2(1H)-온(173mg)에 무수 아세트산(5mL)을 가하고, 실온에서 15분 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하였다. 이것을 아세트산에틸로 분말화하고, 여과 조작에 의해 표제 화합물을 옅은 황색 분말(75mg, 38%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00550
실시예 1-106
1-{4-[(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-시클로펜틸에테닐]페닐}요소
Figure 112012044372658-pct00551
실시예 1-105 (1)에서 얻어진 6-[(E)-1-(4-아미노페닐)-2-시클로펜틸에테닐]-3-클로로피리딘-2(1H)-온(153mg)의 아세트산(2mL)-물(1mL) 용액에 시안산칼륨(41mg)의 수용액(2mL)을 가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 포화 중조수, 아세트산에틸을 순차 가하였다. 유기층을 분취한 후, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1→8:2)로 정제하였다. 이것을 아세트산에틸로 분말화하고, 여과 조작에 의해 표제 화합물을 옅은 황색 분말(37mg, 21%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00552
실시예 1-107
6-{(E)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}-3-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온
참고예 1-76에서 얻어진 [6-메톡시-5-(프로판-2-일)피리딘-2-일][4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1), 실시예 1-1 (2) 및 실시예 1-2와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(18mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00553
실시예 1-108
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(1S)-3-옥소시클로펜틸]에테닐}피리딘-2(1H)-온
참고예 1-51에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-58 (1), 실시예 1-1 (2) 및 실시예 1-2와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(55mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00554
실시예 1-109
3-클로로-6-[(E)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘-2(1H)-온
(1) 6-[(Z)-1-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-클로로-2-메톡시피리딘(140mg)의 1,4-디옥산(3mL) 용액에, 4-이소프로필페닐보론산(103mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(38mg), 트리(2-푸릴)포스핀(58mg), 탄산세슘(273mg) 및 물(0.5mL)을 가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 불순물을 포함하는 3-클로로-2-메톡시-6-[(E)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘을 황색 유상 물질(170mg)로서 얻었다.
(2) 3-클로로-2-메톡시-6-[(E)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(61mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00555
실시예 1-110
3-클로로-6-[(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘-2(1H)-온
4-이소프로필페닐보론산을 사용하는 대신에 [4-(시클로프로필티오)페닐]보론산을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-109 (1), 1-1 (2), 1-2와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(151mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00556
실시예 1-111
3-클로로-6-[(E)-1-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]피리딘-2(1H)-온
4-이소프로필페닐보론산을 사용하는 대신에 (4-모르폴리노페닐)보론산을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-109 (1), 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(29mg, 23%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00557
실시예 1-112
6-[(E)-1-(4-아세틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
4-이소프로필페닐보론산을 사용하는 대신에 (4-아세틸페닐)보론산을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-109 (1), 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(82mg, 73%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00558
실시예 1-113
3-클로로-6-[(1E)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로프-1-엔-2-일]피리딘-2(1H)-온
(1) 아연 분말(78mg)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에, 아르곤 가스 존재하에 1-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠(110mg), 트리메틸실릴클로라이드(12.5μL) 및 1,2-디브로모에탄(8.6μL)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(45mg), 트리(2-푸릴)포스핀(69mg) 및 6-[(Z)-1-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에테닐]-3-클로로-2-메톡시피리딘(380mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액을 가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여, 3-클로로-2-메톡시-6-[(1E)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로프-1-엔-2-일]피리딘을 황색 유상 물질(110mg)로서 얻었다.
(2) 3-클로로-2-메톡시-6-[(1E)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로프-1-엔-2-일]피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(64mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00559
이하에, 실시예 1-107 내지 실시예 1-113의 구조를 나타낸다.
<표 12>
Figure 112012044372658-pct00560
실시예 2-1
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00561
(1) 참고예 2-1에서 얻어진 2-메톡시-3-메틸-6-[4-(메틸술파닐)벤질]피리딘(400mg)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에, 아르곤 가스 존재하에 -78℃에서 2.46M의 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.11mL)을 가하고, -35℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 다시 -78℃로 냉각하고, 4-메틸벤젠술폰산시클로펜틸메틸(549mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액을 가하고, -78℃ 내지 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 TLC(헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여, 6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에틸}-2-메톡시-3-메틸피리딘을 무색 비정질 물질(220mg, 42%)로서 얻었다.
(2) 6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에틸}-2-메톡시-3-메틸피리딘(220mg)의 아세토니트릴(2mL) 용액에 48% 브롬화수소산(2mL)을 가하고, 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(200mg, 94%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00562
실시예 2-2
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00563
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온(154mg)의 아세톤-물(10mL) 용액에, 빙냉하에 탄산칼륨(324mg) 및 옥손(등록상표)(1.45g)을 순차 가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(20mg, 12%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00564
실시예 2-3
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00565
실시예 1-11에서 합성한 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온(50mg)의 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합 용액(2mL, 1:1)에, 10% 팔라듐-활성 탄소(50mg)를 가하고, 수소 가스 기류하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1→0:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(33mg, 60%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00566
실시예 1-2, 실시예 2-1 또는 실시예 2-3과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여 실시예 2-4 내지 2-25를 합성하였다.
실시예 2-4
6-{1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(320mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00567
실시예 2-5
6-{1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜틸에틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(150mg, 40%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00568
실시예 2-6
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에틸}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(200mg, 25%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00569
실시예 2-7
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(180mg, 82%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00570
실시예 2-8
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에틸}-3-프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(80mg, 20%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00571
실시예 2-9
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-3-프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(60mg, 68%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00572
실시예 2-10
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(102mg, 35%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00573
실시예 2-11
6-(2-시클로펜틸-1-{4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}에틸)-3-에틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(26mg, 52%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00574
실시예 2-12
6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-3-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(36mg, 97%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00575
실시예 2-13
6-[1-(3-클로로-4-{[3-(디에틸아미노)프로필]술포닐}페닐)-2-시클로펜틸에틸]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(315mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00576
실시예 2-14
6-(1-{3-클로로-4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}-2-시클로펜틸에틸)-3-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(36mg, 51%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00577
실시예 2-15
6-{3-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(88mg, 88%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00578
실시예 2-16
6-{2-시클로헥실-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(750mg, 55%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00579
실시예 2-17
6-{2-시클로헥실-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(105mg, 87%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00580
실시예 2-18
3-메틸-6-{1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(220mg, 65%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00581
실시예 2-19
3-메틸-6-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(410mg, 78%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00582
실시예 2-20
3-메틸-6-{1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-(4-옥소시클로헥실)에틸}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(22mg, 12%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00583
실시예 2-21
3-메틸-6-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(4-옥소시클로헥실)에틸}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(56mg, 20%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00584
실시예 2-22
3-메틸-6-{1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(1R)-3-옥소시클로펜틸]에틸}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(170mg, 13%(2공정))로서 얻었다.
디아스테레오머 혼합물 (무색 비정질)
Figure 112012044372658-pct00585
실시예 2-23
3-메틸-6-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(1R)-3-옥소시클로펜틸]에틸}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(86mg, 54%)로서 얻었다.
디아스테레오머 혼합물 (무색 비정질)
Figure 112012044372658-pct00586
실시예 2-4 내지 실시예 2-23의 구조를 나타낸다.
<표 13-1>
Figure 112012044372658-pct00587
<표 13-2>
Figure 112012044372658-pct00588
실시예 2-24
3-클로로-6-(2-시클로펜틸-1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00589
표제 화합물(183mg, 90%)을 무색 비정질로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00590
실시예 2-25
3-클로로-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00591
표제 화합물(70mg, 49%)을 무색 분말로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00592
실시예 3-1
트랜스-6-{-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00593
실시예 1-18에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온(36.0mg)의 디클로로메탄(2.5mL) 용액에, 질소 분위기하에 빙냉하에 1.0M 디에틸아연의 n-헥산 용액(0.6mL)을 가하고, 계속해서 디요오도메탄(322mg)의 디클로로메탄(1.5mL) 용액을 천천히 적하하였다. 실온에서 12시간 교반한 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름:헥산=3:2→1:0)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체(8.2mg, 22%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00594
실시예 3-2
트랜스-6-{1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜틸시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00595
실시예 3-1에서 얻어진 트랜스-6-{1-[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐]-2-시클로펜틸시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온(20.0mg)의 메탄올-테트라히드로푸란(1:1) 용액(1.5mL)에, 빙냉하에 물(0.2mL), 옥손(등록상표)(99mg)을 가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 진행을 LC/MS로 확인하면서 옥손(등록상표)(99mg, 4시간 후 추가로 66mg)을 더 가하고, 총 31시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물과 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 TLC(NH 실리카 겔, 클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체(7.7mg, 41%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00596
실시예 3-3
트랜스-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00597
실시예 1-7에서 얻어진 6-{(E)-2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 3-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(71mg, 20%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00598
실시예 3-4
트랜스-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00599
실시예 3-3에서 얻어진 트랜스-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 3-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(28mg, 42%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00600
실시예 3-5
시스-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00601
(1) 질소 가스 기류하에 (시클로펜틸메틸)트리페닐포스포늄요오다이드(1.73g, 3.66mmol)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에, 빙냉하에 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(1M, 5.5mL)을 가하고, 빙냉하에 1시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 참고예 1-36에서 얻어진 (6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논(1.0g)의 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:헥산=1:9→1:2)로 정제함으로써, 고극성 생성물로서 (Z)-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘(493mg, 40%)을 얻었다.
(2) (Z)-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-2-메톡시-3-메틸피리딘(405mg)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 질소 분위기하에 빙냉하에 1.0M 디에틸아연의 n-헥산 용액(5.96mL)을 가하고, 계속해서 디요오도메탄(3.2g)의 디클로로메탄(8mL) 용액을 천천히 적하하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:헥산=1:5)로 정제하여, 시스-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로필}-2-메톡시-3-메틸피리딘(127mg, 30%)을 얻었다.
(3) 시스-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로필}-2-메톡시-3-메틸피리딘(100mg)의 아세토니트릴(1.0mL) 용액에, 48% 브롬화수소산(1.0mL)을 가하고, 95℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 클로로포름:헥산=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(91mg, 94%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00602
실시예 3-6
시스-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술포닐)페닐]시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00603
실시예 3-5에서 얻어진 시스-6-{2-시클로펜틸-1-[4-(메틸술파닐)페닐]시클로프로필}-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 3-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(71mg, 72%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00604
실시예 4-1
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00605
(1) 참고예 3-2에서 얻어진 (5R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온(1.07g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 -78℃, 질소 가스 기류하에 1M 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(6.68mL)을 가하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 참고예 1-51에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논(500mg)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 가하고, -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=1:2)로 정제하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(50.6mg, 8%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(21mg, 45%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00606
실시예 4-2
3-클로로-6-{(E)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00607
(1) 참고예 1-24에서 얻어진 (3-클로로-4-에톡시페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하고, (5R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 대신에 참고예 3-12에서 얻어진 (5R)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(180mg, 17%)로서 얻었다. 또한, (5R)-5-[2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(E:Z=1:1)의 혼합물을 무색 유상 물질(182mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(118mg, 73%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00608
실시예 4-3
3-클로로-6-{1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00609
(1) 실시예 4-2 (1)에서 얻어진 (5R)-5-[2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(E:Z=1:1)의 혼합물을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 2-3과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에틸]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(73mg, 91%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에틸]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(43mg, 61%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00610
실시예 4-1 또는 실시예 4-2와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-4 내지 실시예 4-38을 합성하였다.
실시예 4-4
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(78mg, 21%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00611
실시예 4-5
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(30mg, 12%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00612
실시예 4-6
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(44mg, 16%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00613
실시예 4-7
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(3-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(46mg, 18%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00614
실시예 4-8
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-(3-히드록시프로폭시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(17mg, 9%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00615
실시예 4-9
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-(4-히드록시부톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(16mg, 6%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00616
실시예 4-10
6-{(E)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(17mg, 12%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00617
실시예 4-11
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(4-히드록시부톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(22mg, 9%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00618
실시예 4-12
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(54mg, 3%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00619
실시예 4-13
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(156mg, 32%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00620
실시예 4-14
3-클로로-6-{(E)-1-(4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(64mg, 15%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00621
실시예 4-15
3-클로로-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(21mg, 5%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00622
실시예 4-16
3-클로로-6-[(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(4-프로필페닐)에테닐]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(21mg, 7%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00623
실시예 4-17
6-{(E)-1-(4-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(51mg, 15%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00624
실시예 4-18
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(52mg, 14%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00625
실시예 4-19
3-클로로-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(125mg, 37%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00626
실시예 4-20
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(3-메틸부톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(27mg, 21%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00627
실시예 4-21
3-클로로-6-{(E)-1-{3-클로로-4-[(4-메틸펜틸)옥시]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(21mg, 7%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00628
실시예 4-22
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(5mg, 5%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00629
실시예 4-23
3-클로로-6-{(E)-1-(3,4-디메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(56mg, 12%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00630
실시예 4-24
3-클로로-6-{(E)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(40mg, 10%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00631
실시예 4-25
3-클로로-6-{(E)-1-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(41mg, 18%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00632
실시예 4-26
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(4-히드록시부틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(15mg, 4%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00633
실시예 4-27
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(에틸술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(315mg(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00634
실시예 4-28
3-클로로-6-{(E)-1-{4-[2-(2-메틸프로폭시)에틸]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(24mg, 9%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00635
실시예 4-29
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(56mg, 20%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00636
실시예 4-30
3-클로로-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(57mg, 19%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00637
실시예 4-31
3-클로로-6-{(E)-1-(2,4-디메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(6.9mg, 2%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00638
실시예 4-32
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(71mg, 22%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00639
실시예 4-33
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로펜틸술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(71mg(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00640
실시예 4-34
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(94mg, 16%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00641
실시예 4-35
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(메틸술파닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(108mg, 15%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00642
실시예 4-36
3-클로로-6-{(E)-1-[3-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 담갈색 분말(3.2mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00643
실시예 4-37
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 담갈색 분말(55mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00644
실시예 4-38
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(4-히드록시부톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(64mg, 18%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00645
실시예 4-4 내지 실시예 4-38의 구조를 나타낸다.
<표 14-1>
Figure 112012044372658-pct00646
<표 14-2>
Figure 112012044372658-pct00647
<표 14-3>
Figure 112012044372658-pct00648
<표 14-4>
Figure 112012044372658-pct00649
실시예 4-39
6-{(E)-2-[(3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일]-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00650
참고예 3-10에서 얻어진 1-[(3S)-3-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-1-일]에타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 비정질상 물질(52mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00651
실시예 4-40
6-[(E)-2-[(3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일]-1-(4-에틸페닐)에테닐]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00652
참고예 1-9에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에틸페닐)메타논을 사용하고, 1-[(3S)-3-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-1-일]에타논을 사용하는 대신에 참고예 3-17에서 얻어진 1-{(3S)-3-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-일}에타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-39와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(24mg, 9%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00653
실시예 4-41
6-[(E)-2-[(3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일]-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)에테닐]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00654
참고예 1-24에서 얻어진 (3-클로로-4-에톡시페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-40과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(24mg, 6%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00655
실시예 4-42
6-{(E)-2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00656
참고예 3-9에서 얻어진 1-(4-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피페리딘-1-일)에타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(52mg, 3.5%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00657
실시예 4-43
6-{(E)-2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00658
실시예 4-42에서 얻어진 6-{(E)-2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(20mg, 31%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00659
실시예 4-44
6-{(E)-2-(1-아세틸아제티딘-3-일)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00660
참고예 3-11에서 얻어진 1-(3-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}아제티딘-1-일)에타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(7.3mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00661
실시예 4-45
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(메틸술파닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00662
참고예 3-3에서 얻어진 (5R)-1-메틸-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(9.5mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00663
실시예 4-46
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(3R)-1-프로파노일피롤리딘-3-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00664
(1) 참고예 1-2에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로프로필술파닐)페닐]메타논(406mg)을 사용하고, 참고예 3-16에서 얻어진 tert-부틸(3S)-3-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (3R)-3-{2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]에테닐}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸(EZ 혼합물)을 조 생성물(630mg)로서 얻었다.
(2) (3R)-3-{2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]에테닐}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸(EZ 혼합물)(296mg)의 디클로로메탄(3mL) 용액에, 빙냉하에 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 3-클로로-6-{1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]에테닐}-2-메톡시피리딘(EZ 혼합물)을 조 생성물(235mg)로서 얻었다.
(3) 3-클로로-6-{1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]에테닐}-2-메톡시피리딘(EZ 혼합물)(235mg), 트리에틸아민(83μL)의 테트라히드로푸란(6mL) 용액에, 빙냉하에 염화프로피오닐(58μL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:5)로 정제하여, 1-[(3R)-3-{2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]에테닐}피롤리딘-1-일]프로판-1-온(EZ 혼합물)을 조 생성물(363mg)로서 얻었다.
(4) 1-[(3R)-3-{2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]에테닐}피롤리딘-1-일]프로판-1-온(EZ 혼합물)(303mg)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 1-[(3R)-3-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에테닐}피롤리딘-1-일]프로판-1-온을 무색 고체(215mg, 66%)로서 얻었다. 또한, 1-[(3R)-3-{2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에테닐}피롤리딘-1-일]프로판-1-온(EZ 혼합물)을 무색 비정질상 물질(49mg, 15%)로서 얻었다.
(5) 1-[(3R)-3-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]에테닐}피롤리딘-1-일]프로판-1-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(47mg, 84%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00665
실시예 4-47
6-[(E)-2-[(2R)-1-아세틸피롤리딘-2-일]-1-(4-에틸페닐)에테닐]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00666
(1) 참고예 1-9에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에틸페닐)메타논을 사용하고, (5R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 대신에 참고예 3-18에서 얻어진 (2R)-2-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-클로로-6-{1-(4-에틸페닐)-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온(E:Z=1:3 혼합물)을 황색 고체(230mg, 73%(2공정))로서 얻었다.
(2) 3-클로로-6-{1-(4-에틸페닐)-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온(E:Z=1:3 혼합물)(32.9mg)의 염화메틸렌(1mL) 용액에, 실온에서 트리에틸아민(15.3μL)을 가하고, 빙냉하에 염화아세틸(7.8μL)을 첨가하고, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 빙냉하에 트리에틸아민(15.3μL), 염화아세틸(7.8μL)을 첨가하고, 빙냉하에 30분간 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 규조토 여과한 후, 감압하에 용매를 농축하고, 얻어진 잔사에 아세토니트릴(329μL), 48% 브롬화수소산(329μL)을 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 별도로, 3-클로로-6-{1-(4-에틸페닐)-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온(E:Z=1:3 혼합물)(190mg)의 염화메틸렌(2mL) 용액에, 빙냉하에 트리에틸아민(121μL), 염화아세틸(61.6μL)을 첨가하고, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 규조토 여과한 후, 감압하에 용매를 농축하고, 얻어진 잔사에 아세토니트릴(1.9mL), 48% 브롬화수소산(1.9mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 각각 실온에서 포화 중조수를 가하여 중화하고, 하나로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 규조토 여과한 후, 감압하에 용매를 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸:메탄올=4:1)로 정제하여, 황색 유상 물질을 얻었다. 이것에 아세토니트릴을 가함으로써 분말화시키고, 여과 조작에 의해 표제 화합물을 무색 고체(49mg, 23%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00667
실시예 4-48
3-클로로-6-{(E)-1-(4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00668
(1) 참고예 3-12에서 얻어진 (5R)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-2-온(5.01g)의 테트라히드로푸란(150mL) 용액에 -78℃, 질소 가스 기류하에 1M 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(35mL)을 가하고, -78℃에서 40분간 교반하였다. 참고예 1-28에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논(3.2g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 가하고, -78℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=7:3→3:7)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(688mg, 17%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하고, 요오드화메틸을 사용하는 대신에 요오드화에틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (2) 내지 (3) 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(62mg, 43%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00669
실시예 4-49
3-클로로-6-{(E)-1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00670
참고예 1-26에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-플루오로페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-48 (1) (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(22mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00671
실시예 4-50
3-클로로-6-{(E)-1-(4-에톡시-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00672
(1) 참고예 1-25에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-48 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(1.41g, 24%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-히드록시-3-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(610mg, 94%)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-히드록시-3-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하고, 요오드화메틸을 사용하는 대신에 요오드화에틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-에톡시-3-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 담청색 비정질상 물질(356mg, 95%)로서 얻었다.
(4) (5R)-5-[(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-에톡시-3-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(140mg, 40%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00673
실시예 4-51
3-클로로-6-{(E)-1-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00674
참고예 1-27에서 얻어진 [4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(트리플루오로메틸)페닐](5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-48 (1) (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(45mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00675
실시예 4-52
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(3-히드록시프로폭시)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00676
(1) 실시예 4-50 (2)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-히드록시-3-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(610mg)의 디메틸포름아미드(10mL) 용액에 탄산칼륨(470mg) 및 (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(600μL)을 순차 가하고, 실온에서 15시간 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:4→2:8)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)-3-메틸페닐]-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(879mg, 97%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)-3-메틸페닐]-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(34mg, 23%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00677
실시예 4-53
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00678
실시예 4-1에서 얻어진 3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(메틸술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(27mg, 42%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00679
실시예 4-54
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00680
실시예 4-12에서 얻어진 3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(11mg, 26%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00681
실시예 4-55
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00682
실시예 4-34에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(27mg, 42%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00683
실시예 4-56
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(메틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00684
실시예 4-35에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-1-[4-(메틸술파닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(20mg, 29%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00685
실시예 4-57
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00686
실시예 4-37에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담갈색 분말(31mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00687
실시예 4-58
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(에틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00688
실시예 4-27에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(에틸술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(54mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00689
실시예 4-59
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00690
실시예 4-13에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(33mg, 32%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00691
실시예 4-60
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00692
실시예 4-33에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로펜틸술파닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(13mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00693
실시예 4-61
3-클로로-6-{(E)-1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00694
(1) 참고예 1-23에서 얻어진 4-({4-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페닐}술포닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-48 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 4-[(4-{(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}페닐)술포닐]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸을 무색 비정질상 물질(620mg, 28%)로서 얻었다.
(2) 4-[(4-{(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}페닐)술포닐]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-46 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(피페라진-1-일술포닐)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 포함하는 조 생성물을 얻었다.
(3) (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(피페라진-1-일술포닐)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-46 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(234mg, 98%)로서 얻었다.
(4) (5R)-5-[(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물(69mg, 30%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00695
실시예 4-62
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[4-(디에틸아미노)부톡시]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00696
참고예 1-65에서 얻어진 4-메틸벤젠술폰산 4-{2-클로로-4-[(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페녹시}부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1) 및 실시예 1-26 (4) 내지 (5)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(20mg, 6%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00697
실시예 4-63
3-클로로-6-{(E)-1-{3-클로로-4-[4-(디에틸아미노)부톡시]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00698
참고예 1-35에서 얻어진 4-메틸벤젠술폰산 4-{2-클로로-4-[(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]페녹시}부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1) 및 실시예 1-26 (4) 내지 (5)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(48mg, 21%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00699
실시예 4-64
3-클로로-6-{(E)-1-{3-클로로-4-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00700
디에틸아민을 사용하는 대신에 피롤리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-63과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(3mg, 0.9%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00701
실시예 4-65
3-시클로프로필-6-{(E)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00702
(1) 참고예 1-56에서 얻어진 [4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(77mg, 16%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(77mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.031mL), 2탄산디-tert-부틸(39mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(18mg)을 순차 가하고, 도중에 2탄산디-tert-부틸을 수회 추가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→4:1)로 정제하여, (2R)-2-[(E)-2-[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸(89mg, 97%)을 얻었다.
(3) (2R)-2-[(E)-2-[4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-26 (2) 내지 (5)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(19mg, 31%(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00703
실시예 4-66
3-클로로-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00704
(1) 참고예 1-10에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일){4-[(3-메틸부톡시)메틸]페닐}메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-{4-[(3-메틸부톡시)메틸]페닐}에테닐]피롤리딘-2-온(E:Z=1:2 혼합물)(448mg, 95%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-{4-[(3-메틸부톡시)메틸]페닐}에테닐]피롤리딘-2-온(E:Z=1:2 혼합물)(396mg)의 아세토니트릴(4mL) 용액에 실온에서 48% 브롬화수소산(4mL)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온에서 반응액에 포화 중조수 및 물을 순차 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1→5:1)로 정제하여, 6-{1-[4-(브로모메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온(E:Z=1:2 혼합물)(321mg, 85%)을 얻었다.
(3) 6-{1-[4-(브로모메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온(E:Z=1:2 혼합물)(30mg)의 아세토니트릴(1.2mL) 용액에 실온에서 피롤리딘(0.062mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다.
별도로, 6-{1-[4-(브로모메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온(E:Z=1:2 혼합물)(206mg)의 아세토니트릴(8.24mL) 용액에 실온에서 피롤리딘(0.424mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 실온에서 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 순차 가하고, 하나로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(70mg, 30%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00705
실시예 4-67
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00706
(1) 참고예 1-79에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(프로판-2-일)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(E:Z=7:2)을 무색 비정질상 물질(67mg, 14%)로서 얻었다. 또한, (5R)-5-{(Z)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(236mg, 49%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(E:Z=7:2)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(34mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00707
실시예 4-68
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-1-프로파노일피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00708
참고예 1-7에서 얻어진 (4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하고, (5R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 대신에 참고예 3-19에서 얻어진 1-{(3S)-3-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-일}프로판-1-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(48mg, 38%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00709
실시예 4-69 4-70
6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00710
(1) 참고예 1-7에서 얻어진 (4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(E:Z≥9:1)(110mg, 28%)을 얻었다. 또한, (5R)-5-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(E:Z=2:8)(172mg, 44%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(E:Z=2:8)(150mg)의 메탄올 용액에 5% 팔라듐-활성 탄소(30mg)를 가하고, 수소 가스 기류하에 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하고, 또한 분취용 TLC(클로로포름)로 정제하여, (5R)-5-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에틸]피롤리딘-2-온을 담갈색 비정질상 물질(110mg, 73%)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에틸]피롤리딘-2-온(100mg)의 1,4-디옥산(2mL) 용액에 48% 브롬화수소산(1mL)을 가하고, 실온에서 30분, 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 TLC(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 얻은 6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-클로로피리딘-2(1H)-온을, 분취 HPLC(이너트실 ODS-3(20mm i.d.×250mm L, 지엘 사이언스사), 40℃, 유속 10mL/min, 아세토니트릴:물=40:60)로 분리하고, 유지 시간 43분에서 용출된 단일 디아스테레오머를 포함하는 분획을 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체(18mg, 19%)로서 얻었다. (실시예 4-69)
Figure 112012044372658-pct00711
또한, 유지 시간 48분에서 용출된 단일 디아스테레오머를 포함하는 분획을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(28mg, 29%)로서 얻었다. (실시예 4-70)
Figure 112012044372658-pct00712
실시예 4-71
6-{(E)-1-(4-tert-부틸-3-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00713
참고예 1-80에서 얻어진 (4-tert-부틸-3-클로로페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논과 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-클로로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐]메타논의 혼합물(1:1)을 이용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(10mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00714
실시예 4-72
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00715
참고예 1-7에서 얻어진 (4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하고, (5R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 대신에 참고예 3-20에서 얻어진 2-({[(3S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일]메틸}술포닐)-1,3-벤조티아졸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(65mg, 25%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00716
실시예 4-73
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(4-메톡시부틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00717
참고예 1-81에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(4-메톡시부틸)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(70mg, 9%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00718
실시예 4-74
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00719
참고예 1-82에서 얻어진 (4-tert-부틸페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(122mg, 19%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00720
실시예 4-75
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00721
(1) 참고예 1-7에서 얻어진 (4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하고, (5R)-5-{[(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 대신에 참고예 3-21에서 얻어진 (5S)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-1 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5S)-5-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)(750mg, 99%)을 얻었다.
(2) (5S)-5-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(11mg, 3%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00722
실시예 4-76 4-77
6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00723
실시예 4-75 (1)에서 얻어진 (5S)-5-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 분취 HPLC(이너트실 ODS-3(20mm i.d.×250mm L, 지엘 사이언스사), 40℃, 유속 10mL/min, 아세토니트릴:물=40:60)로 분리하고, 유지 시간 44분에서 용출된 단일 디아스테레오머를 포함하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물을 백색 고체(46mg, 13%(2공정))로서 얻었다. (실시예 4-76)
Figure 112012044372658-pct00724
또한, 유지 시간 49분에서 용출된 단일 디아스테레오머를 포함하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물을 백색 고체(55mg, 15%(2공정))로서 얻었다. (실시예 4-77)
Figure 112012044372658-pct00725
실시예 4-78
6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(3R)-1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00726
(1) 참고예 1-95에서 얻어진 (4-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-46 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, tert-부틸(3R)-3-[2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-카르복실레이트(EZ 혼합물)(1.03g, 63%)과 tert-부틸(3R)-3-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-카르복실레이트(358mg, 22%)를 얻었다.
(2) tert-부틸(3R)-3-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, 아실화제로서 시클로프로판카르보닐클로라이드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-46 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, {(3R)-3-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-일}(시클로프로필)메타논을 차색 비정질상 물질(79mg, 83%(2공정))로서 얻었다.
(3) {(3R)-3-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-일}(시클로프로필)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(62mg, 83%)로서 얻었다.
L-칼럼 ODS 4.6×250mm
0.01M 아세테이트 완충제:MeCN = 40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 254nm
Rt = 7.843분
Figure 112012044372658-pct00727
실시예 4-79
3-클로로-6-{(E)-1-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00728
참고예 1-83에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(10mg, 4%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00729
실시예 4-80
3-시클로프로필-6-{(1R)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00730
(1) 실시예 4-67 (1)에서 얻어진, (5R)-5-{(Z)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-65 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, (2R)-2-{(Z)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 무색 유상 물질(235mg, 93%)로서 얻었다.
(2) (2R)-2-{(Z)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, (2R)-2-{2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 무색 비정질상 물질(211mg, 89%)로서 얻었다.
(3) (2R)-2-{2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸(211mg)의 염화메틸렌(2mL) 용액에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 빙냉하에 75분간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, (5R)-5-{2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}피롤리딘-2-온(176.5mg, 정량)을 얻었다.
(4) (5R)-5-{2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(이너트실 ODS-3(20mm i.d.×250mm L, 지엘 사이언스사), 40℃, 유속 10mL/min, 아세토니트릴:물=40:60)로 분리하고, 유지 시간 39분에서 용출된 단일 디아스테레오머를 포함하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물을 무색 고체(12mg, 15%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00731
실시예 4-81
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00732
(1) 참고예 1-84에서 얻어진 [3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(37mg, 19%)로서 얻었다. 또한, (5R)-5-[(Z)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(65mg, 32%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(17mg, 48%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00733
실시예 4-82
3-클로로-6-{(Z)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00734
(1) 참고예 1-11에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(프로판-2-일)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(38mg)을 얻었다. 또한, (5R)-5-{(Z)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(223mg) 및 EZ 혼합물(230mg)을 얻었다.
(2) (5R)-5-{(Z)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(37mg, 20%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00735
실시예 4-83
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00736
(1) 참고예 1-85에서 얻어진 (4-tert-부틸페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(216mg, 55%)을 얻었다. 또한, (5R)-5-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(93mg, 24%) 및 EZ 혼합물(46mg, 12%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(74mg, 36%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00737
실시예 4-84
3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00738
(1) 참고예 1-86에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(77mg, 26%)로서 얻었다. 또한, (5R)-5-{2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 무색 비정질상 물질(179mg, 60%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(53mg, 71%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00739
실시예 4-85
3-클로로-6-{2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00740
실시예 4-82 (1)에서 얻어진 (5R)-5-{2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(이너트실 ODS-3(20mm i.d.×250mm L, 지엘 사이언스사), 40℃, 유속 10mL/min, 아세토니트릴:물=40:60)로 분리하고, 유지 시간 35분에서 용출된 단일 디아스테레오머를 포함하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물을 무색 고체(58mg, 17%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00741
실시예 4-86
3-클로로-6-{1-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00742
실시예 4-84(1)에서 얻어진 (5R)-5-{2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IA(10mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 3mL/min, 에탄올:헥산=20:80)로 분리하고, 유지 시간 32분에서 용출된 단일 디아스테레오머를 포함하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물을 무색 고체(8.3mg, 5%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00743
실시예 4-87
6-{1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00744
(1) 참고예 1-62에서 얻어진 (3-클로로-4-에톡시페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(1.32g, 35%)을 얻었다. 또한, (5R)-5-[(Z)-2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(0.97g, 26%) 및 EZ 혼합물(1.28g, 34%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(이너트실 ODS-3(20mm i.d.×250mm L, 지엘 사이언스사), 40℃, 유속 10mL/min, 아세토니트릴:물=35:65)로 분리하고, 유지 시간 65분에서 용출된 단일 디아스테레오머를 포함하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물을 백색 고체(16mg, 4%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00745
실시예 4-88
3-클로로-6-{(E)-1-(4-시클로프로필페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00746
(1) 참고예 1-87에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-시클로프로필페닐)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-시클로프로필페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 무색 고체(322mg, 72%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-시클로프로필페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(48mg, 50%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00747
실시예 4-89
3-클로로-6-(1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00748
실시예 4-61에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실시예 2-3과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00749
실시예 4-90
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct00750
참고예 1-88에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로프로필옥시)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실시예 4-2와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00751
실시예 4-91
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-7에서 얻어진 (4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논과 참고예 3-16에서 얻어진 tert-부틸(3S)-3-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (3R)-3-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸(EZ 혼합물)을 백색 비정질상 물질(964mg, 86%)로서 얻었다.
(2) (3R)-3-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸(EZ 혼합물)을 사용해서, 실시예 4-46 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로-2-메톡시피리딘(131mg, 62%)을 얻었다.
(3) 6-{(E)1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(50mg, 41%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00752
실시예 4-92
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 실시예 4-91 (1)에서 얻어진 (3R)-3-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸(EZ 혼합물)을 사용하여, 실시예 4-46 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로-2-메톡시피리딘(EZ 혼합물)(3.01g, 94%)을 얻었다.
(2) 6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로-2-메톡시피리딘(EZ 혼합물)을 사용하고, 아실화제로서 시클로프로판카르보닐클로라이드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-46 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, {(3R)-3-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-일}(시클로프로필)메타논(EZ 혼합물)(106mg, 91%)을 얻었다.
(3) {(3R)-3-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-일}(시클로프로필)메타논(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(57mg, 55%)로서 얻었다.
L-칼럼 ODS 4.6×250mm
0.01M 아세테이트 완충제:MeCN = 40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 254nm
Rt = 10.331분
Figure 112012044372658-pct00753
실시예 4-93
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
아실화제로서 염화테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-92 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(55mg, 42%(2공정))로서 얻었다.
L-칼럼 l ODS 4.6×250mm
0.01M 아세테이트 완충제:MeCN = 40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 254nm 4nm
Rt = 12.228분
Figure 112012044372658-pct00754
실시예 4-94
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-1-(3,4-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 알킬화제로서 4-(클로로메틸)-1,2-디플루오로벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-92 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(34mg, 15%(2공정))로서 얻었다.
(2) 표제 화합물(34mg)에 4M 염화수소-1,4-디옥산 용액(1mL)을 가하고, 소니케이션을 1분 행한 후, 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물의 1염산염을 백색 고체(31mg, 95%)로서 얻었다.
L-칼럼 ODS 4.6×250mm
0.01M 아세테이트 완충제:MeCN = 40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 254nm
Rt = 6.553분
Figure 112012044372658-pct00755
실시예 4-95
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3R)-1-(2-메틸프로필)피롤리딘-3-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
알킬화제로서 1-클로로-2-메틸프로판을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-92 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(68mg, 41%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00756
실시예 4-96 4-97
6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(3S)-1-(시클로프로필카르보닐)피롤리딘-3-일]에틸}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
실시예 4-92 (2)에서 얻어진 {(3R)-3-[2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-1-일}(시클로프로필)메타논(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=20:80)로 분리하고, 유지 시간 15분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(60mg, 23%(2공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 21분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(73mg, 28%(2공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀)
헥산:EtOH = 90:10 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 254nm
Rt = 19.675분
Figure 112012044372658-pct00757
디아스테레오머(B);
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀)
헥산:EtOH = 90:10 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 254nm
Rt = 27.095분
Figure 112012044372658-pct00758
실시예 4-91 내지 4-97의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 15>
Figure 112012044372658-pct00759
실시예 4-98
6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-24에서 얻어진 (5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(170mg), 4-클로로페닐보론산(160mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(45mg), 트리(2-푸릴)포스핀(69mg) 및 탄산세슘(492mg)의 혼합물에 1,4-디옥산(4mL) 및 물(0.4mL)을 가하고, 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 불용물을 셀라이트 여과한 후에 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50→0:100)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 조 생성물(250mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(250mg)에 1,4-디옥산(4mL) 및 48% 브롬화수소산(2mL)을 가하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말(65mg, 68%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00760
4-클로로페닐보론산 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르([4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, (4-플루오로페닐)보론산, (3,4-디클로로페닐)보론산, (2-플루오로-4-메틸페닐)보론산, [3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산, [4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, (3-클로로-4-메틸페닐)보론산, (4-클로로-3-메틸페닐)보론산, [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산, (2-클로로-4-메틸페닐)보론산, [4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, (4-클로로-3-플루오로페닐)보론산, (3,4-디플루오로페닐)보론산, (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산, (3-플루오로-4-메틸페닐)보론산, (3,4-디메틸페닐)보론산, [3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, [2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]보론산, [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보론산, (6-클로로피리딘-3-일)보론산, (6-플루오로피리딘-3-일)보론산, (4-플루오로-2-히드록시페닐)보론산, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산, (4-클로로-3-메톡시페닐)보론산, (4-클로로-3-에틸페닐)보론산, [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산, [4-(디플루오로메톡시)페닐]보론산, [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(참고예 5-2), [4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(참고예 5-3), [4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]보론산(참고예 5-4), 2-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-6), 2-[3-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-5), 2-[4-(디플루오로메틸)-3-메틸페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-7), [4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, 2-[4-(디플루오로메틸)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-8), 1-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]술포닐}피롤리딘, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드, [4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]보론산, N,N-디메틸-N'-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]황산디아미드(참고예 5-44), N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드(참고예 5-10), 4,4,5,5-테트라메틸-2-{4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}-1,3,2-디옥사보롤란, [6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]보론산)을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-98과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-99 내지 4-142의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-99
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(100mg, 56%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00761
실시예 4-100
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(42mg, 41%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00762
실시예 4-101
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(20mg, 17%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00763
실시예 4-102
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(60mg, 57%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00764
실시예 4-103
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(67mg, 45%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00765
실시예 4-104
6-{(E)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(56mg, 42%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00766
실시예 4-105
6-{(E)-1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(60mg, 40%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00767
실시예 4-106
6-{(E)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(54mg, 48%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00768
실시예 4-107
6-{(E)-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(38mg, 36%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00769
실시예 4-108
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(22mg, 18%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00770
실시예 4-109
6-{(E)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(40mg, 36%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00771
실시예 4-110
6-{(E)-1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(35mg, 28%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00772
실시예 4-111
6-{(E)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(46mg, 35%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00773
실시예 4-112
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(3,4-디플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(47mg, 37%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00774
실시예 4-113
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(43mg, 34%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00775
실시예 4-114
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(15mg, 12%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00776
실시예 4-115
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(3,4-디메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(93mg, 75%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00777
실시예 4-116
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(102mg, 71%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00778
실시예 4-117
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(116mg, 80%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00779
실시예 4-118
6-{(E)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(25mg, 15%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00780
실시예 4-119
6-{(E)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(90mg, 55%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00781
실시예 4-120
6-{(E)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(49mg, 39%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00782
실시예 4-121
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(2mg, 2%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00783
실시예 4-122
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(30mg, 24%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00784
실시예 4-123
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(40mg, 31%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00785
실시예 4-124
6-{(E)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(45mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00786
실시예 4-125
6-{(E)-1-(4-클로로-3-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(49mg, 36%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00787
실시예 4-126
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(52mg, 49%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00788
실시예 4-127
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(41mg, 30%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00789
실시예 4-128
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(59mg, 45%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00790
실시예 4-129
6-{(E)-1-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(72mg, 61%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00791
실시예 4-130
6-{(E)-1-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(12mg, 41%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00792
실시예 4-131
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(20mg, 32%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00793
실시예 4-132
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(50mg, 46%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00794
실시예 4-133
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메틸)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(50mg, 36%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00795
실시예 4-134
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(70mg, 47%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00796
실시예 4-135
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메틸)-3-메톡시페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(12mg, 8.4%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00797
실시예 4-136
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(69mg, 43%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00798
실시예 4-137
4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤젠술폰아미드
표제 화합물을 옅은 차색 분말(35mg, 37%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00799
실시예 4-138
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(12mg, 11%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00800
실시예 4-139
N'-(4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}페닐)-N,N-디메틸황산 디아미드
표제 화합물을 회색 분말(24mg, 18%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00801
실시예 4-140
4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드
표제 화합물을 무색 분말(40mg, 24%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00802
실시예 4-141
3-시클로프로필-6-[(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-{4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}에테닐]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(62mg, 79%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00803
실시예 4-142
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(42mg, 53%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00804
실시예 4-143
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(1) 4-클로로페닐보론산 대신에 3-클로로-4-히드록시페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 차색 유상 물질(160mg, 69%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(160mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에, 테트라히드로-4-피란올(127mg), 2.2M 디이소프로필아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액(0.655mL) 및 트리페닐포스핀(326mg)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-[3-클로로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(120mg, 61%)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[(E)-2-[3-클로로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실시예 4-98 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(40mg, 34%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00805
실시예 4-144
3-시클로프로필-6-[(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(피리딘-4-일)에테닐]피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-24에서 얻어진 (5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(100mg)의 1,4-디옥산(2mL) 용액에, 4-피리딜-트리부틸주석(218mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(27mg), 트리(2-푸릴)포스핀(42mg)을 가하고, 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(피리딘-4-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(42mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(피리딘-4-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(20mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00806
실시예 4-145
6-{(E)-1-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
실시예 4-10에서 얻어진 6-{(E)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온(110mg)의 클로로포름(2mL) 용액에, 3브롬화붕소의 1M 헥산 용액(0.8mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(17.5mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00807
실시예 4-146
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-18에서 얻어진 (5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(531mg), 4-tert-부틸페닐보론산(570mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(147mg), 트리(2-푸릴)포스핀(224mg) 및 탄산세슘(1.04g)의 혼합물에 1,4-디옥산(8mL) 및 물(2mL)을 가하고, 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 불용물을 셀라이트 여과한 후에 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→60:40)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 담황색 비정질상 물질(597mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(185mg)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 60% 수소화나트륨(27mg)을 가하고, 실온에서 20분 교반하고, 다음으로 요오드화메틸(60μL)을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-1-메틸피롤리딘-2-온을 무색 분말(180mg)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-1-메틸피롤리딘-2-온(152mg)의 1,4-디옥산(6mL) 용액에 48% 브롬화수소산(3mL)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→98:2)로 정제하여, 무색 분말(151mg)을 얻었다. 이것을 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 무색 분말(99mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00808
실시예 4-147
3-클로로-6-{(E)-2-[(2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-27에서 얻어진 (5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-[(E)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]피롤리딘-2-온(543mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 용액에 6-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘(361mg), 불화세슘(246mg), 요오드화구리(170mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(92mg)을 가하고, 65℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하고, 셀라이트 여과한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→0:1)로 정제하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 황색 유상 물질(268mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(프로판-2-일)페닐]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-16 및 실시예 4-146 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(65mg, 65%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00809
4-tert-부틸페닐보론산 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르((4-tert-부틸-2-메톡시페닐)보론산, 나프탈렌-2-일보론산, 나프탈렌-1-일보론산, 비페닐-4-일보론산, (4-페녹시페닐)보론산, (3-카르바모일페닐)보론산, [4-(벤질옥시)페닐]보론산, {4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}보론산, 1-프로판-2-일-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]요소(참고예 5-45), 2-[4-(디플루오로메틸)-3-(메틸술포닐)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-9))를 사용하는 것 외에는, 실시예 4-146 (1) 및 (3)과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-148 내지 4-157의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-148
6-{(E)-1-(4-tert-부틸-2-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(100mg, 57%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00810
실시예 4-149
3-클로로-6-{(E)-1-(나프탈렌-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(45mg, 82%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00811
실시예 4-150
3-클로로-6-{(E)-1-(나프탈렌-1-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(68mg, 52%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00812
실시예 4-151
6-{(E)-1-(비페닐-4-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(80mg, 57%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00813
실시예 4-152
3-클로로-6-[(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(4-페녹시페닐)에테닐]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(81mg, 55%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00814
실시예 4-153
3-{(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤즈아미드
표제 화합물을 무색 분말(40mg, 37%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00815
실시예 4-154
6-{(E)-1-[4-(벤질옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 황색 분말(45mg, 35%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00816
실시예 4-155
N-(4-{(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}페닐)메탄술폰아미드
표제 화합물을 회색 분말(79mg, 92%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00817
실시예 4-156
1-(4-{(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}페닐)-3-프로판-2-일 요소
표제 화합물을 무색 분말(58mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00818
실시예 4-157
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메틸)-3-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(46mg, 42%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00819
4-tert-부틸페닐보론산 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르([4-(메틸술피닐)페닐]보론산, [4-(메틸카르바모일)페닐]보론산, (4-카르바모일페닐)보론산)을 사용하고, (5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(참고예 4-18) 대신에, 6-{(Z)-1-브로모-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온(참고예 4-19)을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-146 (1)과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-158 내지 4-160의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-158
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(메틸술피닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(7.7mg, 6.5%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00820
실시예 4-159
4-{(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-N-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 무색 분말(11mg, 10%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00821
실시예 4-160
4-{(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤즈아미드
표제 화합물을 무색 분말(2mg, 4.4%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00822
실시예 4-161
4-{(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-N,N-디메틸벤즈아미드
(1) 4-tert-부틸페닐보론산 대신에 4-카르복시페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-146 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 4-{(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤조산을 차색 유상 물질(131mg, 97%)로서 얻었다.
(2) 4-{(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤조산(131mg)의 클로로포름과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합 용액(4mL, 3:1)에 디메틸아민염산염(43mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(121mg), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(97mg) 및 트리에틸아민을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→80:20)로 정제하여, 4-{(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-N,N-디메틸벤즈아미드를 차색 유상 물질(139mg, 99%)로서 얻었다.
(3) 4-{(E)-1-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-146 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 묽은 차색 분말(5mg, 3%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00823
실시예 4-162
6-{(E)-1-(4-tert-부틸-2-히드록시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온
6-{(E)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온 대신에 실시예 4-148에서 얻어진 6-{(E)-1-(4-tert-부틸-2-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-클로로피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-145와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(35mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00824
실시예 4-163
N-(3-{(E)-1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}페닐)아세트아미드
4-tert-부틸페닐보론산 대신에 (3-아세트아미드페닐)보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-146 (1) 및 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하고, 얻어진 조 생성물에 무수 아세트산(0.5mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 1M 염산에 옮기고, 아세트산에틸로 추출을 행하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 분말상 물질(6.0mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00825
실시예 4-164
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-메톡시피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-26에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(604mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 용액에 참고예 4-33에서 얻어진 6-요오도-3-메톡시-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘(657mg), 불화세슘(269mg), 요오드화구리(185mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(102mg)을 가하고, 65℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하고 셀라이트 여과한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1→1:1)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-{5-메톡시-6-[(4-메톡시벤질)옥시]-피리딘-2-일}에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 황색 유상 물질(449mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-{5-메톡시-6-[(4-메톡시벤질)옥시]-피리딘-2-일}에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(202mg)의 클로로포름(4mL) 용액에 물(0.2mL), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(72mg)을 가하고, 65℃에서 21시간 교반하였다. 클로로포름을 가하고, 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0→95:5→9:1)로 정제하여, 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-메톡시피리딘-2(1H)-온(65mg)을 얻었다.
(3) 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-메톡시피리딘-2(1H)-온(65mg)의 트리플루오로아세트산(2mL) 용액에 아니솔(1mL)을 가하고, 80℃에서 9시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0→9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 분말(29mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00826
실시예 4-165
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-26에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(609mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 용액에 참고예 4-34에서 얻어진 3-(디플루오로메톡시)-6-요오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘(727mg), 불화세슘(270mg), 요오드화구리(187mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(103mg)을 가하고, 75℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하고 셀라이트 여과한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→1:1)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-{5-(디플루오로메톡시)-6-[(4-메톡시벤질)옥시]-피리딘-2-일}에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 검상 물질(511mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-{5-(디플루오로메톡시)-6-[(4-메톡시벤질)옥시]-피리딘-2-일}에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(511mg)의 클로로포름(8mL) 용액에 물(0.4mL), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(1.72g)을 가하고, 65℃에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:0→1:1→클로로포름:메탄올=1:0→95:5→9:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(96mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00827
실시예 4-166
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(프로판-2-일옥시)피리딘-2(1H)-온
6-요오도-3-메톡시-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘 대신에 참고예 4-35에서 얻어진 6-요오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-(프로판-2-일옥시)피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-164 (1) 및 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(170mg, 60%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00828
실시예 4-167
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-프로폭시피리딘-2(1H)-온
6-요오도-3-메톡시-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘 대신에 참고예 4-32에서 얻어진 6-요오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]-3-프로폭시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-164 (1) 및 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(170mg, 73%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00829
실시예 4-168
3-(시클로펜틸옥시)-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 질소 분위기하에 참고예 4-29에서 얻어진 (5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-{(E)-2-(트리부틸스타나닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(184mg), 참고예 4-37에서 얻어진 3-(시클로펜틸옥시)-6-요오도-2-메톡시피리딘(169mg), 불화세슘(80mg), 요오드화구리(60mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30mg)을 가하고, 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물, 아세트산에틸을 가하고 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=19:1→1:1)로 정제하여, (5R)-5-{(E)-2-[5-(시클로펜틸옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 옅은 황색 유상 물질(184mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-[5-(시클로펜틸옥시)-6-메톡시피리딘-2-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(184mg)의 1,4-디옥산(2mL) 용액에 48% 브롬화수소산(3mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사의 트리플루오로아세트산(4mL), 아니솔(2mL) 용액을 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1→4:1)로 정제한 후, 아세트산에틸-디에틸에테르-헥산으로 분말화시켜, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(59mg, 47%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00830
실시예 4-169
6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(3-히드록시프로폭시)피리딘-2(1H)-온
참고예 4-38에서 얻어진 3-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)-6-요오도-2-메톡시피리딘 및 참고예 4-28에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-168 (1) (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 옅은 차색 비정질상 물질(56mg, 69%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00831
실시예 4-170
3-(3-히드록시프로폭시)-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
3-(시클로펜틸옥시)-6-요오도-2-메톡시피리딘 대신에 참고예 4-38에서 얻어진 3-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)-6-요오도-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-168 (1) (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(47mg, 58%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00832
실시예 4-171
3-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
3-(시클로펜틸옥시)-6-요오도-2-메톡시피리딘 대신에 참고예 4-39에서 얻어진 3-(3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로폭시)-6-요오도-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-168 (1) (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(8mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00833
실시예 4-172
3-시클로프로필-6-{(Z)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
참고예 4-20에서 얻어진 6-브로모-3-시클로프로필-2-메톡시피리딘 및 참고예 4-30에서 얻어진 (5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-{(E)-2-(트리부틸스타나닐)-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-168 (1) (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(45mg, 10%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00834
실시예 4-173
3-아미노-6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 질소 분위기하에 참고예 4-26에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(296mg), 참고예 4-31 (1)에서 얻어진 6-요오도-2-메톡시피리딘-3-아민(220mg), 불화세슘(135mg), 요오드화구리(93mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50mg)을 가하고 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물, 아세트산에틸을 가하고, 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:4)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 옅은 차색 비정질상 물질(152mg, 68%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(198mg)의 트리플루오로아세트산(4mL), 아니솔(2mL) 용액을 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:4)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 옅은 차색 고체(61mg, 44%)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[(E)-2-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(20mg)의 1,4-디옥산(1mL) 용액에 48% 브롬화수소산(0.5mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→4:1)로 정제하고, 클로로포름-아세트산에틸로 결정화시켜, 표제 화합물을 옅은 차색 분말(8mg, 44%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00835
실시예 4-174
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(디메틸아미노)피리딘-2(1H)-온
(1) 빙냉하에 실시예 4-173 (2)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(40mg)의 아세토니트릴(2mL) 용액에 37% 포름아미드 수용액(40μL)을 가하고 10분 교반하였다. 여기에, 수소화트리아세톡시붕소나트륨(120mg)을 가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거한 후, (5R)-5-{(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-[5-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온을 황색 유상 물질(41mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-[5-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온(41mg)의 1,4-디옥산(1mL) 용액에 48% 브롬화수소산(0.5mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→4:1)로 정제하고, 클로로포름-아세트산에틸로 결정화시켜, 표제 화합물을 옅은 황색 분말(11mg, 26%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00836
실시예 4-175
3-아세틸-6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 질소 분위기하에 참고예 4-26에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(1.00g), 참고예 4-40에서 얻어진 1-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)에타논(674mg), 불화세슘(447mg), 요오드화구리(308mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(170mg)을 가하고 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물, 아세트산에틸을 가하고 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-아세틸-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 담황색 비정질상 물질(773mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-아세틸-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(300mg)의 1,4-디옥산(3.0mL) 용액에 48% 브롬화수소산(3.0mL)을 가하고 65℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사(278mg)의 트리플루오로아세트산(1mL) 용액에 아니솔(2mL)을 가하고, 80℃에서 4.5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0→9:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말(103mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00837
실시예 4-176
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온
(1) 실시예 4-175 (1)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-아세틸-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(773mg)의 메탄올 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨(108mg)을 가하고 40분 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:0→1:1)로 정제하여, (5R)-5-{(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-[5-(1-히드록시에틸)-6-메톡시피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(388mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-[5-(1-히드록시에틸)-6-메톡시피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(100mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에 빙냉하에 수소화나트륨(22mg, 오일 중 60%)을 가하고 동온도에서 15분 교반하였다. 실온으로 승온하고, 이황화탄소(66.7μL)를 가하고, 30분 교반하였다. 요오드화메틸(68.5μL)을 가하고, 3.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하여, O-[1-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-일)에틸]S-메틸 카르보노디티오에이트를 무색 유상 물질(109mg)로서 얻었다.
(3) O-[1-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-일)에틸]S-메틸 카르보노디티오에이트(109mg)의 톨루엔(2mL) 용액에 수소화트리부틸주석(91μL), 아조비스이소부티로니트릴(8.5mg)을 가하고, 120℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(65mg)로서 얻었다.
(4) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-에틸-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(59mg)의 1,4-디옥산(0.6mL) 용액에 48% 브롬화수소산(0.6mL)을 가하고 65℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→3:1)로 정제하여, 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온을 무색 유상 물질(49mg)로서 얻었다.
(5) 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-에틸피리딘-2(1H)-온(49mg)의 트리플루오로아세트산(0.5mL) 용액에 아니솔(0.25mL)을 가하고, 65℃에서 7시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 가하고, 5시간 더 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0→9:1)로 정제하였다. 얻어진 결정(25mg)을 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 분말(20mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00838
실시예 4-177
3-브로모-6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
참고예 4-42에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 옅은 황색 비정질상 물질(13mg, 21%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00839
실시예 4-178
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-페닐피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-42에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(80mg)의 1,4-디옥산(1.5mL)-물(0.5mL) 용액에, 페닐보론산(57mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19mg), 트리(2-푸릴)포스핀(32mg), 탄산세슘(151mg)을 가하고, 외온 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후 아세트산에틸로 희석하고 여과하였다. 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→3:2)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(6-메톡시-5-페닐피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 오렌지색 유상 물질(81mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(6-메톡시-5-페닐피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(81mg)의 1,4-디옥산(2mL) 용액에 48% 브롬화수소산(1mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→4:1)로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로 고화시켜, 목적물을 옅은 황색 비정질상 물질(41mg, 43%,(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00840
페닐보론산 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르(피리딘-4-일보론산, 피리딘-3-일보론산, 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸, 1-(2-메틸프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-옥사졸)을 사용하는 것 외에는 실시예 4-178 (1) (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-179 내지 4-184의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-179
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3,4'-비피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 옅은 황색 비정질상 물질(37mg, 37%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00841
실시예 4-180
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3,3'-비피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 옅은 황색 비정질(39mg, 55%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00842
실시예 4-181
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 옅은 오렌지색 비정질상 물질(17mg, 16%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00843
실시예 4-182
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 옅은 황색 비정질상 물질(13mg, 21%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00844
실시예 4-183
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 옅은 황색 비정질상 물질(46mg, 64%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00845
실시예 4-184
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(1,2-옥사졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 옅은 황색 비정질상 물질(16mg, 31%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00846
실시예 4-185
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-페녹시피리딘-2(1H)-온
(1) 질소 분위기하에 참고예 4-42에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(100mg), 페놀(43mg)의 N-메틸피롤리딘(2mL) 용액에 탄산세슘(151mg)을 가하고 실온에서 5분 교반하였다. 여기에, 요오드화구리(22mg), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온(10mg)을 가하고, 120℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하고, 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:4)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(6-메톡시-5-페녹시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온 및 (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온의 혼합물(61mg)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(6-메톡시-5-페녹시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온 및 (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온의 혼합물(61mg)의 1,4-디옥산(1mL) 용액에 48% 브롬화수소산(2mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(워터스 선파이어 19x150mm 5㎛, 유속:20mL/min, 용리액:A=아세토니트릴, B=0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 구배:10 내지 90%)로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로 고화시켜, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(22mg, 22%(2공정))로서 얻었다. 또한, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온의 조 생성물(15mg)을 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00847
실시예 4-186
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
실시예 4-185 (2)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온의 조 생성물(15mg)의 1,4-디옥산(1mL) 용액에 48% 브롬화수소산(0.5mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→4:1)로 정제하였다. 아세트산에틸-헥산으로 분말화시켜, 표제 화합물을 오렌지색 분말(2mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00848
페놀 대신에 각각 대응하는 페놀류(p-크레졸, 4-클로로페놀, 4-(트리플루오로)페놀)을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-185 (1) (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-187 내지 4-189의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-187
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(4-메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(17mg, 17%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00849
실시예 4-188
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(4-클로로페녹시)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(9mg, 8%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00850
실시예 4-189
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(3mg, 2%,(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00851
실시예 4-190
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(4-히드록시부틸)피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-42 (1)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(300mg)의 1,4-디옥산(3mL)-물(1mL) 용액에, 트랜스-4-(tert-부틸디메틸실록시)-1-부텐-1-일보론산피나콜에스테르(296mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(48mg), 트리(2-푸릴)포스핀(73mg), 탄산세슘(354mg)을 가하고, 외온 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과를 행하였다. 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→3:2)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-{5-[(1E)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-1-엔-1-일]-6-메톡시피리딘-2-일}-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 황색 유상 물질(399mg, 100%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-{5-[(1E)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-1-엔-1-일]-6-메톡시피리딘-2-일}-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(226mg)의 메탄올(5mL) 용액에 10% 팔라듐-활성 탄소(50mg), 브롬화아연(II)(25mg)을 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트 여과하였다. 여과액을 물, 포화 식염수로 순차세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3→1:9)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)-6-메톡시피리딘-2-일]-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(140mg, 62%)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)-6-메톡시피리딘-2-일]-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(24mg)의 1,4-디옥산(1mL) 용액에 48% 브롬화수소산(0.5mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 트리플루오로아세트산(2mL), 아니솔(1mL) 용액을 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1→4:1), 분취 HPLC(워터스 선파이어 19x150mm 5㎛, 유속:20mL/min, 용리액:A=아세토니트릴, B=0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 구배:10 내지 90%)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(4mg, 26%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00852
실시예 4-191
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-[4-(디메틸아미노)부틸]피리딘-2(1H)-온
(1) (5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)-6-메톡시피리딘-2-일]-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(140mg)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(1mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:10)로 정제하여, (5R)-5-{(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-[5-(4-히드록시부틸)-6-메톡시피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(101mg, 86%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-[5-(4-히드록시부틸)-6-메톡시피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(144mg)의 클로로포름(2mL) 용액에 트리에틸아민(50μL), 메탄술포닐클로라이드(25μL)를 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 여기에 트리에틸아민(50μL), 메탄술포닐클로라이드(25μL)를 더 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하여, 4-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-일)부틸 메탄술포네이트를 조 생성물로서 얻었다. 4-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-일)부틸 메탄술포네이트에 2M의 디메틸아민(메탄올 용액)(3mL)을 가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거한 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→4:1)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-{5-[4-(디메틸아미노)부틸]-6-메톡시피리딘-2-일}에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-{5-[4-(디메틸아미노)부틸]-6-메톡시피리딘-2-일}에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온의 1,4-디옥산(2mL) 용액에 48% 브롬화수소산(1.5mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사의 트리플루오로아세트산(4mL), 아니솔(2mL) 용액을 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 옮기고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1→3:1)로 정제하고, 디에틸에테르-헥산으로 고화시켜, 표제 화합물을 옅은 황색 비정질상 물질(13mg, 12%(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00853
트랜스-4-(tert-부틸디메틸실록시)-1-부텐-1-일보론산피나콜에스테르 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르((1E)-프로프-1-엔-1-일보론산, (1E)-펜트-1-엔-1-일보론산, 시클로펜트-1-엔-1-일보론산, [(E)-2-시클로헥실에테닐]보론산, [(E)-2-페닐에테닐]보론산, [(1E)-3-페닐프로프-1-엔-1-일]보론산, tert-부틸(디메틸){[(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일]옥시}실란)을 사용하는 것 외에는 실시예 4-190 (1) 내지 (3)과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-192 내지 4-198의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-192
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(6.1mg, 6%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00854
실시예 4-193
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-펜틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(4mg, 4%(4공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00855
실시예 4-194
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로펜틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(15mg, 14%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00856
실시예 4-195
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(2-시클로헥실에틸)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(19mg, 16%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00857
실시예 4-196
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 황색 분말(13mg, 11%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00858
실시예 4-197
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(3-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(30mg, 46%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00859
실시예 4-198
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(3-히드록시프로필)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(14mg, 26%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00860
(5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온 대신에, (5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(참고예 4-28) 및 (5R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-{(E)-2-(트리부틸스타나닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(참고예 4-29)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-190 (1) 내지 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 실시예 4-199, 200의 화합물을 합성하였다.
실시예 4-199
6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(4-히드록시부틸)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(50mg, 32%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00861
실시예 4-200
3-(4-히드록시부틸)-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
무색 비정질상 물질(39mg, 28%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00862
실시예 4-201
3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)프로판아미드
(1) 질소 분위기하에 참고예 4-26에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(471mg), 참고예 4-41에서 얻어진 3-(6-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)프로판산 tert-부틸(436mg), 불화세슘(209mg), 요오드화구리(144mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4.5mL) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(80mg)을 가하고 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물, 아세트산에틸을 가하고, 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, tert-부틸 3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트를 차색 유상 물질(293mg)로서 얻었다.
(2) tert-부틸 3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트(293mg)의 트리플루오로아세트산(2mL) 용액에 아니솔(1mL)을 가하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0→9:1)로 정제하여, 3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-일)프로판산을 무색 비정질상 물질(172mg)로서 얻었다.
(3) 3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-일)프로판산(172mg)의 1,4-디옥산(1.7mL) 용액에 48% 브롬화수소산(1.7mL)을 가하고 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)프로판산을 황색 유상 물질(153mg)로서 얻었다.
(4) 3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)프로판산(77.8mg)의 테트라히드로푸란(1.6mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(24.8mg)을 가하고, 또한 28% 암모니아수(0.2mL)를 가하고, 15시간 교반하였다. 반응계를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)프로판아미드를 무색 비정질상 물질(82.6mg)로서 얻었다.
(5) 3-(6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)프로판아미드(82.6mg)의 트리플루오로아세트산(0.6mL) 용액에 아니솔(0.3mL)을 가하고, 80℃에서 19시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0→9:1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 유상 물질(14mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00863
실시예 4-202
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
(1) 참고예 4-42 (1)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(90mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 시안화구리(27mg)를 가하고, 외온 180℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴(32mg, 40%)을 얻었다.
(2) 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴(32mg)의 아니솔(1mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 85℃에서 철야 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→1:5)로 정제한 화합물을 1,4-디옥산(1mL)에 녹이고, 48% 브롬화수소산(1mL)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:5→클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여, 표제 화합물(8mg, 36%)을 무색 개체로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00864
실시예 4-203 4-204
6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(1-히드록시시클로부틸)피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-42 (1)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(100mg)을 테트라히드로푸란(5mL)에 녹이고, -78℃에서 n-부틸리튬을 가하였다. 30분간 교반한 후, 시클로부타논을 적하하였다. 또한, 30분간 교반한 후, 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 5-{2-(4-tert-부틸페닐)-2-[5-(1-히드록시시클로부틸)-6-메톡시피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)(35mg)을 얻었다.
(2) 5-{2-(4-tert-부틸페닐)-2-[5-(1-히드록시시클로부틸)-6-메톡시피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)(35mg)의 아니솔(1mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 85℃에서 철야 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→1:5)로 정제한 화합물을 1,4-디옥산(1mL)에 녹이고, 48% 브롬화수소산(1mL)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(워터스 선파이어 19x150mm 5um, 유속:20mL/min, 용리액:A=아세토니트릴, B=0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 구배:10 내지 90%)로 정제하여, 표제 화합물의 한쪽 이성체(A)(1mg, 8%) 및 또 한쪽의 이성체(B)(1.0mg, 8%)를 무색 분말로서 얻었다.
이성체(A)
Figure 112012044372658-pct00865
이성체(B)
Figure 112012044372658-pct00866
실시예 4-205
3-벤질-6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-42 (2)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(30mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 0.05M 벤질아연(II) 브롬화물(385μL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(8.0mg), 트리(2-푸릴)포스핀(15mg)을 가하고, 마이크로웨이브 조사하에 110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→1:0)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-벤질-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(23mg)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-벤질-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(23mg)의 1,4-디옥산(2mL) 용액에, 48% 브롬화수소산(1mL)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(워터스 선파이어 19x150mm 5㎛, 유속:20mL/min, 용리액:A=아세토니트릴, B=0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 구배:10 내지 90%)로 정제하여, 표제 화합물(11mg, 50%)을 무색 개체로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00867
실시예 4-206
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(메틸술파닐)피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-42 (1)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(150mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에 나트륨티오메톡시드(44mg)를 가하고 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→0:10)로 정제하여, (5R)-5-{(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-[6-메톡시-5-(메틸술파닐)피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(53mg, 34%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-[6-메톡시-5-(메틸술파닐)피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(53mg)의 1,4-디옥산(2mL) 용액에 48% 브롬화수소산(1.5mL)을 가하고 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사의 트리플루오로아세트산(4mL), 아니솔(2mL) 용액을 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1→3:1), 분취 HPLC(워터스 선파이어 19x150mm 5㎛, 유속:20mL/min, 용리액:A=아세토니트릴, B=0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 구배:10 내지 90%)로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로 분말화시켜, 표제 화합물을 무색 분말(10mg, 27%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00868
실시예 4-207 4-208
3-시클로프로필-6-{(1R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온(실시예 4-207)
3-시클로프로필-6-{(1S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온(실시예 4-208)
(1) (5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(300mg), 3,4-디클로로페닐붕산(340mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(81mg), 트리(2-푸릴)포스핀(124mg) 및 탄산세슘(867mg)의 혼합물에 1,4-디옥산(4mL) 및 물(0.5mL)을 가하고, 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 불용물을 셀라이트 여과한 후에 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50→0:100)로 정제하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(3,4-디클로로페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(250mg, 69%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(3,4-디클로로페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(100mg)의 메탄올(3mL) 용액에 브롬화아연(20mg) 및 10% 팔라듐-활성 탄소(40mg)를 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 농축하여, (5R)-5-[2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(3,4-디클로로페닐)에틸]피롤리딘-2-온의 조 생성물을 비정질상 물질(120mg)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(3,4-디클로로페닐)에틸]피롤리딘-2-온(120mg)의 1,4-디옥산(4mL) 용액에 48% 브롬화수소산(2mL)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물을 갈색 비정질상 물질(78mg)로서 얻었다. 이것을 키랄 HPLC 칼럼(키랄팩 IB, 헥산:에탄올=20:80 v/v, 40℃, 10mL/min, 210nm)으로 분취하여, 3-시클로프로필-6-{(1R)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온을 무색 비정질상 물질(33mg)로서, 3-시클로프로필-6-{(1S)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온을 무색 비정질상 물질(21mg)로서 얻었다.
실시예 4-207;
Figure 112012044372658-pct00869
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.670min.
실시예 4-208;
Figure 112012044372658-pct00870
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 9.879min.
실시예 4-209 4-210
3-시클로프로필-6-{1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
(1) 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-207, 208 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 무색 비정질 물질(240mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)에테닐]피롤리딘-2-온(240mg)의 메탄올(3mL) 용액에 10% 팔라듐-활성 탄소(50mg)를 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여, (5R)-5-[2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]피롤리딘-2-온을 비정질상 물질(200mg)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-[2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)에틸]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-207, 208 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물을 황색 비정질상 물질(78mg)로서 얻었다. 이것을 키랄 HPLC 칼럼(키랄팩 IB, 헥산:에탄올=30:70 v/v, 40℃, 10mL/min, 210nm)으로 분취하여, 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(50mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(45mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00871
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.949min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00872
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 7.756min.
각각 대응하는 보론산((3-클로로-4-플루오로페닐)보론산, (4-클로로-3-메틸페닐)보론산, (3-클로로-4-메틸페닐)보론산, (4-클로로-3-플루오로페닐)보론산, [3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, [4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산, (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산, 2-[3-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-5), (4-클로로-3-메톡시페닐)보론산, [4-(디플루오로메톡시)페닐]보론산, 2-[4-(디플루오로메틸)-3-메틸페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-7), 2-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-6))을 사용하여, 실시예 4-207, 208 또는 실시예 4-209, 210과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-211 내지 4-234의 화합물군을 얻었다.
실시예 4-211 4-212
6-{1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(65mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(37mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00873
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.360min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00874
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 7.915min.
실시예 4-213 4-214
6-{1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=20:80)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(33mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(21mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00875
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.503min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00876
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 8.440min.
실시예 4-215 4-216
6-{1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=20:80)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(48mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(35mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00877
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.520min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00878
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 9.608min.
실시예 4-217 4-218
6-{1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(50mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(33mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00879
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.820min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00880
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 9.481min.
실시예 4-219 4-220
3-시클로프로필-6-{1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(68mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(36mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00881
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.098min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00882
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 7.120min.
실시예 4-221 4-222
6-{1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(87mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(42mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00883
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.100min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00884
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 7.961min.
실시예 4-223 4-224
3-시클로프로필-6-{1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(40mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(24mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00885
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.246min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00886
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=40:60 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 6.970min.
실시예 4-225 4-226
6-{1-[3-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(70mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(40mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00887
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=30:70 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 6.895min.
디아스테레오머(B);
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=30:70 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 8.434min.
실시예 4-227 4-228
6-{1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(52mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(29mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00889
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 5.090min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00890
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 8.486min.
실시예 4-229 4-230
3-시클로프로필-6-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(59mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(35mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00891
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.742min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00892
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 7.778min.
실시예 4-231 4-232
3-시클로프로필-6-{1-[4-(디플루오로메틸)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(65mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(50mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00893
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.923min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00894
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 9.239min.
실시예 4-233 4-234
3-시클로프로필-6-{1-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(40mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(40mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00895
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.843min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00896
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 9.704min.
실시예 4-235 4-236
3-클로로-6-{1-(4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
실시예 4-48 (1)에서 얻어진 (5R)-5-[2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하고, 요오드화메틸을 사용하는 대신에 요오드화에틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-16 (2) (3) 및 4-209, 210 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물을 무색 비정질상 물질(240mg)로서 얻었다. 이것을 키랄 HPLC(키랄셀 OD-H, 40℃, 유속 7mL/min, 에탄올:헥산=0:100)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(38mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(35mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00897
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:i-PrOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 9.196min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00898
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:i-PrOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 11.535min.
실시예 4-235, 236과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-237 내지 4-241의 화합물군을 얻었다.
실시예 4-237 4-238
3-클로로-6-{1-[4-에톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
키랄셀 OD-H(40℃, 유속 7mL/min, 에탄올:헥산=0:100)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(60mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(40mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00899
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), EtOH v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 7.749min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00900
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), EtOH v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 10.645min.
실시예 4-239 4-240
3-클로로-6-{1-(4-에톡시-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
키랄셀 OD-H(40℃, 유속 7mL/min, 에탄올:헥산=0:100)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(38mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(21mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00901
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:i-PrOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 8.549min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00902
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:i-PrOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 10.983min.
실시예 4-241
3-클로로-6-{1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
키랄셀 OD-H(40℃, 유속 7mL/min, 에탄올:헥산=0:100)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머를 무색 비정질상 물질(19mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00903
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:i-PrOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 8.798min.
실시예 4-242 4-243
6-{2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-프로필피리딘-2(1H)-온
실시예 4-99에서 얻어진 3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-207, 208 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물을 무색 비정질상 물질(50mg)을 얻었다.
키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(21mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(21mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00904
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 3.957min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00905
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 5.234min.
실시예 4-244 4-245
6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-메톡시피리딘-2(1H)-온
실시예 4-164에서 얻어진 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-메톡시피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-207, 208 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물을 얻었다. 그것을 키랄 HPLC 칼럼(키랄셀 OD-H,헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 7.0mL/min, 210nm)으로 분취하여, 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(9.5mg)로서, 또한 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 분말(11.9mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00906
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:EtOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 5.136min
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00907
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:EtOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 6.333min.
실시예 4-246 4-247
6-{-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2(1H)-온
실시예 4-165에서 얻어진 6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-207, 208 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물을 얻었다. 그것을 키랄 HPLC 칼럼(키랄셀 OD-H, 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 7.0mL/min, 210nm)으로 분취하여, 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(20mg)로서, 또한 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 분말(24mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00908
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:EtOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.094min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00909
키랄셀 OD-H 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:EtOH=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 5.620min.
실시예 4-98 내지 4-247의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 16-1>
Figure 112012044372658-pct00910
<표 16-2>
Figure 112012044372658-pct00911
<표 16-3>
Figure 112012044372658-pct00912
<표 16-4>
Figure 112012044372658-pct00913
<표 16-5>
Figure 112012044372658-pct00914
<표 16-6>
Figure 112012044372658-pct00915
<표 16-7>
Figure 112012044372658-pct00916
<표 16-8>
Figure 112012044372658-pct00917
<표 16-9>
Figure 112012044372658-pct00918
<표 16-10>
Figure 112012044372658-pct00919
<표 16-11>
Figure 112012044372658-pct00920
실시예 4-248 4-249
3-시클로프로필-6-{2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온
(1) 4-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 담록색 고체(167mg, 70%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=40:60)로 분리하고, 유지 시간 11분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(47mg, 29%(2공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 23분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(39mg, 24%(2공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00921
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00922
실시예 4-250 4-251
6-{1-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-55에서 얻어진 (4-{[tert-부틸(디메틸실릴]옥시}-3-클로로페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)(173mg, 58%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 18분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(42mg, 33%(2공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 54분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(30mg, 23%(2공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00923
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00924
실시예 4-252 4-253
6-{1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(1) 4-클로로페닐보론산을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-248, 249 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 담황색 비정질상 물질(219mg, 100%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 5분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(17mg, 15%(2공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 43분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(14mg, 13%(2공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00925
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00926
실시예 4-254 4-255
6-{1-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(1) 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-248, 249 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(154mg, 40%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 14분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(45mg, 30%(2공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 51분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(51mg, 34%(2공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00927
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00928
실시예 4-256
3-클로로-6-{(E)-1-(4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-91에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸페닐)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)(287mg, 73%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(33mg, 33%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00929
실시예 4-257
3-클로로-6-{(E)-1-(3-클로로-4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-90에서 얻어진 (3-클로로-4-에틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-256 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(3-클로로-4-에틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 무색 비정질상 물질(394mg, 81%)로서 얻었다. 또한, (5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-에틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(72mg, 15%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-에틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(39mg, 56%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00930
실시예 4-258
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
참고예 1-92에서 얻어진 [3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-256과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(65mg, 21%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00931
실시예 4-259
6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
참고예 1-93에서 얻어진 [6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-256과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(70mg, 29%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00932
실시예 4-260
6-{(E)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
참고예 1-94에서 얻어진 (3-클로로-4-메톡시페닐)(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-256과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(25mg, 17%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00933
실시예 4-261
3-클로로-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-146 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(134mg, 75%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(57mg, 46%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00934
3-(트리플루오로메틸)페닐보론산의 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산, 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘(참고예 5-12), 2-[4-(3-메톡시프로필)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-28))를 사용하는 것 외에는, 실시예 4-261과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여 실시예 4-262 내지 4-264의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-262
3-클로로-6-{(E)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
탄산세슘을 사용하는 대신에 탄산칼슘을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체(23mg, 13%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00935
실시예 4-263
3-클로로-6-{(E)-1-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(53mg, 30%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00936
실시예 4-264
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(3-메톡시프로필)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(31mg, 60%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00937
실시예 4-265
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 5-11에서 얻어진 5,5-디메틸-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보리난을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 무색 고체(61mg, 45%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(30mg, 51%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00938
5,5-디메틸-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보리난 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르(4-클로로-2-플루오로페닐보론산, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산, 2-(4-시클로프로필페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-13), 2-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-14), 2-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-15), 2-(3-클로로-4-에틸페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-17), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-27), 2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-29), 5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐보론산, 3-플루오로-4-이소프로폭시페닐보론산, 4-이소프로폭시페닐보론산)을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-265와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-266 내지 4-276의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-266
6-{(E)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(40mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00939
실시예 4-267
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(24mg, 19%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00940
실시예 4-268
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-시클로프로필페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(33mg, 11%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00941
실시예 4-269
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(111mg, 75%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00942
실시예 4-270
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(97mg, 58%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00943
실시예 4-271
6-{(E)-1-(3-클로로-4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(67mg, 45%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00944
실시예 4-272
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(39mg, 47%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00945
실시예 4-273
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(15mg, 10%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00946
실시예 4-274
6-{(E)-1-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(34mg, 24%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00947
실시예 4-275
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 담황색 고체(36mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00948
실시예 4-276
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(17mg, 25%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00949
실시예 4-277
3-클로로-6-{(E)-1-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
(1) 4-(히드록시메틸)페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-261 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(히드록시메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온을 무색 비정질상 물질(142mg, 88%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(히드록시메틸)페닐]에테닐}피롤리딘-2-온(142mg)의 아세토니트릴(1.5mL) 용액에 클로로트리메틸실란(0.123mL), 요오드화칼륨(263mg)을 실온하에 순차 가한 후, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올:아세트산에틸=1:10)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체(19mg, 14%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00950
실시예 4-278
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
참고예 4-24에서 얻어진 (5R)-5-[(Z)-2-브로모-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온, 참고예 5-31에서 얻어진 2-[3-클로로-4-(시클로펜틸옥시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-277과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 고체(50mg, 77%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00951
2-[3-클로로-4-(시클로펜틸옥시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르(4-프로폭시페닐보론산, 3-클로로-4-프로폭시페닐보론산, 2-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-32), 2,3-디플루오로-4-에톡시벤젠보론산, 2-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-33), (4-에톡시-3-플루오로)페닐보론산, 4-시아노페닐보론산, (2-클로로-4-에톡시)페닐보론산, 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-36), 3-시아노-4-플루오로페닐보론산)을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-278과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-279 내지 4-288의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-279
3-시클로프로필-6-[(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(4-프로폭시페닐)에테닐]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(19mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00952
실시예 4-280
6-{(E)-1-(3-클로로-4-프로폭시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(44mg, 44%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00953
실시예 4-281
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(53mg, 71%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00954
실시예 4-282
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(22mg, 29%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00955
실시예 4-283
6-{(E)-1-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 고체(30mg, 30%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00956
실시예 4-284
3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(25mg, 35%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00957
실시예 4-285
4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤조니트릴
표제 화합물을 백색 고체(23mg, 28%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00958
실시예 4-286
6-{(E)-1-(2-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 담황색 고체(26mg, 41%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00959
실시예 4-287
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 백색 고체(18mg, 17%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00960
실시예 4-288
5-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 담황색 고체(80mg, 56%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00961
실시예 4-289
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(1) 질소 분위기하에 참고예 5-30에서 얻어진 4-브로모-2-클로로-1-(시클로프로필술포닐)벤젠(1.45g), 붕산트리이소프로필(5.54g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 외온 -78℃ 냉각하에 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 9.2mL)을 적하한 후, 동온도하에서 3시간 교반하였다. 1M 염산(10mL)을 가하여 반응 용액을 염기성으로 한 상태에서 클로로포름으로 추출하였다. 수층에 1M 염산(10mL)을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐보론산의 조 생성물(1.02g)을 얻었다.
(2) 3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐보론산(250mg)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-265와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(50mg, 48%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00962
실시예 4-290
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
4-(시클로프로필술포닐)페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-289 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(150mg, 60%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00963
실시예 4-291
6-{(E)-1-[4-(벤질술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
1-(벤질술포닐)-4-브로모벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(15mg, 6%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00964
실시예 4-292
4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
4-(N,N-디메틸술파모일)페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-289 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 고체(51mg, 39%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00965
실시예 4-293
6-{(E)-1-[4-(벤질술포닐)-3-클로로페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
1-(벤질술포닐)-4-브로모-2-클로로벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(120mg, 40%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct00966
실시예 4-294 4-295
3-시클로프로필-6-{1-(4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-58에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸페닐)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)(332mg, 91%)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-메틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-시클로프로필-6-{(Z)-1-(4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 백색 고체(140mg, 44%)로서 얻었다. 또한, 3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 백색 고체(78mg, 24%)로서 얻었다.
(3) 3-시클로프로필-6-{(Z)-1-(4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 14분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(55mg, 46%)로서 얻었다. 또한, 유지 시간 37분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(38mg, 32%)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00967
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00968
실시예 4-296 4-297
3-클로로-6-{1-[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
참고예 1-30에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-294, 295와 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 17분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 비정질상 물질(18mg, 6%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 35분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 비정질상 물질(19mg, 6%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00969
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00970
실시예 4-298 4-299
3-시클로프로필-6-{1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-57에서 얻어진 (5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-시클로프로필-6-{(Z)-1-[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온(95mg, 19%(2공정))을 얻었다.
(2) 3-시클로프로필-6-{(Z)-1-[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 이용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 3-시클로프로필-6-{(Z)-1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 무색 비정질상 물질(65mg, 63%)로서 얻었다.
(3) 3-시클로프로필-6-{(Z)-1-[4-(시클로프로필술파닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 이용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-294, 295 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=40:60)로 분리하고, 유지 시간 20분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(18mg, 28%)로서 얻었다. 또한, 유지 시간 35분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(18mg, 27%)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00971
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00972
실시예 4-300 4-301
6-{1-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
실시예 4-270에서 얻어진 6-{(E)-1-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-294, 295 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=25:75)로 분리하고, 유지 시간 21분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 비정질상 물질(1mg, 2%)로서 얻었다. 또한, 유지 시간 63분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 비정질상 물질(3mg, 5%)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00973
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00974
실시예 4-302 4-303
3-시클로프로필-6-{1-(4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
실시예 4-5에서 얻어진 3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-294, 295 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 13분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(25mg, 22%)로서 얻었다. 또한, 유지 시간 34분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(31mg, 27%)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00975
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00976
실시예 4-304 4-305
3-클로로-6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
실시예 4-59에서 얻어진 3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-294, 295 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=40:60)로 분리하고, 유지 시간 23분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(19mg, 12%)로서 얻었다. 또한, 유지 시간 30분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(21mg, 13%)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00977
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00978
실시예 4-306 4-307
3-시클로프로필-6-{1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
실시예 4-290에서 얻어진 6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-294, 295 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 47분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(37mg, 31%)로서 얻었다. 또한, 유지 시간 77분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(65mg, 55%)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00979
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00980
실시예 4-308 4-309
3-클로로-6-{1-(4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-9에서 얻어진 (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에틸페닐)메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-에틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 무색 비정질상 물질(460mg, 89%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-에틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(EZ 혼합물)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 14분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 비정질상 물질(168mg, 38%(2공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 24분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 비정질상 물질(124mg, 28%(2공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00981
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00982
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-에틸페닐)메타논 대신에, 각각 대응하는 케톤((5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-클로로-4-메틸페닐)메타논(참고예 1-16), (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-프로필페닐)메타논(참고예 1-18), (4-tert-부틸페닐)[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논(참고예 1-82), (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-시클로프로필페닐)메타논(참고예 1-87), (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-메틸페닐)메타논(참고예 1-91), [3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논(참고예 1-84), [3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐](5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)메타논(참고예 1-92), 3-클로로-4-에틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논(참고예 1-90))을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-308, 4-309와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-310 내지 4-325의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-310 4-311
3-클로로-6-{1-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 15분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 비정질상 물질(180mg, 36%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 28분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 비정질상 물질(141mg, 29%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00983
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00984
실시예 4-312 4-313
3-클로로-6-[2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(4-프로필페닐)에틸]피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 14분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 비정질상 물질(85mg, 23%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 26분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 비정질상 물질(71mg, 19%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00985
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00986
실시예 4-314 4-315
6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 10분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 고체(108mg, 26%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 14분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 고체(104mg, 24%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00987
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00988
실시예 4-316 4-317
3-클로로-6-{1-(4-시클로프로필페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(이너트실 ODS-3(20mm i.d.×250mm L, 지엘 사이언스사), 40℃, 유속 10mL/min, 아세토니트릴:물=37:63)로 분리하고, 유지 시간 28분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 고체(62mg, 14%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 31분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 고체(33mg, 8%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00989
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00990
실시예 4-318 4-319
3-클로로-6-{1-(4-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 15분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(70mg, 29%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 27분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(68mg, 28%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00991
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00992
실시예 4-320 4-321
6-{1-[3-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=20:80)로 분리하고, 유지 시간 19분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(9mg, 7%(3공정))로서 얻었다. 또한, 에탄올:헥산=35:65로 분리하고, 유지 시간 42분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(5mg, 4%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00993
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00994
실시예 4-322 4-323
6-{1-[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70, 17분부터 50:50)로 분리하고, 유지 시간 35분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(71mg, 4%(3공정))로서 얻었다. 또한, 에탄올:헥산=15:85로 분리하고, 유지 시간 33분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(34mg, 2%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00995
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00996
실시예 4-324 4-325
3-클로로-6-{1-(3-클로로-4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 15분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(32mg, 11%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 34분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(20mg, 6%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00997
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct00998
실시예 4-326 4-327
6-{1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 5-34에서 얻어진 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-265 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, ((5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온의 조 생성물(323mg)을 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온(323mg)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70, 20분부터 60:40, 35분부터 30:70)로 분리하고, 유지 시간 19분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(49mg, 21%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 41분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(39mg, 17%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct00999
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01000
2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르(4-에톡시페닐보론산, 5,5-디메틸-2-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-11), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산, 4-클로로-2-플루오로페닐보론산, 2-(3-클로로-4-에틸페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-17), 2-[4-(3-메톡시프로필)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-28), 2-[4-(디플루오로메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(참고예 5-29), 3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐보론산(실시예 4-289 (1)), 2-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난(참고예 5-14), 5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐보론산, 4-이소프로폭시페닐보론산, 3-플루오로-4-이소프로폭시페닐보론산, 4-프로폭시페닐보론산)를 사용하는 것 외에는, 실시예 4-326, 4-327과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-328 내지 4-353의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-328 4-329
3-시클로프로필-6-{1-(4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 16분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(25mg, 16%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 36분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(22mg, 13%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01001
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01002
실시예 4-330 4-331
3-시클로프로필-6-{1-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 12분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(38mg, 11%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 33분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(38mg, 11%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01003
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01004
실시예 4-332 4-333
3-시클로프로필-6-{1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 12분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(27mg, 9%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 30분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(18mg, 6%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01005
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01006
실시예 4-334 4-335
6-{1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 15분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(44mg, 22%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 36분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(30mg, 15%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01007
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01008
실시예 4-336 4-337
6-{1-(3-클로로-4-에틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=40:60)로 분리하고, 유지 시간 11분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 고체(41mg, 11%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 34분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 고체(18mg, 5%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01009
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01010
실시예 4-338 4-339
3-클로로-6-{1-[4-(3-메톡시프로필)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 19분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(6mg, 11%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 33분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(7mg, 12%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01011
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01012
실시예 4-340 4-341
3-시클로프로필-6-[1-[4-(디플루오로메틸)페닐]-2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸]피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=40:60)로 분리하고, 유지 시간 15분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(32mg, 11%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 30분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(24mg, 7%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01013
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01014
실시예 4-342 4-343
6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 45분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(17mg, 7%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 84분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(19mg, 8%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01015
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01016
실시예 4-344 4-345
6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 18분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(45mg, 24%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 58분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(44mg, 23%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01017
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01018
실시예 4-346 4-347
6-{1-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 17분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(31mg, 13%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 51분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(18mg, 8%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01019
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01020
실시예 4-348 4-349
3-시클로프로필-6-{2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 18분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(36mg, 17%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 31분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(23mg, 11%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01021
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01022
실시예 4-350 4-351
3-시클로프로필-6-{1-[3-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 15분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(24mg, 7%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 45분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(17mg, 5%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01023
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01024
실시예 4-352 4-353
3-시클로프로필-6-[2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-(4-프로폭시페닐)에틸]피리딘-2(1H)-온
분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 14분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 비정질상 물질(31mg, 20%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 33분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 비정질상 물질(38mg, 25%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01025
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01026
실시예 4-354 4-355
3-시클로프로필-6-{1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온
(1) (4-에톡시-3-플루오로)페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-265 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 백색 고체(289mg, 98%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-[(E)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에테닐]피롤리딘-2-온(221mg)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-[2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에틸]피롤리딘-2-온의 조 생성물(222mg)을 얻었다.
(3) (5R)-5-[2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에틸]피롤리딘-2-온(222mg)의 아세토니트릴(4.4mL) 용액에 클로로트리메틸실란(0.17mL), 요오드화칼륨(370mg)을 실온하에 가한 후, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=40:60)로 분리하고, 유지 시간 13분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(71mg, 33%(2공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 28분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(71mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01027
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01028
실시예 4-356 4-357
6-{1-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
참고예 5-32에서 얻어진 2-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하는 것 외에는 실시예 4-354, 355와 마찬가지로 반응을 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=20:80, 30분부터 40:60)로 분리하고, 유지 시간 25분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(40mg, 17%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 48분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(13mg, 6%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01029
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01030
실시예 4-358
6-{1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
(1) 실시예 4-83 (1)에서 얻어진 (5R)-5-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온)(93mg)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-80 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, (2R)-2-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 조 생성물(126mg)로서 얻었다.
(2) (2R)-2-[(Z)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸(125mg)을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-69, 70 (2) (3)과 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤)40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=10:90)로 분리하고, 유지 시간 44분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머를 백색 비정질상 물질(32mg, 34%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01031
실시예 4-248 내지 4-358의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 17-1>
Figure 112012044372658-pct01032
<표 17-2>
Figure 112012044372658-pct01033
<표 17-3>
Figure 112012044372658-pct01034
<표 17-4>
Figure 112012044372658-pct01035
<표 17-5>
Figure 112012044372658-pct01036
<표 17-6>
Figure 112012044372658-pct01037
<표 17-7>
Figure 112012044372658-pct01038
실시예 4-359
6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-43에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(200mg)의 1,4-디옥산(3mL)-물(1mL) 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸(216mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(33.7mg), 트리(2-푸릴)포스핀(51.5mg), 탄산세슘(239mg)을 가하고, 외온 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→7:3)로 정제하여, (5R)-5-{(E)-2-(4-클로로페닐)-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(125mg, 63%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(4-클로로페닐)-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온(63mg)의 1,4-디옥산(1.25mL) 용액에 48% 브롬화수소산(1.25mL)을 가하고, 65℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온을 황색 비정질상 물질(100mg, 81%)로서 얻었다.
(3) 6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온(100mg)의 트리플루오로아세트산(1mL) 용액에 아니솔(0.5mL)을 가하고, 70℃에서 5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0→9:1)로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로 재결정한 후, 표제 화합물을 담황색 분말(51.2mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01039
실시예 4-360
6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
(5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온 대신에, 참고예 4-44에서 얻어진 (5R)-5-{(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-359 (1) 내지 (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 분말(22.6mg, 14%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01040
실시예 4-361
6-{(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
(5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온 대신에, 참고예 4-42 (2)에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-tert-부틸페닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-359 (1) (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 옅은 오렌지색 비정질상 물질(37mg, 40%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01041
실시예 4-359 내지 4-361의 구조를 이하에 나타내었다.
<표 18>
Figure 112012044372658-pct01042
4-클로로페닐보론산 대신에, 각각 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르([4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]보론산, [4-(시클로프로필술파모일)페닐]보론산, [4-(프로판-2-일술파모일)페닐]보론산, {4-[(2-히드록시에틸)술파모일]페닐}보론산, 2-(4-클로로-3-에톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 4,4,5,5-테트라메틸-2-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-1,3,2-디옥사보롤란, 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드, 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드)를 사용하는 것 외에는, 실시예 4-98과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 실시예 4-362 내지 4-369의 화합물군을 합성하였다.
실시예 4-362
6-{(E)-1-[4-(아제티딘-1-일술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(52mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01043
실시예 4-363
N-시클로프로필-4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤젠술폰아미드
표제 화합물을 무색 분말(45mg, 53%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01044
실시예 4-364
4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-N-(프로판-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 무색 분말(55mg, 67%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01045
실시예 4-365
4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 무색 분말(52mg, 33%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01046
실시예 4-366
6-{(E)-1-(4-클로로-3-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 분말(40mg, 25%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01047
실시예 4-367
3-시클로프로필-6-[(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}에테닐]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 무색 비정질상 물질(29mg, 25%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01048
실시예 4-368
2-클로로-4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤젠술폰아미드
표제 화합물을 무색 분말(32mg, 21%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01049
실시예 4-369
4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-플루오로벤젠술폰아미드
표제 화합물을 무색 분말(28mg, 19%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01050
실시예 4-370 4-371
6-{1-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
3,4-디클로로페닐보론산 대신에 참고예 5-2에서 얻어진 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-207, 208과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=50:50)로 분리하여 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(75mg, 43%(3공정))로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(19mg, 11%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01051
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 4.461min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01052
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 9.686min.
실시예 4-372 4-373
6-{1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
(1) 실시예 4-359 (1)에서 얻어진 (5R)-5-{(E)-2-(4-클로로페닐)-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-359 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-(4-클로로페닐)-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온을 황색 유상 물질(218mg)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-(4-클로로페닐)-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온(122mg)의 메탄올(3mL) 용액에, 수소 가스 기류하에 10% 팔라듐-활성 탄소(60mg) 및 아세트산(2mL)을 가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 용매 증류 제거하고, (5R)-5-{2-(4-클로로페닐)-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에틸}피롤리딘-2-온의 조 생성물을 황색 유상 물질(77mg)로서 얻었다.
(3) (5R)-5-{2-(4-클로로페닐)-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물(43mg)을 얻었다. 그 혼합물을 키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=20:80)로 분리하여, 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(11mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(12mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01053
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 6.944min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01054
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 17.841min.
실시예 4-374 4-375
6-{2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
참고예 4-43에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-클로로페닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온 대신에, 참고예 4-44에서 얻어진 (5R)-5-{(E)-2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-359 (1) (3), 실시예 4-372 (2) (3)과 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물의 (R, S)의 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=20:80)로 분리하여, 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(15mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(20mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01055
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mLmL/min, 210nm, Rt = 6.124min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01056
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=50:50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 15.900min.
실시예 4-376
6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-28에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]-1-(2,4-디메톡시벤질)피롤리딘-2-온 대신에, 참고예 4-45에서 얻어진 (5R)-5-[(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-(트리부틸스타나닐)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-43, 실시예 4-359 (1) (3)과 마찬가지의 반응을 실시하여, (5R)-5-{(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온을 옅은 황색 비정질상 물질(275mg, 43%(3공정))로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98 (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 황색 분말(32mg, 55%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01057
실시예 4-377 4-378
6-{1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
(1) 실시예 4-376 (1)에서 얻어진 (5R)-5-{(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에테닐}피롤리딘-2-온(175mg)의 메탄올(3mL) 용액에, 수소 가스 기류하에 10% 팔라듐-활성 탄소(175mg) 및 진한 염산(1mL)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 용매 증류 제거하여, (5R)-5-{2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에틸}피롤리딘-2-온의 조 생성물을 무색 비정질상 물질(129mg, 73%)로서 얻었다.
(2) (5R)-5-{2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[6-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에틸}피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물(84mg)을 얻었다. 그 혼합물을 키랄팩 IB(40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=15:85)로 분리하여, 표제 화합물의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 무색 비정질상 물질(30mg)로서, 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 무색 비정질상 물질(23mg)로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01058
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=30:70 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 8.061min.
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01059
키랄팩 IB 4.6×250mm 5㎛(다이셀), 헥산:에탄올=30:70 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm, Rt = 14.495min.
실시예 4-379
6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘-2(1H)-온
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실산 tert-부틸을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-360과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 옅은 오렌지색 분말(9mg)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01060
이하에, 실시예 4-356 내지 4-379의 구조를 나타낸다.
<표 19-1>
Figure 112012044372658-pct01061
<표 19-2>
Figure 112012044372658-pct01062
실시예 4-380 4-381
4-{1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}벤조니트릴
4-시아노페닐보론산을 사용하는 것 외에는 실시예 4-354, 355와 마찬가지로 반응을 순차 실시하고, 분취 HPLC(키랄팩 IB(20mm i.d.×250mm L, 다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤), 40℃, 유속 10mL/min, 에탄올:헥산=30:70)로 분리하고, 유지 시간 23분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 한쪽의 디아스테레오머(A)를 백색 고체(72mg, 21%(3공정))로서 얻었다. 또한, 유지 시간 46분에서 용출된 분획을 농축함으로써, 표제 화합물 중의 또 한쪽의 디아스테레오머(B)를 백색 고체(28mg, 8%(3공정))로서 얻었다.
디아스테레오머(A);
Figure 112012044372658-pct01063
디아스테레오머(B);
Figure 112012044372658-pct01064
실시예 4-382
3-시클로프로필-6-{(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-[4-(프로판-2-일술포닐)페닐]에테닐}피리딘-2(1H)-온
4-브로모-1-(프로판-2-일술포닐)벤젠을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(53mg, 25%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01065
실시예 4-383
4-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-2-메틸벤조니트릴
참고예 5-46에서 얻어진 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-메틸벤조니트릴을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-278과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 고체(39mg, 54%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01066
실시예 4-384
3-시클로프로필-6-{(E)-1-{4-[2-(메틸술포닐)에틸]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
4,4,5,5-테트라메틸-2-{4-[2-(메틸술포닐)에틸]페닐}-1,3,2-디옥사보롤란(US2006043289 참조)을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담갈색 고체(46mg, 24%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01067
실시예 4-385
3-시클로프로필-6-{(E)-1-{4-[(3-히드록시프로필)술포닐]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
참고예 5-48에서 얻어진 {3-[(4-브로모페닐)술포닐]프로폭시}(tert-부틸)디메틸실란을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 고체(11mg, 5%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01068
실시예 4-386
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
3-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐보론산을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 고체(90mg, 38%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01069
실시예 4-387
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(프로판-2-일술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
참고예 5-47에서 얻어진 4-브로모-2-클로로-1-(프로판-2-일술포닐)벤젠을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(36mg, 14%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01070
실시예 4-388
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
실시예 4-386에서 얻어진 3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온(10mg)의 메탄올(0.5mL) 용액에 28% 나트륨메톡시드 메탄올 용액(14μL)을 가한 후, 70℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 방냉한 후, 3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온(50mg), 메탄올(3mL), 추가로 28% 나트륨메톡시드 메탄올 용액(80μL)을 가한 후, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 방냉한 후, 28% 나트륨메톡시드 메탄올 용액(1mL)을 가한 후, 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 방냉한 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:아세트산에틸=1:10)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체(40mg, 65%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01071
실시예 4-389
3-시클로프로필-6-{(E)-1-{4-[(시클로프로필메틸)술포닐]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
1-브로모-4-[(시클로프로필메틸)술포닐]벤젠을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(53mg, 21%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01072
실시예 4-390
6-{(E)-1-[4-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
1-브로모-4-(시클로펜틸술포닐)벤젠을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(29mg, 11%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01073
실시예 4-391
6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
참고예 5-49에서 얻어진 4-브로모-2-클로로-1-(시클로펜틸술포닐)벤젠을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(25mg, 25%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01074
실시예 4-392
2-클로로-5-{(E)-1-(5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}벤조니트릴
참고예 5-50에서 얻어진 2-클로로-5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조니트릴을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-278과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 황색 고체(64mg, 34%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01075
실시예 4-393
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
참고예 5-51에서 얻어진 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-278과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(29mg, 27%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01076
실시예 4-394
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
참고예 5-52에서 얻어진 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-278과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(64mg, 55%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01077
실시예 4-395
3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온
참고예 5-53에서 얻어진 2-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 4-278과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(70mg, 41%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01078
실시예 4-396
6-{(E)-1-{3-클로로-4-[(시클로프로필메틸)술포닐]페닐}-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
참고예 5-54에서 얻어진 4-브로모-2-클로로-1-[(시클로프로필메틸)술포닐]벤젠을 사용하는 것 외에는, 실시예 4-289와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(35mg, 14%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01079
이하에, 실시예 4-380 내지 4-396의 구조를 나타낸다.
<표 20-1>
Figure 112012044372658-pct01080
<표 20-2>
Figure 112012044372658-pct01081
실시예 5-1
(E)-6-{[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온 및 (Z)-6-{[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01082
(1) 참고예 1-40에서 얻어진 [3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)메타논(700mg)의 아세토니트릴(7mL) 용액에, 48% 브롬화수소산(7mL)을 실온에서 가하고, 95℃에서 1시간 교반하였다. 실온에서 반응액을 포화 중조수로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 6-[3-클로로-4-(메틸술파닐)벤조일]-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 담황색 고체(632mg, 95%)로서 얻었다.
(2) 6-[3-클로로-4-(메틸술파닐)벤조일]-3-메틸피리딘-2(1H)-온(32mg)의 테트라히드로푸란-메탄올(1:1, 1mL) 용액에 빙냉하에 물(0.32mL) 및 옥손(등록상표)(201mg)을 순차 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 실온에서 옥손(등록상표)(201mg)을 더 가하고, 2시간 교반하였다. 실온에서 옥손(등록상표)(201mg)을 더 가하고, 철야 교반하였다. 별도로, 6-[3-클로로-4-(메틸술파닐)벤조일]-3-메틸피리딘-2(1H)-온(300mg)의 테트라히드로푸란-메탄올(1:1, 10mL) 용액에, 빙냉하에 물(3mL) 및 옥손(등록상표)(3.135g)을 순차 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 반응액을 하나로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→50:1)로 정제하여, 6-[3-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]-3-메틸피리딘-2(1H)-온(258mg, 70%)을 담황색 비정질상 물질로서 얻었다.
(3) 6-[3-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]-3-메틸피리딘-2(1H)-온(220mg)의 n-부탄올(2mL) 용액에 실온에서 O-시클로펜틸히드록실아민(0.3mL)을 가하고, 마이크로웨이브 조사하에 200℃에서 2시간 교반하였다. 실온에서 O-시클로펜틸히드록실아민(0.3mL)을 더 가하고, 마이크로웨이브 조사하에 200℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1→1:1)로 정제하고, 또한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸=50:1→25:1)로 정제하고, 얻어진 저극성 생성물을 아세트산에틸/헥산 용액으로 분말화하고, 여과 조작에 의해 (E)-6-{[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 백색 고체(95mg, 34%)로서 얻었다. 고극성 생성물을 아세트산에틸/헥산 용액으로 분말화하고, 여과 조작에 의해 (Z)-6-{[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 백색 고체(36mg, 13%)로서 얻었다.
(E)-6-{[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01083
(Z)-6-{[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01084
실시예 5-2
(E)-6-{[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온 및 (Z)-6-{[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01085
실시예 5-1 (1)에서 얻어진 6-[3-클로로-4-(메틸술파닐)벤조일]-3-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 5-1 (3)과 마찬가지로 반응을 실시하여, (E)-6-{[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온(45.7mg, 17%) 및 (Z)-6-{[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온(27.4mg, 10%)을 백색 고체로서 얻었다.
(E)-6-{[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐](시클로펜틸옥시이미노)메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01086
(Z)-6-{[3-클로로-4-(메틸술파닐)페닐[(시클로펜틸옥시이미노)메틸]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01087
실시예 5-3
(E)-6-{(시클로펜틸옥시이미노)[4-(메틸술포닐)페닐]메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01088
참고예 1-36에서 얻어진 (6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)[4-(메틸술파닐)페닐]메타논을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 5-1과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체상 물질(67.5mg, 39%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01089
실시예 6-1
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-히드록시프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01090
참고예 4-4에서 얻어진 (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(5mg, 26%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01091
실시예 6-2
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01092
(1) 빙냉하에 2-옥사졸리디논(153mg)의 테트라히드로푸란(1.0mL) 용액에 수소화나트륨(순도 60%, 60mg)의 테트라히드로푸란(1.0mL) 현탁액을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 여기에, 참고예 4-5에서 얻어진 6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘(303mg)을 가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→3:2)로 정제하여, 3-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 옅은 차색 분말(298mg, 98%)로서 얻었다.
(2) 3-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(148mg, 52%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01093
실시예 6-3
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01094
2-옥사졸리디논 대신에 2-피롤리디논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(3mg, 21%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01095
실시예 6-4
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01096
2-옥사졸리디논 대신에 2-피페리디논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(6mg, 24%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01097
실시예 6-5
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(모르폴린-4-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01098
2-옥사졸리디논 대신에 모르폴린을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(54mg, 69%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01099
실시예 6-6
1-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]아제판-2-온
Figure 112012044372658-pct01100
2-옥사졸리디논 대신에 ε-카프로락탐을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(4mg, 16%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01101
실시예 6-7
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01102
2-옥사졸리디논 대신에 1,1-디옥시도-1-이소티아졸리딘을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(27mg, 30%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01103
실시예 6-8
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01104
2-옥사졸리디논 대신에 피롤리딘을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(57mg, 63%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01105
실시예 6-9
1-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]피롤리딘-2,5-디온
Figure 112012044372658-pct01106
2-옥사졸리디논 대신에 숙신이미드를 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(50mg, 52%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01107
실시예 6-10
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-페녹시프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01108
(1) 빙냉하에 참고예 4-4에서 얻어진 (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-올(199mg), 페놀(63mg), 트리부틸포스핀(189mg)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르보디이미드(104mg)를 가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하여, 6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-페녹시프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘을 황색 유상 물질(212mg, 87%)로서 얻었다.
(2) 6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-페녹시프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(3mg, 2%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01109
실시예 6-11
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01110
페놀 대신에 2-히드록시피리딘을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-10과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(103mg, 59%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01111
실시예 6-12
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)부트-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01112
(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-올 대신에 참고예 4-10에서 얻어진 (3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔-1-올, 페놀 대신에 1,1-디옥시도-1-이소티아졸리딘을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-10과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(2mg, 2%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01113
실시예 6-13
1-[(3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]피롤리딘-2,5-디온
Figure 112012044372658-pct01114
(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-올 대신에 참고예 4-10에서 얻어진 (3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔-1-올, 페놀 대신에 숙신이미드를 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-10과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(102mg, 59%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01115
실시예 6-14
6-[(E)-1-(4-tert-부틸페닐)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에테닐]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01116
(1) 질소 분위기하에 참고예 4-7에서 얻어진 6-[(E)-2-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)에테닐]-3-클로로-2-메톡시피리딘(109mg), 2-피롤리돈(73mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11mg), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(22mg), 탄산세슘(329mg)의 톨루엔(3mL) 용액을 외온 130℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→1:1)로 정제하여, 1-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 황색 분말(82mg, 75%)로서 얻었다.
(2) 1-[(E)-2-(4-tert-부틸페닐)-2-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)에테닐]피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(11mg, 15%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01117
실시예 6-15
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
Figure 112012044372658-pct01118
(1) 참고예 4-6에서 얻어진 (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔산(137mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(80mg), 1-히드록시벤조트리아졸(61mg)을 가하고, 실온에서 15분 교반한 후, 피페리딘(50mg)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 이것을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후 감압하에 용매 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 무색 유상 물질(63mg, 40%)로서 얻었다.
(2) (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(23mg, 38%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01119
실시예 6-16
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘(123mg)의 아세토니트릴(2mL) 용액에, 1-메틸-2-이미다졸리디논(80mg), 탄산칼륨(135mg)을 가하고, 실온에서 3.5일 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→0:10)로 정제하여, 1-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 황색 유상 물질(13mg, 10%)로서 얻었다.
(2) 1-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 녹색 분말(3mg, 22%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01120
실시예 6-17
2-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
(1) 실시예 1-92 (2)에서 얻어진 (3E)-4-(5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-일)-4-[4-(메틸술파닐)페닐]부트-3-엔-1-올 대신에, 참고예 4-4에서 얻어진 (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-94 (1) 및 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 순차 실시하여, 2-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 회색 분말(184mg, 69%(2공정))로서 얻었다.
(2) 빙냉하에 2-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(50mg)의 메탄올(2mL) 현탁액에 수소화붕소나트륨(52mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 트리플루오로아세트산(2mL) 용액을 빙냉하에 교반하면서 수소화붕소나트륨(50mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 12 이상으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제한 후, 아세트산에틸로 분말화시켰다. 석출한 결정을 여과 취출하고 건조시켜, 표제 화합물을 무색 분말(11mg, 23%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01121
실시예 6-18
1-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]아조칸-2-온
1-메틸-2-이미다졸리디논 대신에 아조칸-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 6-16과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 옅은 회색 분말(3mg, 2%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01122
실시예 6-19
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 질소 분위기하에 N-메틸피롤리돈(0.7mL)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액을 -78℃에서 교반하면서 리튬디이소프로필아미드 용액(2.2M, 0.5mL)을 적하하고, 동온도에서 30분 교반하였다. 여기에 6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘(182mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액을 천천히 적하하고, -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 실온으로 승온하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:10)로 정제하여, 3-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1-메틸피롤리딘-2-온을 무색 유상 물질(176mg, 93%)로서 얻었다.
(2) 3-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1-메틸피롤리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(112mg, 66%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01123
실시예 6-20
3-클로로-6-[(1E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일]피리딘-2(1H)-온
참고예 4-5에서 얻어진 6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘 대신에, 참고예 4-12에서 얻어진 6-{(1E)-3-브로모-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]프로프-1-엔-1-일}-3-클로로-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는, 실시예 6-3 및 실시예 1-2와 실질적으로 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(8mg, 5%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01124
실시예 6-21
3-클로로-6-[(1E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)프로프-1-엔-1-일]피리딘-2(1H)-온
참고예 4-5에서 얻어진 6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘 대신에, 참고예 4-12에서 얻어진 6-{(1E)-3-브로모-1-[4-(시클로프로필술파닐)페닐]프로프-1-엔-1-일}-3-클로로-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는, 실시예 6-2 및 실시예 1-2와 실질적으로 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(61mg, 37%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01125
실시예 6-22
3-클로로-6-{(1E)-3-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]프로프-1-엔-1-일}피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-3에서 얻어진 (2Z)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-올을 사용하는 것 외에는 실시적으로 참고예 4-5와 마찬가지의 반응을 실시하여, 6-[(1Z)-3-브로모-1-요오도프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘을 적색 유상 물질(2.3g, 100%)로서 얻었다.
(2) 6-[(1Z)-3-브로모-1-요오도프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 6-2 (1)과 마찬가지의 반응을 실시하여, 3-[(2Z)-3-브로모-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 옅은 차색 유상 물질(225mg, 18%)로서 얻었다.
(3) 질소 분위기하에 4-이소프로필페닐보론산 및 3-[(2Z)-3-브로모-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실시예 4-98 (1) (2)와 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(32mg, 25%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01126
실시예 6-23
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 4-13에서 얻어진 (3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔니트릴(101mg)의 이소프로판올(3mL) 용액을 105℃에서 교반하면서 50% 히드록실아민 수용액(0.1mL)을 적하하고, 동온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 1,4-디옥산(3mL) 용액에 카르보닐디이미다졸(72mg)을 가하고, 120℃에서 30분, 카르보닐디이미다졸(55mg)을 더 가하고, 140℃에서 30분 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→9:1)로 정제하여, 3-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온을 오렌지색 유상 물질(73mg, 62%)로서 얻었다.
(2) 3-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(1mg, 2%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01127
실시예 6-24
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
참고예 4-10에서 얻어진 (3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(33mg, 34%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01128
실시예 6-25
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-4-(피롤리딘-1-일)부트-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
NaH 및 2-옥사졸리디논 대신에 피롤리딘을 사용하고, 참고예 4-10에서 얻어진 (3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 4-5 및 실시예 6-2와 마찬가지의 반응을 순차 실시하여, 표제 화합물을 옅은 차색 분말(13mg, 14%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01129
실시예 6-26
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-4-페녹시부트-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
이소인돌린-1,3-디온 대신에 페놀을 사용하고, 참고예 4-10에서 얻어진 (3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 6-17 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 분말(4mg, 2%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01130
실시예 6-27
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)부트-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
이소인돌린-1,3-디온 대신에 숙신이미드를 사용하고, 참고예 4-10에서 얻어진 (3E)-4-(4-tert-부틸페닐)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)부트-3-엔-1-올을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 6-17 (1) (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(15mg, 31%(3공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01131
실시예 6-28
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-페닐프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
페닐보론산 및 참고예 4-5에서 얻어진 6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-98과 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 분말(17mg, 18%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01132
실시예 6-29 6-30
6-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)프로필]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
4-이소프로필페닐보론산 및 실시예 6-22 (2)에서 얻어진 3-[(2Z)-3-브로모-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하는 것 외에는 실시예 4-209, 210 (1) (2) (3)과 실질적으로 마찬가지의 반응을 실시하여, 표제 화합물의 (R, S) 혼합물을 무색 비정질상 물질(46mg)로서 얻었다. 이것을 키랄 HPLC(키랄셀 OD-H, 40℃, 유속 8mL/min, 에탄올:헥산=34:66, 210nm)로 분리하여, 표제 화합물의 한쪽의 에난티오머(A)를 무색 비정질상 물질(18mg, 33%, Rt=11.5min)로서, 또 한쪽의 에난티오머(B)를 무색 비정질상 물질(18mg, 33%, Rt=14.5min)로서 얻었다.
디아스테레오머(A)
Figure 112012044372658-pct01133
디아스테레오머(B)
Figure 112012044372658-pct01134
실시예 6-31
3-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-메틸우라실을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(18mg, 43%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01135
실시예 6-32
1-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]피리미딘-2(1H)-온
2(1H)-피리미디논을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(42mg, 42%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01136
실시예 6-33
2-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]피리다진-3(2H)-온
3(2H)-피리다지논을 사용하고, 수소화나트륨을 사용하는 대신에 탄산칼륨을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(25mg, 62%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01137
실시예 6-34
3-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]피리미딘-4(3H)-온
4(3H)-피리미디논을 사용하고, 수소화나트륨을 사용하는 대신에 탄산칼륨을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(32mg, 40%(2공정))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01138
실시예 6-35
N-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]아세트아미드
(1) 빙냉하에 프탈이미드칼륨(45mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에, 실온하에 참고예 4-5에서 얻어진 6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘(79mg)을 가한 후, 동온도하에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 2-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 백색 고체(98mg, 정량)로서 얻었다.
(2) 2-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(98mg)의 에탄올 용액에, 히드라진 1수화물(13μL)을 가한 후, 가열 환류하에 3시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여, (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-아민의 조 생성물을 얻었다.
(3) (2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-아민의 피리딘 용액(1mL)에 무수 아세트산(21μL)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1→1:1)로 정제하여, N-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]아세트아미드를 담황색 비정질상 물질(50mg, 67%(2공정))로서 얻었다.
(4) N-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]아세트아미드를 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(12mg, 25%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01139
실시예 6-36
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 4-메틸-2-피라졸린-5-온을 사용하고, 수소화나트륨을 사용하는 대신에 탄산칼륨을 사용하는 것 외에는, 실질적으로 실시예 6-2 (1)과 마찬가지로 반응을 실시하여, 4-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-4-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온을 담황색 고체(66mg, 39%)로서 얻었다. 또한, 6-{(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-[(4-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]프로프-1-엔-1-일}-3-클로로-2-메톡시피리딘과 2-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-4-메틸-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온의 혼합물(90mg, 54%)을 얻었다.
(2) 4-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-4-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(29mg, 75%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01140
실시예 6-37
6-[(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
실시예 6-36 (1)에서 얻어진 6-{(1E)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-[(4-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]프로프-1-엔-1-일}-3-클로로-2-메톡시피리딘과 2-[(2E)-3-(4-tert-부틸페닐)-3-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-일]-4-메틸-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온의 혼합물을 이용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 1-1 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체(17mg, 10%(2공정:6-[(1E)-3-브로모-1-(4-tert-부틸페닐)프로프-1-엔-1-일]-3-클로로-2-메톡시피리딘으로부터의 수율))로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01141
이하에, 실시예 6-16 내지 6-37의 구조를 나타낸다.
<표 21-1>
Figure 112012044372658-pct01142
<표 21-2>
Figure 112012044372658-pct01143
<표 21-3>
Figure 112012044372658-pct01144
실시예 7-1
6-{(시클로펜틸옥시)[4-(시클로프로필술파닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-68에서 얻어진 [4-(시클로프로필술파닐)페닐][6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메타논(400mg)의 1,4-디옥산(4mL) 용액에, 48% 브롬화수소산(2mL)을 가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→1:5)로 정제하여, 6-{[4-(시클로프로필술파닐)페닐]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(210mg, 55%)을 얻었다.
(2) 6-{[4-(시클로프로필술파닐)페닐]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(110mg)의 클로로포름(3mL) 용액에, 수소화트리아세톡시붕소나트륨(125mg)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸만)로 정제하여, 6-{[4-(시클로프로필술파닐)페닐](히드록시)메틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(40mg, 36%)을 얻었다.
(3) 6-{[4-(시클로프로필술파닐)페닐](히드록시)메틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(40mg)의 시클로펜탄올(500μL) 용액에, 메탄술폰산(250μL)을 가하고, 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(워터스 선파이어 19x150mm 5㎛, 유속:20mL/min, 용리액:A=아세토니트릴, B=0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 구배:10 내지 90%)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(25mg, 52%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01145
실시예 7-2
6-{(시클로펜틸옥시)[4-(시클로프로필술포닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
6-{(시클로펜틸옥시)[4-(시클로프로필술파닐)페닐]메틸}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(25mg)의 클로로포름(1mL) 용액에 3-클로로퍼벤조산(31mg)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액, 중조수를 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(워터스 선파이어 19x150mm 5㎛, 유속:20mL/min, 용리액:A=아세토니트릴, B=0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 구배:10 내지 90%)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(7mg, 26%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01146
실시예 7-3
3-시클로프로필-6-[[4-(시클로프로필술포닐)페닐](2,4-디플루오로페녹시)메틸]피리딘-2(1H)-온
(1) 참고예 1-51 (6)에서 얻어진 5-시클로프로필-6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(437mg)의 1,4-디옥산(6mL) 용액에 48% 브롬화수소산(3mL)을 가하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 클로로포름/메탄올(2:1)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=75:25→0:100)로 정제하여, 5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드를 황색 분말(278mg, 69%)로서 얻었다.
(2) 5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드(228mg)의 클로로포름(10mL) 용액에 p-메톡시벤질클로라이드(329mg)를 가한 후, 반응관을 알루미늄박으로 덮어 차광 조건으로 하고, 탄산은(771mg)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=92:8→34:66)로 정제하여, 5-시클로프로필-6-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘-2-카르브알데히드를 무색 유상 물질(417mg, 86%)로서 얻었다.
(3) (4-브로모페닐)(시클로프로필)술판(440mg)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(2.6M, 0.74mL)을 천천히 적하하고, 30분 교반하였다. 5-시클로프로필-6-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘-2-카르브알데히드(417mg)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 천천히 적하하고, -78℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 빙욕 교반으로 하고 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→62:38)로 정제하여, {5-시클로프로필-6-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘-2-일}[4-(시클로프로필술파닐)페닐]메탄올을 황색 유상 물질(469mg, 73%)로서 얻었다.
(4) {5-시클로프로필-6-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘-2-일}[4-(시클로프로필술파닐)페닐]메탄올(469mg)의 클로로포름(15mL) 용액을 빙욕 교반하고, m-클로로퍼벤조산(560mg)을 분체로 가하고, 실온으로 복귀시키고, 3.5시간 교반하였다. 다시 반응액을 빙욕 교반하고, 티오황산나트륨과 탄산칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=92:8→34:66)로 정제하여, {5-시클로프로필-6-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘-2-일}[4-(시클로프로필술포닐)페닐]메탄올을 옅은 황색 유상 물질(403mg, 80%)로서 얻었다.
(5) {5-시클로프로필-6-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘-2-일}[4-(시클로프로필술포닐)페닐]메탄올(390mg)의 테트라히드로푸란(12mL) 용액에 2,4-디플루오로페놀(219mg), 트리부틸포스핀(340mg), N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복시아미드(289mg)를 순차 가하고, 질소 치환한 후, 외온 86℃에서 6시간 환류 교반하고, 실온으로 복귀시키고, 철야 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 탄산칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=92:8→34:66)로 정제하여, 3-시클로프로필-6-{[4-(시클로프로필술포닐)페닐](2,4-디플루오로페녹시)메틸}-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘을 황색 검상 물질(373mg, 77%)로서 얻었다.
(6) 3-시클로프로필-6-{[4-(시클로프로필술포닐)페닐](2,4-디플루오로페녹시)메틸}-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘(90mg)의 클로로포름(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(50mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=88:12→0:100)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말(53mg, 74%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01147
실시예 7-4
6-[(4-tert-부틸페닐)(시클로펜틸술파닐)메틸]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 1-브로모-4-tert-부틸벤젠을 사용하는 것 외에는 실질적으로 참고예 1-1 (2)와 마찬가지의 반응을 실시하여, (4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올을 무색 고체(1.26g, 76%)로서 얻었다.
(2) (4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(110mg)의 1,2-디클로로에탄(2mL) 용액에 실온하에 시클로펜틸메탄올(0.039mL), 염화팔라듐(6.0mg)을 가한 후, 80℃에서 6시간 교반한 후, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여, 6-[(4-tert-부틸페닐)(시클로펜틸메톡시)메틸]-3-클로로-2-메톡시피리딘을 담적색 유상 물질(112mg, 86%)로서 얻었다.
(3) 6-[(4-tert-부틸페닐)(시클로펜틸메톡시)메틸]-3-클로로-2-메톡시피리딘(64mg)의 시클로펜탄티올(1mL) 용액에 염화알루미늄(66mg)을 빙냉하에 가한 후, 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 TLC(헥산:아세트산에틸=1:10)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체(15mg, 25%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01148
실시예 7-5
6-[(4-tert-부틸페닐)(시클로펜틸아미노)메틸]-3-클로로피리딘-2(1H)-온
(1) 실시예 7-4 (1)에서 얻어진 (4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(200mg), 트리에틸아민(0.27mL)의 시클로헥산(4mL) 용액에 실온하에 염화술푸릴(0.37mL)을 가한 후, 동온도하에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여, 6-[(4-tert-부틸페닐)(클로로)메틸]-3-클로로-2-메톡시피리딘을 무색 유상 물질(203mg, 96%)로서 얻었다.
(2) 6-[(4-tert-부틸페닐)(클로로)메틸]-3-클로로-2-메톡시피리딘(200mg)의 아세토니트릴(4mL) 용액에 시클로헥실아민(0.30mL), 탄산수소나트륨(259mg)을 실온하에 순차 가한 후, 6시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:50→1:10)로 정제하여, N-[(4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메틸]시클로펜탄아민을 담황색 비정질상 물질(201mg, 87%)로서 얻었다.
(3) N-[(4-tert-부틸페닐)(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메틸]시클로펜탄아민을 사용하는 것 외에는 실질적으로 실시예 4-277 (2)와 마찬가지로 반응을 실시하여, 표제 화합물을 무색 비정질상 물질(25mg, 13%)로서 얻었다.
Figure 112012044372658-pct01149
이하에, 실시예 7-1 내지 실시예 7-5의 구조를 나타낸다.
<표 22>
Figure 112012044372658-pct01150
본 발명 화합물의 GK 활성화 작용을 평가하기 위해서는, 예를 들면 시험예에 기재한 방법 등 공지된 수법에 따라서 행할 수 있다.
본 발명 화합물의 GK 활성화 작용을, 이하의 시험예에 기재한 방법을 이용하여 측정하였다.
(시험예 1.) -GK 활성화 시험-
시험 화합물의 GK 활성화 시험은, 어윈 에이. 로즈(Irwin A. Rose) 등의 방법(문헌 [J. Biol. Chem. 1964 Jan; 239: 12-7])을 일부 개변하여 실시하였다.
본 어세이에서 사용하는 효소원 간장형 GK는, 아미노 말단에 GST(글루타티온 S-트랜스퍼라아제; Glutathione S-transferase)를 부가한 융합 단백질로서 대장균에 발현시켜, 글루타티온 세파로오스(Glutathione Sepharose) 4B(아머샴 바이오사이언스사)를 이용하여 정제하였다.
시험은 바닥이 평평한 96웰 플레이트(스미토모 베이크라이트사)를 이용하여 행하였다. 플레이트의 각 웰에 시험 화합물의 디메틸술폭시드(DMSO) 용액, 및 컨트롤로서 DMSO를, DMSO 최종 농도 1%가 되도록 첨가하였다. 또한, 각각 최종 농도, 25mM Hepes-KOH(pH=7.1), 25mM KCl, 2mM MgCl2, 2mM ATP, 4mM 14C 표지 글루코오스(무로마치약품), 1mM DTT(디티오트레이톨)를 첨가하였다. 마지막으로, 인간 간장형 GK를 웰당 0.24마이크로그램이 되도록 첨가하고, 반응 개시하였다. 반응은 실온에서 행하였다.
20분후, 25mM Hepes-KOH(pH=7.1)로 현탁한 AG1-X4 수지(바이오래드(BioRad)사)를 첨가하여, 반응 생성물인 표지 글루코오스 6인산을 결합시켰다. 전량을 멀티 스크린 플레이트(밀리포어사)에 옮기고, 물로 수지를 세정하였다. 그 후, 0.5M NaCl 용액으로 수지와 결합한 표지 글루코오스 6인산을 용출하였다. 용출한 표지 글루코오스 6인산의 표지 활성을 측정함으로써 GK 활성의 지표로 하였다.
시험 화합물에 의해 최대로 활성화된 GK 활성을 최대 활성화능으로 하고, 그의 50%를 활성화하는 데 필요한 시험 화합물 농도를 EC50치로서 표기하였다.
결과를 이하에 나타내었다.
<표 23-1>
<표 23-2>
Figure 112012044372658-pct01152
<표 23-3>
Figure 112012044372658-pct01153
<표 23-4>
Figure 112012044372658-pct01154
<표 23-5>
Figure 112012044372658-pct01155
<표 23-6>
Figure 112012044372658-pct01156
Figure 112012044372658-pct01157
본 발명 화합물의 제제예를 이하에 나타내었다.
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분 식 [1]로 표시되는 화합물 10mg
젖당 700mg
옥수수 전분 274mg
HPC -L 16 mg
1000mg
식 [1]로 표시되는 화합물과 젖당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립(압출 조립 구멍 직경 0.5 내지 1mm)한 후, 건조한다. 얻어진 건조 과립을 진동체(12/60메쉬)로 걸러 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 산제를 제조한다.
성분 식 [1]로 표시되는 화합물 10mg
젖당 79mg
옥수수 전분 10mg
스테아르산마그네슘 1 mg
100mg
식 [1]로 표시되는 화합물과 젖당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들과 스테아르산마그네슘을 V형 혼합기로 혼합한다. 10배산 100mg을 5호경 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
성분 식 [1]로 표시되는 화합물 15mg
젖당 90mg
옥수수 전분 42mg
HPC -L 3 mg
150mg
식 [1]로 표시되는 화합물과 젖당을 60메쉬의 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120메쉬의 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립한 후, 건조한다. 얻어진 건조 과립을 진동체(12/60메쉬)로 걸러 정립하고, 그의 150mg을 4호경 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 4
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분 식 [1]로 표시되는 화합물 10mg
젖당 90mg
미결정 셀룰로오스 30mg
스테아르산마그네슘 5mg
CMC - Na 15 mg
150mg
식 [1]로 표시되는 화합물과 젖당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na(카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염)를 60메쉬의 체에 통과시키고, 혼합한다. 혼합 분말에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 제제용 혼합 분말을 얻는다. 본 혼합 분말을 직타하여 150mg의 정제를 얻는다.
제제예 5
정맥용 제제는 다음과 같이 제조한다.
식 [1]로 표시되는 화합물 100mg
포화 지방산글리세리드 1000ml
상기 성분의 용액은 통상 1분간에 1ml의 속도로 환자에게 정맥내 투여된다.
본 발명 화합물은 우수한 GK 활성화 작용을 가지며, 당뇨병 치료뿐만 아니라, 비만 치료, 고지혈증 등의 당뇨병 관련 질환, 또는 망막증, 신증, 동맥 경화 등의 당뇨병성 만성 합병증의 치료 및 예방약을 제공할 수 있다.

Claims (29)

  1. 식 [1]
    Figure 112017018546499-pct01255
    [1]
    로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    식 [1]에서,
    A로 표시되는 환은 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고,
    R1은 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01190
    ,
    Figure 112017018546499-pct01191
    , 또는
    Figure 112017018546499-pct01192
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 및 페닐기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    페닐기,
    테트라히드로피라닐기, 또는
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 아제티디닐기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01193
    또는
    Figure 112017018546499-pct01194
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 모노 저급 알킬아미노기 또는 디 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01195
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01196
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 모노 저급 알킬아미노기 또는 디 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01197
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 시클로알킬기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 및 페닐기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 아제티디닐기,
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기,
    피롤리디닐기, 또는
    모르폴리닐기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01198
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01199
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 또는
    저급 시클로알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01200
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ2는 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01201
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01202
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고,
    RZ2는 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는 단결합을 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 피롤리디닐기, 저급 알콕시기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 및 저급 알킬술포닐기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    할로겐 원자,
    히드록시기,
    시아노기,
    카르바모일기,
    술파모일기,
    우레이도기,
    페닐기, 또는
    모르폴리닐기를 나타내고,
    R2 및 R3은 동일 또는 상이하게 각각
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    시아노기,
    카르바모일기,
    저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알콕시기,
    저급 알킬술포닐기, 또는
    히드록시기를 나타내고;
    또는 인접하는 R1과 R2는 하나가 되어, 벤젠환과 함께 나프탈렌환, 디히드로벤조푸란환, 1 내지 2개의 저급 알킬기로 치환된 크로만환, 또는 저급 알킬기로 치환된 디히드로벤조[b][1,4]옥사진환을 형성하고,
    X는
    Figure 112017018546499-pct01203
    를 나타내고,
    RY1은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는
    Figure 112017018546499-pct01204
    를 나타내고,
    RB는 피롤리디닐기를 나타내고;
    또는 RY1은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 하기로 이루어지는 치환기군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기
    ·· 치환되어 있지 않거나, 히드록시메틸기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    ·· 히드록시기,
    ·· 페닐기,
    ·· 페녹시기,
    ·· 저급 알카노일아미노기,
    ·· 테트라히드로푸라닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피페리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 아제파닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피라졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 1 내지 2개의 옥소기로 치환된 이소티아졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 이미다졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로옥사디아졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리다지닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피리미디닐기, 및
    ·· 모르폴리닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 히드록시기, 히드록시메틸기, 또는 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로푸라닐기,
    · 테트라히드로피라닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 아제티디닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 하기로 이루어지는 치환기군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기
    ·· 저급 알킬기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환된 벤질기,
    ·· 저급 알카노일기,
    ·· 저급 시클로알킬카르보닐기,
    ·· 테트라히드로피라닐카르보닐기,
    ·· 저급 알킬술포닐기, 및
    ·· 옥소기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 피페리디닐기를 나타내고;
    또는 X는
    Figure 112017018546499-pct01205
    를 나타내고,
    RX는 수소 원자를 나타내고,
    RY1은 수소 원자를 나타내고,
    RY2는 수소 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기 또는 치환되어 있지 않거나 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기로 치환된 저급 알킬기,
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로피라닐기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬카르보닐기 또는 옥소기로 치환된 피롤리디닐기를 나타내고;
    또는 X는
    Figure 112017018546499-pct01206
    를 나타내고,
    RY1은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는 저급 시클로알킬기를 나타내고;
    또는 X는
    Figure 112017018546499-pct01207
    를 나타내고,
    RW는 ORC를 나타내고,
    RC는 저급 시클로알킬기를 나타내고;
    또는 X는
    Figure 112017018546499-pct01208
    를 나타내고,
    RX는 수소 원자를 나타내고,
    Y는 -O-, -S- 또는 -NRZ5-를 나타내고,
    RZ5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는 저급 시클로알킬기, 또는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R5는 할로겐 원자,
    저급 알카노일기,
    아미노기,
    디 저급 알킬아미노기,
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬기, 페닐기, 및 카르바모일기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 히드록시기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알콕시기,
    저급 시클로알콕시기,
    페닐기,
    치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환된 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 또는 이소옥사졸릴기,
    테트라히드로피리디닐기, 또는
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 치환되어 있지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 페녹시기를 나타내고,
    V는 단결합을 나타내고,
    W는 단결합을 나타내고,
    여기서, 저급 알킬기는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내고,
    저급 시클로알킬기는, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 환상 알킬기를 나타내고,
    저급 알콕시기는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 나타내고,
    저급 시클로알콕시기는, 상기 저급 시클로알킬기와 옥시기가 접속된 기를 나타내고,
    저급 알카노일기는, 탄소 원자를 2 내지 7개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 갖는 카르보닐기를 나타내고,
    저급 알킬렌기는, 탄소 원자를 1 내지 3개 갖는 2가의 탄화수소기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 식 [1]
    Figure 112017018546499-pct01256
    [1]
    로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 W 및 V는 상기 정의된 바와 같고,
    식 [1]에서,
    A로 표시되는 환은 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고,
    R1은 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01209
    ,
    Figure 112017018546499-pct01210
    , 또는
    Figure 112017018546499-pct01211
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 피롤리디닐기, 및 페닐기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    페닐기,
    테트라히드로피라닐기, 또는
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 아제티디닐기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01212
    또는
    Figure 112017018546499-pct01213
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 모노 저급 알킬아미노기 또는 디 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01214
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01215
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 모노 저급 알킬아미노기 또는 디 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01216
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 시클로알킬기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 및 페닐기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 아제티디닐기,
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기,
    피롤리디닐기, 또는
    모르폴리닐기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01217
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01218
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 또는
    저급 시클로알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01219
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ2는 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01220
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112017018546499-pct01221
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고,
    RZ2는 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는 단결합을 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 피롤리디닐기, 저급 알콕시기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 및 저급 알킬술포닐기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    할로겐 원자,
    히드록시기,
    시아노기,
    카르바모일기,
    술파모일기,
    우레이도기,
    페닐기, 또는
    모르폴리닐기를 나타내고,
    R2 및 R3은 동일 또는 상이하게 각각
    수소 원자,
    할로겐 원자,
    저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기를 나타내고;
    또는 인접하는 R1과 R2는 하나가 되어, 벤젠환과 함께 나프탈렌환, 디히드로벤조푸란환, 1 내지 2개의 저급 알킬기로 치환된 크로만환, 또는 저급 알킬기로 치환된 디히드로벤조[b][1,4]옥사진환을 형성하고,
    X는
    Figure 112017018546499-pct01222
    를 나타내고,
    RY1은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는
    Figure 112017018546499-pct01223
    를 나타내고,
    RB는 피로리디닐기를 나타내고;
    또는 RY1은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 하기로 이루어지는 치환기군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기
    ·· 치환되어 있지 않거나, 히드록시메틸기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    ·· 히드록시기,
    ·· 페닐기,
    ·· 페녹시기,
    ·· 저급 알카노일아미노기,
    ·· 테트라히드로푸라닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피페리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 아제파닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피라졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 1 내지 2개의 옥소기로 치환된 이소티아졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 이미다졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로옥사디아졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리다지닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피리미디닐기, 및
    ·· 모르폴리닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 히드록시기, 히드록시메틸기, 또는 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로푸라닐기,
    · 테트라히드로피라닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 아제티디닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 하기로 이루어지는 치환기군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기
    ·· 저급 알킬기,
    ·· 벤질기,
    ·· 저급 알카노일기,
    ·· 저급 알킬술포닐기, 및
    ·· 옥소기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 피페리디닐기를 나타내고;
    또는 X는
    Figure 112017018546499-pct01224
    를 나타내고,
    RX는 수소 원자를 나타내고,
    RY1은 수소 원자를 나타내고,
    RY2는 수소 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기 또는 치환되어 있지 않거나 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기로 치환된 저급 알킬기,
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로피라닐기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기를 나타내고;
    또는 X는
    Figure 112017018546499-pct01225
    를 나타내고,
    RY1은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는 저급 시클로알킬기를 나타내고;
    또는 X는
    Figure 112017018546499-pct01226
    를 나타내고,
    RW는 ORC를 나타내고, ,
    RC는 저급 시클로알킬기를 나타내고;
    또는 X는
    Figure 112017018546499-pct01227
    를 나타내고,
    RX는 수소 원자를 나타내고,
    Y는 -O-, -S- 또는 -NRZ5-를 나타내고,
    RZ5는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는 저급 시클로알킬기, 또는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R5는 할로겐 원자,
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 디 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬기, 및 페닐기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 히드록시기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알콕시기,
    저급 시클로알콕시기,
    페닐기,
    치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환된 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 또는 이소옥사졸릴기, 또는
    테트라히드로피리디닐기를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 식 [5]
    Figure 112016089124241-pct01166

    로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2, R3, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 식 [6]
    Figure 112016089124241-pct01167

    으로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 RY1은 상기 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 식 [7]
    Figure 112016089124241-pct01168

    로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
    식 [7]에서,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기로 치환된 저급 알킬기
    ·· 저급 시클로알킬기,
    ·· 히드록시기,
    ·· 페닐기,
    ·· 저급 알카노일아미노기,
    ·· 테트라히드로푸라닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피페리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 아제파닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피라졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 1 내지 2개의 옥소기로 치환된 이소티아졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 이미다졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로옥사디아졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리다지닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피리미디닐기, 또는
    ·· 모르폴리닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 히드록시기 또는 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로푸라닐기,
    · 테트라히드로피라닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 아제티디닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 하기로 이루어지는 치환기군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기
    ·· 저급 알킬기,
    ·· 저급 알카노일기,
    ·· 저급 알킬술포닐기, 및
    ·· 옥소기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 피페리디닐기를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, R1이 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01228
    ,
    Figure 112016089124241-pct01229
    , 또는
    Figure 112016089124241-pct01230
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 모노 저급 알킬아미노기, 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    테트라히드로피라닐기, 또는
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 아제티디닐기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01231
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 모노 저급 알킬아미노기 또는 디 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01232
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 모노 저급 알킬아미노기 또는 디 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01233
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 모노 저급 알킬아미노기, 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 아제티디닐기,
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기,
    피롤리디닐기, 또는
    모르폴리닐기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01234
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 또는
    저급 시클로알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01235
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는 단결합을 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 피롤리디닐기, 저급 알콕시기, 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기로 치환된 저급 알킬기
    ·· 저급 시클로알킬기,
    ·· 히드록시기,
    ·· 저급 알카노일아미노기,
    ·· 테트라히드로푸라닐기,
    ·· 피롤리디닐기,
    ·· 피페리디닐기,
    ·· 디히드로피리디닐기,
    ·· 디히드로피라졸릴기,
    ·· 옥사졸리디닐기,
    ·· 이미다졸리디닐기,
    ·· 디히드로옥사디아졸릴기,
    ·· 디히드로피리다지닐기,
    ·· 디히드로피리미디닐기, 또는
    ·· 모르폴리닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 히드록시기 또는 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로푸라닐기,
    · 테트라히드로피라닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 아제티디닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 하기로 이루어지는 치환기군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기
    ·· 저급 알킬기,
    ·· 저급 알카노일기, 및
    ·· 옥소기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 피페리디닐기를 나타내고,
    R5는 할로겐 원자,
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기, 또는
    페닐기를 나타내는,
    2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  7. 제4항에 있어서, 식 [10]
    Figure 112016089124241-pct01171

    으로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
    식 [10]에서,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기로 치환된 저급 알킬기
    ·· 저급 시클로알킬기,
    ·· 히드록시기,
    ·· 페닐기,
    ·· 저급 알카노일아미노기,
    ·· 테트라히드로푸라닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피페리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 아제파닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피라졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 1 내지 2개의 옥소기로 치환된 이소티아졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 이미다졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로옥사디아졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리다지닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피리미디닐기, 또는
    ·· 모르폴리닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 히드록시기 또는 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로푸라닐기,
    · 테트라히드로피라닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 아제티디닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 하기로 이루어지는 치환기군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기
    ·· 저급 알킬기,
    ·· 저급 알카노일기,
    ·· 저급 알킬술포닐기, 및
    ·· 옥소기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 피페리디닐기를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, R1이 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01236
    ,
    Figure 112016089124241-pct01237
    , 또는
    Figure 112016089124241-pct01238
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 모노 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 및 피롤리디닐기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    테트라히드로피라닐기, 또는
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 아제티디닐기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01239
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 모노 저급 알킬아미노기 또는 디 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01240
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 모노 저급 알킬아미노기 또는 디 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01241
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 모노 저급 알킬아미노기, 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 아제티디닐기,
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기,
    피롤리디닐기, 또는
    모르폴리닐기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01242
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 또는
    저급 시클로알킬기를 나타내고,
    RZ1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01243
    를 나타내고,
    RA는 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는 단결합을 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 피롤리디닐기, 저급 알콕시기, 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    할로겐 원자,
    페닐기, 또는
    모르폴리닐기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르바모일기, 치환되어 있지 않거나 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 동일 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된 저급 알칼기, 또는 치환되어 있지 않거나 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기를 나타내고,
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기(상기 저급 알킬기는 치환되어 있지 않거나, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되어 있음), 저급 알콕시기 또는 히드록시기를 나타내고,
    R4가 RB-ZB-를 나타내고,
    여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 하기의 치환기로 치환된 저급 알킬기
    ·· 저급 시클로알킬기,
    ·· 히드록시기,
    ·· 페닐기,
    ·· 저급 알카노일아미노기,
    ·· 테트라히드로푸라닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피페리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 아제파닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피라졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 1 내지 2개의 옥소기로 치환된 이소티아졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 이미다졸리디닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로옥사디아졸릴기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 디히드로피리다지닐기,
    ·· 치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 디히드로피리미디닐기, 또는
    ·· 모르폴리닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 히드록시기 또는 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로푸라닐기,
    · 테트라히드로피라닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 아제티디닐기,
    · 치환되어 있지 않거나, 하기로 이루어지는 치환기군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 2개의 기로 치환된 피롤리디닐기
    ·· 저급 알킬기,
    ·· 저급 알카노일기,
    ·· 저급 알킬술포닐기, 및
    ·· 옥소기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 알카노일기로 치환된 피페리디닐기를 나타내고,
    R5는 할로겐 원자,
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 히드록시기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기,
    페닐기,
    피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 또는 이소옥사졸릴기,
    테트라히드로피리디닐기, 또는
    치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 치환된 페녹시기를 나타내는,
    2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01244
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01245
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는 단결합을 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는
    할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 치환되어 있지 않거나 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알칼기, 할로겐 원자, 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R5는 염소 원자 또는 시클로프로필기를 나타내는,
    2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  10. 제6항에 있어서, RB가 1개의 옥소기 또는 저급 알카노일기로 치환된 피롤리디닐기인, 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  11. 제9항에 있어서, RB가 1개의 옥소기 또는 저급 알카노일기로 치환된 피롤리디닐기인, 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  12. 제10항에 있어서, RB가 식 [12]
    Figure 112016089124241-pct01175

    로 표시되는 기인, 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  13. 제11항에 있어서, RB가 식 [12]
    Figure 112016089124241-pct01246

    로 표시되는 기인, 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  14. 이하에 나타내는 어느 하나의 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    6-{(E)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-(4-클로로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-[3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-(4-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-(2-클로로-4-에톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-[(E)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}에테닐]피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(에틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로펜틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-6-{(E)-1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온, 및
    3-클로로-6-{(E)-1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에테닐}피리딘-2(1H)-온.
  15. 제3항에 있어서, 식 [13]
    Figure 112016089124241-pct01176

    으로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, RX, RY1 및 RY2는 상기 정의된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서, 식 [14]
    Figure 112016089124241-pct01177

    로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
    식 [14]에서,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기 또는 치환되어 있지 않거나 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기로 치환된 저급 알킬기,
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로피라닐기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기를 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서, R1이 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01247
    또는
    Figure 112016089124241-pct01248
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는
    저급 시클로알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01249
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기, 또는
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기를 나타내고;
    또는 -ZA-가 단결합을 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
    R4가 RB-ZB-를 나타내고,
    여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기 또는 옥사졸리디닐기로 치환된 저급 알킬기,
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로피라닐기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기를 나타내고,
    R5는 할로겐 원자, 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는 저급 시클로알킬기를 나타내는,
    2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  18. 제15항에 있어서, 식 [15]
    Figure 112016089124241-pct01180

    로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
    식 [15]에서,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    여기서 -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기 또는 치환되어 있지 않거나 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기로 치환된 저급 알킬기,
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로피라닐기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 피롤리디닐기를 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서, R1이 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01250
    또는
    Figure 112016089124241-pct01251
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는
    저급 시클로알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01252
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자, 히드록시기, 모노 저급 알킬아미노기, 및 디 저급 알킬아미노기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기, 또는
    치환되어 있지 않거나, 저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기;
    또는 -ZA-는 단결합을 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 동일 또는 상이하게 선택될 수 있는 1 내지 3개의 기로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기, 또는
    할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R4는 RB-ZB-를 나타내고,
    -ZB-는 단결합을 나타내고,
    RB는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬기 또는 치환되어 있지 않거나 옥소기로 치환된 옥사졸리디닐기로 치환된 저급 알킬기,
    · 치환되어 있지 않거나, 옥소기로 치환된 저급 시클로알킬기,
    · 테트라히드로피라닐기, 또는
    · 치환되어 있지 않거나, 저급 시클로알킬카르보닐기 또는 옥소기로 치환된 피롤리디닐기를 나타내고,
    R5는 할로겐 원자,
    치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기,
    저급 시클로알킬기,
    치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 또는
    피라졸릴기를 나타내는,
    2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  20. 제19항에 있어서, R1이 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01253
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는
    저급 시클로알킬기를 나타내고;
    또는 -ZA-는
    Figure 112016089124241-pct01254
    를 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는
    저급 시클로알킬기;
    또는 -ZA-는 단결합을 나타내고,
    RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 또는
    할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 치환되어 있지 않거나 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자, 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R5는 염소 원자 또는 시클로프로필기를 나타내는,
    2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  21. 제20항에 있어서, RB는 1개의 옥소기로 치환된 피롤리디닐기인, 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  22. 제21항에 있어서, RB가 식 [12]
    Figure 112016089124241-pct01184

    로 표시되는 기인, 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  23. 이하에 나타내는 어느 하나의 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    6-{1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{1-[4-(디플루오로메틸)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{1-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
    6-{1-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{1-[3-클로로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{1-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
    6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필옥시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{1-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    6-{1-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온,
    3-시클로프로필-6-{1-[4-(시클로프로필술포닐)-3-메틸페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}피리딘-2(1H)-온, 및
    6-{1-[3-클로로-4-(시클로프로필술포닐)페닐]-2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]에틸}-3-시클로프로필피리딘-2(1H)-온.
  24. 제3항에 있어서, 식 [16]
    Figure 112016089124241-pct01185

    으로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5 및 RY1은 상기 정의된 바와 같다.
  25. 제3항에 있어서, 식 [17]
    Figure 112016089124241-pct01186

    로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2, R3, R5 및 RC는 상기 정의된 바와 같다.
  26. 제3항에 있어서, 식 [18]
    Figure 112016089124241-pct01187

    로 표시되는 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, RX 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
  27. 제22항에 있어서, R1이 RA-ZA-를 나타내고,
    여기서 -ZA-는 단결합을 나타내고, RA는 치환되어 있지 않거나, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 2개 갖는 알킬기를 나타내고,
    R2가 수소 원자를 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내고,
    R5가 시클로프로필기를 나타내는,
    2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 기재된 2-피리돈 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고지혈증, 고혈압증, 대사 증후군, 부종, 고요산혈증, 또는 통풍을 예방 또는 치료하기 위한 의약.
  29. 제28항에 있어서, 당뇨병 또는 비만증의 예방 또는 치료약인 의약.
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