ES2307992T3 - Derivados de quinolina como ligandos de la glucoquinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en el que: Uno de R 1 y R 2 se selecciona de un grupo (IA): (Ver fórmula) y el otro R 1 o R 2 se selecciona de alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R 5 ; El Anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en el que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R 6 ; uno de R 3 y R 4 es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi y heterocicliloxi; en el que R 3 y R 4 independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R 7 ; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo C1 - 4; R 6 se selecciona de halo, carboxi y alquilo C1 - 4; R 5 y R 7 independientemente se seleccionan de halo, alquil C1 - 4, alcoxi C1 - 4, N-(alquil C1 - 4)amino, N,N-(alquil C1 - 4)2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y carbociclilidenilo; en el que R 5 y R 7 independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R 8 ; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo C1 - 4; R 8 se selecciona de halo, carboxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; o una de sus sales o solvatos.
Description
Derivados de quinolina como ligandos de la
glucoquinasa.
La presente invención se refiere a compuestos
químicos útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad o
dolencias médicas mediadas a través de glucoquinasa (GLK), llevando
a un umbral de glucosa disminuido para la secreción de insulina.
Además los compuestos se pronostican para disminuir la glucosa en
sangre aumentando la absorción de glucosa hepática. Dichos
compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de diabetes tipo
2 y obesidad. La invención se refiere además a procedimientos para
preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos y el uso de dicho compuesto en las
dolencias descritas anteriormente.
En las células \beta pancreáticas y células
parenquimales del hígado, el principal transporte de glucosa en la
membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones de glucosa
fisiológica, la velocidad a la que el GLUT2 transporta glucosa a
través de la membrana no es limitante de la velocidad total de
absorción de glucosa en estas células. La velocidad de absorción de
glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de la
glucosa a glucosa-6-fosfato
(G-6-P) que está catalizada por la
glucoquinasa (GLK) [1]. La GLK tiene una alta Km
(6-10 mM) para la glucosa y no se inhibe por
concentraciones fisiológicas de
G-6-P [1]. La expresión de la GLK
está limitada a unos cuantos tejidos y tipos de células, lo más
notablemente a células \beta pancreáticas y células hepáticas
(hepatocitos) [1]. En estas células la actividad de GLK es limitante
de la velocidad para la utilización de glucosa y por lo tanto
regula la extensión de secreción de insulina inducida por glucosa y
la síntesis de glicógeno hepático. Estos procedimientos son críticos
en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa total del cuerpo y
ambos son disfuncionales en diabetes [2].
En un subtipo de diabetes, la diabetes tipo 2 al
comienzo de la madurez del joven (MODY-2), la
diabetes está provocada por mutaciones de pérdida de función de la
GLK [3, 4]. La hiperglicemia en pacientes MODY-2
resulta de la utilización defectuosa de la glucosa tanto en el
páncreas como en el hígado [5]. La utilización defectuosa de la
glucosa en el páncreas de pacientes MODY-2 da por
resultado un umbral elevado para la secreción de insulina
estimulada por la glucosa. Por el contrario, raras mutaciones
activadoras de GLK reducen este umbral dando por resultado
hiperinsulinismo familiar [6, 7]. Además de la actividad reducida de
GLK observada en diabéticos MODY-2, la actividad de
glucoquinasa hepática también se disminuye en diabéticos tipo 2 [8].
De manera importante, la sobre-expresión selectiva
global o del hígado de GLK evita o invierte el desarrollo del
fenotipo diabético tanto en modelos alimenticios como genéticos de
la enfermedad [9-12]. Además, el tratamiento agudo
de diabéticos tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa
mediante la estimulación de la utilización de la glucosa hepática
[13]. Este efecto se cree que está mediado a través de un aumento
inducido de fructosa en la actividad citosólica de la GLK en el
hepatocito mediante el mecanismo descrito debajo [13].
La actividad de la GLK hepática se inhibe
mediante la asociación con proteína reguladora de GLK (GLKRP). El
complejo GLK/GLKRP se estabiliza enlazando
fructosa-6-fosfato (F6P) a la GLKRP
y se desestabiliza por el desplazamiento de este fosfato de azúcar
mediante fructosa-1-fosfato (F1P).
El F1P se genera mediante fosforilación mediada por fructoquinasa
de la fructosa de la dieta. En consecuencia, la integridad del
complejo GLK/GLKRP y la actividad de la GLK hepática se regula de
una manera nutricionalmente dependiente, ya que la F6P se eleva en
el estado post-absortivo mientras la F1P predomina
en el estado post-prandial. En contraste con el
hepatocito, la célula \beta pancreática expresa la GLK en
ausencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de GLK en la célula
\beta se regula exclusivamente por la disponibilidad de su
sustrato, la glucosa. Pequeñas moléculas pueden activar la GLK o
bien directamente o desestabilizando el complejo GLK/GLKRP. La
primera clase de compuestos se predicen para estimular la
utilización de glucosa tanto en el hígado como en el páncreas,
mientras que los últimos se predicen para actuar exclusivamente en
el hígado. Sin embargo, los compuestos con cada perfil se predicen
para tener beneficio terapéutico en el tratamiento de la diabetes
tipo 2, ya que esta enfermedad se caracteriza por la utilización
defectuosa de la glucosa en ambos tejidos.
La GLK y la GLKRP y el canal K_{ATP} se
expresan en neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es
importante en la regulación del balance de energía y el control del
consumo de alimentos [14-18]. Se ha mostrado que
estas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos [15,
19, 20] y se ha asumido que son las neuronas sensoras de la glucosa
dentro del hipotálamo las que o bien se inhiben o se excitan por
cambios en las concentraciones ambientales de glucosa [17, 19, 21,
22]. La capacidad de estas neuronas para sentir cambios en los
niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de
obesidad inducidos genética y experimentalmente
[23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv)
de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la
glucoquinasa, estimulan el consumo de alimentos en ratas flacas [29,
30]. En contraste, la infusión icv de glucosa suprime la
alimentación [31]. Así, pequeñas moléculas activadoras de GLK pueden
disminuir el consumo de alimentos y la ganancia de peso mediante
efectos centrales en la GLK. Por lo tanto, los activadores de GLK
pueden ser de uso terapéutico en el tratamiento de trastornos de la
alimentación, que incluyen obesidad, además de la diabetes. Los
efectos hipotalámicos serán aditivos o sinérgicos a los efectos de
los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o páncreas en la
normalización de la homeostasis de la glucosa, para el tratamiento
de la diabetes Tipo 2. Así el sistema GLK/GLKRP puede describirse
como un blanco potencial de "diabesidad" (de beneficio tanto en
Diabetes como en Obesidad).
En los documentos WO 00/58293 y WO 01/44216
(Roche), una serie de compuestos de bencilcarbamoilo se describen
como activadores de la glucoquinasa. El mecanismo por el que dichos
compuestos activan la GLK se calcula midiendo el efecto directo de
dichos compuestos en un ensayo en que la actividad de la GLK está
relacionada con la producción de NADH, que se mide sucesivamente de
forma óptica - véanse detalles del ensayo in vitro descrito
posteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden
activar la GLK de manera directa o pueden activar la GLK inhibiendo
la interacción de la GLKRP con la GLK. Muchos compuestos de la
presente invención pueden mostrar selectividad favorable en
comparación con activadores de la GLK conocidos.
Número de Solicitud Internacional: WO03/000267
describe un grupo de ácidos benzoilaminopiridilcarboxílicos que son
activadores de la enzima glucoquinasa (GLK), el número de Solicitud
Internacional WO03/015774 describe un grupo de compuestos
heterociclos de benzoilamino como activadores de glucoquinasa y el
número de solicitud internacional WO03/000262 describe un grupo de
derivados de vinilfenilo como activadores de glucoquinasa.
Según la presente invención se proporciona un
compuesto de fórmula (I):
en el
que:
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA):
y el otro R^{1} o R^{2} se
selecciona de alcoxi C_{1-4} opcionalmente
sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{5};
El Anillo A es
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo; en el que dicho
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo puede sustituirse
opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{6};
uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro
se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo,
carbocicliloxi y heterocicliloxi; en el que R^{3} y R^{4}
independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono
por uno o más grupos seleccionados de R^{7}; y en el que si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede
sustituirse opcionalmente por alquilo C_{1-4};
R^{6} se selecciona de halo, carboxi y alquilo
C_{1-4};
R^{5} y R^{7} independientemente se
seleccionan de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, N-(alquil
C_{1-4})amino, N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino, carbociclilo,
heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y
carbociclilidenilo; en el que R^{5} y R^{7} independientemente
pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más
R^{8}; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-,
ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por alquilo
C_{1-4};
R^{8} se selecciona de halo, carboxi, metilo,
etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino,
dietilamino y N-metil-N-etilamino; o una de sus sales
o solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren
sales farmacéuticamente aceptables aunque otras sales pueden ser
útiles en, por ejemplo, el aislamiento y purificación de
compuestos.
El término "halo" incluye cloro, bromo,
flúor y yodo; preferiblemente cloro, bromo y flúor; lo más
preferiblemente flúor.
En esta especificación, el término 'alquilo'
incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Por
ejemplo, "alquilo C_{1-6}" y "alquilo
C_{1-4}" incluye propilo, isopropilo y
t-butilo.
Un "carbociclilo" es un anillo carbonatado
mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contiene de 3-12 átomos; en el que un grupo
-CH_{2}- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-.
Preferiblemente el "carbociclilo" es un anillo monocíclico que
contiene 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 10
átomos. Valores adecuados para el "carbociclilo" incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo,
naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo.
Particularmente, un "carbociclilo" es ciclohexilo o fenilo. Lo
más particularmente fenilo.
Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico
o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que
contiene de 3-12 átomos de los que al menos un átomo
se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH2-
puede sustituirse opcionalmente por un -C(O)- o los átomos de
azufre pueden oxidarse en un anillo heterocíclico a S(O) o
S(O)2. Un anillo heterociclilo puede, a menos que se
especifique otra cosa, estar unido por carbono o nitrógeno, a menos
que la unión por medio de nitrógeno lleve a un nitrógeno
cuaternario. Preferiblemente un "heterociclilo" es un anillo
monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o
insaturado, en el que cada anillo contiene 5 o 6 átomos de los que
1 a 3 átomos son nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos
que se especifique otra cosa, estar unidos por un carbono o
nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- puede sustituirse
opcionalmente por un -C(O)- o los átomos de azufre en un
anillo heterocíclico pueden oxidarse a grupos S(O) o
S(O)_{2}. Ejemplos y valores adecuados del término
"heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
2-pirrolidonilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2-benzoxazolinonilo,
1,1-dioxotetrahidrotienilo,
2,4-dioxoimidazolidinilo,
2-oxo-1,3,4-(4-triazolinilo),
2-oxazolidinonilo,
5,6-dihidrouracililo,
1,3-benzodioxolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
2-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
4-tiazolidonilo, morfolino,
2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, isoxazolilo,
tetrahidropiranilo, piperidilo,
1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo,
piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino,
tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolanilo,
homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo,
piranilo, indolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y
1-isoquinolonilo. Preferiblemente el término
"heterociclilo" se refiere a anillos monocíclicos
heterocíclicos con sistemas de 5 o 6 miembros, tales como
isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo,
2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino,
tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino,
tetrahidropiranilo, tienilo, imidazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y
piridilo. Ejemplos preferidos de sistemas anulares bicíclicos de
5/6 y 6/6 incluyen benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo,
piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo y
naftiridinilo.
Ejemplos de alquilo C_{1-4} y
alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, sec-butilo y
terc-butilo; ejemplos de alcoxi
C_{1-4} incluyen metoxi, etoxi, propoxi y
terc-butoxi; ejemplos de N-(alquil
C_{1-4})amino incluyen metilamino,
etilamino e isopropilamino; ejemplos de N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino incluyen dimetilamino,
N-metil-N-etilamino y
N-etil-N-isopropilamino; ejemplos de
carbociclilidenilo son ciclopentilidenilo y
2,4-ciclohexadien-1-ilidenilo.
Tiene que entenderse que, en la medida en que
ciertos compuestos de fórmula (I) definidos debajo pueden existir
en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más
átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su
definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o
racémicas que posee la propiedad de estimular la GLK directamente o
inhibir la interacción GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente
activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de
química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por
síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por
resolución de una forma racémica. Tiene también que entenderse que
ciertos compuestos pueden existir en formas tautoméricas y que la
invención también se refiere a cualquiera y todas las formas
tautoméricas de los compuestos de la invención que activan la
GLK.
Compuestos adecuados de fórmula (I) son aquellos
en los que uno cualquiera o más de lo siguiente se aplican. Dichos
valores pueden utilizarse donde sea apropiado con cualquiera de las
definiciones o realizaciones definidas anteriormente o más
adelante.
R^{1} se selecciona de un grupo (IA) (como se
representa anteriormente).
R^{2} se selecciona de un grupo (IA) (como se
representa anteriormente).
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o
R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4}; en el que
el Anillo A se sustituye opcionalmente por carboxi y el grupo alcoxi
C_{1-4} se sustituye en el carbono por uno o más
grupos seleccionados de R^{5}.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o
R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4},
carbocicliloxi; en el que este R^{1} o R^{2} puede sustituirse
opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{5}
en el que: R^{5} se selecciona de halo,
carbociclilo o carbociclilidenilo; en el que R^{5} puede
sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el
que: R^{8} se selecciona de halo y metilo.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o
R^{2} se selecciona de alcoxi C_{1-4}; en el que
este R^{1} o R^{2} puede sustituirse opcionalmente en el carbono
por uno o más grupos seleccionados de R^{5}
en el que: R^{5} se selecciona de
carbociclilo; en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en
el carbono por uno o más R^{8} en el que:
R^{8} se selecciona de halo y metilo.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o
R^{2} se selecciona de metoxi, etoxi, sec-butoxi, fenoxi,
benzociclopentiloxi; en el que este R^{1} o R^{2} puede
sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos
seleccionados de R^{5}
en el que: R^{5} se selecciona de flúor,
fenilo y ciclofenilidenilo; en el que R^{5} puede sustituirse
opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el que:
R^{8} se selecciona de cloro y metilo.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o
R^{2} se selecciona de metoxi y sec-butoxi; en el que este
R^{1} o R^{2} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por
uno o más grupos seleccionados de R^{5}
en el que: R^{5} se selecciona de fenilo; en
el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno
o más R^{8} en el que: R^{8} se selecciona de cloro y
metilo.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o
R^{2} se selecciona de 2-clorobenciloxi,
2-metilbenciloxi, sec-butoxi,
ciclopentilidenilmetoxi, 1-ciclopentilideniletoxi,
fenoxi, benzociclopent-1-iloxi y
2-fenil-2,2-difluoroetoxi.
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro R^{1} o
R^{2} se selecciona de 2-clorobenciloxi,
2-metilbenciloxi y sec-butoxi.
El anillo A es
piridin-2-ilo sustituido
opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{6}.
El anillo A es
tiazol-2-ilo sustituido
opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{6}.
El Anillo A es
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo; en el que dicho
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo puede sustituirse
opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{6} en el que: R^{6} es carboxi.
El anillo A es
tiazol-2-ilo,
5-carboxitiazol-2-ilo,
piridin-2-ilo o
5-carboxipiridin-2-ilo.
El anillo A es
5-carboxitiazol-2-ilo
o
5-carboxipiridin-2-ilo.
Uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro
se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4} y carbocicliloxi; en el que
R^{3} y R^{4} independientemente pueden sustituirse
opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{7}; en el que: R^{7} es halo, carbociclilo y
carbociclilidenilo.
Uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro
se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
Uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro
se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, fenoxi y
benzociclopentiloxi; en el que R^{3} y R^{4} independientemente
pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos
seleccionados de R^{7};
en el que: R^{7} es flúor, fenilo y
ciclopentilidenilo.
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y R^{4} es hidrógeno.
Uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro
se selecciona de hidrógeno, metilo, ciclopentilidenilmetoxi,
1-ciclopentilideniletoxi, fenoxi,
benzociclopent-1-iloxi y
2-fenil-2,2-difluoroetoxi.
R^{3} es hidrógeno o metilo y R^{4} es
hidrógeno.
R^{5} es carbociclilo, en el que R^{5} puede
sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8};
R^{5} es fenilo, en el que R^{5} puede
sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el
que: R^{8} se selecciona de halo y metilo.
R^{6} es carboxi.
R^{8} es halo o alquilo
C_{1-4}.
R^{8} es alquilo C_{1-4} o
cloro.
R^{8} es metilo o cloro.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se
representa anteriormente)
en el que: Uno de R^{1} y R^{2} se
selecciona de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el
otro R^{1} o R^{2} se selecciona de alcoxi
C_{1-4}; en el que este R^{1} o R^{2} puede
sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos
seleccionados de R^{5} en el que:
- R^{5} se selecciona de carbociclilo; en el que R^{5} puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8} en el que:
- R^{8} se selecciona de halo y metilo; y
- El anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en el que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de R^{6}
en el que:
R^{6} es carboxi; y
uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro
se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o
una de sus sales, solvatos o pro-fármacos.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se
representa anteriormente)
en el que uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
de un grupo (IA) (como se representa anteriormente) y el otro
R^{1} o R^{2} se selecciona de 2-clorobenciloxi,
2-metilbenciloxi y sec-butoxi;
El anillo A es
5-carboxitiazol-2-ilo
o
5-carboxipiridin-2-ilo;
y
R^{3} es hidrógeno o metilo; y R^{4} es
hidrógeno;
o una de sus sales, solvatos o
pro-fármacos.
En otro aspecto de la invención, compuestos
preferidos de la invención incluyen:
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-quinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-quinolina;
2-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-4-(2-metilbenciloxi)-quinolina;
y
2-(1-metilpropoxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-quinolina;
o una de sus sales, solvatos o
pro-fármacos.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
en la forma de un pro-fármaco. Un
pro-fármaco es un bioprecursor o un compuesto
farmacéuticamente aceptable que es degradable en el cuerpo para
producir un compuesto de fórmula I (tal como un éster o amida de un
compuesto de la fórmula I, particularmente un éster hidrolizable
in vivo). Se conocen diversas formas de
pro-fármacos en la técnica. Para ejemplos de dichos
derivados de pro-fármaco, véase:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen;
- c)
- H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard págs. 113-191 (1991);
- d)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- e)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- f)
- N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Los contenidos de los documentos citados
anteriormente se incorporan en este documento por referencia.
Ejemplos de pro-fármacos son
como sigue. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de
fórmula I que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo,
un éster aceptable farmacéuticamente que se hidroliza en el cuerpo
humano o animal para producir el ácido o alcohol parental. Esteres
farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen
ésteres de alcoxi C_{1}-C_{6}metilo, por ejemplo
metoximetilo, ésteres de alcanoil
C_{1}-C_{6}oximetilo, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi
C_{3}-C_{8}carboniloxialquilo
C_{1}-C_{6} por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de
1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y ésteres de alcoxi C_{1-6}carboniloxietilo.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (que incluyen
ésteres cíclicos fosforamídicos) y
\alpha-aciloxialquiléteres y compuestos
relacionados que se generan como un resultado de la hidrólisis in
vivo de la rotura del éster para dar el/los grupo/s hidroxi
parental/es. Ejemplos de
\alpha-aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi
y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi.
Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y
benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico,
por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido
inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maléico. Además,
una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de
benzoxazinona de la invención que es suficientemente ácido es una
sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una
sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o
magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da
un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Una característica adicional de la invención es
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) como se define anteriormente, o una sal, solvato o profármaco
del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente
para usar como un medicamento.
Además, según la invención, se proporciona un
compuesto de fórmula (I) para usar en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través
de GLK, en particular diabetes tipo 2.
El compuesto se formula adecuadamente como una
composición farmacéutica para usar de esta forma.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la invención para la
preparación de un medicamento útil para tratar enfermedades mediadas
por GLK, especialmente diabetes, administrando una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos, a un
mamífero que necesita dicho tratamiento.
Una enfermedad específica que puede tratarse por
el compuesto o composición de la invención incluye: disminución de
glucosa en sangre en la diabetes mellitus tipo 2 sin un riesgo serio
de hipoglicemia (y potencial para tratar el tipo 1), dislipidemia,
obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico X,
problemas de tolerancia a la glucosa.
Como se trata anteriormente, así el sistema
GLK/GLKRP puede describirse como un blanco potencial de
"diabesidad" (de beneficio tanto en Diabetes como en
Obesidad). Así, según otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o
solvatos, en la preparación de un medicamento para usar en el
tratamiento o prevención combinada de diabetes y obesidad.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales o solvatos, en la preparación de un medicamento para usar en
el tratamiento o prevención de la obesidad.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos,
pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones
acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables,
jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas,
pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas),
para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo
finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por
insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para
administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u
oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea,
intramuscular o intramuscular o como un supositorio para
dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así,
las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
Excipientes adecuados aceptables
farmacéuticamente para una formulación de comprimidos incluyen, por
ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio,
fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y
antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de
comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para
modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente
activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su
estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de
recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la
técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras en que las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de
gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua
o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite
de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el
ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con
uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de
sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga;
agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos
(por ejemplo poli(estearato de oxietileno)) o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes
de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno
sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un
hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas
también pueden contener uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes
(tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes
aromatizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa,
sacarina o aspartama).
Se pueden formular suspensiones oleosas
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las
suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal
como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden
añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente
y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral
apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de
un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua
contienen en general el ingrediente activo junto con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y
agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo
parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se
encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de
tragacanto, fosfatidas que se encuentran en la naturaleza tales
como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de
sorbitan) y productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno de
sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes
edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol,
aspartama o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente,
conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril,
que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando
uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de
suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una
preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, una disolución en
1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por
inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado convencional
dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que
contiene gotitas finamente divididas o bien sólidas o líquidas. Se
pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como
hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo
para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una
cantidad medida de ingrediente activo.
Para más información sobre formulación se remite
al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),
Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
única variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado y la
ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación
deseada para administración oral a seres humanos contendrá en
general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclada con
una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede
variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en
peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación
contendrán en general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg
de un ingrediente activo. Para más información sobre Vías de
Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al
Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry
(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press
1990.
El tamaño de la dosis para propósitos
terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula (I) variará
naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las
afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de
administración de acuerdo con principios conocidos de medicina.
En el uso de un compuesto de fórmula (I) para
propósitos terapéuticos o profilácticos se administrará en general
de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por
ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si es
necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más
bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para
administración intravenosa, se usará en general una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal.
De manera similar, para la administración por inhalación, se usará
una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de
peso corporal. Se prefiere sin embargo la administración
oral.
oral.
La elevación de la actividad de GLK descrita en
este documento puede aplicarse como terapia exclusiva o puede
implicar, además del sujeto de la presente invención, una u más
sustancias y/o tratamientos distintos. Dicho tratamiento conjunto
puede conseguirse a modo de administración simultánea, sucesiva o
independiente de los componentes individuales del tratamiento. El
tratamiento simultáneo puede ser en un único comprimido o en
comprimidos separados. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes
mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías
principales de tratamiento:
- 1)
- Insulina y análogos de insulina;
- 2)
- Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida) y reguladores de glucosa prandial (por ejemplo repaginida, nateglinida);
- 3)
- Agentes sensibilizadores de la insulina que incluyen agonistas PPARg (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona);
- 4)
- Agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo metformina).
- 5)
- Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa procedente del intestino (por ejemplo acarbosa);
- 6)
- Agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglicemia prolongada;
- 7)
- Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat);
- 8)
- Agentes anti-dislipidemia tales como, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); secuestrante de ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
- 9)
- Agentes antihipertensores tales como, bloqueantes \beta (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo candesartan), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benzatiazida);
- 10)
- Moduladores de hemostasis tales como, antitrombóticos, activadores de fibrinilosis y agentes antiplaquetas; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaqueta (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y
- 11)
- Agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo aspirina) y agentes anti-inflamatorios esteroideos (por ejemplo cortisona).
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención se
proporcionan compuestos individuales producidos como productos
finales en los Ejemplos expuestos debajo y sus sales, solvatos y
pro-fármacos.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales, solvatos o pro-fármacos cuyo
procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se
especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (I))
comprende:
Procedimiento 1): hacer reaccionar un ácido de
fórmula (IIa) o (IIb):
o uno de sus derivados activos; con
un compuesto de fórmula
(III):
o
Procedimiento 2) para compuestos de fórmula (I)
en los que R^{6} es carboxi; desprotegiendo un compuesto de
fórmula (IIIa) o (IIIb):
en el que
R^{x}C(O)O- es un grupo
éster;
y en adelante si es necesario o deseable:
- i)
- convirtiendo un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- eliminando cualquier grupo protector;
- iii)
- formando una de sus sales, solvatos o pro-fármacos.
Derivados de ácido activado adecuados incluyen
haluros de ácido, por ejemplo, cloruros de ácido, y ésteres activos,
por ejemplo ésteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos
de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica.
El grupo R^{x}OC(O)- es un éster.
Valores adecuados para R^{x} son alquilo C_{1-6}
y bencilo, particularmente metilo y etilo.
\newpage
Las reacciones descritas anteriormente pueden
llevarse a cabo en condiciones estándar. Los intermedios descritos
anteriormente están comercialmente disponibles, se conocen en la
técnica o pueden prepararse por procedimientos conocidos.
Algunos de los intermedios descritos en este
documento son nuevos y se proporcionan así como una característica
adicional de la invención. Por ejemplo, compuestos de fórmula (IIIa)
y (IIIb) se proporcionan como una característica adicional de la
invención.
Durante el procedimiento de preparación, puede
ser ventajoso usar un grupo protector. Los grupos protectores se
pueden eliminar por cualquier método conveniente descrito en la
bibliografía o conocido por el químico experto como apropiado para
la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos
métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la
mínima alteración de otros grupos en la molécula.
Se dan a continuación ejemplos específicos de
grupos protectores por motivo de conveniencia, en los que
"inferior" significa que el grupo al cual se le aplica tiene
preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá
que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde se dan a continuación
ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos
protectores, estos, de manera similar, no son exhaustivos. El uso de
grupos protectores y métodos de desprotección no específicamente
mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la
invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el
residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de ésteres
o de un silanol formador de ésteres (conteniendo preferiblemente
dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono).
Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificada (por
ejemplo isopropilo, t-butilo); grupos alcoxi
inferior alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo,
isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior alquilo inferior
(por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior alquilo
inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo,
1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo alquilo
inferior (por ejemplo, p-metoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y
ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por
ejemplo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo-alquilo
inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo
C_{2-6} (por ejemplo, alilo y viniletilo).
Los métodos particularmente apropiados para la
eliminación de los grupos protectores de carboxilo incluyen por
ejemplo la hidrólisis catalizada por ácido, metal o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquenilo inferiores (por ejemplo alilo); grupos
alcanoilo inferiores (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo
inferiores (por ejemplo t-butoxicarbonilo); grupos
alqueniloxicarbonilo inferiores (por ejemplo aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo
benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo);
grupos trialquilo inferior/arilsililo (por ejemplo trimetilsililo,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo); grupos
triaril-alquilo inferior (por ejemplo
trifenilmetilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen
formilo, grupos aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo
sustituido, por ejemplo p-metoxibencilo, nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-p-anisilmetilo y furilmetilo;
grupos alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo
t-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferiores
(por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos
aril-alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo
benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo;
grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y
t-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo
metilideno); grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Métodos apropiados para la eliminación de grupos
protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis
catalizada por ácido, base, metal o enzimas, o de manera fotolítica
para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo, o
con iones flúor para grupos sililo.
Ejemplos de grupos protectores para grupos amida
incluyen aralcoximetilo (por ejemplo, benciloximetilo y
benciloximetilo sustituido); alcoximetilo (por ejemplo,
metoximetilo y trimetilsililetoximetilo); trialquil/arilsililo (por
ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo); trialquil/arilsililoximetilo (por
ejemplo, t-butildimetilsililoxi-
metilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di(metoxi)bencilo); y alc-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, por ejemplo, 2-fenilvinilo).
metilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di(metoxi)bencilo); y alc-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, por ejemplo, 2-fenilvinilo).
Pueden introducirse grupos aralcoximetilo en el
grupo amida haciendo reaccionar el último grupo con el cloruro de
aralcoximetilo apropiado, y eliminándolos por hidrogenación
catalítica. Pueden introducirse grupos alcoximetilo,
trialquil/arilsililo y trialquil/sililoximetilo haciendo reaccionar
la amida con el cloruro apropiado y eliminándolos con ácido; o en
el caso de grupos que contienen sililo, con iones flúor. Los grupos
alcoxifenilo y alcoxibencilo se introducen convenientemente por
arilación o alquilación con el haluro apropiado y se eliminan por
oxidación con nitrato de amonio cérico. Finalmente los grupos
alc-1-enilo pueden introducirse
haciendo reaccionar la amida con el aldehído apropiado y
eliminándolos con ácido.
Los efectos biológicos de los compuestos de
fórmula (I) pueden probarse de la siguiente forma:
- (1)
- La actividad enzimática de la GLK puede medirse incubando GLK, ATP y glucosa. La velocidad de formación de producto puede determinarse acoplando el ensayo a la G-6-P deshidrogenasa, sistema NADP/NADPH y midiendo el aumento de densidad óptica a 340 nm (Matschinsky et al 1993).
- (2)
- Un ensayo de enlace GLK/GLKRP para medir las interacciones de enlace entre GLK y GLKRP. El método puede usarse para identificar compuestos que modulan la GLK modulando la interacción entre GLK y GLKRP. La GLKRP y la GLK se incuban con una concentración inhibitoria de F-6-P, opcionalmente en presencia de un compuesto de ensayo, y se mide la extensión de interacción entre GLK y GLKRP. Los compuestos que o bien desplazan al F-6-P o reducen de cualquier otro modo la interacción GLK/GLKRP, se detectarán mediante una disminución en la cantidad de complejo GLK/GLKRP formado. Los compuestos que promueven el enlace F-6-P o mejoran de cualquier otro modo la interacción GLK/GLKRP, se detectarán mediante un aumento en la cantidad de complejo GLK/GLKRP formado. Un ejemplo específico de dicho ensayo de enlace se describe debajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que compuestos de la invención
tenían una actividad de menos que 10 \mum cuando se ensayaban en
el ensayo de proximidad de centelleo de GLK/GLKRP descrito
debajo.
Se usaron GLK y GLKRP recombinante humano para
desarrollar un SPA de 96 pocillos "de mezcla y medida" (ensayo
de proximidad de centelleo) como se describe en el documento
WO01/20327 (cuyos contenidos se incorporan en este documento por
referencia). La GLK (Biotinilada) y la GLKRP se incuban con gotas de
SPA unidas a estreptavidina (Amersham) en presencia de una
concentración inhibitoria de
[3H]F-6-P radiomarcado
(Amersham Custom Synthesis TRQ8689), dando una señal. Los
compuestos que o bien desplazan al
F-6-P o interrumpen de alguna otra
forma la interacción de enlace de GLK/GLKRP provocarán que esta
señal se pierda.
Los ensayos de enlace se llevaron a cabo a
temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción
contenían Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM,
MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,5 mM, GLK biotinilada recombinante (0,1 mg),
GLKRP recombinante (0,1 mg), [3H]
F-6-P 0,05 mCi' (Amersham) para dar
un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, la extensión
de formación del complejo GLK/GLKRP se determinó por adición de 0,1
mg/pocillo de gotas de SPA unida a avidina (Amersham) y contando el
centelleo en un Packard TopCount NXT.
- (3)
- Un ensayo de enlace de F-6-P/GLKRP para medir la interacción de enlace entre GLKRP y F-6-P. Este método puede usarse para proporcionar más información en el mecanismo de acción de los compuestos. Los compuestos identificados en el ensayo de enlace de GLK/GLKRP pueden modular la interacción de GLK y GLKRP o bien desplazando el F-6-P o modificando la interacción de GLK/GLKRP de algún otro modo. Por ejemplo, las interacciones proteína-proteína se sabe que se dan generalmente por interacciones a través de sitios de enlace múltiple. Es así posible que un compuesto que modifica la interacción entre GLK y GLKRP pudiera actuar enlazando a uno o más diversos sitios de enlace diferentes.
El ensayo de enlace de
F-6-P/GLKRP identifica solo a los
compuestos que modulan la interacción de GLK y GLKRP desplazando el
F-6-P de su sitio de enlace en la
GLKRP.
La GLKRP se incuba con compuesto de ensayo y una
concentración inhibitoria de F-6-P,
en ausencia de GLK, y se mide la extensión de la interacción entre
F-6-P y GLKRP. Los compuestos que
desplazan el enlace de F-6-P a
GLKRP pueden detectarse por un cambio en la cantidad de complejo
GLKRP/F-6-P formado. Un ejemplo
específico de dicho ensayo de enlace se describe debajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó GLKRP recombinante humano para
desarrollar un ensayo de proximidad de centelleo de 96 pocillos
"de mezcla y medida" como se describe en el documento
WO01/20327 (cuyos contenidos se incorporan en este documento por
referencia). La GLKRP etiquetada con FLAG se incuba con gotas de SPA
recubiertas con proteína A (Amersham) y un anticuerpo
anti-FLAG en presencia de una concentración
inhibitoria de [3H]F-6-P
radiomarcado. Se genera una señal. Los compuestos que desplazan el
F-6-P provocarán que esta señal se
pierda. Una combinación de este ensayo y el ensayo de enlace de
GLK/GLKRP permitirá al observador identificar los compuestos que
interrumpen la interacción de enlace de GLK/GLKRP desplazando el
F-6-P.
Los ensayos de enlace se llevaron a cabo a
temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción
contenían Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM,
MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,5 mM, GLKRP etiquetado con FLAG recombinante
(0,1 mg), anticuerpo M2 anti-etiqueta (0,2 mg) (IBI
Kodak), [3H] F-6-P 0,05 mCi'
(Amersham) para dar un volumen final de 100 ml. Después de la
incubación, la extensión de formación del complejo
F-6-P/GLKRP se determinó por
adición de 0,1 mg/pocillo de gotas de SPA unida a proteína A
(Amersham) y contando el centelleo en un Packard TopCount NXT.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó mRNA total de hígado humano por
homogeneización en polytron en isotiocianato de guanidina 4M,
citrato 2,5 mM, Sarkosilo al 0,5%, b-mercaptoetanol
100 mM, seguido por centrifugación a través de CsCl 5,7 M, acetato
sódico 25 mM a 135.000 g (máx.) como se describe en Sambrook J,
Fritsch EF & Maniatis T, 1989.
Se preparó mRNA poli A^{+} directamente usando
un equipo de aislamiento de mRNA FastTrack^{TM} (Invitrogen).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo cDNA de GLK y GLKRP humano por PCR a
partir de mRNA hepático humano usando técnicas establecidas
descritas en Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989. Los iniciadores
para PCR se diseñaron según las secuencias de cDNA de GLK y GLKRP
mostradas en Tanizawa et al 1991 y Bonthron, D.T. et
al 1994 (corregidas más tarde en Warner, J.P. 1995).
\vskip1.000000\baselineskip
El cDNA de GLK y GLKRP se clonó en E.
coli usando pBluescript II, (Short et al 1998) un sistema
vector de clonación recombinante similar al empleado por
Yanisch-Perron C et al (1985), que comprende
un replicón basado en colEI que porta un fragmento de DNA
poliligador que contiene múltiples sitios de restricción única,
flanqueados por secuencias promotoras del bacteriófago T3 y T7; un
origen de replicación del fago filamentoso y un gen marcador de la
resistencia al fármaco ampicilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las transformaciones de E. Coli se
llevaron a cabo generalmente por electroporación. 400 ml de cultivos
de cepas DH5a o BL21(DE3) se hicieron crecer en
L-caldo a un OD 600 de 0,5 y se cosecharon por
centrifugación a 2.000 g. Las células se lavaron dos veces en
hielo-agua fría desionizada, se resuspendieron en 1
ml de glicerol al 10% y se almacenaron en alícuotas a -70ºC. Las
mezclas de ligado se desalaron usando el tamaño de poro de
membranas Millipore V series^{TM} (0,0025 mm). 40 ml de células se
incubaron con 1 ml de mezcla de ligado o plásmido de DNA en hielo
durante 10 minutos en cubetas de electroporación de 0,2 cm, y
después se pulsaron usando un aparato Gene Pulser^{TM} (BioRad) a
0,5 kVcm^{-1}, 250 mF, 250. Los transformantes se seleccionaron
en L-agar suplementado con tetraciclina a 10 mg/ml o
ampicilina a 100 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La GLK se expresó a partir del vector pTB375NBSE
en células E. coli BL21 produciendo una proteína recombinante
que contenía una etiqueta 6-His inmediatamente
adyacente a la metionina N-terminal. De manera
alternativa, otro vector adecuado es pET21(+)DNA, Novagen, número
de Catálogo 697703. La etiqueta 6-His se usó para
permitir la purificación de la proteína recombinante en una columna
empaquetada con agarosa con níquel y ácido nitriloacético comprado
de Qiagen (núm. cat. 30250).
La GLKRP se expresó a partir del vector pFLAG
CTC (IBI Kodak) en células E. coli BL21, produciendo una
proteína recombinante que contenía una etiqueta FLAG
C-terminal. La proteína se purificó inicialmente por
intercambio iónico de DEAE Sefarosa seguido por la utilización de
la etiqueta FLAG para la purificación final en una columna de
inmunoafinidad anti-FLAG M2 comprada a
Sigma-Aldrich (núm. cat. A1205).
\vskip1.000000\baselineskip
La GLK se biotiniló por reacción con éster de
biotinamidocaproato de N-hidroxisuccinimida
(biotin-NHS) comprado de
Sigma-Aldrich (núm. cat. B2643). Brevemente, los
grupos amino libres de la proteína diana (GLK) se hizo reaccionar
con biotina-NHS a una relación molar definida
formando enlaces amida estables dando por resultado un producto que
contiene biotina enlazada de forma covalente. La
biotina-NHS no conjugada, en exceso, se elimina del
producto por diálisis. De manera específica, se añadieron 7,5 mg de
GLK a 0,31 mg de biotina-NHS en 4 mL de HEPES 25 mM
pH 7,3, KCl 0,15 M, ditiotreitol 1 mM EDTA 1 mM, MgCl_{2} 1 Mm
(tampón A). Esta mezcla de reacción se trató por diálisis frente a
100 mL de tampón A que contiene 22 mg adicionales de
biotina-NHS. Después de 4 horas, el exceso de
biotina-NHS se eliminó por diálisis extensiva frente
al tampón A.
Los siguientes ejemplos son para propósitos de
ilustración. Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto
particular e independiente de la invención. En los siguientes
Ejemplos, a menos que se afirme lo contrario:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria al vacío y los procedimientos del estudio se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que es en el intervalo de 18-25ºC y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se proporcionan sólo para ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (generalmente de protones) (NMR) y técnicas espectrales de masa; los valores de cambio químico por resonancia magnética de protones se midió en la escala delta en sulfóxido de dimetilo deuterado a menos que se afirme otra cosa, y las multiplicidades de picos se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuadruplete, quin, quintuplete;
- (v)
- los intermedios generalmente no se caracterizaron totalmente y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), infra-rojo (IR) o análisis NMR;
- (vi)
- la cromatografía se llevó a cabo en sílice (Merck Silica gel 60, 0,040 - 0,063 mm, 230 - 400 de malla); y
- (vi)
- se usan las siguientes abreviaturas:
- DMF
- dimetilformamida; y
- THF
- tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió disolución de hidróxido sódico (0,3 ml
de 2M, 0,6 mmoles) a una suspensión en agitación de
2-(2-clorobenciloxi)-4-[N-(5-etoxicarboniltiazol-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina
(Método 1; 0,097 g, 0,202 mmoles) en THF (5 ml) y agua (2 ml), y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla de reacción se ajustó a pH 4-5 con ácido
clorhídrico acuoso (1M), y se concentró al vacío. El sólido
así precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el
compuesto del título como un sólido incoloro (0,030 g, 33%). NMR:
2,45 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,60 (1H,
d), 7,65 (1H, m), 7,80 (2H, t), 7,90 (1H, d), 8,15 (1H, s); m/z 454
(M+H)^{+}, 452 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
2-6
Los compuestos siguientes se prepararon mediante
el procedimiento del Ejemplo 1 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores están o bien disponibles comercialmente o se preparan
fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos.
Por ejemplo, las reacciones siguientes son ilustraciones aunque no
limitaciones para la preparación de algunos de los materiales de
partida usados en las reacciones
anteriores.
anteriores.
\newpage
Método
1
A una disolución agitada de
2-(2-clorobenciloxi)-4-carboxi-6-metilquinolina
(Método 7; 0,350 g, 1,067 mmoles) y
2-aminotiazol-5-carboxilato
de etilo (0,184 g, 1,067 mmoles) en dimetilformamida (DMF, 6 ml) se
añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,307 g, 1,601 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina
(0,391 g, 3,202 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la
noche a temperatura ambiente, y después se diluyó con acetato de
etilo (20 ml). La mezcla se lavó con agua (20 ml), y los líquidos de
lavado acuosos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 15 ml); las
fases orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. La
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo al 2-20% en
iso-hexano, dio el compuesto del título como un
sólido incoloro (0,100 g, 19%). NMR: 1,30 (3H, t), 2,40 (3H, s),
4,30 (2H, q), 6,65 (2H, d), 7,20 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,65 (1H,
m), 7,75 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,10 (2H, m), 8,15 (1H, s); m/z 482
(M+H)^{+}, 480 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
2-6
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
7
A
2-(2-clorobenciloxi)-4-(2-clorobenciloxicarbonil)-6-metilquinolina
(Método 11; 0,980 g, 2,173 mmoles) en THF (100 ml) se añadió una
disolución de hidróxido sódico (261 mg, 6,519 mmoles) en agua (2,6
ml) seguido de agua (60 ml) y metanol (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas 30 min y
después se ajustó a pH 4-5 con HCl 1M. Después se
concentró al vacío y el sólido resultante se filtró, se lavó
con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido
incoloro (0,704 g, 99%). NMR: 2,45 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,35 (3H,
m), 7,50 (1H, m), 7,55 (1H, dd), 7,65 (1H, m), 7,75 (1H, d), 8,30
(1H, s); m/z 328 (M+H)^{+}, 326
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
8-10
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 7.
\newpage
Método
11
A una disolución de ácido
2-hidroxi-6-metilquinolin-4-carboxílico
(0,757 g, 3,731 mmoles), trifenilfosfina (2,940 g, 11,208 mmoles) y
alcohol de 2-clorobencilo (1,060 g, 7,433 mmoles) en
THF (30 ml) se añadió en gotas azodicarboxilato de
di-isopropilo (2,20 ml, 11,19 mmoles). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se
concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al
0-100% en iso-hexano para dar el
compuesto del título como un sólido blanco crudo (1,080 g, 64%).
NMR: 2,45 (3H, s), 5,55 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,50 (10H, m), 7,80
(1H, d), 8,20 (1H, s); m/z 452 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
12-14
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo que sigue ilustra formas farmacéuticas de
dosificación representativas de la invención como se define en este
documento (estando el ingrediente activo designado como "Compuesto
X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Nota
Las composiciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) pueden recubrirse
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo,
proporcionando un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa.
Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse en conjunto con
dispensadores de aerosol estándar de dosis medida, y los agentes de
suspensión trioleato de sorbitan y lecitina de soja, pueden
sustituirse por cualquier agente de suspensión alternativo tal como
mono-oleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan,
polisorbato 80, poli(oleato de glicerol) o ácido oléico.
\newpage
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Claims (9)
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en el
que:
Uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de un
grupo (IA):
y el otro R^{1} o R^{2} se
selecciona de alcoxi C_{1-4} opcionalmente
sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{5};
El Anillo A es
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo; en el que dicho
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo puede sustituirse
opcionalmente en el carbono por uno o más grupos seleccionados de
R^{6};
uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el otro
se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo,
carbocicliloxi y heterocicliloxi; en el que R^{3} y R^{4}
independientemente pueden sustituirse opcionalmente en el carbono
por uno o más grupos seleccionados de R^{7}; y en el que si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede sustituirse
opcionalmente por alquilo C_{1-4};
R^{6} se selecciona de halo, carboxi y alquilo
C_{1-4};
R^{5} y R^{7} independientemente se
seleccionan de halo, alquil C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, N-(alquil
C_{1-4})amino, N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino, carbociclilo,
heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y carbociclilidenilo;
en el que R^{5} y R^{7} independientemente pueden sustituirse
opcionalmente en el carbono por uno o más R^{8}; y en el que si
dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede
sustituirse opcionalmente por alquilo C_{1-4};
R^{8} se selecciona de halo, carboxi, metilo,
etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino,
dietilamino y N-metil-N-etilamino;
o una de sus sales o solvatos.
2. Unos compuestos según la reivindicación 1, en
los que el Anillo A en el grupo (IA) se sustituye por carboxi y el
grupo alcoxi C_{1-4} se sustituye en el carbono
por uno o más grupos seleccionados de R^{5}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 en
el que R^{5} se selecciona de carbociclilo opcionalmente
sustituido por uno o más R^{8}.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que uno de R^{3} y R^{4} es
hidrógeno y el otro es alquilo C_{1-4}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado de:
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-quinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-6-metilquinolina;
2-(2-Clorobenciloxi)-4-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-quinolina;
\global\parskip0.930000\baselineskip
2-[N-(5-carboxipirid-2-il)carbamoil]-4-(2-metilbenciloxi)-quinolina;
y
2-(1-metilpropoxi)4-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]-quinolina;
o una de sus sales o solvatos.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de
sus sales o solvatos, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para usar en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de GLK.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos, cuyo
procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se
especifique otra cosa, como se define en la reivindicación 1)
comprende:
Procedimiento 1): hacer reaccionar un ácido de
fórmula (IIa) o (IIb):
o uno de sus derivados activos; con
un compuesto de fórmula
(III)
o
Procedimiento 2) para compuestos de fórmula (I)
en los que R^{6} es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula
(IIIa) o (IIIb):
en el que R^{x}OC(O)- es
un grupo éster; y en adelante si es necesario o
deseable:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
- ii)
- eliminar cualquier grupo protector; y/o
- iii)
- formar una de sus sales o solvatos.
9. Un compuesto de fórmula (IIIa) o un compuesto
de fórmula (IIIb) como se define en la reivindicación 8.
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