CN106459027B - 作为TARP-γ8依赖性AMPA受体拮抗剂的6-取代-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮化合物 - Google Patents

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Abstract

描述了下式的TARP γ8依赖性AMPA受体拮抗剂：，其中X为CH或N；A为；且R1如本文所定义；其药学上可接受的盐、用途和其制备方法。

Description

作为TARP-γ8依赖性AMPA受体拮抗剂的6-取代-3H-1,3-苯并 噻唑-2-酮化合物
癫痫影响全世界超过5千万人，其中30-40%的治疗的患者对当前的药物治疗有抗性且仅约8%的治疗的患者不再癫痫发作。癫痫经常被定义为当人具有两种或更多种无端癫痫发作时的情况。国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)将癫痫发作定义为“由于脑中的异常过度或同步神经元活动导致的体征和/或症状的瞬时发生”。认为发作具有许多增加治疗癫痫的困难的潜在因果关系。癫痫发作已根据其临床表现进行区分，包括全身性癫痫发作(缺乏性、失张力性、强直阵挛性(大发作性)和肌阵挛性)、简单和复杂部分发作性癫痫发作、痴笑性癫痫发作、哭泣性癫痫发作(dacrysticseizures)和癫痫持续状态。当前疗法靶向各种机制，包括GABA(γ-氨基丁酸)受体激动作用、T型钙通道阻断剂、钠通道调节剂、突触囊泡蛋白SV2A调节和GABA转氨酶抑制。最近，已研究AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体拮抗剂同样用于治疗癫痫发作。
AMPA受体是中枢神经系统中兴奋性突触的突触后膜上的谷氨酸盐敏感性离子通道并主要负责介导跨越突触间隙的快速神经传递。AMPA受体拮抗剂是已知抗惊厥剂且其下调兴奋性神经传递的能力对于其抗癫痫治疗潜能是关键的。然而，由于AMPA受体活性在CNS中如此广泛存在，所以一般拮抗作用影响CNS的大部分区域，导致产生不期望效应，诸如运动失调、镇静作用和/或眩晕，其由所有已知的一般AMPA受体拮抗剂所共有。通常这些一般拮抗剂具有非常窄的治疗给药窗口，这意味着通常获得抗惊厥剂活性所需的剂量与观察到不期望效应的剂量接近或重叠。(Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptorsas an Antiepileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011).)。
跨膜AMPA受体调节蛋白(TARP)是新近发现的已发现与AMPA受体结合并调节AMPA受体的活性的蛋白家族。几种TARP在脑中是相当区域特异性的，导致AMPA受体活性的生理分化。例如，TARP γ2 (stargazin)依赖性AMPA受体主要位于小脑和大脑皮质中且TARP γ8依赖性AMPA受体主要位于海马中，所述区域与发作起源和/或传播尤其相关。已推理，靶向个别TARP可使得能够选择性调节特异性脑回路、但总体不影响突触传递。(Gill, MartinB. 和Bredt, David S., Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011).)。
左乙拉西坦((S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺)、加巴喷丁(2-[1-(氨基甲基)环己基]乙酸)、托吡酯(2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)和卡马西平(5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺)是当前用于癫痫发作的主要治疗药物。当前批准的药物无一看起来完全通过调节AMPA受体来发挥作用。
他仑帕奈((8R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5-h] [2,3]苯并二氮杂䓬)、selurampanel (BGG492) (N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]甲烷磺酰胺)和parampanel(5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮)是被测试为抗癫痫剂的一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA受体拮抗剂。
本文建议选择性TARP γ8依赖性AMPA受体拮抗剂可以是不具有一般(非TARP依赖性/非选择性)AMPA拮抗剂或TARP γ2依赖性AMPA拮抗剂(其后者与小脑中的AMPA受体拮抗作用更相关)的不期望效应(例如镇静作用、运动失调和/或眩晕)的有效抗发作/抗癫痫治疗剂。
本发明提供本文所述的化合物的家族。例举的化合物在体外表明选择性TARP γ8-依赖性AMPA受体拮抗剂活性。例举的化合物表明在癫痫发作的动物模型中的效力。化合物中的某些表明在疼痛的动物模型中的效力。作为这些体外和体内观察的结果，本发明化合物据信可用于治疗患有癫痫的患者的癫痫发作，如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作。作为这些数据的结果，所述化合物另外据信可用于治疗疼痛。
本发明提供式I的化合物：
I
或其药学上可接受的盐，
其中X为CH或N；
A为
；且
R1选自
氢，
氘，
氟，
甲基，
HO-(C1-C4)-烷基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，
HO-(C1-C3)-烷氧基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，
氟-(C1-C3)-烷基,
HO-(C1-C3)-烷氧基-甲基，其任选地被一个或两个甲基取代，
氰基-(C1-C3)-烷氧基，
HO-(C1-C3)-烷硫基，其任选地被一个或两个甲基取代，
HO-(C1-C3)-烷基-NH-，
HO-(C1-C3)-烷基-N(CH3)-，
甲基亚磺酰基，
酰基，
氨基羰基，
甲基羰基甲氧基甲基，
氨基甲基羰基氧基乙氧基，
三唑基，
1-甲基-咪唑-2-基硫基，
5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基，
3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基，
3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基
3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基
4-羟基哌啶-1-基，
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基，
4-羟基-4-乙烯基-哌啶-1-基，
4-羟基甲基-哌啶-1-基，
4-(2-羟基乙基)-哌啶-1-基，
吗啉-4-基，
2-羟基甲基-吗啉-4-基，
吗啉-4-基-乙氧基，和
四氢吡喃-4-基，
条件是当A为
时，
则R1不是未取代的HO-(C1-C3)-烷氧基、氘取代的HO-(C1-C3)-烷氧基或HO-(C1-C3)-烷硫基。
在本发明的另一个方面，提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，本发明的该方面提供用于治疗患有癫痫的患者的癫痫发作(如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作)的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。此外，本发明的该方面提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，作为抗癫痫药物(如例如左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯或卡巴马平)的第二治疗剂，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供治疗患有癫痫的哺乳动物的癫痫发作(如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作)的方法，其包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的该方面的另一个实施方案中，所述方法进一步包括以同时、分开或依次组合施用第二治疗剂，所述第二治疗剂为抗癫痫药物，如例如左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯或卡巴马平。在这些治疗方法的一个具体实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在该方面内，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有癫痫的哺乳动物、具体地人的癫痫发作(如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作)。此外，本发明的该方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于与抗癫痫药物(如例如左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯或卡巴马平)同时、分开或依次组合治疗患有癫痫的哺乳动物、具体地人的癫痫发作。
本发明的另一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有癫痫的哺乳动物、具体地人的癫痫发作(如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作)的药物中的用途。此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有癫痫的哺乳动物、具体地人的癫痫发作(如例如简单和/或复杂部分发作性癫痫发作和/或原发性和/或继发性全身性癫痫发作)的药物中的用途，其中所述药物待与第二治疗剂同时、分开或依次组合施用，所述第二治疗剂为抗癫痫药物，如例如左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯或卡巴马平。
本发明的又另一方面提供用于治疗疼痛的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的另一个方面提供治疗哺乳动物的疼痛、具体地伤害性疼痛的方法，其包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在该治疗方法的一个具体实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明的另一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗具体地人的疼痛、具体地伤害性疼痛。
本发明的另一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛、具体地伤害性疼痛的药物中的用途。
本发明化合物具有碱性和酸性部分，因此与多种有机和无机酸和碱反应以形成药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐都涵盖于本申请的范围内。如本文所使用的术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物对于活生物体实质上无毒的任何盐。此类药学上可接受的盐和用于制备其的一般方法是本领域众所周知的。参见，例如，P.Stahl, 等人, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES, SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH, 2008);和S.M. Berge, 等人, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, 1977年1月。
如本文所使用，名称“异构体1”、“异构体2”、“异构体3”和“异构体4”是指在如制备例和实施例中所指明的规定条件下从手性色谱分离洗脱的分离的立体异构体。
本文所使用的缩写如下定义：
“AMPA”意指α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸。
“ACN”意指乙腈。
“盐水”意指饱和NaCl。
“CHO”意指中国仓鼠卵巢。
“CTZ”意指环噻嗪。
“DCM”意指二氯甲烷。
“DMEM”意指Dulbecco氏最低Eagle氏培养基。
“DMSO”意指二甲基亚砜(如果针对NMR，则为全氘化的[d6])。
“ED50”意指产生观察到的最大效应的50%的剂量。
“Eq”意指摩尔当量。
“EtOAc”意指乙酸乙酯。
“EtOH”意指乙醇。
“FLIPR”意指荧光成像板读数器。
“HBSS”意指Hank氏缓冲盐溶液。
“HEPES”意指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸。
“HPLC”意指高压液相色谱。
“hr.”或“h”意指小时。
“IC50”意指实现最大抑制的50%的浓度。
“IPAm”意指异丙胺。
“LCMS”意指液相色谱/质谱。
“MeOH”意指甲醇。
“min.”或“m”意指分钟。
“MS”意指质谱学或质谱。
“p.o.”意指经口(per os、by mouth)。
“PEPPSI™”意指二氯-(3-氯-1-吡啶基)-(1,3-二苯基-2H-咪唑-2-基)钯
“PEPPSI-ipr™”意指[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
“PTZ”意指戊四唑。
“RT”或"rt”意指保留时间。
“S.C.”意指皮下。
“SEM”意指平均值的标准误差。
“TARP”意指跨膜AMPA受体调节蛋白。
“THF”意指四氢呋喃。
本发明化合物的单独优选组如下：
1)由于本发明化合物在苯并噻唑酮部分与"A"部分之间的碳接头处具有手性中心，且由于生物领域中众所周知手性对的一种异构体有时比另一种异构体在各种性质方面更有活性，所以关于本发明，一种对映异构体在本文所述FLIPR拮抗剂功能测定中更有活性，如例如与在该手性中心处的相对对映异构体相比具有低约4-50倍的IC50。此外，这在体外拮抗剂测定方面更有活性的异构体也在本文所述的大鼠戊四唑(PTZ)诱导的癫痫发作模型中表明针对诱导的癫痫发作的较大保护活性。本领域技术人员众所周知如例如通过本文中的制备例和实施例中所述的技术分离异构体并测定何者在体外拮抗剂功能测定和PTZ诱导的癫痫发作模型中的任一者或两者中更有活性。这些更有活性的异构体是本发明的尤其优选的化合物。
2)指定为本文实施例的化合物是如与其他立体异构体相比在体外拮抗剂测定中显示更高活性的分离立体异构体。指定为实施例的化合物和其药学上可接受的盐是本发明的尤其优选的化合物。
3)据信，本发明化合物的更有活性异构体通常在苯并噻唑酮部分与“A”部分之间的碳接头处的手性中心处具有(S)构型。因此，在该手性中心处具有(S)构型的本发明化合物通常优于具有(R)构型的化合物。(即具有以下立体化学的化合物：
4)化合物：其中X是CH；A是
；且
R 1 选自：
氘，
氟，
2-羟基乙基，
1-羟基乙基，
2-羟基-2,2-二氘-乙基，
1-羟基-1-甲基乙基，
2-羟基-丙基，
2-羟基-2-甲基丙基，
3-羟基-3-甲基丁基，
2-羟基-2-甲基-丙氧基，
3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基，
2-氟乙基，
2-羟基乙氧基甲基，
2-羟基-2-甲基丙氧基甲基，
2-羟基丙氧基甲基，
1-(2-羟基乙氧基)-乙基，
1-(2-羟基丙氧基)-乙基，
氰基甲氧基，
2-羟基-1-甲基-乙基硫基，
2-羟基乙基氨基，
N-(2-羟基乙基)-N-(甲基)氨基，
甲基亚磺酰基，
甲基羰基甲氧基甲基，
氨基甲基羰基氧基乙氧基，
1,2,3-三唑-1-基，
1-甲基-咪唑-2-基硫基，
5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基，
3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基，
3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基
3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基
4-羟基哌啶-1-基，
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基，
4-羟基-4-乙烯基-哌啶-1-基，
4-(2-羟基乙基)-哌啶-1-基，
吗啉-4-基，
2-羟基甲基-吗啉-4-基，
吗啉-4-基-乙氧基，和
四氢吡喃-4-基。
5)化合物：其中X是N；A是
；且
R1选自：
氢，
甲基，
羟基甲基和
氨基羰基。
6)化合物：其中X是CH；A是
；且
R1选自：
氢，
2-羟基乙基，
3-羟基-3-甲基丁基，
2-羟基乙氧基和
酰基。
本发明的一种尤其优选的化合物是6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2 ((S)异构体))或其药学上可接受的盐，其中其游离碱是尤其优选的。
一般化学
本发明化合物可通过本领域众所周知且理解的一般方法制备。这些方案的步骤的合适反应条件是本领域众所周知的，且溶剂和共试剂的适当替代在本领域技术内。同样，本领域技术人员应理解，合成中间体可根据需要或期望通过各种众所周知技术分离和/或纯化，且通常可使用各种中间体直接用于具有较少纯化或不纯化的后续合成步骤中。此外，技术人员应理解，在一些情况下，引入部分的顺序不是关键的。
通常，式I化合物可从其中Pg1是合适保护基团的式II化合物制备(方案1)。更具体地，使其中Pg1是保护基团诸如甲氧基甲基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的式II化合物与酸诸如三氟乙酸在合适溶剂中反应以提供式I化合物。合适溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈。
或者，使其中Pg1是保护基团诸如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的式II化合物与氟化物来源诸如四丁基氟化铵在合适溶剂中反应以提供式I化合物。合适溶剂包括二氯甲烷和乙腈。
方案1
通常，其中A是吡唑基的式II化合物(式IIa)可从其中Pg1是合适保护基团的式IV化合物制备(方案2)。更具体地，使其中Pg1是甲氧基甲基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的式IV化合物与其中L是合适离去基团的式III化合物在合适碱存在的情况下在合适溶剂中反应以提供式IIa化合物。合适离去基团包括氟、氯或溴。合适碱包括碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、氢化钠和六甲基二甲硅烷基氨基化锂。合适溶剂包括二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
或者，式IIa化合物可从式IV化合物经由式Va化合物制备(方案2)。更具体地，使式IV化合物与其中L是合适离去基团诸如氟、氯或溴且R是基团R1的适当前体基团的式VI化合物反应以提供式Va化合物。该反应是在合适碱诸如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、氢化钠和六甲基二甲硅烷基氨基化锂存在的情况下在溶剂诸如二甲基甲酰胺和四氢呋喃中实施。使式Va化合物在条件包括制备例和实施例中所述的那些下反应以将前体基团R转化成其中Pg1是合适保护基团的式IIa化合物的相应基团R1。
方案2
通常，其中A是噻唑基的式II化合物(式IIb)可从其中Pg1是合适保护基团的式VII化合物制备(方案3)。更具体地，使其中Pg1是甲氧基甲基的式VII化合物与式IIIa化合物在合适催化剂存在的情况下在合适溶剂中偶联以提供式IIb化合物。合适催化剂包括氯化锌和钯催化剂诸如Pd2(dba)3和PEPPSI-iPr ([1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))。合适溶剂包括二氧杂环己烷和四氢呋喃。
或者，式IIb化合物可从式VII化合物经由式Vb化合物制备(方案3)。更具体地，使式VII化合物与其中R是基团R1的适当前体基团的式VIa化合物偶联以提供式Vb化合物。该偶联可基本上如上文所述以及制备例和实施例中所述实施。使式Vb化合物在条件包括在制备例和实施例中所述的那些下反应以将前体基团R转化成其中Pg1是合适保护基团的式IIb化合物的相应基团R1。
方案3
通常，其中A是噻唑基的式II化合物(式IIc)可从式VIII化合物制备(方案4)。更具体地，使式VIII化合物与式IX化合物在碱诸如碳酸钾存在的情况下在溶剂诸如二氧杂环己烷中反应以提供式IIc化合物。
或者，式IIc化合物可从式VIIIa化合物经由式Vc化合物制备(方案4)。更具体地，使其中R是基团R1的适当前体基团的式VIIIa化合物与式IX化合物反应以提供式Vc化合物。该反应可基本上如上文所述以及于制备例和实施例中所述实施。使式Vc化合物在条件包括制备例和实施例中所述那些下反应以将前体基团R转化成其中Pg1是合适保护基团的式IIc化合物的相应基团R1。
方案4
在以下说明性制备例和实施例中，通常在减压下去除溶剂(蒸发)。在一些程序中，所示产率是通过蒸发或过滤分离且未经进一步纯化即直接使用的产物的代表性粗产率。
制备例1: 6-乙酰基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
将碳酸铯(1.5当量; 310.5毫摩尔; 101.1 g)添加至6-乙酰基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(40.0g, 207毫摩尔)于二甲基甲酰胺(690 mL)中的溶液中。逐滴添加氯甲基甲醚(1.3当量, 269毫摩尔,20.4 mL)并在室温下搅拌18小时。转移至分液漏斗中，添加EtOAc(1L)，用水(2x200 mL)、然后盐水(200mL)洗涤。用DCM(300mL)反萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。使浓缩物于200 ml己烷/EtOAc(75:25)中成浆，并过滤，以得到作为白色固体的6-乙酰基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(37.0 g, 156毫摩尔, 75 %产率)。LCMS(低) rt=1.68分钟,M+1=238。
制备例2: 6-[1-羟基-1-(1-四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(非对映异构体的混合物)
将1-四氢吡喃-2-基-吡唑(1.5当量, 202毫摩尔, 30.8 g)(Aldrich)和THF(900mL)添加至火焰干燥的2L 3颈圆底烧瓶，并冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。逐滴添加叔丁基锂(2.5 M，于THF中)(1.5当量, 202毫摩尔; 81.0 mL)，维持在至少-68℃，并在-78℃下搅拌60分钟。经45分钟逐滴添加6-乙酰基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(32.0g,134毫摩尔)于THF(450 mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌30分钟。去除干冰浴并使得温热至-50℃，并搅拌1小时。(不让温度升高至-45℃以上)。用MeOH(80mL)淬灭反应物。转移至分液漏斗中，添加EtOAc(2000mL)，并用水(500mL)、然后盐水(500mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗黄色油状物。通过HPLC纯化该材料，用己烷/EtOAc(6:4)洗脱，以产生作为白色泡沫的6-[1-羟基-1-(1-四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮 (44g, 113毫摩尔, 84%产率)(非对映异构体的混合物)。LCMS(低) rt=1.76分钟, M+1= 288, 和rt=1.86分钟, M+1= 288。
制备例3: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
将三氟乙酸(20当量(摩尔浓度), 2.26摩尔, 170 mL)添加至6-[1-羟基-1-(1-四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(44 g, 113毫摩尔)于DCM(0.2 M, 8.81摩尔, 565 mL)中的溶液中，并在室温下搅拌过夜(约16小时)。浓缩所得深紫色反应混合物，将其溶解于EtOAc(2L)中并通过缓慢添加碳酸氢钠饱和水溶液来中和该溶液。转移至分液漏斗中并萃取至EtOAc中，用水(300mL)、然后盐水(300mL)洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过HPLC纯化该材料，用EtOAc/己烷(1:1)洗脱，以得到作为浓黄色油状物的3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(30 g, 104毫摩尔, 92%产率)。LCMS(低)期望产物峰在rt=1.82分钟, M+1= 288。
制备例4: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
将5%钯/碳(15 g; 7.0毫摩尔)添加至N2吹扫的烧瓶中并添加EtOAc(250mL)。添加作为EtOAc(250mL)中的溶液的3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(29 g, 101毫摩尔)。在真空下脱气并经由气球装入氢气。搅拌过夜，在压力下排空过量氢气并用N2冲洗。通过硅藻土过滤并浓缩，以得到作为浓黄色油状物的3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(27g, 93毫摩尔; 92%产率)。材料可未经进一步纯化即进入下一步骤中。LCMS(低) rt=1.73分钟, M+1=290。
制备例5:三甲基-[2-(吡唑-1-基甲氧基)乙基]甲硅烷的合成
在0℃下在氮气气氛下将1H-吡唑(320.0 g, 4.70 mol)于THF(0.96 L)中的溶液添加至氢化钠(206.8 g, 5.17 mol)于THF(2.24 L)中的溶液中。在5℃下将该混合物搅拌1小时。在10℃下将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(752.2 g, 4.51 mol)逐滴添加至该混合物中并持续30分钟的时段，然后将整个混合物在10℃下搅拌1小时并在25℃下搅拌4小时。在10℃下通过缓慢添加冰冷水(1.0L)淬灭反应物并搅拌30分钟。用乙醚(3 x1.5 L)萃取，用水(2 x 2.5 L)和盐水溶液(1.5L)洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层并蒸发溶剂以获得粗油状物。通过硅胶色谱(EtOAc中的5%己烷)纯化该材料，以提供作为澄清油状物的期望化合物(980g, 105%)。M+1=199。
制备例6: 2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲醛的合成
在-50℃下冷却6-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(345.0 g, 1.49 mol)于THF(6.9 L)中的溶液，并在-50℃下经30分钟的时段逐滴添加甲基溴化镁溶液(1L，THF中的1.5M，1.49mol)。搅拌15分钟并在-50℃下经45分钟逐滴添加正丁基锂(2.1L，己烷中的2.5M，5.24mol)。在-50℃以下将悬浮液搅拌1小时并经30分钟逐滴添加二甲基甲酰胺(0.75L,9.74mol)。将该混合物在-50℃下再搅拌1小时并在25℃下搅拌1小时。在-10℃下通过添加2.5M柠檬酸溶液(4.0L)淬灭反应物。用EtOAc(2x5 L)萃取该混合物并用盐水(3L)洗涤有机相。经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将粗材料悬浮于乙醚(4L)中，并搅拌2小时。过滤该固体，用更多乙醚(1L)洗涤并在真空下干燥，以提供作为白色固体的期望化合物(228g, 85%)。M+1=180。
制备例7: 6-[羟基-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]甲基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在0℃下在惰性气氛下将2,2-6,6 四甲基哌啶基氯化镁锂络合物(2.26 L, 甲苯/THF中的1M溶液，2.26mol)添加至1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(415.5,2.096 mol)于THF(1.03 L)中的溶液中，并在相同温度下搅拌15分钟并在20℃下搅拌2小时。在0℃下在另一烧瓶中将2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲醛(300.0 g, 1.67 mol)逐份添加至NaH(矿物油中的60%悬浮液，73.65g，1.84mol)于THF(3L)中的溶液中，并在0℃下搅拌15分钟并在20℃下搅拌1小时。然后在10℃下经30分钟的时段将第一烧瓶的内容物添加至第二烧瓶中。使整个混合物温热至23℃，并在该温度下搅拌16小时。在5℃下通过添加2M柠檬酸溶液(3.0L)淬灭反应物。用EtOAc(3 x 3.0L)萃取。合并有机萃取物并用水(8 x3.0L)和盐水溶液(3.0L)洗涤。经硫酸钠干燥有机层并蒸发，以得到粗棕色粘性油状物。将粗材料溶解于乙腈(10L)中，添加己烷(15.0L)并将该混合物剧烈搅拌20分钟。分离两个层并蒸发底层，以提供作为固体的期望化合物(643g,101%)。M+1=378。
制备例8: 6-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羰基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将活化氧化锰(IV)(921.0g，5.0当量)添加至6-(羟基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯并[d] 噻唑-2(3H)-酮(800.0 g, 2.12 mol)于1,4-二氧杂环己烷(4.0 L)中的溶液中。在60℃下用机械搅拌器搅拌5小时。通过硅藻土床过滤该混合物并用热1,4-二氧杂环己烷(10L)洗涤并蒸发溶剂，以得到粗固体。将固体悬浮于Et2O (5L)中，并在25℃下搅拌30分钟。过滤该混合物并在真空下干燥，以提供期望化合物(590g,74%)。M+1=376。
制备例9: 6-(1H-吡唑-5-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐的合成
在22℃下将6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(100 g; 0.27 mol)逐份添加至氯化氢(二氧杂环己烷中的4M，1.5L)的溶液中。搅拌3小时，过滤该固体，用1,4-二氧杂环己烷(100mL)洗涤并在真空下干燥，以提供期望化合物(75g, 100%)。M+1=246。
制备例10: 3-(甲氧基甲基)-6-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-羰基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在0℃下经25分钟将6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基) 苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(150.0 g, 0.40 mol)于DMF(0.5 L)中的溶液逐滴添加至氢化钠(矿物油中的60%悬浮液，20.76g，0.52mol)于DMF(1.0L)中的搅拌溶液中。在该温度下搅拌30分钟并在0℃下经30分钟的时段逐滴添加甲基氯甲基醚(39.43ml, 0.519mol)。将该混合物搅拌2小时同时温热至25℃。在10℃下通过添加冷水(1L)淬灭反应物，并搅拌10分钟。用EtOAc(3 x 1.5L)萃取并用盐水(1.5L)和水(2 x 2.5L)洗涤有机层。经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，以提供作为固体的期望粗化合物(185g,110%)且不进行进一步纯化。M+1=420。
制备例11: 6-[1-羟基-1-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在0℃下经30分钟将甲基溴化镁(882ml，THF中的1.5M，1.32mol)逐滴添加至3-(甲氧基甲基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-羰基) 苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(185.0 g, 0.44 mol)于THF(2 L)中的溶液中。将该混合物搅拌4小时，同时温热至25℃。通过缓慢添加水(1.0L)和氯化铵饱和水溶液(1L)淬灭反应物。用EtOAc(2 x 2.5L)萃取并用盐水(3L)和水(3L)洗涤有机层。经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，以得到作为固体的期望粗化合物(190g, 99%)且不进行进一步纯化。M+1=436。
制备例12: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在0℃下经30分钟的时段向6-(1-羟基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(150 g, 0.34 mol)于二氯甲烷(500 mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(280mL, 3.72mol)。首先在0℃下搅拌1小时，然后搅拌16小时，同时温热至25℃。通过极慢添加NaHCO3溶液的饱和水溶液淬灭。用DCM(2 x 2L)萃取并用盐水(2L)和水(3 x 2L)洗涤有机层。经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗固体(约100g)。通过柱色谱(己烷中的60-90% EtOAc)纯化，以得到作为白色固体的期望化合物(75g,76%)。M+1=288。
制备例13: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将Pd/C(10% wt/wt，50%湿度，29.0g)添加至6-(1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(125.0 g, 0.44 mol)于MeOH(2.5 L)中的溶液中。将该混合物置于氢气气氛下(50psi)的Parr反应器中，并在30℃下搅拌5小时。通过硅藻土过滤该混合物并蒸发溶剂，以得到浅黄色粘性油状物。通过硅胶色谱(洗脱剂：己烷中的40-50%EtOAc)纯化，以提供作为固体的期望化合物(88.3g, 71%)。M+1=290。
制备例14: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1和异构体2的分离
通过手性色谱使用(R,R) Whelk-O 1、20% EtOH/CO2、5 mL/min.、225 nm将3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1具有2.0分钟的保留时间且异构体2具有2.7分钟的保留时间。
制备例15: [5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇异构体1、2、3和4的分离
通过手性色谱使用两次分离将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇拆分成其非对映异构体。在第一分离中使用Chiralpak® AD-H、20% IPA/CO2、5 mL/min.、270nm。异构体1和异构体2为保留时间为1分钟的混合物，异构体3具有1.16分钟的保留时间且异构体4为1.52分钟。使用Chiralcel® OJ-H、40/60 IPA/己烷、1mL/min、270nm分离异构体1和2。异构体1具有5.12分钟的保留时间且异构体2为5.48分钟。NOE实验指示异构体1和2为顺式非对映异构体且异构体3和4为反式非对映异构体。LCMS(低)异构体1 rt=0.614分钟，M+1=198，异构体2 rt=0.615分钟，M+1=198，异构体3 rt=0.611分钟，M+1=198，异构体4 rt=0.611分钟，M+1=198。
制备例16: 2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶异构体1的合成
将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇(0.9 g, 4.6 mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后添加二氢吡喃(500uL, 5.5mmoL)和对甲苯磺酸(39mg, 0.23mmol)。在室温下将该混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物并使用二氯甲烷萃取两次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的60%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶(816 mg, 2.8 mmol, 60%)。LCMS(低)异构体1 rt=1.073分钟。未观察质量。
制备例17: 2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶异构体2的合成
将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇(1.12 g, 5.7 mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，然后添加二氢吡喃(623uL, 6.8mmoL)和对甲苯磺酸(49mg, 0.28mmol)。在室温下将该混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物并使用二氯甲烷萃取两次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的60%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶(1.1 g, 3.9 mmol, 69%)。LCMS(低)异构体2 rt=1.079分钟。未观察质量。
制备例18: 2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶异构体3的合成
将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇(0.88 g, 4.5 mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后添加二氢吡喃(489uL, 5.4mmoL)和对甲苯磺酸(38mg, 0.22mmol)。在室温下将该混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物并使用二氯甲烷萃取两次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的60%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶(880 mg, 3.0 mmol, 67%)。LCMS(低)异构体3 rt=1.057分钟。未观察质量。
制备例19: 6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体4(反式)的合成
将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇(0.82 g, 4.2 mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，然后添加二氢吡喃(456uL, 5.0mmoL)和对甲苯磺酸(36mg, 0.21mmol)。在室温下将该混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物并使用二氯甲烷萃取两次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的60%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶(0.87 g, 3.1 mmol, 74%)。LCMS(低)异构体4 rt=1.061分钟。未观察质量。
制备例20: 2-氟-5-甲烷亚磺酰基-吡啶的合成
在约0℃下将化合物间氯过氧苯甲酸(6.0g，26.8毫摩尔)添加至二氯甲烷(50 mL;50.000 mL)中的2-氟-5-甲基硫基-吡啶(3.49 g, 24.4毫摩尔)中。在起始材料完全消耗后，用二氯甲烷将该混合物稀释至约80mL总体积并过滤掉固体。将该溶液用1N氢氧化钠和氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成无色油状物。在80克硅胶(己烷中的50%乙酸乙酯、然后己烷中的100%乙酸乙酯，65mL/min)上纯化得到2.79g作为蜡状白色固体的2-氟-5-甲基亚磺酰基-吡啶。LCMS(低) rt=0.427，M+1=160.0。
制备例21: 5-(溴甲基)-2-氟-吡啶的合成
将N-溴琥珀酰亚胺(98.9mmol, 17.6g)、过氧化苯甲酰(4.49mmol, 1.10g)添加至2-氟-5-甲基-吡啶(90mmol；10g)于CCl4(100 mL)中的溶液中。加热至回流2小时，冷却，过滤，并浓缩。通过LC(330g二氧化硅)纯化：将粗混合物溶解于最小体积的DCM中，添加至柱中并经50分钟用EtOAc/己烷(1:9)至1:1的梯度洗脱，以提供作为浅黄色油状物的标题中间体(9.2g, 54%)。质谱(m/z)：190(M+1)。
制备例22: 2-氟-5-(三唑-1-基甲基)吡啶的合成
将K2CO3(5.78 mmol, 800 mg)和5-(溴甲基)-2-氟-吡啶(5.3 mmol, 1.0 g)添加至1H-1,2,3-三唑(6.4 mmol, 0.38 mL)于乙腈(16mL)中的溶液中。在室温下搅拌72小时。倾倒至分液漏斗中并用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释。用水(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过LC(40g二氧化硅)纯化：将粗混合物溶解于最小体积的DCM中，添加至柱中并经45分钟用己烷/EtOAc(1:1)至EtOAc洗脱，以提供作为白色固体的2-氟-5-(三唑-2-基甲基)吡啶(300 mg, 32%)(第一洗脱，质谱(m/z)：179(M+1))和作为白色固体的标题中间体(第二洗脱，600mg，64%)。质谱(m/z)：179(M+1)。
制备例23: 6-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-羰基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在40℃下将碳酸钾(1.15kg, 8.35mol)逐份添加至6-(1H-吡唑-5-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(600 g, 2.09 mol)于DMF(4.80 L)中的溶液中。将该混合物搅拌45分钟并添加5-溴-2-氟吡啶(404.05 g, 2.30 mol)于DMF(600 mL)中的溶液。然后在130℃下将该反应物搅拌10小时。将该反应物冷却至10℃并添加水(12L)。在20℃下将该混合物搅拌3.5小时，过滤，用水(3L)洗涤并在真空下干燥16小时。首先用乙醇(3.9L)、然后用己烷(3L)使该材料成浆。在真空下将该材料干燥24小时，以提供期望化合物(824g, 98%)。M+1=402。
以下化合物基本上通过制备例23的方法来制备。
制备例38: 6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-5-甲基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸酯(5.8 g, 13.66 mmol)溶解于四氢呋喃(74mL)中并在室温下添加硼氢化锂(470mg, 20.5mmol)。将该混合物加热至50℃过夜。将该混合物冷却至0℃并小心添加氯化铵饱和水溶液。在乙酸乙酯与水之间分配，然后用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷直至100%乙酸乙酯的梯度对该混合物进行色谱分离，以得到作为白色固体的6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-5-甲基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(3.2 g, 8.1 mmol, 59%)。LCMS(低) rt=2.07分钟，M+1=397。
制备例39: 2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯的合成
将6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-5-甲基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(3.2 g, 8.1 mmol)溶解于四氢呋喃(81mL)中并将该混合物冷却至0℃。添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(9.7 mL, 9.7 mmol, 四氢呋喃中的1M溶液)并将该混合物温热至室温并持续1小时。将该混合物冷却至0℃并添加溴乙酸乙酯(2.24mL,20.2mmol)，然后使该混合物达到室温过夜。用饱和氯化铵稀释该混合物并用乙酸乙酯将该混合物萃取三次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的40%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为浅黄色油状物的2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(1.64g, 3.4 mmol, 41%)。LCMS(低) rt=2.50分钟，M+1=483。
制备例40: 6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(1.64 g, 3.4 mmol)溶解于四氢呋喃(35mL)中并在室温下添加硼氢化锂(222mg, 10.2mmol)。将该混合物加热至50℃并持续四小时。将该混合物冷却至0℃并小心添加氯化铵饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从50%乙酸乙酯/己烷直至100%乙酸乙酯的梯度对该混合物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.36 g, 3.1 mmol, 91%)。LCMS(低) rt=2.10分钟，M+1=441。
制备例41: 2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸的合成
将2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(2.3 g, 4.77 mmol)溶解于四氢呋喃(38mL)中并添加氢氧化锂(2g, 47.66mmoL)和水(9mL)。在室温下将该混合物搅拌过夜。用1N氢氧化钠使该溶液呈碱性并用乙醚萃取。用1N盐酸使该水溶液呈酸性并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物，然后过滤并蒸发，以得到作为白色固体的2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸(2.25 g,4.95 mmol, 104%)。LCMS(低) rt=1.14分钟，M+1=455。
制备例42: N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙酰胺的合成
将2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸(2.25 g, 4.95 mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中并添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.13 g, 5.89 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.52 g, 5.33 mmol)和吡啶(2.7 mL, 33.4 mmol)。将该混合物搅拌3天。用饱和碳酸氢钠和盐水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机级分，过滤并蒸发。使用从30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙酰胺(1.27 g, 2.50 mmol)。LCMS(低) rt=1.20分钟，M+1=498。
制备例43: 6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙酰胺(1.27 g, 2.55 mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中并将该混合物冷却至-20℃。缓慢添加甲基溴化镁(2.5mL, 7.5mmol，乙醚中的3M溶液)并使该混合物温热至室温。再搅拌20分钟，然后用饱和氯化铵稀释该混合物。用乙酸乙酯将混合物萃取3次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至80%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(.8g, 69%)。LCMS(低) rt=1.22分钟，M+1=453。
制备例44: 6-(1-(1-(5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
向压力小瓶中装入6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.98 g, 4.0毫摩尔)、磷酸钾(1.7 g, 8.0毫摩尔)、1,1'-二-2-萘酚(230.3 mg, 804.3微摩尔)、溴化铜(I)(115.4 mg, 804.3微摩尔)和4-羟基哌啶(610.2 mg, 6.0毫摩尔)。然后添加无水二甲基甲酰胺(4.0 mL)。使Ar气体鼓泡通过小瓶1分钟。将小瓶密封并在85℃下加热24小时。用THF稀释该反应混合物并过滤。将滤液浓缩成深色油状物。使用50-100% EtOAc/己烷纯化油状物。获得作为黄色油状物的标题化合物3141358(1.44 g, 3.1毫摩尔, 76.91%产率)。M+1 = 466。
制备例45: 6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
标题化合物基本上通过制备例44的方法使用6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮和4-甲基哌啶-4-醇作为起始材料制备。M+1=566。
制备例46: 6-(1-(1-(5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
标题化合物基本上通过制备例44的方法使用6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮和4-乙醇哌啶作为起始材料制备。M+1=580。
制备例47: 6-(1-(1-(5-((2-羟基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
标题化合物基本上通过制备例44的方法使用6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮和1-巯基-2-丙醇作为适当起始材料制备。M+1=543。
制备例48: 2-((6-(3-(1-(2-氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)硫基)丙酸乙酯的合成
标题化合物基本上通过制备例44的方法使用6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮和2-巯基丙酸乙酯作为适当起始材料制备。M+1=585。
制备例49: 6-{1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
向于二甲基甲酰胺(110mL)中的3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(6.5 g, 22.5毫摩尔)中添加氢化钠(95%, 851 mg, 33.7毫摩尔)并在室温下将该混合物搅拌10分钟。添加3,6-二氯哒嗪(6.69 g, 44.9毫摩尔)并在室温下搅拌该混合物。约30分钟后，将该反应物用乙酸乙酯(约400mL)稀释，用水、1N氯化锂和氯化钠饱和水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将该混合物过滤，浓缩并在2 220g硅胶柱(己烷中的0至30%乙酸乙酯)上纯化，以得到作为白色固体的6-{1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(6.1 g, 67.57%产率)。LCMS(低) rt=1.27分钟，M+1 402.0。
制备例50: 6-(1-{1-[6-(2-羟基-乙基硫基)-哒嗪-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
将2-巯基乙醇(0.18mL, 2.57mL)添加至6-{1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(860 mg, 2.14毫摩尔)和碳酸铯(1.55 g,4.71毫摩尔)于二甲基甲酰胺(8 mL)中的混合物中。在搅拌约1小时后，从该固体倾倒出液体。用更多乙酸乙酯洗涤固体。将合并的有机物用1N氯化锂和氯化钠饱和水溶液洗涤并浓缩，以提供澄清油状物。在64g硅胶(己烷中的15-70%乙酸乙酯，65mL/min)上纯化得到作为粘性白色固体的6-(1-{1-[6-(2-羟基-乙基硫基)-哒嗪-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(744 mg, 78.38%产率)。LCMS(低) rt=1.11分钟，M+1444.0。
制备例51: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过手性色谱使用(R,R)Whelk-O、4.6 x 150mm、20% EtOH/80% CO2、5mL/min、225nm将外消旋3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为2.0分钟且异构体2为2.6分钟。继续处理异构体1。
制备例52: 6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(3.4 g, 8毫摩尔)于四氢呋喃(40 mL)中的混合物中添加硼氢化锂于四氢呋喃(6mL，12毫摩尔)中的2M溶液。在50℃下将该混合物加热6小时。利用缓慢添加饱和NH4Cl淬灭反应物。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以获得6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.8 g; 88%)。LCMS约85%纯度(+)397。
制备例53: 6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛的合成
向6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.8 g, 7毫摩尔)于氯仿(75mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(6.2g，71毫摩尔)。在回流下将该混合物加热2小时。将该混合物冷却至室温，通过硅藻土滤垫(a pad offilter cel)过滤，并浓缩，以获得6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛(2.55 g, 91%)。LCMS(+) 395.0。
制备例54: 6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛(2.55 g, 6.5毫摩尔)和四氢呋喃(0.2 M, 30.mL)的混合物冷却至0℃，并添加甲基溴化镁的3M溶液(4.3mL，13毫摩尔)。去除冷却浴，且使该混合物温热至室温。在约1h后，用NH4Cl饱和溶液使该反应混合物淬灭并在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以产生6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.6 g,99%)。LCMS(+)411.0。
制备例55: 6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]哒嗪-3-甲酸甲酯的合成
向3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(1.47g, 5.1毫摩尔)于二甲基甲酰胺(25 mL)中的混合物中添加氢化钠(406 mg, 10.2毫摩尔,60%分散体)并在室温下搅拌10分钟。添加6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯(2.4 g, 12.7毫摩尔)，并在室温下将该混合物搅拌40分钟。用NH4Cl饱和溶液使该反应混合物淬灭并在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并浓缩。通过快速色谱(220g硅胶，0-60%乙酸乙酯/己烷)纯化该材料，以产生6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]哒嗪-3-甲酸乙酯(895 mg; 40%)。LCMS(+) 440.0。
制备例56: 6-[1-[1-[6-(羟基甲基)哒嗪-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]哒嗪-3-甲酸乙酯(1.18 g, 2.7毫摩尔)和四氢呋喃的混合物冷却至0℃。添加硼氢化钠(113mg, 3毫摩尔)并去除冷却浴。在几小时后，再添加硼氢化钠(113 mg, 3毫摩尔)，并将该混合物再搅拌几小时。用水和NH4Cl饱和溶液淬灭反应物，并在EtOAc与水之间分配。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，120g，洗脱60% EtOAc/己烷至100% EtOAc)纯化该材料，以获得6-[1-[1-[6-(羟基甲基)哒嗪-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(485 mg, 45%)。LCMS(+)398.0。
制备例57: 6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在180℃下于小瓶中将3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(1 g,3.5毫摩尔)、2,5-二氟吡啶(2.2 mL; 21毫摩尔)和碳酸铯(1.24 g, 3.80毫摩尔)的混合物加热约4小时。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速色谱纯化粗材料(80g硅胶，洗脱己烷至50% EtOAc/己烷)，以产生6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(614 mg; 46%) LCMS(+) 385.0。
制备例58: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-吗啉代-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向微波小瓶中添加6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1 g, 2.2毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(514 mg, 0.25当量(摩尔浓度); 561微摩尔)、X-phos(0.5当量(摩尔浓度); 1.12毫摩尔; 535.24 mg)、叔丁醇钠(445 mg, 4.5毫摩尔)、甲苯(9 mL, 0.25 M)和吗啉(587 mg, 6.7毫摩尔)。在真空下将小瓶排空并用氮气(3x)冲洗。将该混合物于微波炉中加热至100℃，同时不断搅拌，并保持30分钟。添加EtOAc，并过滤该混合物。通过快速色谱(40g硅胶，用己烷至50%丙酮/己烷洗脱)纯化该材料，以产生3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-吗啉代-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(300 mg; 29%)。LCMS(+) 452。
制备例59: 2-[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酸叔丁酯的合成
将6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(8.23g, 18.5mmol)溶解于四氢呋喃(110mL, 0.2M)中。添加PEPPSI-ipr(376mg,0.55mmol)，然后用氮气将该溶液吹扫20分钟，然后添加氯(2,2-二甲基丙酰基氧基甲基)锌于乙醚(110.88mL的0.5M溶液，55.4mmol)中的溶液。在氮气下将该混合物加热至80℃，同时搅拌。在3小时后，将该反应物冷却至室温并在乙酸乙酯与氯化铵饱和水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层并用硫酸镁干燥合并的有机物。过滤有机物并蒸发液体。用硅胶(330g，己烷中的25% EtOAc)纯化该残余物，以得到作为浅黄色泡沫的2-[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酸叔丁酯(2.8g, 32%)。M+1=481。
制备例60: 6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羟基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将2-[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酸叔丁酯(2.8g, 5.96mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中，并在氮气气氛下将其冷却至0℃，同时搅拌。将氘化锂铝(250mg, 5.96mmol)添加至该混合物中，并搅拌30分钟。将罗谢尔盐(Rochelle’s salt，作为2N溶液)添加至该反应物中并去除冰浴，并再搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物并用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并蒸发至干燥。用硅胶(330g，己烷中的40% EtOAc)纯化该残余物，以得到作为黄色固体的6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羟基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.8g, 73%) M+1=413。
制备例59: 2-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]乙酸乙酯的合成
在0℃下将2-溴乙酸乙酯(94.8毫摩尔; 15.8 g)逐滴添加至2-溴-5-羟基吡啶(86.2毫摩尔, 15.0 g)、乙腈(150 mL)、碳酸铯(259毫摩尔, 84.2 g)的溶液中，同时搅拌。在25℃下将该混合物搅拌4小时。用冰水淬灭并萃取至EtOAc(200mL x 3)中。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。使产物从乙醚和石油醚结晶，以得到作为棕色固体的标题中间体(20.0g, 89%)。质谱(m/z)：261.74(M+1)。
制备例60: 2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酸乙酯的合成
在10批次的各自1.0 g( 3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮 (总计:34.5毫摩尔, 10 g)中实施反应。
向20mL螺旋帽小瓶中添加3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(3.45毫摩尔, 1 g)、2-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]乙酸乙酯(6.9毫摩尔, 1.79g;)、二甲基亚砜(14 mL)和碳酸钾(8.6毫摩尔, 1.2 g)。用氮气将该反应容器吹扫3次。添加L-脯氨酸(0.69毫摩尔，80mg)和碘化铜(I)(0.35毫摩尔，66mg)。加热至140℃并搅拌过夜。在工作期间合并单独批次。将反应混合物添加至冰水(1.5L)中并用乙酸乙酯(5 X 500mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。
通过快速色谱在二氧化硅上用乙酸乙酯/己烷(18:82)纯化，以提供作为浅棕色固体的标题中间体(7.1g, 44%)。质谱(m/z)：469(M+1)。
制备例61: 6-[1-[1-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在氮气下向2颈烧瓶中添加四氢呋喃(40 mL)和2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酸乙酯(4.4 g, 9.39毫摩尔)。将该混合物冷却至-30℃，并保持10分钟，同时搅拌。在氮气下将MeMgBr溶液(37.5毫摩尔，12.5mL)逐滴添加至反应混合物中。在-30℃下将反应混合物搅拌1小时。用NH4Cl饱和水溶液淬灭并萃取至乙酸乙酯中。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过LC(二氧化硅，40g)并用己烷中的28%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到作为无色油状物的标题中间体(2.6g,60%)。质谱(m/z)：455.0(M+1)。
制备例62: 6-[1-[1-(5-氨基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-硝基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(5.6毫摩尔, 2.3 g)作为EtOAc(20mL)中的浆料添加至5%碳载钯(0.559毫摩尔，1.2g)于乙酸乙酯(70mL)中的悬浮液中。置于氢气气氛下，并在环境温度下搅拌过夜。通过真空去除氢气并用氮气吹扫，并通过硅藻土过滤。浓缩以得到作为白色泡沫的标题中间体(1.8g, 86%)。质谱(m/z)：382(M+1)。
制备例63: 2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基]乙酸乙酯的合成
将氢化钠(4.70毫摩尔，188mg)添加至6-[1-[1-(5-氨基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(4.2毫摩尔, 1.6 g)于二甲基甲酰胺(0.73 mL)中的溶液中并在室温下搅拌20分钟。添加溴乙酸乙酯(4.70毫摩尔；521μL)，并加热至100℃并持续6小时。倾倒在冰上并萃取至EtOAc(200mL)中，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过LC(二氧化硅)并用己烷/EtOAc(6:4)洗脱来纯化，以得到作为黄色油状物的标题中间体(900mg, 45%)。质谱(m/z)：468(M+1)。
制备例64: 6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基氨基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将氢化铝锂(1.0毫摩尔，1.0mL THF中的1M)逐滴添加至冷却至0℃的2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基]乙酸乙酯(1.7毫摩尔, 800mg)于四氢呋喃(8.5 mL)中的溶液中，并搅拌15分钟。用酒石酸钠钾10%/H2O(罗谢尔盐，5mL)淬灭，并搅拌30分钟。萃取至EtOAc(150mL)中，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过LC(80g二氧化硅)纯化并用85% DCM/MeOH至10%DCM/MeOH洗脱，以得到作为黄色油状物的标题中间体(500mg, 68%)。质谱(m/z)：426(M+1)。
制备例65: 2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]-甲基-氨基]乙酸乙酯的合成
向螺旋盖小瓶中逐份添加2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氨基]乙酸乙酯(1.58毫摩尔, 740 mg)、二甲基甲酰胺(15.8 mL)和氢化钠(3.1毫摩尔, 127 mg)。在室温下搅拌20分钟并添加碘甲烷(4.75毫摩尔，296μL)。加热至50℃持续6小时，浓缩，并通过LC(40g二氧化硅)并用己烷/EtOAc(6:4)洗脱来纯化，以得到作为浅黄色油状物的标题中间体(300mg, 39%)。质谱(m/z)：482(M+1)。
制备例66: 6-[1-[1-[5-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将氢化铝锂(449微摩尔；449μL THF中的1M)逐滴添加至冷却至-15℃的2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]-甲基-氨基]乙酸乙酯(747微摩尔, 360 mg)于四氢呋喃(7.5 mL)中的溶液中。去除冰浴并使得温热至-10℃，并搅拌10分钟。用酒石酸钠钾10%/H2O(3 mL)淬灭。搅拌30分钟，然后萃取至EtOAc(50mL)中，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过LC(12g二氧化硅)并用20% EtOAc/己烷至60%EtOAc/己烷洗脱来纯化，以提供作为澄清油状物的标题中间体(220mg, 67%)。质谱(m/z)：440(M+1)。
制备例67: 6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.36 g, 3.1 mmol)溶解于三氟乙酸(20mL)中并在55℃下将该混合物加热过夜。蒸发该混合物，然后在四氢呋喃(20mL)中重构，并添加氢氧化铵(20mL)。在室温下将该混合物搅拌3小时，然后蒸发四氢呋喃，并用饱和碳酸氢钠稀释该混合物。用乙酸乙酯将该溶液萃取三次，然后使用硫酸钠干燥有机物。过滤该混合物，然后使用从50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度进行色谱分离，以获得作为白色固体的6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.96 g, 2.43mmol, 79%)。LCMS(低) rt=1.88分钟，M+1=397。
以下化合物基本上通过制备例67的方法来制备。
制备例86: 6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.60 g, 1.47 mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中并在室温下添加硼氢化锂(96mg,4.41mmol)。在室温下将该混合物搅拌10分钟。将该混合物冷却至0℃并小心添加氯化铵饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发，以得到作为澄清油状物的6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.53 g, 1.3 mmol, 87%)。LCMS(低) rt=1.04分钟，M+1=411。
制备例87: 2-[[6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯的合成
将2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(2 g, 4.1 mmol)溶解于三氟乙酸(50mL)中并加热至50℃过夜。将该混合物冷却至室温，然后蒸发该混合物，然后在四氢呋喃(50mL)中重构并添加氢氧化铵(50mL)。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后蒸发四氢呋喃并用饱和碳酸氢钠稀释该混合物。用乙酸乙酯将该溶液萃取三次且然后使用硫酸钠干燥有机物。过滤该混合物，然后使用从己烷至70%乙酸乙酯/己烷的梯度进行色谱分离，以获得作为白色固体的2-[[6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(1.1 g, 2.5 mmol, 60%)。LCMS(低) rt=2.27分钟，M+1=439。
制备例88: 6-[1-[1-[5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将2-[[6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(0.52 g, 1.15 mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃并缓慢添加甲基溴化镁(1.92mL，5.8mmol，乙醚中的3M溶液)。在0℃下搅拌20分钟，然后温热至室温并持续1小时。用饱和氯化铵稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取三次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至80%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的6-[1-[1-[5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(382 mg, 0.81 mmol, 70%)。LCMS(低) rt=2.13分钟，M+1=425。
制备例89: 6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
向6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(700 mg, 1.4毫摩尔)中添加三氟乙酸(14mL；185.2毫摩尔)。在70℃下将该反应物加热过夜。浓缩该反应混合物并添加四氢呋喃(14mL)和28%氢氧化铵(14mL)。在室温下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩以去除有机物。将剩余水溶液用少量水(10mL)稀释并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到作为黄色固体的标题化合物(594 mg, 1.3毫摩尔, 93.20%产率)。M+1=449。
制备例90: 6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
在0℃下在Ar气体下分份向于无水二甲基甲酰胺(7mL)中的6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(397 mg, 885.59微摩尔)中添加氢化钠(60%分散体，42.50mg，1.06毫摩尔)。在0℃下将该反应混合物搅拌20分钟并缓慢添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(177.18 mg ,1.06毫摩尔)。去除冰浴并在室温下将该反应物搅拌2小时。使该反应混合物淬灭至NH4Cl饱和水溶液中并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用5% EtOAc/己烷纯化残余物，以得到作为澄清油状物的标题化合物(275 mg, 475.33微摩尔, 53.67%产率)。M+1=579。
制备例91: 6-(1-(1-(5-((1-羟基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
在0℃下经7分钟时段经由注射器分份向无水四氢呋喃(7.92mL)中的2-((6-(3-(1-(2-氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)硫基)丙酸乙酯(926 mg, 1.58毫摩尔)中添加二异丁基氢化铝(甲苯中的1M，6.33mL，6.33毫摩尔)。在0℃下将该反应混合物搅拌1小时。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应物并转移至分液漏斗中，用少量水稀释并用EtOAc(3x)萃取。合并有机层。在有机层中形成乳液。通过硅藻土过滤有机层并用EtOAc洗涤硅藻土。将滤液经Na2SO4干燥并浓缩。使用30% EtOAc/己烷纯化残余物。获得作为澄清油状物的标题化合物(232 mg, 427.41微摩尔, 26.99%产率)。M+1=543。
制备例92: 6-(1-(1-(5-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
在0℃下向无水二氯甲烷(77mL)中的6-(1-(1-(5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(3 g, 5.44毫摩尔)中添加碳酸氢钠(2.06g，24.47毫摩尔)，然后经7分钟时段以4份添加戴斯-马丁试剂(dess-martin)(2.77g，6.52毫摩尔)。去除冰浴并使该反应混合物温热直至室温。在室温下搅拌1小时后，用Na2S2O3饱和水溶液(70mL)使该反应混合物淬灭并搅拌10分钟。将该混合物用水(50mL)和CH2Cl2 (50mL)稀释并转移至分液漏斗中。分离有机层并用CH2Cl2 (2x)萃取水层。形成乳液。合并有机层并通过硅藻土过滤以除去乳液。将滤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用65% EtOAc/己烷纯化残余物，以得到标题化合物(2.11 g,3.84毫摩尔, 70.59%产率)。M+1=550。
实施例1: 6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® IA、60/40 EtOH/ACN(0.2% IPA)、1mL/min、225nm将6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.22分钟且异构体2为5.54分钟。
实施例2: 6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® IA、60/40 EtOH/ACN(0.2% IPA)、1mL/min、225nm将外消旋6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.22分钟且异构体2为4.71分钟。
实施例3: 6-(1-(1-(5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体1的分离
使用45% MeOH(w/0.2%异丙胺)：55% CO2于Lux 5μAmylose-2上、5mL/min、290nm将化合物6-(1-(1-(5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(960 mg, 2.3毫摩尔)拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为2.6分钟且异构体2为3.7分钟。
实施例4: 6-{1-[1-(5-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮异构体4的分离
通过2次依次手性色谱操作从异构体混合物分离6-{1-[1-(5-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮异构体4。在Chiralpak® AD-H(3x25cm, 5um, 60/40 乙醇/乙腈, 30 mL/min)上纯化，得到2种级分。第一洗脱级分含有3种异构体，包括异构体4。然后在Chiralpak® AS-H(3x25 cm, 5um, 60/40 乙醇/乙腈, 25 mL/min)上分离这3种异构体的混合物。在用含有0.2%异丙胺的60/40乙醇/乙腈洗脱且以1.0mL/min的Chiralpak® AS-H柱(4.6x150mm)上异构体4(最后洗脱的异构体)具有6.06分钟的保留时间。LCMS(低) rt=1.804分钟，M+1=385.0。
实施例5: 6-[1-[1-[5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralcel® OD-H、40%甲醇/CO2、5ml/min、225nm将化合物6-[1-[1-[5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其立体异构体，r.t.(异构体2)=4.22分钟。
实施例6和7: 6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1和异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、4.6 x 150mm、40%ACN/60%MeOH、0.6mL/min、250nm分离6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的两种活性非对映异构体。异构体1保留时间为7.6分钟且异构体2为10.6分钟。
实施例8: 6-[1-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、4.6 x 150mm、40% ACN/60% EtOH用0.2%IPAm、0.6mL/min、250nm将外消旋6-[1-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为6.0分钟且异构体2为11.0分钟。
实施例9: 6-[1-[1-[6-(羟基甲基)哒嗪-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、4.6 x 150mm、3/2 EtOH/ACN 0.2% IPAm、1mL/min、225nm将外消旋6-[1-[1-[6-(羟基甲基)哒嗪-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.26分钟且异构体2为4.29分钟。
实施例10: 6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过手性色谱使用Chiralcel® OJ-H、30% MeOH/CO2、5mL/min、225nm将化合物6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为2.21分钟且异构体2为2.75分钟。
实施例11: 6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羟基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、4.6 x 150mm、50% ACN/50% MeOH、0.6mL/min、280nm将外消旋6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羟基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为8.1分钟且异构体2为14.7分钟。
实施例12: 6-[1-[1-(5-吗啉代-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1
在90℃下将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-吗啉代-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(300 mg , 0.7毫摩尔)和三氟乙酸(5 mL)的混合物加热3小时。将该混合物浓缩至干燥。添加四氢呋喃(5mL)和28%氢氧化铵(3mL)，并搅拌30分钟。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，24g，用20% EtOAc/己烷至100% EtOAc洗脱)纯化该材料，以产生6-[1-[1-(5-吗啉代-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(136 mg, 50%)。LCMS(+)408.0。
通过手性色谱使用Chiralcel® OJ-H 4.6 x 150mm、95/5 MeOH/CAN 0.2% IPAm、1mL/min、225nm将6-[1-[1-(5-吗啉代-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为4.9分钟且异构体2为7.1分钟。
实施例13: 6-[1-[1-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD、8 x 40.5cm、40%EtOH/10%IPA/50%ACN、450mL/min、260nm分离6-[1-[1-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的两种对映异构体。异构体1保留时间为8.3分钟(492mg, 49%)且异构体2为18.2分钟(468mg, 47%)。
实施例14: 6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基氨基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AS-H、2.1 x 15cm、40% MeOH(0.2% IPAm)/CO2、70mL/min、225nm分离6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基氨基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的两种对映异构体。异构体1保留时间为3.2分钟(110mg, 25%)，质谱(m/z)：382(M+1)。异构体2为4.5分钟(137mg, 31%)，质谱(m/z)：382(M+1)。
实施例15: 6-[1-[1-[5-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、3 x 25cm、80% EtOH/20%ACN、22mL/min、225nm分离6-[1-[1-[5-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的两种对映异构体。异构体1保留时间为11.3分钟(53mg, 28%)，作为浅黄色固体，且异构体2为15.6分钟(52mg, 27%)，作为浅黄色固体。
实施例16: 6-(1-{1-[6-(2-羟基-乙基硫基)-哒嗪-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱(Chiralpak® AD(20uM)、8 x 40.5cm、9:1 乙醇:乙腈、450mL/min)将化合物6-(1-{1-[6-(2-羟基-乙基硫基)-哒嗪-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。获得作为白色固体状的异构体2。在Chiralpak® AD-H 4.6x 150mm柱上用9:1 乙醇:乙腈、0.6mL/min洗脱，保留时间为8.31分钟。LCMS(低) rt=0.980分钟，M+1 400.0。
实施例17: 6-[1-[1-[5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过手性色谱使用Chiralcel® OJ-H、35% iPrOH/CO2、5mL/min、225nm将6-[1-[1-[5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为1.77分钟且异构体2为2.36分钟。
实施例18 和 19: 6-(1-(1-(5-((1-羟基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体1和2的分离
使用Chiralpak® AD-H、3/2 MeOH/ACN 0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm将化合物6-(1-(1-(5-((1-羟基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.3分钟，异构体2为4.1分钟，异构体3为6.4分钟，且异构体4为19.1分钟。
制备例93: 6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-乙烯基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
在室温下在Ar气体下向乙烯基溴化镁(THF中的1M，1.66mL，1.66毫摩尔)中添加二氯化锌(17.53mg，127.33微摩尔)。在室温下将该反应混合物搅拌1小时，然后使温度降至0℃，且经2分钟时段缓慢添加6-(1-(1-(5-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(700 mg, 1.27毫摩尔)于无水四氢呋喃(1.7 mL)中的溶液中。5分钟后，在室温下用NH4Cl饱和水溶液淬灭该反应混合物并搅拌5分钟。将该混合物转移至分液漏斗中并用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。使用35% EtOAc/己烷纯化残余物。获得标题化合物(323mg，558.99微摩尔，43.90%产率)。M+1=578。
制备例94: 6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-乙烯基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
向6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-乙烯基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(320 mg, 553.8微摩尔)于无水乙腈(11 mL)中的溶液中添加Bu4NF (1M THF，1.7mL，1.7毫摩尔)。将反应混合物回流过夜。将该反应混合物用EtOAc(3x)稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。使用65% EtOAc/己烷纯化残余物，以得到标题化合物(76 mg, 169.8微摩尔, 30.66%产率)。M+1=448。
实施例20: 6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-乙烯基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体1的分离
使用Chiralcel® OJ-H、40% MeOH/CO2、5ml/min、225nm将外消旋6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-乙烯基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮将拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.5分钟且异构体2为4.0分钟。
制备例95: 6-(1-(1-(5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
向压力小瓶中装入6-(1-(1-(5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.55 g, 2.7毫摩尔)、3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(496.6 mg , 4.0毫摩尔)和碳酸铯(2.8 g, 8.6毫摩尔)。向小瓶中添加二甲基甲酰胺(4.5mL)并在Ar气体下将该混合物搅拌5分钟。然后向小瓶中添加1,1'-二-2-萘酚(153.4 mg, 535.8微摩尔)和溴化铜(I)(76.9 mg, 535.8微摩尔)。使氩气气体鼓泡通过小瓶并持续4分钟。将小瓶密封并在85℃下加热过夜。用THF稀释该反应混合物并过滤。将滤液浓缩成深色油状物。使用40% EtOAc/己烷纯化油状物，以得到标题化合物(685 mg, 1.3毫摩尔, 48%产率)。M+1=538。
实施例21: 6-(1-(1-(5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体1的分离
使用Chiralcel® OJ-H、40%MeOH/CO2、5ml/min、225nm将外消旋6-(1-(1-(5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.5分钟且异构体2保留时间为4.6分钟。
制备例96: 6-(1-(1-(5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
标题化合物基本上通过制备例74的方法使用3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐作为起始材料来制备。M+1=538。
实施例22: 6-(1-(1-(5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体2的分离
使用Chiralpak® IA、3/2 EtOH/ACN 0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm将化合物6-(1-(1-(5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为4.1分钟且异构体2为5.9分钟。
制备例97: 6-(1-(1-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
标题化合物基本上通过制备例74的方法使用3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始材料来制备。M+1=552。
实施例23: 6-(1-(1-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体2的分离
使用Chiralpak® IA、3/2 EtOH/ACN 0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm将化合物6-(1-(1-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为4.0分钟且异构体2为4.8分钟。
制备例98: 3-甲氧基甲基-6-[1-(1-哒嗪-3-基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
在室温下在1atm的氢气下将6-{1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(250 mg, 0.62毫摩尔)和10% Pd/C(250 mg)于甲醇(6mL)、四氢呋喃(6 mL)和三乙胺(1 mL)中的混合物搅拌30分钟。将催化剂过滤掉并浓缩滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、0.1N盐酸和氯化钠饱和水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在24g硅胶(己烷中的15至60%乙酸乙酯，65mL/min)上纯化，得到156mg作为澄清油状物的3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1-哒嗪-3-基吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低) rt=2.03分钟，M+1=368.0。
实施例24: 6-[1-(1-哒嗪-3-基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱将化合物6-[1-(1-哒嗪-3-基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。Chiralpak® AD 8x40.5cm，40%乙腈/60%甲醇，450mL/min。在Chiralpak® AD-H 4.6x150mm柱上用40%乙腈/60%甲醇、0.6mL/min洗脱，异构体2具有14.3分钟的保留时间。LCMS(低) rt=1.807分钟，M+1=324.0。
制备例99: 3-甲氧基甲基-6-(1-{1-[5-(2-氧代-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
向火焰干燥的小瓶中装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54 mg, 0.06毫摩尔)、2-(二环己基膦基)-2'-甲基联苯(52 mg, 0.12毫摩尔)和四氢呋喃(2 mL)。将小瓶用氩气冲洗约2分钟，并在加热块中加热至约45℃并持续约20分钟。向分开火焰干燥的小瓶中装入6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(530 mg,1.19毫摩尔)、磷酸钾(631 mg, 2.98毫摩尔)和丙酮(5 mL)并用氩气冲洗5分钟。将催化剂溶液添加至该混合物中并在加热块中加热至70℃。当未剩余任何起始材料时，将该混合物冷却至室温。在水与四氢呋喃之间分配该混合物。将有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到深橙色油状物。在40g硅胶(己烷中的0至40%乙酸乙酯，65mL/min)上纯化，以得到158mg作为浅黄色胶状物的6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低) rt=2.255分钟，M+1=423.2。
制备例100: 6-(1-{1-[5-(2-氧代-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
在氮气下将6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(150 mg, 0.36毫摩尔)于三氟乙酸(8 mL)中的溶液煮沸过夜。将该混合物浓缩，溶解于四氢呋喃(6mL)和30%氢氧化铵(0.75mL)中并在室温下搅拌约30分钟。添加硅胶(约12g)并去除溶剂。在40g硅胶(二氯甲烷中的0至6%甲醇，65mL/min)上纯化，得到100mg作为白色泡沫的6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低) rt=2.016分钟，M+1=379.2。
制备例100a: 6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱在Chiralpak® AD-H柱(3x25cm，5um，具有0.2%异丙胺的9:1 甲醇:乙腈，40mL/min)上将化合物6-[1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮分离成其异构体。在Chiralpak® AD-H 4.6 x 150mm柱上用具有0.2%异丙胺的9:1 甲醇:乙腈以1.0mL/min洗脱，异构体2具有6.065分钟的保留时间。LCMS(低) rt=2.058分钟，M+1=379.0。
制备例101: 6-((S)-1-{1-[5-(2-羟基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
将硼氢化钠(0.011g, 0.27mmol)添加至6-[(1S)-1-[1-(5-丙酮基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2(0.104 g, 0.27 mmol)于甲醇(3 mL)和四氢呋喃(1 mL)中的溶液中。在搅拌约25分钟后，用饱和氯化铵淬灭反应物并用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在40g硅胶上用己烷中的0至100%乙酸乙酯洗脱来纯化，得到85mg作为白色固体的6-[1-[1-[5-(2-羟基丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低) rt=1.956分钟，M+1=381.0。
实施例25: 6-((S)-1-{1-[5-(2-羟基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
在2.0 x 25cm Lux Amylose-2,5微米柱上用二氧化碳中的25%乙醇以70mL/min洗脱，将化合物6-(1-{1-[5-(2-羟基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮分离成其异构体。在Lux Amylose-2柱上用二氧化碳中的25%乙醇、5mL/min洗脱，异构体2具有4.93分钟的保留时间。LCMS(QC_T0) rt=1.492分钟，M+1=381.0。
制备例102: 5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟-吡啶的合成
向5-溴-2-氟-吡啶(4.0 g, 22.5 mmol, 1当量)和四氢吡喃-4-酮(2.28 g, 22.5mmol, 1当量)于1,4-二氧杂环己烷(26 ml)中的溶液中添加对甲苯磺酰基酰肼(4.32 g,22.5 mmol, 1当量)、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(X-Phos)(442mg, 900 umol, 0.04当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(309 mg, 337 umol, 0.015当量)和叔丁醇锂(4.14 g, 51.75 mmol, 2.3当量)。在110℃下将该混合物加热过夜后，将其冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤过滤的固体。将滤液浓缩成油状物并通过二氧化硅色谱用二氯甲烷中的0-10%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到作为油状物的5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟-吡啶(838 mg, 4.63 mmol, 21%)。LCMS(低pH)：180，M+H，r.t.=1.53分钟。
制备例103: 6-[1-[1-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(680 mg,2.35 mmol, 1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(7 ml)中的溶液中添加叔丁醇锂(285 mg, 3.53mmol, 1.5当量)。将该混合物搅拌15分钟，然后添加5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟-吡啶(631 mg, 3.53 mmol, 1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5 ml)中的溶液。在微波反应器中在180℃下将该混合物加热2小时，然后冷却至环境温度并在乙酸乙酯与水之间分配。在用乙酸乙酯(3x)萃取水层后，将合并的萃取物用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。将其过滤并将滤液浓缩成油状物，通过二氧化硅色谱用二氯甲烷中的0%至10%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到作为泡沫的6-[1-[1-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(286 mg, 0.64 mmol, 27%)。LCMS(低pH)：449，M+H，r.t.=2.59分钟。
制备例104: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-四氢吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-[1-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(280 mg, 624 umol, 1当量)于乙酸乙酯(30 ml)中的溶液中添加10%钯/碳(195mg)。连接氢气填充的气球并在环境温度下将该混合物搅拌20小时。通过硅藻土过滤器(filter cel)过滤该混合物并用乙酸乙酯洗涤过滤的固体。浓缩滤液，以产生作为固体的3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-(5-四氢吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(260 mg, 0.58 mmol, 93%)。LCMS(低pH)：451，M+H，r.t.=2.44分钟。
实施例26: 6-[1-[1-(5-四氢吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过手性色谱使用Chiralcel® OJ-H、40%甲醇/CO2、5ml/min、225nm将化合物6-[1-[1-(5-四氢吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其立体异构体，(异构体1)=2.71分钟。
制备例105: 2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲醛的合成
向6-溴-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(9.91g, 43 mmol, 1当量)于四氢呋喃(100 ml)中的冷却(-78℃)溶液中添加甲基溴化镁(乙醚中的3M) (16.51 ml, 49.5 mmol, 1.15当量)。30分钟后，以维持内部温度低于-50℃的速率添加四氢呋喃(200ml)。将该混合物冷却至-78℃并逐滴添加叔丁基锂(戊烷中的1.7M)(96.2 ml, 163.6 mmol, 3.8当量)。添加N,N-二甲基甲酰胺(19.98 ml, 258 mmol, 6当量)，并将该混合物从冷却浴移取并搅拌2小时。用水稀释该混合物并用1N HCl将水层调节至pH 3。用乙酸乙酯(5x)萃取水层并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成固体。使粗固体成浆并在1:1乙醚/己烷中搅拌30分钟，然后过滤并干燥，以得到作为固体的2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(7.37 g,41.1 mmol, 95%)。LCMS(低pH)：r.t.=1.32分钟。
制备例106: 2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛的合成
将氢化钠(2.44g, 61.1 mmol, 1.5当量)添加至2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(7.3 g, 40.74 mmol, 1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(125 ml)中的冷却(0℃)溶液中。将该混合物搅拌20分钟并逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(9.39 ml, 52.9mmol, 1.3当量)。在室温下将该混合物搅拌过夜，用氯化铵饱和水溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水(5x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成油状物。通过二氧化硅色谱用己烷中的0%-20%乙酸乙酯洗脱来对其进行纯化，以产生作为固体的2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(9.5 g, 30.7 mmol, 75%)。LCMS(低pH)：r.t.=2.52分钟。
制备例107: 6-[羟基-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)甲基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向在-78℃下冷却的1-四氢吡喃-2-基吡唑(762 mg, 5 mmol, 1当量)于四氢呋喃(35 ml)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(己烷中的2.5M)(2.2 ml, 5.5 mmol, 1.1当量)。使该混合物温热至0℃并持续10分钟，然后温热至环境温度并持续10分钟。将其冷却至-78℃并添加2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(1.55 g, 5mmol, 1当量)于四氢呋喃(7 ml)中的溶液。在-78℃下将该混合物搅拌1小时，用氯化铵饱和水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成油状物，将其通过二氧化硅色谱用己烷中的0-45%乙酸乙酯洗脱来进行纯化，以提供作为非对映异构体的混合物的6-[羟基-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)甲基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.99g, 4.31 mmol, 86%)。LCMS(低pH)：r.t.=2.27分钟。
制备例108: 6-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-羰基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将氧化锰(IV)(2.17 g, 21.23 mmol, 5当量)添加至6-[羟基-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)甲基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.96 g, 4.25mmol, 1当量)于氯仿(20ml)中的溶液中，并在75℃下将该混合物加热90分钟。将该混合物冷却，通过硅藻土过滤，并浓缩滤液，以得到6-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-羰基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2 g, 4.25 mmol, 100%)。LCMS(低pH)：376，M-THP+H，r.t.=2.82分钟。
制备例109: 6-[1-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)乙烯基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向(甲基)三苯基溴化鏻(515 mg, 1.44 mmol, 1.3当量)于四氢呋喃(15 ml)中的冷却(-78℃)悬浮液中添加1M 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(四氢呋喃中的溶液)(1.44ml, 1.44 mmol, 1.3当量)，并使该混合物温热至0℃并持续30分钟。逐滴添加6-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-羰基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(510 mg,1.11 mmol, 1当量)于四氢呋喃(15 ml)中的溶液并在室温下将该混合物搅拌3小时。将该溶液用氯化铵饱和水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成油状物，将其通过二氧化硅色谱用己烷中的0-35%乙酸乙酯洗脱来进行纯化，以产生6-[1-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)乙烯基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(420 mg, 0.92 mmol, 83%)。LCMS(低pH)：373，M-THP+H，r.t.=2.86分钟。
制备例110: 6-[1-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)乙烯基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(420 mg, 917 umol, 1当量)于乙醇(10ml)中的溶液中添加10%Pd/C(150mg)。连接氢气填充的气球并在室温下将该混合物搅拌1小时。通过硅藻土过滤该混合物并浓缩滤液，以提供6-[1-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(401 mg, 0.87 mmol, 95%)。LCMS(低pH)：r.t.=1.33分钟。
制备例111: 6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(8.6 g, 18.71 mmol, 1当量)于二氯甲烷(250ml)中的溶液中添加三氟乙酸(250ml)，并将该混合物搅拌2小时。蒸发该混合物，并将残余物溶解于四氢呋喃(250ml)中并用浓氢氧化铵水溶液(250ml)处理并在室温下搅拌过夜。部分浓缩该混合物，并将残余物用盐水稀释并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过二氧化硅色谱用二氯甲烷中的0-6%甲醇洗脱来纯化残余物，以提供作为白色泡沫的6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.8 g, 11.41 mmol, 61%)。LCMS(低pH)：246，M+H，r.t.=1.54分钟。
制备例112: 6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-[1-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.25 g, 4.99 mmol, 1当量)于二氯甲烷(55 ml)中的溶液中添加三氟乙酸(55ml)并在室温下将该混合物搅拌4小时。将该混合物浓缩成油状物，在二氯甲烷与碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配。用二氯甲烷萃取水层，并将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成油状物。将粗产物溶解于二氯甲烷中，用1N NaOH水溶液(25ml)处理，并搅拌1小时。用1N HCl将该混合物调节至pH 5，并用二氯甲烷萃取水层。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成油状物。通过二氧化硅色谱用己烷中的30%-70%乙酸乙酯洗脱来纯化产物，以得到作为泡沫的6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.49 g, 4.07 mmol, 81%)。LCMS(低pH)：367，M+H，r.t.=1.85分钟。
实施例27: 6-[(S)-1-[1-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、100% 3A ETOH、0.60ml/min、280nm将化合物6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体，(异构体2(S异构体))=18.2分钟。
制备例113: 6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向具有特氟龙(teflon)涂覆的搅拌棒的95mL Parr高压釜中添加6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(500 mg, 1.1 mmol)、钯黑(300mg)、CDCl3 (7ml)和三乙胺(210 μl)。将容器密封并用80psig的D2加压并在80℃下搅动过夜。过滤该混合物，用CDCl3冲洗并浓缩至干燥。通过快速色谱(硅胶，24g，用己烷至50% EtOAc/己烷洗脱)纯化该混合物，以产生6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(273 mg; 66%) LCMS(+) 368.2。
实施例28: 6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H4.6 x 150mm、9/1 MeOH/ACN 0.2% IPAm、1mL/min、225nm将化合物6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.3分钟且异构体2为5.1分钟。
制备例114: 6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在100℃下将6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(0.62 g, 1.5毫摩尔)和三氟乙酸(5 mL; 66毫摩尔)加热5.5小时。将该混合物浓缩至干燥。添加四氢呋喃(5mL)和28%氢氧化铵(3mL；22毫摩尔)并搅拌0.5小时。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以产生6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(0.44 g, 79%)。材料未经纯化即用于下一步骤中。LCMS(+) 381.0。
实施例29: 6-[1-[1-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的合成
向6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(440 mg, 1.2毫摩尔)和四氢呋喃(10 mL)的混合物中添加甲基溴化镁于乙醚(2.3mL,7mmol)中的3.0M溶液。形成固体，且添加更多四氢呋喃(5mL)以辅助搅拌。2小时后，LCMS显示剩余约25%起始材料。添加醚中的额外甲基溴化镁(3M, 1.2mL, 3.5mmol)并搅拌1小时。用饱和NH4Cl淬灭反应物。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，24g，用30至80% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以获得6-[1-[1-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.33 g, 75%)。LCMS(+)381.2。
通过手性色谱使用Chiralcel® OJ-H、4.6 x 150mm、40% MeOH/CO2、5mL/min、225nm将外消旋6-[1-[1-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为1.5分钟且异构体2为2.0分钟。
制备例115: 6-[1-[1-[5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将2-甲基-3-丁烯-2-醇,(43.07 g, 52.42 mL, 500 mmol)于THF(250 mL)中的溶液冷却至5℃。在5℃下经3小时添加9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(1.07 kg, 1.20 L, 600mmol)。搅拌16小时，同时温热至23℃。在23℃下添加1M氢氧化钠水溶液(629.37mL,629.37mmol)，并搅拌30分钟。然后在23℃下添加6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(70 g, 143 mmol)，并搅拌30分钟。最后添加(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)(2.98 g, 3.58 mol)，并在75℃下将该混合物搅拌3小时。添加二氯甲烷(1L)并分离水相，并用更多二氯甲烷(3 x 500mL)洗涤该水相。然后缓慢添加1M盐酸水溶液(约230mL)，直至pH 8。用EtOAc(2 x 300mL)洗涤该溶液，经硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过硅胶色谱(EtOAc/二氯甲烷/己烷50:25:25至EtOAc/二氯甲烷/己烷60:20:20)纯化残余物，以提供作为泡沫的标题化合物(30.8g, 52%)。M+1=409。
实施例30: 6-[(1S)-1-[1-[5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过手性色谱使用Celullose Lux 2、25% EtOH/正己烷(0.2% DMEA)、300mL/min、254nm和Chiralcel® OJ-H、35% MeOH(0.2% DMEA)/CO2、65mL/min、260nm将外消旋6-[1-[1-[5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(11.2g)拆分成其对映异构体。(异构体1保留时间为2.27分钟且异构体2为2.77分钟)，以提供作为白色固体的期望化合物(5.07g, ee98%)。
制备例116: 6-[1-[1-[5-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-[1-(5-羟基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(500 mg, 1.1毫摩尔)、乙腈(4 mL)和碳酸钾(442 mg, 3.20毫摩尔)的混合物中添加2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(595 mg, 2.7毫摩尔)。在70℃下将该混合物加热3天。在EtOAc与水之间分配该混合物，并用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。
实施例31: 6-[1-[1-[5-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® IA、4.6 x 150mm、3/2 EtOH/ACN 0.2 IPAm、1mL/min、225nm将外消旋6-[1-[1-[5-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.25分钟且异构体2为7.94分钟。
制备例117: 6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]哒嗪-3-甲酸甲酯异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、4.6 x 150mm、40/60 ACN/EtOH、0.6mL/min、280nm将外消旋6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]哒嗪-3-甲酸甲酯拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为6.5分钟且异构体2为7.7分钟。异构体2进入下一步骤中。
实施例32: 6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]哒嗪-3-甲酰胺异构体1的合成
在70℃下将6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]哒嗪-3-甲酸乙酯(异构体2)(0.89 g, 2.0毫摩尔)和三氟乙酸(20 mL)的混合物加热过夜。将该混合物浓缩至干燥，并添加四氢呋喃(20mL)和28%氢氧化铵(15mL)，并在室温下搅拌3小时。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(3x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过反相色谱(150g C18 RediSepRf Gold®，25-75% 乙腈中的0.1%甲酸/水中的0.1%甲酸，60mL/min)纯化该材料。将在浓缩级分后获得的固体与EtOH一起研磨并干燥。LCMS(+)367.0，使用Chiralpak® AD-H、4.6 x 150mm、9/1 MeOH/ACN0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm的手性分析。异构体1保留时间为4.8分钟。
制备例118: 1-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-醇的合成
向火焰干燥的1L圆底烧瓶中装入5-溴-2-氟吡啶(10g, 56.8mmol)和乙醚(200mL)。在氮气气氛下用干冰/丙酮将该混合物冷却至-78℃。向该乳白色悬浮液中逐滴添加正丁基锂溶液(25mL的2.5M，62.5mmol)。在该温度下搅拌1小时，然后缓慢添加2,2-二甲基环氧乙烷(10.1mL, 113.6mmol)并去除冰浴。2小时后，用水淬灭反应物，并用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发至干燥。经由硅胶(330g，己烷中的50% EtOAc)纯化该残余物，以得到作为黄色棕色油状物的1-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-醇(4g, 41%)。MS=170(M+1)。
实施例33: 6-[1-[1-[5-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的合成
将6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.2g, 4.89mmol)溶解于二甲基甲酰胺(14mL)中并将叔丁醇锂(17.2g, 19.57mmol)添加至该溶液中，并在环境温度下在氮气气氛下搅拌10分钟。将1-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-丙-2-醇(4g, 23.7mmol)添加至该混合物中，并加热至回流持续18小时。将该反应物冷却至室温并在乙酸乙酯与氯化铵饱和水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层并用硫酸镁干燥合并的有机物。过滤有机物并蒸发液体。用硅胶(40g，己烷中的50% EtOAc)纯化所得残余物，以得到作为澄清浓油状物的6-[1-[1-[5-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.89g, 97%)。M+1=395。
通过手性色谱使用Lux Amylose-2、30% MeOH/CO2、5mL/min、225nm将外消旋6-[1-[1-[5-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为2.44分钟且异构体2为2.92分钟。
实施例34: 6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐异构体1的合成
通过手性色谱使用Chiralcel® OJ-H、21 x 250mm、80% 70%CO2/30%MeOH(W/0.2%IPAm)、70mL/min、225nm分离6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的两种对映异构体。异构体1保留时间为6.0分钟(74.61mg,20%)，作为白色固体，且异构体2为7.3分钟(80.8mg, 20%)，作为白色固体。
HCl盐制备：分别地，将分离的异构体转移至用DCM配衡的瓶子中并在真空中浓缩成白色固体(假设100%转移)。溶解于MeOH(3mL)和DCM(2mL)中，然后澄清并用Et2O中的1.0MHCl(Aldrich)处理。使该溶液涡旋几分钟，然后浓缩，添加Et2O (5mL)并再次浓缩，置于高度真空下1小时，以提供作为白色固体的6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(异构体1)的HCl盐(80.1mg, 20%)和作为白色固体的异构体2(80mg, 20%)的HCl盐。
实施例35: 6-[1-[1-[5-(三唑-1-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐, 异构体1的合成
通过手性色谱使用Chiralcel® OJ-H、21 x 250mm、60% CO2/40%MeOH、70mL/min、225nm分离6-[1-[1-[5-(三唑-1-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的两种对映异构体。异构体1保留时间为3.6分钟(80.1mg)，作为白色固体，且异构体2为5.8分钟(79.8mg)，作为白色固体。
分别地，将分离的异构体转移至用DCM配衡的瓶子中，并在真空中浓缩成白色固体(假设100%转移)。溶解于MeOH(3mL)和DCM(2mL)中，然后澄清并用Et2O中的1.0M HCl(Aldrich)处理。使该溶液涡旋几分钟，然后浓缩，添加Et2O (5mL)并再次浓缩，置于高度真空下1小时，以提供作为白色固体的HCl盐6-[1-[1-[5-(三唑-1-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(83.3 mg, 15%)(异构体1)，质谱(m/z)：404(M+1)，和异构体2(83.5mg,15%)，质谱(m/z)：404(M+1)。
实施例36: 2-[[6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙腈, 异构体2的分离
通过手性色谱使用Chiralpak®、3 x 25cm、20%ACN/80%MeOH、30mL/min、225nm分离2-[[6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙腈的两种对映异构体。异构体1保留时间为9.1分钟(104mg, 30%)，作为白色固体。质谱(m/z)：378(M+1)。且异构体2为14.6分钟(101mg, 30%)，作为白色固体。质谱(m/z)：378(M+1)。
制备例119: 2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸2-[[6-[3-[(1S)-1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酯的合成
向2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(2.87 mmol, 504 mg)于二氯甲烷(50 mL)中的溶液中添加6-[(1S)-1-[1-[5-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.6 mmol, 1.0g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.88 mmol,552 mg)、4-DMAP(0.53 mmol, 65 mg)和TEA(5.5 mmol, 0.77 mL)并在室温下搅拌18小时。将该混合物与DCM(100mL)和水(50mL)一起倾倒至分液漏斗中。用水(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过LC(80g二氧化硅)并用EtOAc/己烷2:8至100% EtOAc的梯度洗脱来纯化，以得到作为白色泡沫的标题中间体(1.1g,78%)。质谱(m/z)质谱：540(M+1)。
实施例37: 2-氨基乙酸2-[[6-[3-[(1S)-1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酯盐酸盐的合成
将2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸2-[[6-[3-[(1S)-1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酯(0.834 mmol, 450 mg)于乙酸乙酯(9 mL)中的溶液添加至盐酸(1,4-二氧杂环己烷中的4M, 2.5 mmol, 0.63 mL)中，并使得搅拌过夜。过滤，用EtOAc洗涤并于真空烘箱中干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(221mg, 56%)。质谱(m/z)：440(M+1)。
制备例120: 6-[(1S)-1-[1-[5-(2-溴乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[(1S)-1-[1-[5-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮( 0.523 mmol, 200 mg)于DCM(15 mL)中的浆料中添加四溴化碳(0.829mmol,275mg)和三苯基膦(0.629mmol, 165mg)。在室温下搅拌3小时，然后将该混合物与DCM(100mL)和水(50mL)一起倾倒至分液漏斗中。用水(2x)、然后盐水(1x)洗涤有机层，并经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过LC(80g二氧化硅)并用EtOAc/己烷(2:8)至100%EtOAc梯度洗脱来纯化，以得到作为澄清油状物的标题中间体(100mg, 43%)。质谱(m/z)：447(M+1)。
实施例38: 6-[(1S)-1-[1-[5-(2-吗啉代乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐的合成
向6-[(1S)-1-[1-[5-(2-溴乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.853 mmol, 380 mg)于1,4-二氧杂环己烷(8 mL)中的浆料中添加碳酸钾(2.53mmol, 350mg)和吗啉(2.5mmol, 0.22mL)。加热至70℃，同时搅拌4小时。与EtOAc(100mL)和水(50mL)一起倾倒至分液漏斗中。用水(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过LC(120g二氧化硅)并用MeOH中的DCM/7M NH3 (98:2)至(90:10)的梯度洗脱来纯化，以提供作为白色固体的标题化合物的游离碱(240mg, 62%)。通过溶解于DCM(2mL)中、添加乙醚中的1.1当量1M HCl、并浓缩来制备HCl盐，以提供标题化合物(242mg, 58%)。质谱(m/z)：452(M+1)。
制备例121: 6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在23℃下经30分钟将甲基溴化镁(3.2M, MeTHF中)(1.57L, 5.02mol)逐滴添加至6-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-羰基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(650 g, 1.62 mol)于THF(6.50 L)中的黄色悬浮液中，变成深绿色混合物并使内部温度增加至43℃。搅拌1小时，同时冷却至23℃。将该混合物冷却至15℃，并经30分钟通过添加异丙基醇(3.25L, 42.51mol)来淬灭反应物(反应混合物的颜色变成橙色且内部温度升高至45℃)。再次冷却至20℃并添加氯化铵饱和水溶液(3L)和EtOAc(3L)。用水(3L)洗涤有机层并蒸发溶剂。
将粗残余物悬浮于THF(3.4L)和异丙醇(1.7L)中并冷却至10℃。经20分钟逐滴添加硫酸98%(105.58mL, 1.94mol)(内部温度升高至30℃)。在50℃下将该混合物搅拌30分钟。再次冷却至10℃并添加水(3L)和甲基叔丁醚(2.5L)。用水(1L)、碳酸钠饱和水溶液(1L)和盐水(1L)洗涤有机层。蒸发溶剂，以提供作为黄色固体的期望化合物(592g,92%)。M+1=400。
制备例122: 6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将碳载铂(5%，硫化的)(31.46g, 159.67mmol)于乙酸乙酯(157mL)中的浆料添加至6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(314.63 g, 788mmol)于DMF(470 mL)和乙酸乙酯(2.05 L)中的溶液中。在氢气气氛下(60psi)在60℃下将该混合物搅拌60小时。冷却后，通过硅藻土垫过滤，并用DMF:EtOAc(1:20)洗涤滤饼。用水(2x 1.0L)洗涤滤液并用EtOAc(1.0L)再次萃取水层。合并有机层并用盐水(3 x 1.0L)洗涤。经硫酸镁干燥并蒸发，以提供期望材料(237.1g, 75%)。M+1=402。
制备例123: 6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将碳酸钾(764.40g, 5.48mol)添加至6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(764.4 g, 895.29 mmol)于DMF(3.8 L)中的溶液中，并搅拌10分钟。经20分钟添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(235.68 g, 250.62 mL, 1.34mol)，然后在23℃下将该混合物搅拌16小时。添加额外2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(39.28 g, 41.77 mL, 223.82 mmol)，并搅拌24小时。添加甲基叔丁醚(5L)和水(3L)，搅拌5分钟并使该混合物沉降。取上层并蒸发溶剂。通过硅胶塞(100%二氯甲烷)纯化粗产物，以得到作为橙色油状物的期望化合物(450g, 45%)。M+1=532。
制备例124: 6-[1-[1-(5-羟基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在23℃下搅拌6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(535 g, 1.01 mol)于2-甲基四氢呋喃(4L)中的悬浮液。逐份添加双(频哪醇合)二硼(281.15 g, 1.11 mol)和乙酸钾(296.34g, 3.02mol)。在氮气气氛下搅拌该混合物并添加(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)(25.16 g,30.19 mmol)。然后在80℃下将该反应物搅拌4小时。冷却该混合物，添加水(2L)，并丢弃下部水相。将氢氧化钠(2.62kg, 2.52mol)添加至有机相(现内部约30℃)中，并搅拌10分钟。然后经30分钟于20mL部分中添加过氧化氢(205.62 mL, 228.24 g, 2.01 mol)，并将整个混合物搅拌30分钟并使其静置。分离有机层并用硫代硫酸钠溶液(0.5L)和10%柠檬酸水溶液(1L)洗涤。蒸发有机层，以得到固体粗物质。通过硅胶塞(100%己烷，然后己烷中的30%EtOAc)纯化，以提供作为白色固体的期望化合物(400g, 74%)。M+1=469。
制备例125: 6-[1-[1-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将碳酸铯(725.82 g, 2.23 mol)和2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃(183.37 g,167.01 mL, 1.50当量)添加至6-[1-[1-(5-羟基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(400 g, 742.56 mmol)于乙腈(2 L)中的溶液中。在90℃下将该混合物搅拌3小时。冷却该反应物并添加环己烷(4L)和水(4L)并分离各相。用环己烷(2.5L)再次萃取水层并蒸发合并的有机层，以提供作为棕色油状物的期望化合物(420g, 81%)。M+1=597。
制备例126: 6-乙酰基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
经20分钟以5等份向在-10℃下冷却的6-乙酰基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(780 g,4.04 mol)于DMF(11.7 L)中的溶液中添加氢化钠(193.76g, 8.07mol)。在0℃下搅拌20分钟，然后经15分钟添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(857.3 mL, 4.84 mol)。在0℃下将该混合物搅拌20分钟并通过添加氯化铵饱和水溶液(1L)和水(1L)进行小心淬灭。用EtOAc(5L)萃取该混合物并用更多EtOAc(3 x 2L)再次萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机层并蒸发溶剂，以得到作为黄色油状物的期望粗化合物(1kg, 77%)。M+1=324。
制备例127: 6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将1-四氢吡喃-2-基-吡唑(395.2 g, 2.60 mol)于THF(6.4 L)中的溶液冷却至-78℃。在-78℃下逐滴添加正丁基锂(己烷中的2.5M)(0.89L, 2.225mol)，并在该温度下将该混合物搅拌60分钟。然后经45分钟逐滴添加6-乙酰基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(400 g, 1.24 mol)于THF(1.2 L)中的溶液，并在-78℃下将整个反应混合物搅拌3小时。在-78℃下用异丙醇(0.89L)淬灭反应物，并搅拌16小时，同时温热至23℃。然后在23℃下添加硫酸(405mL)，并在80℃下将该混合物搅拌18小时。将该反应混合物冷却至0℃，并缓慢添加2M NaOH水溶液，直至pH 11。用EtOAc(2 x 3L)萃取并用盐水(2L)和水(2 x 2L)洗涤有机相。经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗材料。使用硅胶色谱(DCM中的0-3% MeOH)纯化，以产生作为深棕色油状物的期望化合物(382.3g, 65%)。M+1=476。
制备例128: 6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将10%碳载钯、50% Wet(200g, 0.5%W/W)添加至6-(1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基)-3-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(400 g, 2.41 mol)于EtOAc(3.2 L)中的溶液中。将该混合物置于氢气气氛下(20psi)的Parr反应器中，并在23℃下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc(3 x 1L)洗涤滤饼并蒸发合并的滤液，以得到深黄色粘性油状物。通过中性氧化铝色谱(己烷中的1-10% EtOAc)纯化，以提供作为固体的期望化合物(95.7g,23%)。M+1=376。
制备例129: 6-[1-[1-(5-碘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(350 g, 0.87 mol)、2-氟-5-碘吡啶(233.3 g, 1.05 mol)和碳酸铯(642g, 1.96 mol)合并于THF(1.2L)中。在75℃下将该混合物搅拌16小时。蒸发溶剂并将甲苯(5L)添加至残余物中。过滤浆料并用甲苯(2 x 2L)洗涤滤饼。蒸发合并的有机滤液，并使用硅胶色谱(己烷中的0-15% EtOAc)纯化残余物，以提供作为浅黄色油状物的期望化合物(337.5g, 57%)。M+1=579。
制备例130: 1-(6-氟-3-吡啶基)戊-4-烯-1-醇的合成
将2-氟-5-甲酰基吡啶(5.70g, 45.6mmol)溶解于THF(100mL)中并冷却至-78℃。经20分钟经由套管缓慢添加3-丁烯基溴化镁溶液(100mL, 50mmol)。在-78℃下将所得混合物搅拌45分钟，然后温热至0℃，并搅拌2小时，然后经1小时使该混合物温热至室温。缓慢添加NaHCO3饱和水溶液(100mL)并将该混合物倾倒至水(100mL)中。用乙醚(3 X 100mL)萃取该混合物并合并有机溶液。用水(2 X 100mL)和盐水(100mL)洗涤有机溶液，然后经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱并使用100%己烷至80% EtOAc/己烷的线性梯度作为洗脱剂来纯化粗油状物，以得到作为澄清无色油状物的标题化合物(5.16g, 62%)。MS[EI+] 182.0(M+H)+。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.12(m, 1H), 7.88(dt, 1H, J = 2.5,8.3), 7.09(dd, 1H, J = 2.8, 8.5), 5.78(m, 1H), 5.38(d, 1H, J = 4.6), 4.96(m,1H), 4.90(m, 1H), 4.78(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.65(m, 2H)。
制备例131: [5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇的合成
将1-(6-氟-3-吡啶基)戊-4-烯-1-醇(5.14g, 28.4mmol)溶解于CH2Cl2 (280mL)中并冷却至0℃，然后用间氯过氧苯甲酸(5.34g, 30.9mmol)处理。在0℃下将该溶液搅拌10分钟，然后温热至室温，并搅拌60小时。添加额外CH2Cl2并用NaHCO3饱和水溶液(200mL)洗涤有机溶液，然后经MgSO4干燥有机溶液，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱并使用10%EtOAc/己烷至100% EtOAc的线性梯度作为洗脱剂来纯化粗材料，以得到作为澄清无色油状物的标题化合物(3.71g, 66%)。MS [EI+] 198.0(M+H)+。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ8.17(m, 1H), 7.92(dt, 1H, J = 2.8, 8.7), 7.11(dd, 1H, J = 2.8, 8.6), 4.88(m,1H), 4.72(dt, 1H, J = 5.5, 12.9), 4.06(m, 1H), 3.44(t, 1H, J = 5.6), 3.39(t,1H, J = 5.5) 2.26(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.70(m, 2H)。
制备例132: 6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸酯(23.8 g. 62.6 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(350mL)中并冷却至0℃。分份添加氢化钠(3.75g, 93.8 mmol)，然后30分钟后逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(14.4 mL,81.3 mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时，然后用饱和氯化钠、盐水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯将水溶液萃取两次，然后经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并蒸发。使用从己烷至20%乙酸乙酯/己烷的梯度对该混合物进行色谱分离，以得到6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(15.7g, 30.7 mmol, 49%)。LCMS(低) rt=1.67分钟，M+1=511。
制备例133: 6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(15.8 g, 30.9 mmol)溶解于四氢呋喃(235mL)中，并在室温下添加硼氢化锂(2.02mg, 92.8mmol)。将该混合物加热至55℃并持续4小时。将该混合物冷却至0℃并小心添加氯化铵饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发，以得到作为白色固体的6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(14.5g, 28.5mmol,92%)。LCMS(低) rt=1.45分钟，M+1=483。
制备例134: 6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛的合成
将6-[1-[1-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(14.5 g, 28.5 mmol)溶解于氯仿(300mL)中，并添加二氧化锰(24.8g, 285mmol)。将该混合物加热至回流并持续3小时，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，以得到作为浅黄色油状物的6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛(14.1g, 28.5mmol,100%)。LCMS(低) rt=1.58分钟，M+1=481。
制备例135: 6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醛(14.1 g, 28.5 mmol)溶解于四氢呋喃(140mL)中并将该混合物冷却至0℃。缓慢添加甲基溴化镁(19 mL, 56.9 mmol,乙醚中的3M)，并将该混合物温热至室温并持续1小时。用饱和氯化铵稀释该混合物并用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发该溶液。使用从己烷至70%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为黄色固体的6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(9.3 g, 17.4 mmol,61%)。LCMS(低) rt=1.52分钟，M+1=497。
制备例136: 2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯的合成
将6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.98 g, 5.6 mmol)溶解于四氢呋喃(56mL)中，并将该混合物冷却至0℃。添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(6.7 mL, 6.7 mmol, 四氢呋喃中的1M溶液)，并将该混合物温热至室温并持续1小时。将该混合物冷却至0℃，并添加溴乙酸乙酯(1.55mL, 14mmol)，然后使该混合物达到室温过夜。用饱和氯化铵稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取该混合物三次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的40%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为浅黄色油状物的2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(1.55 g, 2.6 mmol, 46%)。LCMS(低) rt=1.67分钟，M+1=583。
制备例137: 6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(1.54 g, 2.6 mmol)溶解于四氢呋喃(33mL)中，并在室温下添加硼氢化锂(173mg, 7.9mmol)。将该混合物加热至50℃并持续4小时。将该混合物冷却至0℃并小心添加氯化铵饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发，以得到作为澄清油状物的6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.31 g, 2.4 mmol, 92%)。LCMS(低) rt=1.52分钟，M+1=541。
制备例138: 2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸的合成
将2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(4.2 g, 7.2 mmol)溶解于四氢呋喃(69mL)中并添加氢氧化锂(3g, 72.1mmoL)和水(16mL)。在室温下将该混合物搅拌过夜。用1N氢氧化钠使该溶液呈碱性并用乙醚萃取。用1N盐酸使该水溶液呈酸性并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物，然后过滤并蒸发，以得到作为白色固体的2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸(4.3 g, 7.8 mmol, 108%)。LCMS(低) rt=1.49分钟，M+1=455。
制备例139: N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酰胺的合成
将2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸(1.8 g, 3.3 mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中，并添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.91 g, 4.8 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.42 g, 4.3 mmol)和吡啶(2.2 mL, 27 mmol)。将该混合物搅拌3天。用饱和碳酸氢钠和盐水稀释该混合物并用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥有机级分，过滤并蒸发。使用从30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酰胺(3.6 g, 6.0mmol, 185% )。LCMS(低) rt=1.55分钟，M+1=598。
制备例140: 6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酰胺(3.6 g, 5.9 mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中，并将该混合物冷却至-20℃。缓慢添加甲基溴化镁(5.9 mL,17.7 mmol, 乙醚中的3M溶液)，并使该混合物温热至室温。再搅拌20分钟，然后用饱和氯化铵稀释该混合物。用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至60%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.7 g, 4.9 mmol, 83%)。LCMS(低) rt=1.59分钟，M+1=553。
制备例141: 6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1、2、3和4的分离
通过两次手性色谱将6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其非对映异构体。在第一分离中使用Chiralpak® AD-H、60/40 ACN/MeOH、0.6mL/min、280nm，以获得作为混合物的异构体1和2，且其保留时间在4分钟与5.5分钟之间。异构体3保留时间为6.5分钟且异构体4为13.3分钟。分离第三和第四非对映异构体后，使用Chiralpak® AD-H、20/80 ACN/MeOH、0.6mL/min、280nm分离第一和第二非对映异构体。异构体1保留时间为8.1分钟且异构体2保留时间为9.9分钟。
制备例142: 6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体3(0.468 g, 0.85 mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，并在室温下添加硼氢化锂(55mg, 2.5mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时。将该混合物冷却至0℃并小心添加氯化铵饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发，以得到作为澄清油状物的6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.43 g, 0.78 mmol, 92%)。LCMS(低) rt=1.57分钟，M+1=555。
制备例143: 6-[1-[1-[5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将磷酸三钾(369 mg, 1.7 mmol, 2当量)添加至6-[1-[1-(5-碘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(504 mg, 871 umol,1当量)、吗啉-2-基甲醇(153 mg, 1.3 mmol, 1.5当量)、1,11-二-2-萘酚(50 mg, 174umol, 0.2当量)和溴化铜(I)(25mg, 174umol, 0.2当量)于N,N-二甲基甲酰胺(0.9 ml)中的混合物中。用氮气对该混合物鼓泡3-4分钟，并在85℃下加热过夜。将该混合物用四氢呋喃稀释，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩成油状物，将其通过二氧化硅色谱用己烷中的20%-60%乙酸乙酯洗脱来进行纯化，以得到作为油状物的6-[1-[1-[5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(102mg, 0.21 mmol, 20%)。LCMS(低pH)：568，M+H，r.t.=1.46分钟。
制备例144: 6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在氮气气氛下将6-[1-[1-(5-碘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(1.2 g, 2.1 mmol)、3-甲基-1H-咪唑-2-硫酮(1.7mmol, 200 mg)、KOH(3.5 mmol, 200 mg)、氧化铜(I)(12 mg, 0.083 mmol)和二氧杂环己烷(7.0 mL)添加至密封小瓶中。加热至110℃并持续16小时，通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液与EtOAc(100mL)和水(50mL)一起倾倒至分液漏斗中。用水(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。经由LC(120g二氧化硅)纯化：将粗混合物溶解于最小体积的DCM中，添加至柱中并经45分钟用EtOAc/己烷.5:95至EtOAc洗脱，以提供作为澄清泡沫的标题中间体(1.1g, 93%)。质谱(m/z)：565(M+1)。
制备例145: 2,2-二甲基-3-[[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]丙酸甲酯的合成
向螺旋帽小瓶中添加6-[1-[1-(5-羟基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(500 mg, 1.1毫摩尔)、1,4-二氧杂环己烷(6mL)、2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(155 mg, 1.2毫摩尔)和三苯基膦(336 mg, 1.3毫摩尔)。在冰浴中冷却该混合物并添加偶氮二甲酸二异丙酯(254 µL, 1.3毫摩尔)。去除冷却浴，并在室温下将该混合物搅拌4小时，然后在95℃下加热过夜。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，40g，用己烷至30% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以产生2,2-二甲基-3-[[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]丙酸甲酯(422 mg, 68%)。LCMS 93%(+) 583.3。
制备例146: 6-[1-[1-[5-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-[1-[5-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(420 mg, 0.72毫摩尔)于四氢呋喃(7 mL)中的混合物中添加硼氢化锂(47 mg, 2.2毫摩尔)。在50℃下将该混合物加热过夜。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，40g，用己烷至60% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以产生6-[1-[1-[5-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(230 mg, 58%)。LCMS(+)555.4。
制备例147: 6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(38 mmol, 17 g)溶解于TFA(115mL)中，并加热至70℃并持续18小时。冷却至室温并浓缩成油状物。溶解于THF(115mL)中，添加28% NH4OH水溶液(15mL)并在室温下搅拌30分钟。用EtOAc(300mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以得到浅黄色固体。在EtOAc中成浆，过滤，并用1:1 EtOAc/己烷洗涤，以得到作为棕褐色固体的标题中间体(13g, 85%)。质谱(m/z)：403(M+1)。
制备例148: 6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(32mmol, 13 g)、K2CO3(101 mmol, 14 g)于DMF(97mL)中的浆料中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(46 mmol, 7.7 g)。在室温下搅拌18小时。用EtOAc(300mL)稀释并用水(200mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅)并用EtOAc/己烷20:80洗脱来纯化，以得到作为澄清油状物的标题中间体(10g, 58%)。
制备例149: 6-[1-[1-(5-羟基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-[1-(5-溴-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(19 mmol, 10 g)于THF(190 mL)中的混合物中添加双(频哪醇合)二硼(21 mmol, 5.3 g)和乙酸钾(56 mmol, 5.5 g)。用N2将该反应混合物吹扫30分钟。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.56 mmol, 0.32 g)。加热至80℃，用氮气吹扫5分钟。去除吹扫管并加热3小时(内部温度为约67℃)。去除加热并添加水(40mL)，并转移至分液漏斗中，当内部温度达到40℃时丢弃水层并将有机层返回至烧瓶。添加氢氧化钠水溶液(1M,47mL)并使得搅拌10分钟。经10分钟于3部分中添加过氧化氢水溶液(10.6M, 3.5mL)(观察到10℃的放热)。1.5小时后，添加硫代硫酸钠饱和水溶液(约33mmol, 10 mL)。转移至分液漏斗中并剧烈震荡，并分离各层。添加柠檬酸水溶液(10%, 100mL)和EtOAc(100mL)并分配各相。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并浓缩。通过LC(二氧化硅，330g)并用从(30:70)至100%EtOAc的EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化，以提供标题中间体(8.11g, 92%)。质谱(m/z)：469(M+1)。
制备例150: 2-[[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙腈的合成
将碳酸铯(4.27 mmol, 1.39 g)和溴乙腈(32 mmol, 2.2 mL)添加至6-[1-[1-(5-羟基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.1 mmol, 1.0 g)于DMF(8.5 mL)中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至分液漏斗中并用EtOAc(200mL)和水(100mL)稀释。分配各层并用水(100mL)、然后盐水(100mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过LC(120g二氧化硅)用EtOAc/己烷(2:8)至(1:1)的梯度洗脱来纯化，以提供作为澄清油状物的标题中间体(1.0g,92%)。质谱(m/z)：508(M+1)。
制备例151: 2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸的合成
将2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸乙酯(4.2 g, 7.2 mmol)溶解于四氢呋喃(69mL)中，并添加氢氧化锂(3g, 72.1mmoL)和水(16mL)。在室温下将该混合物搅拌过夜。用1N氢氧化钠使该溶液呈碱性并用乙醚萃取。用1N盐酸使该水溶液呈酸性并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物，然后过滤并蒸发，以得到作为白色固体的2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸(4.3 g, 7.8 mmol, 108%)。LCMS(低) rt=1.49分钟，M+1=455。
制备例152: N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酰胺的合成
将2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酸(1.8 g, 3.3 mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中，并添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.91 g, 4.8 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.42 g, 4.3 mmol)和吡啶(2.2 mL, 27 mmol)。将该混合物搅拌3天。用饱和碳酸氢钠和盐水稀释该混合物，并用二氯甲烷萃取两次。经硫酸钠干燥有机级分，过滤并蒸发。使用从30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酰胺(3.6 g,6.0 mmol, 185% )。LCMS(低) rt=1.55分钟，M+1=598。
制备例153: 6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将N-甲氧基-N-甲基-2-[1-[6-[3-[1-[2-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙酰胺(3.6 g, 5.9 mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中并将该混合物冷却至-20℃。缓慢添加甲基溴化镁(5.9 mL, 17.7mmol, 乙醚中的3M溶液)并使该混合物温热至室温。再搅拌20分钟，然后用饱和氯化铵稀释该混合物。用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至60%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2.7 g, 4.9 mmol, 83%)。LCMS(低) rt=1.59分钟，M+1=553。
制备例154: 6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1、2、3和4的合成
通过两次手性色谱将6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其非对映异构体。在第一分离中使用Chiralpak® AD-H、60/40 ACN/MeOH、0.6mL/min、280nm，以获得作为混合物的异构体1和2，且其保留时间在4分钟与5.5分钟之间。异构体3保留时间为6.5分钟且异构体4为13.3分钟。分离第三和第四非对映异构体后，使用Chiralpak® AD-H、20/80 ACN/MeOH、0.6mL/min、280nm分离第一和第二非对映异构体。异构体1保留时间为8.1分钟且异构体2保留时间为9.9分钟。
制备例155: 6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[1-[1-[5-(1-丙酮基氧基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体3(0.468 g, 0.85 mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中并在室温下添加硼氢化锂(55mg, 2.5mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时。将该混合物冷却至0℃并小心添加氯化铵饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发，以得到作为澄清油状物的6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.43 g, 0.78 mmol, 92%)。LCMS(低) rt=1.57分钟，M+1=555。
制备例156: 6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
经15分钟将6-[1-[1-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(269 g, 451 mmol)添加至三氟乙酸(270mL)中，并在23℃下将该混合物搅拌24小时。然后将该混合物逐份添加至2M氢氧化钠水溶液(2.15L)中，并搅拌30分钟。添加CH2Cl2(1L)，将该混合物搅拌15分钟并使其沉降。丢弃底部有机层并用更多CH2Cl2 (1L)洗涤上层。丢弃底层。
将5M氯化铵水溶液(1.07kg, 1.08L, 5.38mol)和2-甲基四氢呋喃(1.6L)添加至上层中，并剧烈搅拌10分钟。分离各层并用2-甲基四氢呋喃(0.8L)再次萃取水相。合并两个有机层并蒸发。使用硅胶塞(100% EtOAc)纯化残余物，以提供作为白色固体的期望化合物(103.4g, 60%)。M+1=383。
以下化合物基本上通过制备例156的方法来制备。
实施例39和40: 6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过两次手性色谱将6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其非对映异构体。在第一分离中使用Chiralpak® AD-H、80/20 EtOH/ACN、0.6mL/min、260nm，以获得作为混合物的异构体1和2，且其保留时间在5分钟与6.5分钟之间。异构体3保留时间为7.6分钟且异构体4为14.3分钟。分离第三和第四非对映异构体后，使用Lux 10u Cellulose-2、60%/40% EtOH/庚烷、0.6mL/min、260nm分离第一和第二非对映异构体。异构体1保留时间为5.9分钟且异构体2保留时间为8.1分钟。
实施例41: 6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的分离
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、90/10 MeOH/ACN(0.2% IPA)、1mL/min、225nm将6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其立体异构体。异构体1保留时间为3.34分钟且异构体2为4.52分钟。
实施例42: 6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体1的分离
通过SFC手性色谱使用Lux Amylose-2、40% MeOH/ CO2、5ml/min、225nm将化合物6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(71 mg, 163.01微摩尔)拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为2.6分钟且异构体2为3.1分钟。
实施例43: 6-(1-(1-(5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体1的分离
使用3/2 MeOH/ACN 0.2% IPAm在Chiralpak® IA、1.0mL/min、225nm上将化合物6-(1-(1-(5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为5.4分钟且异构体2为9.1分钟。
实施例46和47: 6-(1-(1-(5-((2-羟基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮异构体3和异构体4的分离
使用Chiralpak® AD-H、100% MeOH 0.2% IPAm、1.0mL/min、225nm将化合物6-(1-(1-(5-((2-羟基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮拆分成其对映异构体。异构体3保留时间为6.8分钟且异构体4为8.0分钟。
制备例170: 6-[(4-溴噻唑-2-基)-羟基-甲基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
经30分钟将异丙基氯化镁溶液(4.2L, 8.39mol, THF中的2M)逐滴添加至在-20℃下冷却的2,4-二溴-1,3-噻唑(1529 g, 6.29 mol)于THF(1.5 L)中的溶液中。在-20℃下再将该反应物搅拌30分钟。在-20℃下经30分钟将该冷却溶液逐滴添加至2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噻唑-6-甲醛(376 g, 2.09 mol)于THF(2.6 L)中的悬浮液中，以维持内部温度在-20℃左右。去除冷却浴，并将该混合物搅拌30分钟，同时温热直至23℃。通过缓慢添加氯化铵饱和溶液(3L)淬灭反应物并用EtOAc(2 x 7.5L)萃取。用盐水(2 x 5L)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，以得到粗浓油状物。使粗材料与乙醚(1.5L)成浆30分钟。过滤，用乙醚(1L)洗涤并在真空下干燥，以提供作为棕色固体的期望化合物(558g, 77%)。M+1=344。
制备例171: 6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在60℃下向6-[(4-溴噻唑-2-基)-羟基-甲基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(1024 g,3.03 mol)于1,4-二氧杂环己烷(6.24 L)中的机械搅拌溶液中添加MnO2(1711 g, 19.69mol)。在70℃下将该混合物搅拌5小时。通过硅藻土过滤该热混合物并用热1,4-二氧杂环己烷(10L)洗涤滤饼。蒸发合并的滤液，以得到作为浅黄色固体的期望化合物(917g, 88%)。M+1=342。
制备例172: 6-[1-(4-溴噻唑-2-基)-1-羟基-乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[(4-溴噻唑-2-羰基)-苯并[d]噻唑-2-(3H)-酮(220 g, 0.64 mol)于THF(4.4 L)中的悬浮液冷却至0℃。在0℃下经30分钟逐滴添加甲基溴化镁溶液(1.29 L, 1.93mol, THF中的1.5M)。将该混合物搅拌30分钟，同时温热至23℃。在0℃下通过添加氯化铵饱和溶液(1.2L)淬灭反应物并用EtOAc(2 x 5L)萃取。用盐水(2 x 2.5L)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，以产生作为黄色泡沫固体的期望化合物(215g, 93%)。M+1=357。
制备例173: 6-[1-(4-溴噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在23℃下向6-(1-(4-溴噻唑-2-基)-1-羟基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(160 g,0.45 mol)于二氯甲烷(1.63 L)和三氟乙酸(1.59 L)中的悬浮液中添加三乙基硅烷(1073mL, 6.74 mol)。在23℃下将该混合物搅拌24小时。蒸发所有挥发物并将THF(1.6L)和0.2M氢氧化铵水溶液(1.6L)添加至残余物中，并在23℃下搅拌1小时。然后添加EtOAc(3L)和氯化铵饱和水溶液(2.5L)。分离有机层，用盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发挥发物。将粗物质溶解于EtOAc(470mL)中并在23℃下经15分钟添加正己烷(5L)，并再搅拌30分钟。过滤固体，用正己烷(500mL)洗涤并在真空下干燥，以获得作为黄色固体的期望化合物(112g,73%)。M+1=342。
制备例174: 6-[1-(4-溴噻唑-2-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将Cs2CO3(238.6 g, 0.73 mol)与6-(1-(4-溴噻唑-2-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(100 g, 0.29 mol)于THF(1.5 L)中的溶液混合，并在23℃下搅拌30分钟。然后在23℃下经15分钟逐滴添加氯甲基甲基醚(33.0g, 31.1mL, 0.41mol)，并在相同温度下搅拌2小时。蒸发该反应混合物，用EtOAc(3L)溶解粗油状物并用水(2L)洗涤。分离有机层并用盐水(2 x 500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。通过硅胶色谱(己烷中的30% EtOAc)纯化残余物，以提供作为浓黄色油状物的期望化合物(71.8g, 63%)。M+1=386。
制备例175: 2-溴-5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)吡啶的合成
向2-溴-5-羟基吡啶(80 g, 450 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1 L)中的混合物中添加碳酸铯 (293 g, 899 mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(71 mL, 451 mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物，并在EtOAc与水之间分配滤液。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，1000g，用20% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以得到2-溴-5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)吡啶(123.7 g, 91%)。LCMS(+)302.0。
制备例176: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将化合物6-[1-(4-溴噻唑-2-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(10.7 g, 28毫摩尔)溶解于1,4-二氧杂环己烷(230mL)中，并向其中添加双(频哪醇合)二硼(9 g, 35毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.3 g, 1.4毫摩尔)、乙酸钾(11 g, 112mmols)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(2.2 g, 4.5毫摩尔)。在用氮气对该混合物鼓泡几分钟后，在110℃下在氮气下将该混合物加热4小时。将该混合物冷却至室温，并添加2-溴-5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)吡啶 (10.5 g, 35毫摩尔)于1,4-二氧杂环己烷(6 mL)中的溶液和磷酸三钾N水合物(26g, 119毫摩尔)于水(56mL)中的溶液。在110℃下将该混合物加热过夜。将该混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。通过硅藻土过滤该混合物。将滤液用盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，330g，10% EtOAc/己烷至30% EtOAc/己烷)纯化该材料，以获得3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(14 g, 95%)。LCMS(+)528.2。
实施例48: 6-[1-[4-[5-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的合成
在70℃下将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(664 mg, 1.3毫摩尔)和三氟乙酸(15 mL)的混合物加热过夜。将该混合物浓缩至干燥，并添加四氢呋喃(15mL)和28%氢氧化铵，并在室温下将该混合物搅拌1小时。在真空中去除溶剂，并通过快速色谱(硅胶，80g，用EtOAc至50%THF/EtOAc洗脱)纯化残余物，以获得外消旋6-[1-[4-[5-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(390 mg; 77%产率)。LCMS(+) 400.0。
通过手性色谱使用Chiralpak® IA、4.6 x 150mm、3/2 EtOH/ACN 0.2 IPAm、1mL/min、225nm将外消旋6-[1-[4-[5-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为2.85分钟且异构体2为5.10分钟。
制备例177: 2-氯-5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)吡啶的合成
在室温下将2-(6-氯-3-吡啶基)乙醇(4.6 g, 29.2毫摩尔)、二氢吡喃(2.9 mL,32毫摩尔)、二氯甲烷(37 mL)和对甲苯磺酸(251 mg, 1.46毫摩尔)的混合物搅拌2小时。将溶剂蒸发至干燥，并通过快速色谱(120g硅胶，使用从20至60%的己烷MTBE)纯化该混合物，以得到作为无色油状物的2-氯-5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)吡啶(5.8 g, 82%)。LCMS(+) 242.1。
制备例178: 6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向用冰水浴冷却的6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(6 g, 17.6毫摩尔)于四氢呋喃(36 mL)中的悬浮液中逐份添加氢化钠(1.4g, 35.2毫摩尔, 60%分散体)。将该悬浮液搅拌15分钟，然后经10分钟逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.36 mL, 24.6毫摩尔)。1小时后，通过逐滴添加NH4Cl饱和水溶液淬灭反应物。倾倒出各相，用乙酸乙酯(2 x 25ml)洗涤水相。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速色谱(己烷-EtOAc 5%-->25%)纯化粗材料(6g)，以获得作为黄色固体的6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(4.25 g, 51%)。LCMS(+)472。
制备例179: 6-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-羰基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-(4-溴噻唑-2-羰基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(2 g, 4.2毫摩尔)溶解于1,4-二氧杂环己烷(14mL)中，并向其中添加双(频哪醇合)二硼(1.1 g, 4.24毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(78 mg, 85微摩尔)、乙酸钾(833 mg,8.5毫摩尔)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(324 mg, 0.67毫摩尔)。在110℃下在氮气下加热该混合物。2小时后，添加2-氯-5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)吡啶(1.0g, 4.2毫摩尔)和磷酸三钾N水合物(4.5 g, 17毫摩尔)于1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的溶液。在110℃下将该混合物加热过夜。将该混合物冷却至室温并用MeOH稀释。通过硅藻土过滤该混合物并去除溶剂。通过快速色谱(硅胶, 330g, 30% EtOAc/己烷)纯化残余物，以得到6-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-羰基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.85 g, 34%)。LCMS(+) 854。
制备例180: 6-[1-羟基-1-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在0℃下向6-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-羰基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.99 g. 1.7毫摩尔)于四氢呋喃(7mL)中的混合物中添加甲基溴化镁于乙醚中的3M溶液(1.7mL, 5毫摩尔)。几分钟后，去除冷却浴，并使该反应混合物温热至室温。2.5小时后，在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速色谱(80g硅胶，用20%至60% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以产生6-[1-羟基-1-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.6 g, 59%)。LCMS(+)614.2。
制备例181: 6-[1-[4-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向6-[1-羟基-1-[4-[5-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(600 mg, 0.98毫摩尔)于二氯甲烷(5 mL)中的混合物中添加三氟乙酸(5mL)。在室温下将该混合物搅拌5小时，然后浓缩至干燥。添加四氢呋喃(5mL)和28%氢氧化铵(5mL)，并将该混合物搅拌1小时。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，己烷至100% EtOac/己烷)纯化该材料，以获得6-[1-[4-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.21 g; 56%)。LCMS(+)382.2。
实施例49: 6-[1-[4-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的合成
将6-[1-[4-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.21 g, 0.55毫摩尔)、甲醇(30 mL)和10% 碳载钯(50 mg)的混合物置于氢气覆盖层下(under a hydrogen blanket)并搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，用4% MeOH/DCM洗脱)纯化该材料，以获得外消旋6-[1-[4-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(55 mg, 26%)。LCMS(+)383.8。
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、4.6 x 150mm、3/2 EtOH/ACN 0.2% IPAm、1mL/min、225nm将外消旋6-[1-[4-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为2.67分钟且异构体2为3.67分钟。
制备例182: 4-(6-溴-3-吡啶基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的合成
向烧瓶中添加碘化铜(I) (326 mg, 1.7毫摩尔)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.2g, 1.7毫摩尔)。将烧瓶排空并用氮气冲洗。添加2-溴-5-碘吡啶(4.76 g, 17毫摩尔)、三乙胺(0.2 M; 84 mL)和3-甲基丁炔醇(2.1 g, 25毫摩尔)，并使氮气鼓泡至该混合物中几分钟。在室温下将该混合物搅拌0.5小时。添加饱和NH4Cl，并在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，330g，用己烷至70% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以获得4-(6-溴-3-吡啶基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(3.38 g; 84%)。
制备例183: 2-溴-5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)吡啶的合成
在室温下将4-(6-溴-3-吡啶基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(3.38 g, 14.1毫摩尔)、二氯甲烷(35 mL)、二氢吡喃(1.5 mL, 17毫摩尔; 1.54 mL)和对甲苯磺酸(134 mg, 0.7毫摩尔)的混合物搅拌过夜。添加饱和NH4Cl，并在DCM与水之间分配该混合物。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速色谱(硅胶，330g，用己烷至60% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以获得2-溴-5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)吡啶(2.68 g;59%)。
制备例184: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向火焰干燥的烧瓶中装入2-溴-5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)吡啶(1.2 g, 3.7毫摩尔)和四氢呋喃(9 mL)。在干冰丙酮浴中冷却该混合物，并逐滴添加丁基锂于己烷中的2.5M溶液(1.5mL，3.7毫摩尔)。将该混合物搅拌约20分钟，并添加二氯化锌(555mg，4.1毫摩尔)于四氢呋喃(15mL)中的溶液。去除冷却浴，并使该混合物温热至室温。添加PEPPSI™(76 mg, 0.11毫摩尔)，然后添加6-[1-(4-溴噻唑-2-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮 (713 mg, 1.9毫摩尔)于四氢呋喃(9 mL)中的溶液。使氮气鼓泡至该混合物中5分钟，然后在65℃下将该混合物加热1.5小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用50%氢氧化铵，然后氯化钠饱和水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶，80g，用己烷至40% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以获得3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.89 g, 88%)。LCMS(+) 550.0。
制备例185: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
向250ml Parr瓶子中装入10% Pd/C(0.125g；1.2毫摩尔)并用N2吹扫。用20mL的甲醇使催化剂润湿。将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁-1-炔基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.89 g, 1.6毫摩尔)与另一30mL甲醇一起添加至该浆料中。将瓶子密封，用N2吹扫，用H2吹扫，并用H2(60psig)加压。在室温下将该混合物搅动18小时，过滤，并浓缩，以产生3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.84 g,93%)。LCMS(+)554.2。
实施例50: 6-[1-[4-[5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1的合成
在80℃下将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(3-甲基-3-四氢吡喃-2-基氧基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.83 g , 1.50毫摩尔)和三氟乙酸(15 mL)的混合物加热过夜。将该混合物浓缩至干燥并添加四氢呋喃(20mL)和28%氢氧化铵(15mL)。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后浓缩至干燥。通过快速色谱(硅胶，24g，用DCM至5% MeOH/DCM洗脱)纯化粗材料，以获得6-[1-[4-[5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.23 g, 36%)。LCMS(+)426.2。
通过手性色谱使用Lux Cell-4、40% EtOH/CO2、5mL/min、225nm将外消旋6-[1-[4-[5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为3.02分钟且异构体2为3.83分钟。
制备例186: 2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙酸叔丁酯的合成
向烧瓶中添加6-溴-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮 (3.5 g, 12.8毫摩尔)、PEPPSI-ipr(260 mg, 0.38毫摩尔)和四氢呋喃(64 mL)。用氮气将该混合物吹扫几分钟。添加(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氯化锌(II)(77 mL, 38毫摩尔)于乙醚中的0.5M溶液，并用氮气吹扫该混合物。将该混合物加热至80℃(使容器排气，直至吹掉来自锌酸盐试剂的乙醚)并持续3天。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，330g，用己烷至30% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以获得2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙酸叔丁酯(2.64 g; 67%)。
制备例187: 2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸叔丁酯的合成
将2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙酸叔丁酯(2.6 g, 8.4毫摩尔)和四氢呋喃(42 mL)的混合物冷却至-78℃，并添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(9.2 mL,9.2毫摩尔)于四氢呋喃中的1.0M溶液。在将该混合物搅拌20分钟后，添加碘甲烷(550 µL, 8.8毫摩尔)，并搅拌1小时。用饱和NH4Cl淬灭反应物。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，20g，用己烷至30% EtOAc/己烷洗脱)纯化该材料，以获得2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸叔丁酯(1.94 g; 71%)。LCMS(+)292.0。
制备例188: 2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸的合成
向2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸叔丁酯(1.9 g, 5.9毫摩尔)和二氯甲烷(20 mL)的混合物中添加三氟乙酸(10mL；132毫摩尔)，并在室温下将该混合物搅拌6.5小时。在真空中浓缩该混合物，以产生不纯的2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸，其未经纯化即用于下一步骤中。LCMS(+)267.0。
制备例189: 2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酰胺的合成
向冷却至-20℃的2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酸(1.57g, 5.9毫摩尔)于四氢呋喃(59 mL)中的溶液中添加三乙胺(1.6 mL, 11.7毫摩尔)，然后添加氯甲酸乙酯(0.67 mL 7.0毫摩尔)。将该混合物搅拌30分钟，在此期间观察到白色浓沉淀物。向该白色浓浆料混合物中添加28%氢氧化铵(3.8 mL, 29毫摩尔)，并使该混合物温热至0℃并搅拌1.5小时。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取水溶液。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到不纯的(约85%)2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酰胺(1.5 g, 96%)。LCMS(+)267.0。
制备例190:2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙烷硫代酰胺的合成
向2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙酰胺(1.51 g, 5.7毫摩尔)于四氢呋喃(57 mL)中的溶液中添加Lawesson试剂(2.3g, 5.7毫摩尔)，并在室温下将该混合物搅拌2小时。在EtOAc与水之间分配该混合物。用EtOAc(2x)萃取有机相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，80g，用2% MeOH/DCM洗脱)纯化该材料，以得到1.72g的不纯材料，其进一步通过快速色谱(硅胶，80g，用己烷至70%EtOAc/己烷洗脱)纯化，以获得2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙烷硫代酰胺(0.89 g; 56%产率)。LCMS 100%(+)283.0。
制备例191: 3-(甲氧基甲基)-6-[1-(4-哒嗪-3-基噻唑-2-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在70℃下将2-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]丙烷硫代酰胺(0.89 g, 3.2毫摩尔)、2-溴-1-(哒嗪-3-基)乙酮(697 mg, 3.5毫摩尔)和乙醇(20 mL)的混合物加热3小时。将该混合物浓缩至干燥并通过快速色谱(硅胶，120g，用40% EtOAc/己烷至100% EtOAc洗脱)纯化，以得到3-(甲氧基甲基)-6-[1-(4-哒嗪-3-基噻唑-2-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.47 g, 38%)。LCMS(+)385.0。
实施例51: 6-[1-(4-哒嗪-3-基噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的合成
在70℃下将3-(甲氧基甲基)-6-[1-(4-哒嗪-3-基噻唑-2-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.46 g, 1.2毫摩尔)和三氟乙酸(5 mL)的混合物加热18小时。使温度增加至90℃，并再将该混合物加热24小时。将该混合物浓缩至干燥，并添加四氢呋喃(15mL)和28%氢氧化铵(10mL)。在室温下将该混合物搅拌1小时并在DCM与水之间分配。用DCM(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱(硅胶，40g，用40%EtOAc/己烷至100% EtOAc洗脱)纯化该材料，以产生6-[1-(4-哒嗪-3-基噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(240 mg, 59%)。LCMS(+)341.0。
通过手性色谱使用Chiralpak® AD-H、4.6 x 150mm、4/1 EtOH/ACN 0.2% IPAm、1mL/min、225nm将外消旋6-[1-(4-哒嗪-3-基噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1保留时间为2.93分钟且异构体2为4.00分钟。
制备例192: 5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基(silanyl)氧基)-乙基]-2-氯-吡啶的合成
在约0℃下向2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇(9 g, 57毫摩尔)和咪唑(15.5 g, 228毫摩尔)于二氯甲烷(100 mL)中的混合物中添加叔丁基-氯-二苯基-甲硅烷(23.47 g, 85毫摩尔)。去除冷浴并在室温下将该混合物搅拌约12小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并浓缩。在硅胶上用己烷中的5-8%乙酸乙酯洗脱来纯化，得到20.05g作为油状物的5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氯-吡啶。LCMS(5mM AA-3min) rt=2.38分钟，M+1=396.26/398.24。
制备例193: 5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-甲腈的合成
在压力容器中用氮气将5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氯-吡啶(20 g , 50.6毫摩尔)、氰化锌(3.86 g, 32毫摩尔)和锌粉(0.65 g, 10毫摩尔)于二甲基乙酰胺(70 mL)中的混合物鼓泡10分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.915 g, 1毫摩尔)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.62 g, 2毫摩尔)，并将容器密封并在约90℃下加热3-4小时。将该混合物冷却至室温并过滤。在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配滤液。将有机层浓缩并在硅胶上用己烷中的10-12%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到16.15g作为油状物的5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-甲腈。
制备例194: 5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-硫代甲酰胺的合成
将5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-甲腈(15.5 g, 40毫摩尔)、硫化铵(水中的45%，6g，40毫摩尔)、三乙胺(4.84 g, 48毫摩尔)和吡啶(100 mL)的混合物加热至50℃并持续6小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并浓缩，以得到16.1g作为黄色固体的5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-硫代甲酰胺，其未经进一步纯化即使用。LCMS(5mM AA-3min) rt = 2.23分钟，M+1=421.16。
制备例195: 2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸乙酯的合成
将5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-硫代甲酰胺(16g，38毫摩尔)和2-溴丙酮酸乙酯(8.15g，41毫摩尔)于乙醇(150mL)中的混合物加热至60℃并持续3小时，冷却至室温并在旋转蒸发仪上浓缩。在乙酸乙酯与水之间分配残余物。将合并的有机物浓缩并在硅胶上用己烷中的10%至12%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到12.05g作为油状物的2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸乙酯。LCMS(5mMAA-3 分钟) rt=2.41分钟，M+1=517.23。
制备例196: 2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸的合成
向四氢呋喃(100mL)中的2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸乙酯(12 g, 23.2毫摩尔)中添加氢氧化锂(4.86 g, 116毫摩尔)于水(50mL)中的溶液。在室温下搅拌约12小时后，在旋转蒸发仪上浓缩该混合物以去除大部分四氢呋喃。通过添加2N盐酸将pH调节至约5。用乙酸乙酯萃取该混合物并浓缩合并的有机物，以得到8.4g作为灰白色固体的2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸。LCMS(5mM AA-3 分钟)保留时间=1.63分钟，M+1=489.18。
制备例197: 2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的合成
向二甲基甲酰胺(50mL)中的2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸(6 g, 12.2毫摩尔)中添加N,N-二异丙基乙胺(6.2 g, 48毫摩尔)，随后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.39g, 24.5毫摩尔)，然后添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(5.77 g, 18毫摩尔)。在搅拌约4小时后，在乙酸乙酯与水之间分配该混合物。浓缩有机层，以得到6.05g作为棕色固体的2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，其作为粗物质继续使用。
制备例198: 1-(2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙酮的合成
在约0℃下将甲基溴化镁(乙醚中的3M, 11.28 mL, 33.8毫摩尔)添加至2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(6 g,11.3毫摩尔)于四氢呋喃(50 mL)中的溶液中。在酮消耗完全后，用饱和氢氧化铵淬灭反应物。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物浓缩并在硅胶上用己烷中的15-18%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到2.55g作为浅黄色固体的1-(2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙酮。LCMS(方法-6) rt=4.26分钟，M+1=487.21。
制备例199: N-[(Z)-1-[2-[5-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-吡啶基]噻唑-4-基]亚乙基氨基]-4-甲基-苯磺酰胺的合成
将1-(2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙酮(2.5 g, 5.1毫摩尔)和4-甲苯磺酰肼(1.43 g, 7.7毫摩尔)于甲醇(35 mL)中的混合物加热至约50℃。在消耗酮后，去除溶剂且未经纯化即使用该材料。LCMS(5mM AA-3 分钟)保留时间=2.40和2.46分钟，M+1=655.23。
制备例200: 6-溴-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
将碳酸铯(73.6 g, 226毫摩尔)添加至6-溴-2-苯并噻唑啉酮(26.0 g, 113毫摩尔)于二甲基甲酰胺(565 mL)中的溶液中，随后添加氯-甲氧基-甲烷(13.65 g, 169.5毫摩尔)。在搅拌约24小时后，在乙酸乙酯与水之间分配该混合物。将有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到30g作为白色固体的6-溴-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮。LCMS(低)保留时间=2.1分钟，不进行离子化以得到M+1信号。
制备例201: 3-(甲氧基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
在压力烧瓶中用氩气气体使6-溴-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(5 g,18.2毫摩尔)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(6.02 g,23.7毫摩尔)、乙酸钾( 4.475 g, 45.6毫摩尔)和1,4-二氧杂环己烷(75 mL)的混合物脱气15分钟。添加(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)(0.744 g,0.91毫摩尔)并再使该混合物脱气5分钟，然后在110℃下加热2.5小时。将该混合物冷却至室温，浓缩并在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在硅胶上用己烷中的6%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到5.5g作为白色固体的3-(甲氧基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-酮。LCMS(5mM AA-3-5 分钟)保留时间=2.367分钟，M+1=322.0。
制备例202: [3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]硼酸的合成
将过碘酸钠(10.99 g, 51.37毫摩尔)和乙酸铵(3.96 g, 51.37毫摩尔)添加至丙酮(84mL)和水(42mL)的混合物中的3-(甲氧基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(5.50 g, 17.1毫摩尔)中，并在室温下将该混合物搅拌约20小时。将该混合物在旋转蒸发仪上浓缩并在乙酸乙酯与水之间分配。将有机物用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。LCMS(5mM AA-3-5 分钟)保留时间=1.34分钟，M-1=238.0。
制备例23: 6-[1-(2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
在氮气下使N-[(Z)-1-[2-[5-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-吡啶基]噻唑-4-基]亚乙基氨基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.5 g, 2.2毫摩尔)、[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]硼酸(0.685 g, 2.8毫摩尔)和碳酸钾(0.474 g, 3.4毫摩尔)于二氧杂环己烷(10 mL)中的混合物煮沸约18小时。将该混合物冷却至室温并在乙酸乙酯与冷水之间分配。将有机层浓缩并在硅胶上用己烷中的0-10%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到0.75g的6-[1-(2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮。LCMS(5mM-NP)保留时间=2.48分钟，M+1 666.26。
实施例52: 6-(1-{2-[5-(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮异构体2的合成
将6-[1-(2-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-吡啶-2-基}-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(0.700g, 1.05毫摩尔)于三氟乙酸(10 mL)中的溶液加热至70℃并持续约18小时。将该混合物浓缩并再次溶解于四氢呋喃(约10mL)中。添加28%氨溶液(约3mL)并在室温下将该混合物搅拌约2小时。在乙酸乙酯与冷水之间分配该混合物。将有机层浓缩并在硅胶上用己烷中的60%乙酸乙酯洗脱来纯化，以得到45mg作为白色固体的6-(1-{2-[5-(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮。通过手性色谱将其分离成其对映异构体。Chiralpak® AD-H(3 x 25cm，5um，具有0.2%异丙胺的甲醇，30mL/min)。LCMS(QC_T0)保留时间=1.87分钟，M+1=384.2。
制备例204: 6-[羟基-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-甲基]-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
向冷却至约-78℃的40mL四氢呋喃中的6-溴-3H-苯并噻唑-2-酮(2.0g, 8.69毫摩尔)中添加甲基溴化镁(乙醚中的3M，3.25mL)。在搅拌约15分钟后，用四氢呋喃(40mL)稀释该混合物。在额外15分钟后，添加叔丁基锂(戊烷中的1.7M, 11.2 mL, 19.0毫摩尔)。约15分钟后，添加2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲醛(1.9 g, 9.98毫摩尔)于四氢呋喃(20 mL)中的溶液。约15分钟后，去除冷浴。在起始材料消耗后，用饱和氯化铵淬灭该混合物。用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取该混合物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上用己烷中的50%乙酸乙酯洗脱来纯化，得到1.6g的6-[羟基-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-甲基]-3H-苯并噻唑-2-酮。LCMS(5mM AA-3-5分钟)保留时间=1.16分钟，M+1=342.15。
制备例205: 6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[羟基-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-甲基]-3H-苯并噻唑-2-酮(1.6 g, 4.6毫摩尔)和二氧化锰(1.63 g, 18.7毫摩尔)于四氢呋喃(50 mL)中的混合物煮沸约3小时。将固体过滤掉并用乙酸乙酯、氯仿中的5%甲醇和氯仿洗涤。浓缩合并的滤液，以得到6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮，其未经进一步纯化即使用。LCMS(5mM AA-3-5分钟)保留时间=1.47分钟，M+1=339.91。
制备例206: 3-甲氧基甲基-6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮(1.5 g, 4.44毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液添加至在冰水浴中冷却的氢化钠(60%, 0.15 g, 6.62毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)中的悬浮液中。然后添加甲基氯甲基醚(0.71 g, 8.82毫摩尔)。约10分钟后，去除冷浴。在起始材料完全消耗后，添加冰以淬灭反应物，导致形成固体。收集固体，用水和乙醚洗涤并干燥，以得到1.60g的3-甲氧基甲基-6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮，其未经进一步纯化即使用。
制备例207: 6-[1-羟基-1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
在0℃下向3-甲氧基甲基-6-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮(1.6 g, 4.17毫摩尔)于四氢呋喃(50 mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(乙醚中的3M，2.09mL，6.27毫摩尔)。约15分钟后，去除冷浴。在起始材料完全消耗后，将该混合物冷却回至约0℃，用饱和氯化铵淬灭，并分离各层。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该材料未经进一步纯化即使用。LCMS(5mM AA-3-5 分钟)保留时间=1.52分钟，M+1=400.36。
制备例208: 3-甲氧基甲基-6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
经约20分钟向6-[1-羟基-1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(1.5 g, 3.75毫摩尔)和三乙基甲硅烷(8.72 g, 75毫摩尔)于二氯甲烷(50 mL)中的冰冷溶液中添加三氟乙酸(8.56 g, 75毫摩尔)，并使该混合物温热至室温。在所有起始材料都消耗后，用饱和碳酸钠淬灭该混合物。分离各层并用更多二氯甲烷萃取水层。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上(己烷中的50%乙酸乙酯)纯化，得到所得期望产物和烯烃的混合物。将残余物溶解于乙醇(30mL)中，添加10%碳载钯(100mg)并在室温下在氢气气氛下将该混合物搅拌约2小时。将催化剂过滤掉，以得到3-甲氧基甲基-6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮。LCMS(5mM AA-3-5 分钟)保留时间=1.85分钟，M+1=384.19。
制备例209: 6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
将3-甲氧基甲基-6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(1.0 g, 2.6毫摩尔)在三氟乙酸(50mL)中煮沸约3小时并冷却至室温。去除溶剂并在乙酸乙酯与碳酸氢钠饱和水溶液之间分配残余物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到约700mg的中间体。将约450mg的该材料溶解于甲醇(10mL)中，添加二异丙基乙胺(1.59 g,12.1毫摩尔)并于微波炉中将该混合物加热至80℃并持续18小时。将该混合物浓缩并溶解于氯仿中的10%甲醇中。将该溶液用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并干燥，以得到白色固体。将固体用戊烷和乙醚的混合物洗涤，然后在真空下干燥，以得到作为浅白色固体的6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮（335 mg）。LCMS(QC_T0)保留时间=2.11分钟，M+1=340.0。
实施例53: 6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱(Chiralpak® AD-H，甲醇中的10%乙腈，30mL/min)将化合物6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。在Chiralpak® Ad-H 4.6 x 150mm柱上用具有0.2%异丙胺的9/1甲醇/乙腈洗脱，异构体2具有5.43分钟的保留时间。将因此获得的油状物溶解于二氯甲烷(3mL)中。添加己烷(6mL)，并将该混合物浓缩，然后在真空下干燥，以得到作为白色固体的6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮异构体2。LCMS(低)保留时间2.30分钟，M+1 339.8。
制备例210: 2-溴-5-(2-甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基)-吡啶的合成
在氮气下将1-(6-溴-3-吡啶基)乙酮(5.5 g, 27.5毫摩尔)、对甲苯磺酸单水合物(1.57 g, 8.25毫摩尔)和乙二醇(4.6 mL, 82.4毫摩尔)于甲苯(75 mL)中的混合物煮沸过夜，且经由Dean-Stark分水器(trap)共沸去除水。将该混合物冷却至室温，用2M碳酸钠和氯化钠饱和水溶液洗涤并浓缩。在220g硅胶(己烷中的5-25%乙酸乙酯，65mL/min)上纯化，得到作为蜡状白色固体的2-溴-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶。LCMS(低)保留时间1.89分钟，M+1 244.0, 246.0。
制备例211: 3-甲氧基甲基-6-(1-{4-[5-(2-甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
向火焰干燥的烧瓶中装入2-溴-5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶(975mg, 4毫摩尔)和四氢呋喃(10 mL)。在干冰丙酮浴中冷却该溶液，并逐滴添加丁基锂(己烷中的2.5M，1.54mL)。在搅拌约20分钟后，添加二氯化锌(856 mg, 6.28毫摩尔)于四氢呋喃(6 mL)中的溶液并去除冷浴。在该混合物达到室温后，将该溶液添加至6-[1-(4-溴-噻唑-2-基)-乙基]-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(1.1 g, 2.85毫摩尔)和PEPPSI(116 mg,0.17毫摩尔)于四氢呋喃(6 mL)中的混合物中。用氩气冲洗小瓶并加热至70℃。在该反应完成后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用约10%氢氧化铵和氯化钠饱和水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在80g硅胶(己烷中的10-40%乙酸乙酯，65mL/min)上纯化，得到作为粘性泡沫的3-(甲氧基甲基)-6-[1-[4-[5-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(840mg)。LCMS(低)保留时间=2.52分钟，M+1=470.2。
制备例212: 6-{1-[4-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮的合成
将密封小瓶中的3-甲氧基甲基-6-(1-{4-[5-(2-甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(825 mg)、5N 盐酸(7 mL)和甲醇(7 mL)的混合物置于70℃加热块中。当无任何起始材料剩余时，将该混合物冷却至室温并通过添加5N氢氧化钠将pH调节至约8。用四氢呋喃萃取该混合物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到作为油状物的6-{1-[4-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基]-乙基}-3-甲氧基甲基-3H-苯并噻唑-2-酮，其未经纯化即使用。LCMS(低)保留时间2.25分钟，M+1426.0。
制备例213: 6-[1-[4-(5-乙酰基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的合成
将6-[1-[4-(5-乙酰基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(740 mg)溶解于三氟乙酸(10mL)中并在氮气下煮沸过夜。将该混合物浓缩，溶解于四氢呋喃(6mL)和28%氢氧化铵(1mL)中并在室温下搅拌。在该反应完成后，浓缩该混合物。在80g硅胶上用二氯甲烷中的0-6%甲醇洗脱来纯化材料，以得到作为白色固体的6-[1-[4-(5-乙酰基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(610mg)。LCMS(低)保留时间2.00分钟，M+1 382.0。
实施例54: 6-[1-[4-(5-乙酰基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的分离
通过手性色谱(Chiralpak® AD(20uM)，8 x 40.5cm，具有0.2%异丙胺的1/1甲醇/乙腈，425mL/min)拆分化合物6-[1-[4-(5-乙酰基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。获得作为浅黄色固体的异构体2。在Chiralpak® AD-H 4.6 x 150mm柱上用具有0.2%异丙胺的1/1甲醇/乙腈、0.6mL/min洗脱，保留时间是6.3分钟。LCMS(低)保留时间2.05分钟，M+1 382.0。
制备例214:2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸
将2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸乙酯(2.3 g, 4.77 mmol)溶解于四氢呋喃(38mL)中，并添加氢氧化锂(2g, 47.66mmoL)和水(9mL)。在室温下将该混合物搅拌过夜。用1N氢氧化钠使该溶液呈碱性并用乙醚萃取。用1N盐酸使该水溶液呈酸性并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物，然后过滤并蒸发，以得到作为白色固体的2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸(2.25g,4.95mmol, 104%)。LCMS(低) rt=1.14分钟，M+1=455。
制备例215:N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙酰胺
将2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]乙酸(2.25 g, 4.95 mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.13 g, 5.89 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.52 g, 5.33 mmol)和吡啶(2.7 mL, 33.4 mmol)。将该混合物搅拌3天。用饱和碳酸氢钠和盐水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥有机级分，过滤并蒸发。使用从30%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙酰胺(1.27 g, 2.50 mmol)。LCMS(低) rt=1.20分钟，M+1=498。
制备例216:6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮
将N-甲氧基-2-[[6-[3-[1-[3-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲氧基]-N-甲基-乙酰胺(1.27 g, 2.55 mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，并将该混合物冷却至-20℃。缓慢添加甲基溴化镁(2.5 mL, 7.5 mmol, 乙醚中的3M溶液)，并使该混合物温热至室温。再搅拌20分钟，然后用饱和氯化铵稀释该混合物。用乙酸乙酯将该混合物萃取3次。用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至80%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为白色固体的6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(.8g,69%)。LCMS(低) rt=1.22分钟，M+1=453。
制备例217: 6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
将6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.9 g, 1.95 mmol)溶解于三氟乙酸(15mL)中，并在55℃下将该混合物加热过夜。蒸发该混合物，然后在四氢呋喃(15mL)中重构并添加氢氧化铵(15mL)。在室温下将该混合物搅拌3小时然后蒸发四氢呋喃并用饱和碳酸氢钠稀释该混合物。用乙酸乙酯将该溶液萃取三次，然后使用硫酸钠干燥有机物。过滤该混合物，然后使用从己烷至80%乙酸乙酯/己烷的梯度进行色谱分离，以获得作为白色固体的6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.61 g, 1.47 mmol, 75%)。LCMS(低) rt=1.07分钟，M+1=409。
制备例218: 6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
将6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.60 g, 1.47 mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，并在室温下添加硼氢化锂(96mg,4.41mmol)。在室温下将该混合物搅拌10分钟。将该混合物冷却至0℃并小心添加氯化铵饱和水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发，以得到作为澄清油状物的6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(0.53g, 1.3mmol, 87%)。LCMS(低) rt=1.04分钟，M+1=411。
实施例55和56: 6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体3和异构体4
通过手性色谱使用Chiralpak® IA、80/20 EtOH/ACN(0.2% IPA)、1mL/min、225nm将6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其立体异构体。异构体3保留时间为3.69分钟且异构体4为4.63分钟。
实施例57: 6-[1-[1-[5-(2-氟乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2的合成
将化合物6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2(117mg, 0.32mmol)溶解于无水二氯甲烷(3ml)中，并在冰浴中冷却。添加二乙氨基三氟化硫(60mg, 0.35mmol, 1.1当量)并使该混合物温热至室温。1小时后，在乙酸乙酯与碳酸钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机物并经硫酸钠干燥并过滤，并将残余物浓缩至二氧化硅上。在二氧化硅上使用己烷中的5-50%乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化，以提供作为胶状物的标题化合物(42mg, 36%)，将其在静置后固化。LCMS(低) rt=2.22分钟，M+1=369。
实施例58: 6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1(顺式)的合成
3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1、2
通过手性色谱使用(R,R) Whelk-O 1、20% EtOH/CO2、5mL/min、225nm将3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮拆分成其对映异构体。异构体1具有2.0分钟的保留时间且异构体2具有2.7分钟的保留时间。
[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇，异构体1、2、3、4
通过手性色谱使用两次分离将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇拆分成其非对映异构体。在第一分离中使用Chiralpak® AD-H、20% IPA/CO2、5mL/min、270nm。异构体1和异构体2为保留时间为1分钟的混合物，异构体3具有1.16分钟的保留时间且异构体4为1.52分钟。使用Chiralcel® OJ-H、40/60 IPA/己烷、1mL/min、270nm分离异构体1和2。异构体1具有5.12分钟的保留时间且异构体2为5.48分钟。NOE实验指示异构体1和2为顺式非对映异构体且异构体3和4为反式非对映异构体。LCMS(低)异构体1 rt=0.614分钟，M+1=198，异构体2 rt=0.615分钟，M+1=198，异构体3 rt=0.611分钟，M+1=198，异构体4 rt=0.611分钟，M+1=198。
2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶，异构体1
将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇(0.9 g, 4.6 mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后添加二氢吡喃(500uL, 5.5mmoL)和对甲苯磺酸(39mg, 0.23mmol)。在室温下将该混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物并使用二氯甲烷萃取两次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的60%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶(816mg, 2.8mmol, 60%)。LCMS(低)异构体1 rt=1.073分钟。
3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2- 吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1(0.35 g, 1.21 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中，并添加叔丁醇锂(147mg, 1.81mmol)。20分钟后，添加2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶异构体1(681mg, 2.42 mmol)，并在微波炉中在120℃下将该混合物加热2小时。将该混合物冷却至室温，然后用饱和氯化铵和乙酸乙酯稀释，然后用盐水将该混合物洗涤5次。用硫酸钠干燥有机相，然后过滤并蒸发。使用从己烷至60%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(148mg, 0.24mmol, 20%)。LCMS(低)异构体1 rt=1.487分钟，M+1=551。
6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1, 3-苯并噻唑-2-酮异构体1
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(136 mg, 0.24 mmol)溶解于三氟乙酸(7mL)中，并加热至50℃过夜。将该混合物加热至70℃并持续3小时，然后冷却至室温。蒸发该混合物，然后在四氢呋喃(7mL)中重构并添加氢氧化铵(7mL)。在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后蒸发四氢呋喃并用饱和碳酸氢钠稀释该混合物。用乙酸乙酯将该溶液萃取三次，然后使用硫酸钠干燥有机物。过滤该混合物，然后使用从50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度进行色谱分离，以获得作为白色固体的6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(83mg, 0.19mmol, 77%)。LCMS(低) rt=异构体1 1.038分钟，M+1=423。
实施例59: 6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2(顺式)
2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶，异构体2
将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇(1.12 g, 5.7 mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，然后添加二氢吡喃(623 uL, 6.8 mmoL)和对甲苯磺酸(49mg, 0.28mmol)。在室温下将该混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物并使用二氯甲烷萃取两次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的60%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶(1.1 g, 3.9 mmol, 69%)。LCMS(低)异构体2 rt=1.079分钟。
3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2- 吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体2
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体1(0.57 g, 2.0 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中并添加叔丁醇锂(241mg, 3.0mmol)。20分钟后，添加2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶异构体2(1.1 g,4.0 mmol)，并在微波炉中在120℃下将该混合物加热3小时。将该混合物冷却至室温，然后用饱和氯化铵和乙酸乙酯稀释，然后用盐水将该混合物洗涤5次。用硫酸钠干燥有机相，然后过滤并蒸发。使用从己烷至60%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(516 mg, 0.89 mmol, 45%)。LCMS(低)异构体2 rt=1.487分钟，M+1=551。
6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1, 3-苯并噻唑-2-酮 异构体2
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(526 mg, 0.96 mmol)溶解于三氟乙酸(10mL)中，并加热至50℃过夜。将该混合物加热至80℃并持续3小时，然后冷却至室温。蒸发该混合物，然后在四氢呋喃(10mL)中重构并添加氢氧化铵(10mL)。在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后蒸发四氢呋喃并用饱和碳酸氢钠稀释该混合物。用乙酸乙酯将该溶液萃取三次，然后使用硫酸钠干燥有机物。过滤该混合物，然后使用从50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度进行色谱分离，以获得作为白色固体的6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(141mg, 0.33mmol, 35%)。LCMS(低) rt=异构体2 1.027分钟，M+1=423。
实施例60: 6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体3(反式)
2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶，异构体3
将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇(0.88 g, 4.5 mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后添加二氢吡喃(489uL, 5.4mmoL)和对甲苯磺酸(38mg, 0.22mmol)。在室温下将该混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物并使用二氯甲烷萃取两次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的60%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶(880mg, 3.0mmol, 67%)。LCMS(低)异构体3 rt=1.057分钟。
3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2- 吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体3
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体3(0.36 g, 1.23 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中并添加叔丁醇锂(150mg, 1.84mmol)。20分钟后，添加2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶异构体1(690mg, 2.45 mmol)，并在微波炉中在120℃下将该混合物加热2小时。将该混合物冷却至室温，然后用饱和氯化铵和乙酸乙酯稀释，然后用盐水将该混合物洗涤5次。经硫酸钠干燥有机相，然后过滤并蒸发。使用从己烷至60%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(188mg, 0.32mmol, 26%)。LCMS(低)异构体3 rt=1.477分钟，M+1=551。
6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1, 3-苯并噻唑-2-酮异构体3
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(136 mg, 0.23 mmol)溶解于三氟乙酸(7mL)中，并加热至50℃过夜。将该混合物加热至70℃并持续3小时，然后冷却至室温。蒸发该混合物，然后在四氢呋喃(7mL)中重构并添加氢氧化铵(7mL)。在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后蒸发四氢呋喃并用饱和碳酸氢钠稀释该混合物。用乙酸乙酯将该溶液萃取三次，然后使用硫酸钠干燥有机物。过滤该混合物，然后使用从40%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度进行色谱分离，以获得作为白色固体的6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(99 mg, 0.22 mmol, 96%)。LCMS(低) rt=异构体3 1.038分钟，M+1=423。
实施例61: 6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体4(反式)
2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶，异构体4
将[5-(6-氟-3-吡啶基)四氢呋喃-2-基]甲醇(0.82 g, 4.2 mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，然后添加二氢吡喃(456uL, 5.0mmoL)和对甲苯磺酸(36mg, 0.21mmol)。在室温下将该混合物搅拌3天，然后用饱和碳酸氢钠稀释该混合物并使用二氯甲烷萃取两次。使用硫酸钠干燥有机物，然后过滤并蒸发。使用从己烷至己烷中的60%乙酸乙酯的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶(0.87 g, 3.1 mmol, 74%)。LCMS(低)异构体4 rt=1.061分钟。
3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2- 吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体4
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮异构体4(0.35 g, 1.21 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中，并添加叔丁醇锂(147mg, 1.81mmol)。20分钟后，添加2-氟-5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]吡啶异构体1(678mg, 2.41 mmol)，并在微波炉中在120℃下将该混合物加热2小时。将该混合物冷却至室温，然后用饱和氯化铵和乙酸乙酯稀释，然后用盐水将该混合物洗涤5次。用硫酸钠干燥有机相，然后过滤并蒸发。使用从己烷至60%乙酸乙酯/己烷的梯度对残余物进行色谱分离，以得到作为澄清油状物的3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(110mg, 0.19mmol, 16%)。LCMS(低)异构体4 rt=1.477分钟，M+1=551。
6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1, 3-苯并噻唑-2-酮异构体4
将3-(甲氧基甲基)-6-[1-[1-[5-[5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-1,3-苯并噻唑-2-酮(104 mg, 0.18 mmol)溶解于三氟乙酸(7mL)中，并加热至50℃过夜。将该混合物加热至70℃并持续3小时，然后冷却至室温。蒸发该混合物且然后在四氢呋喃(7mL)中重构并添加氢氧化铵(7mL)。在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后蒸发四氢呋喃并用饱和碳酸氢钠稀释该混合物。用乙酸乙酯将该溶液萃取三次，然后使用硫酸钠干燥有机物。过滤该混合物，然后使用从50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度进行色谱分离，以获得作为白色固体的6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(60 mg, 0.14 mmol, 79%)。LCMS(低) rt=异构体4 1.039分钟，M+1=423。
体外和在动物研究中生成的数据支持TARP γ8依赖性AMPA受体拮抗剂、具体而言本发明化合物在治疗癫痫发作中的作用。具体地，发现本发明化合物选择性拮抗TARP γ8依赖性AMPA受体。发现在大鼠戊四唑(PTZ)诱导的癫痫发作模型中实施例化合物保护免于癫痫发作。还显示某些本发明化合物在小鼠福尔马林诱导的疼痛模型中表明止痛活性。
为了进一步表明本发明化合物的特征，可在以下体外和体内测定中应用(run)化合物：
FLIPR拮抗剂功能测定
通过比较化合物在CHO-S细胞中与在海马富集的TARP(TARP γ-8)或小脑富集的TARP(TARP γ-2)共表达的AMPA GluA1反位(flop)同种型受体亚基处的活性来表明AMPA受体拮抗剂化合物的TARP亚型选择性。通过比较以上活性与在CHO-S细胞中在不存在共表达TARP的情况下表达的AMPA GluA1正位(flip)同种型受体亚基处的活性来表明AMPA受体拮抗剂化合物的TARP依赖性。
简而言之，使CHO-S(Invitrogen)细胞在50/50定制培养基中悬浮生长至1x107个细胞/ml的密度。(50/50定制培养基是制备为CD CHO培养基(Gibco #10743)和定制完全培养基的1:1 (v/v)混合物的低钙培养基。定制完全培养基是通过将0.40 mg/L环庚三烯酚酮、5.00 mg/L胰岛素、20 mM HEPES和0.075% Pluronic® F68添加至具有以下配方的定制基础培养基中来制备：(值表示为mg/L，除非另外规定) 11.01无水氯化钙、0.050硝酸铁-9H2O、0.420硫酸亚铁-7H2O、28.64无水氯化镁、48.84无水硫酸镁、312.14 KCl、5505.96NaCl、62.57磷酸二氢钠、71.28无水磷酸氢二钠、0.432硫酸锌-7H2O、10.0乙醇胺HCl、6000D-葡萄糖(右旋糖)、0.210 DL硫辛酸(lipoic acid thioctic)、0.081腐胺2 HCl、4.78次黄嘌呤钠、220.24丙酮酸钠、0.730胸苷、8.90 L-丙氨酸、211.23 L-精氨酸HCl、15.02 L-天冬酰胺H2O、13,31 L-天冬氨酸、62.67胱氨酸2 HCl、7.360 L-谷氨酸、146.16 L-谷氨酰胺、30.0甘氨酸(gylicine)、42.04 L-组氨酸HCl 2 H2O、105.11 L-异亮氨酸、105.11 L-亮氨酸、146.16 L-赖氨酸HCl、30.03 L-甲硫氨酸、66.07 L-苯丙氨酸、17.27 L-脯氨酸、42.04L-丝氨酸、95.1 L-苏氨酸、16.02 L-色氨酸、104.11 L-酪氨酸二钠盐、94.1 L-缬氨酸、8.99氯化胆碱、4.00叶酸、12.61 I肌醇、4.00烟酰胺、4.00吡哆醛HCl、0.031吡哆醇HCl、0.400核黄素、4.00泛酸钠、4.00硫胺素HCl、0.680维生素B12和2200碳酸氢钠)。以1000 x g将细胞离心15分钟，并以2x106个细胞/ml再悬浮于新鲜50/50定制培养基中。对于分批转染，针对每升细胞使用2mg总DNA。对于CHO-S细胞的GluA1-γ8转染，将人GluA1Qflop-Cacng8-pBudCE4.1 DNA (Qiagen)和人EAAT3 pAN104 DNA (Qiagen，谷氨酰胺转运蛋白)以2:3的比率混合。对于CHO-S细胞的GluA1-γ2转染，使用人GluA1Qflop-Cacng2-pBudCE4.1(Qiagen)。对于CHO-S细胞的GluA1flip转染，使用人GluA1flip pcDNA3.1 DNA (Qiagen)。以10μg总DNA：10μl FreeStyle TM MAX试剂：1ml培养基的比例将DNA和FreeStyle™ MAX试剂(Invitrogen目录#16447-500)添加至基础定制培养基(参见上文)中，以形成DNA复合物。15分钟后，将适当体积(20% v/v)的DNA复合物添加至制备的细胞培养物中。48小时后收获瞬时转染的CHO-S细胞并以等分试样冷冻用于后来使用。在细胞的新鲜制备和解冻的等分试样两者中验证AMPA受体在转染细胞中的功能和药理学。
使冷冻的表达AMPA受体的转染的CHO-S细胞解冻，并以50,000个细胞/孔铺板于384孔多聚-D-赖氨酸包被板(Becton Dickinson，目录#354663)中的含有5%透析胎牛血清(Gibco，目录# 26400-036)和20mM HEPES的Dulbecco氏改良的Eagle 培养基(DMEM培养基)(Gibco，目录# 11960)中，并在37℃下培养过夜。在实验当天，制备两种荧光染料上样缓冲液。Fluo-4 AM染料上样缓冲液由含有20mM HEPES (pH 7.4)、2.5mM丙磺舒(probenecid)(Sigma，目录#P8761，抑制细胞转运蛋白将染料泵出)和5nM Pluronic® F-127(Molecularprobes，目录#P3000MP)的Hank氏平衡盐溶液(HBSS)中的5μM Fluo-4 AM染料(MolecularProbes，目录#F-14202)组成。Fluo-4 NW染料上样缓冲液通过将100ml含有20mM HEPES (pH7.4)和2.5mM丙磺舒的HBSS添加至一瓶Fluo-4 NW染料(Molecular Probes，高通量包装，目录#F36205)中来制备。向培养的GluA1-γ8和GluA1-γ2 CHO-S细胞上样Fluo-4 AM染料上样缓冲液并在22℃下孵育2小时。向GluA1flip CHO-S细胞上样Fluo-4 NW染料上样缓冲液并在37℃下孵育30分钟，随后在22℃下再孵育90分钟。在开始将细胞暴露于化合物之前，去除细胞板中的染料上样缓冲液并添加新鲜测定缓冲液。测定缓冲液由具有20mM HEPES (pH7.4)、2.5mM丙磺舒和4 mM CaCl2的HBSS组成。通过添加化合物来起始该测定，随后用测定缓冲液中的谷氨酸盐(最终浓度=45μM)和环噻嗪(CTZ，最终浓度=20μM)刺激细胞。细胞内变化[Ca++]通过荧光成像板读数器(FLIPR)动力学记录。将测试化合物对谷氨酸盐的效应的抑制表示为在测试化合物存在的情况下由谷氨酸盐加上CTZ刺激的反应与在化合物不存在的情况下所见的效应的百分比。相对IC50使用4参数非线性逻辑方程来计算。使用表达单独GluA1flip或GluA1flop-γ2的CHO-S细胞类似评估化合物，以证实TARP依赖性和TARP选择性活性。
基本上如上文所述测定例举的化合物，且发现其以小于约350nM的相对IC50抑制TARP γ8依赖性GluA1反位受体的谷氨酸盐加上CTZ活化，但不抑制缺乏TARP的正位同种型，也不抑制TARP γ2依赖性GluA1反位受体(IC50>测定限值)。基本上如上文所述测定实施例3、27、53和54的化合物，并发现其分别以91.1 + 48.1 nM、61.6 + 23.5 nM、65.6 + 14.9nM和82.6 + 56.2 nM的IC50抑制TARP γ8依赖性GluA1反位受体的谷氨酸盐加上CTZ活化，但不抑制缺乏TARP的正位同种型，也不抑制TARP γ2依赖性GluA1反位受体(IC50 >9260nM的分析限值)。
因此，预期本发明化合物、具体地活性更大的异构体或每种对映异构体配对的生理学相关剂量提供TARP γ8 AMPA受体在体内的抑制，同时实质上不与其他生理学相关受体(如例如TARP非依赖性受体或TARP γ2依赖性受体)相互作用，且因此可用于治疗癫痫发作，同时避免与非TARP γ8依赖性AMPA受体拮抗剂相关的不期望效应。
大鼠戊四唑(PTZ)诱导的癫痫发作模型：
将测试时重90-110克的雄性Sprague Dawley大鼠(来自Harlan Sprague Dawley.Indianapolis, IN)在具有标准光周期(6 am开灯，6pm关灯)的大群体室(colony room)中的每个笼子圈养5只，可随意获取食物和水。在测试之前，将动物维持在群体室中至少3天。在开始测试之前将动物移至静室1小时。动物仅使用一次。
移动动物并用10mL/Kg测试化合物或媒介物(5% DMSO、10%阿拉伯树胶和0.05%Dow Corning® 1510-US消泡剂)p.o.给药，并送回其饲养笼。在给药后25分钟，将动物置于筛网上，且将筛网反转180度以测试运动损伤。在反转后60秒对动物如下评分：如果动物在筛网上攀爬，0；如果动物正在悬挂在筛网底部上，1；如果动物已从筛网掉落，2。在完成筛网测试后，以1 ml/kg的体积向动物S.C.给药盐水中的35 mg/kg PTZ。然后在PTZ后将动物置于观察笼中并观察30分钟。阵挛被定义为前肢和/或后肢的阵挛性发作，在此期间大鼠表明翻正丧失(loss of righting)。强直性发作被定义为翻正丧失与强直性后肢伸展。在观察期间还记录到致死。根据在观察期间的任何时间时特定发作类型的存在对动物评分。数据被报告为具有给定癫痫发作类型的动物数量(例如4/5阵挛性发作意指5只动物中4只在观察期间的任何时间时表现出至少一种任何持续时间的阵挛性发作)。
基本上如上文所述在1-10 mg/Kg的剂量范围内测试实施例的化合物，且发现其以至少好于10mg/Kg的估计ED50保护大鼠免于PTZ诱导的癫痫发作，未观察到任何运动损伤，如通过反转筛网测试所测量。该数据表明，实施例的化合物在大鼠癫痫发作模型中是有效的，因此本发明化合物可用于治疗癫痫发作，同时避免与非TARP依赖性AMPA受体拮抗剂相关的不期望效应。
人工福尔马林诱导的疼痛模型
众所周知人工福尔马林诱导的疼痛模型用于针对止痛性质筛选化合物(MogilJ.S.等人, Heritability of nociception I: Responses of 11 inbred mouse strainson 12 measures of nociception. Pain 80 (1999) 67-82)。在尺寸为约10 cm x 10 cmx 10 cm的Plexiglas®盒子中进行该测定。置于笼子后面的镜子允许无阻碍观察注射福尔马林的爪子。在实验之前至少60分钟将未禁食雄性小鼠(Harlan (HSD) CD1-Icr)个别置于小间中。所有测试在08:00和16:00小时之间进行，并将测试室温维持在21-23℃。在福尔马林攻击之前不同时间时外周施用(p.o.)多个剂量的测试化合物(3、10和30 mg/kg)、媒介物(10%阿拉伯树胶中的5% DMSO，0.05%消泡剂)和阳性对照(1% HEC中的曲马朵80mg/kg、0.25%吐温80、0.05%消泡剂)。用27号针头将福尔马林(20μL 0.9%盐水中的5%溶液)皮下注射至左后爪的跖面中。在福尔马林注射后立即开始观察。通过记录每次舔舐事件在5分钟间隔中持续的秒数来定量福尔马林诱导的疼痛。在福尔马林注射后测量疼痛评分60分钟。如先前所述观察疼痛行为的两个阶段(Wheeler-Aceto, H., Porreca, F.和Cowan, A., Therat paw formalin test: comparison of noxious agents, Pain 40 (1990) 229-238.)。早期阶段在福尔马林注射后立即开始并持续约5分钟，随后为在第10-15分钟之间开始的晚期阶段，其中通常在福尔马林注射后约25-40分钟观察到最大反应。60分钟观察期后，用CO2、随后颈椎脱位术将动物处死。在针对福尔马林测试报告的不同评分参数中，认为舔舐和啃咬注射爪子所花费的总时间最相关。(Abbott等人, The formalin test: scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats, Pain 60 (1995) 91-102; Coderre等人, The formalin test: a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating, Pain 54 (1993) 43-50).)。前期阶段评分是从时间0至5分钟舔舐所花费的时间(秒数)的总和。后期阶段评分通过加和从观察期的第15分钟至第55分钟舔舐所花费的总秒数来获得。数据被表示为具有平均值标准误差(+ SEM)的平均值。数据通过单向方差分析(ANOVA)和由用于双侧比较的Dunnett "t”测试分析的适当对比来评估。如果P值小于0.05，则差异被认为是显著的。(Abbott, 同上; Coderre, 同上; 和Wheeler-Aceto, 同上)。
基本上如上文所述测试实施例3、27、30和55的化合物，且发现其以表1中呈现的剂量反应减少疼痛行为。
表1. 后期阶段舔舐的百分比逆转
实施例：EC<sub>50</sub> (mg/Kg) 3 S.E.M. 27 S.E.M. 30 S.E.M. 55 S.E.M.
剂量(mg/Kg)
媒介物 0.00 0.00 11.99 0.00 10.29 0.00 10.80
1 (mg/Kg) 32.3 5.1
3 (mg/Kg) 43.8 5.3 - - 8.88 8.92 25.64 8.96
10 (mg/Kg) 66.2 24.27 10.28 11.77 6.93 31.08 6.19
30 (mg/Kg) - - 57.15 7.41 47.77 4.00 63.47 8.36
60 (mg/Kg) - - 62.14 6.02 62.14 2.92 - -
阳性对照 (80 mg/Kg曲马朵) 94.7 1.5 86.97 4.61 57.96 5.59 81.84 8.65
因此，本发明化合物可用于治疗疼痛。
尽管可以在不进行任何配制的情况下直接施用本发明方法中采用的化合物，但所述化合物通常以包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物的形式施用。这些组合物可通过各种途径包括经口、舌下、经鼻、皮下、静脉内和肌内来施用。此类药物组合物和其制备方法是本领域众所周知的。参见，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy(University of the Sciences in Philadelphia, 编辑, 第21版, LippincottWilliams & Wilkins Co., 2005)。
所述组合物优选配制成单位剂型，每一剂量含有约25mg至约1000mg、更通常约50mg至约500mg、如例如约100mg活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为用于人主体和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，各单位含有计算以结合至少一种合适药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂产生期望治疗效应的预定量的活性材料。
式I化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每天剂量通常落在约0.3mg/kg至约15mg/kg、更通常约0.7mg/kg至约7.5mg/kg、且如例如约1.5mg/kg体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能过量，而在其他情况下可使用仍更大剂量而不会引起任何有害副作用，因此以上剂量范围并非意欲以任何方式限制本发明的范围。也可有利地在每天期间分份施用每日剂量(例如每天两次½剂量或每天三次1/3剂量)。应理解，实际施用的化合物的量将由医师鉴于包括以下的相关情形确定：待治疗的病况、选择的施用途径、实际施用的一种或多种化合物、个别患者的年龄、体重和反应和患者症状的严重度。
考虑本发明化合物或其药学上可接受的盐(如例如在本发明药物组合物中)将用于通过慢性施用以预防此类癫痫发作和/或通过急性施用以控制或终止正进行的癫痫发作来治疗癫痫发作。

Claims (22)

1.下式的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中X为CH或N；
A为
；且
R1 选自
氢，
氘，
氟，
甲基，
HO-(C1-C4)-烷基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，
HO-(C1-C3)-烷氧基，其任选地被一个或两个甲基或氘基团取代，
氟-(C1-C3)-烷基，
HO-(C1-C3)-烷氧基-甲基，其任选地被一个或两个甲基取代，
氰基-(C1-C3)-烷氧基，
HO-(C1-C3)-烷硫基，其任选地被一个或两个甲基取代，
HO-(C1-C3)-烷基-NH-，
HO-(C1-C3)-烷基-N(CH3)-，
甲基亚磺酰基，
酰基，
氨基羰基，
甲基羰基甲氧基甲基，
氨基甲基羰基氧基乙氧基，
三唑基，
1-甲基-咪唑-2-基硫基，
5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基，
3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基，
3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基
3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基
4-羟基哌啶-1-基，
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基，
4-羟基-4-乙烯基-哌啶-1-基，
4-羟基甲基-哌啶-1-基，
4-(2-羟基乙基)-哌啶-1-基，
吗啉-4-基，
2-羟基甲基-吗啉-4-基，
吗啉-4-基-乙氧基，和
四氢吡喃-4-基，
条件是当A是
时，
则R1不是未取代的HO-(C1-C3)-烷氧基、氘取代的HO-(C1-C3)-烷氧基或HO-(C1-C3)-烷硫基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下立体化学：
。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
X为CH；
A为；且
R1 选自
氘，
氟，
2-羟基乙基，
1-羟基乙基，
2-羟基-2,2-二氘-乙基，
1-羟基-1-甲基乙基，
2-羟基-丙基，
2-羟基-2-甲基丙基，
3-羟基-3-甲基丁基，
2-羟基-2-甲基-丙氧基，
3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基，
2-氟乙基，
2-羟基乙氧基甲基，
2-羟基-2-甲基丙氧基甲基，
2-羟基丙氧基甲基，
1-(2-羟基乙氧基)-乙基，
1-(2-羟基丙氧基)-乙基，
氰基甲氧基，
2-羟基-1-甲基-乙基硫基，
2-羟基乙基氨基，
N-(2-羟基乙基)-N-(甲基)氨基，
甲基亚磺酰基，
甲基羰基甲氧基甲基，
氨基甲基羰基氧基乙氧基，
1,2,3-三唑-1-基，
1-甲基-咪唑-2-基硫基，
5-羟基甲基-四氢呋喃-2-基，
3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基，
3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基
3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基
4-羟基哌啶-1-基，
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基，
4-羟基-4-乙烯基-哌啶-1-基，
4-(2-羟基乙基)-哌啶-1-基，
吗啉-4-基，
2-羟基甲基-吗啉-4-基，
吗啉-4-基-乙氧基，和
四氢吡喃-4-基。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为N；
A为；且
R1 选自
氢，
甲基，
羟基甲基，和
氨基羰基。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH；
A为；且
R1 选自
氢，
2-羟基乙基，
3-羟基-3-甲基丁基，
2-羟基乙氧基，和
酰基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-[1-[1-[5-(2-羟基乙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-[5-(丙酮基氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-(1-(1-(5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体1；
6-{1-[1-(5-甲烷亚磺酰基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮，异构体4；
6-[1-[1-[5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-[1-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-(5-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-[1-[5-(2,2-二氘-2-羟基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-(5-吗啉代-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-[1-[5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-[1-[5-(2-羟基乙基氨基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-[5-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-[5-[(2-羟基-2-甲基-丙氧基)甲基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；和
6-(1-(1-(5-((1-羟基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体1；或
其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-(1-(1-(5-((1-羟基丙-2-基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体2；
6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-乙烯基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体1；
6-(1-(1-(5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体1；
6-(1-(1-(5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体2；
6-(1-(1-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体2；
6-((S)-1-{1-[5-(2-羟基-丙基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-(5-四氢吡喃-4-基-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[(S)-1-[1-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体；
6-[1-[1-(5-氘-2-吡啶基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[(1S)-1-[1-[5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-[1-[5-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-[1-[5-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-[1-[5-(1-甲基咪唑-2-基)硫基-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐，异构体1；
6-[1-[1-[5-(三唑-1-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮盐酸盐，异构体1。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为：
2-[[6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙腈，异构体2；
2-氨基乙酸2-[[6-[3-[(1S)-1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]-3-吡啶基]氧基]乙酯；
6-[(1S)-1-[1-[5-(2-吗啉代乙氧基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；
6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-[5-[1-(2-羟基丙氧基)乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-(1-(1-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体1；
6-(1-(1-(5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体1；
6-(1-(1-(5-((2-羟基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体3；
6-(1-(1-(5-((2-羟基丙基)硫基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，异构体4；
6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体3；
6-[1-[1-[5-(2-羟基丙氧基甲基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体4；和
6-[1-[1-[5-(2-氟乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；或
其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-[1-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[1-[6-(羟基甲基)哒嗪-3-基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-(1-{1-[6-(2-羟基-乙基硫基)-哒嗪-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-(1-哒嗪-3-基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮，异构体2；和
6-[3-[1-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙基]吡唑-1-基]哒嗪-3-甲酰胺，异构体1；或
其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，顺式异构体1；
6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，顺式异构体2；
6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，反式异构体3；和
6-[1-[1-[5-[5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-吡啶基]吡唑-3-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，反式异构体4；或
其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-[1-[4-[5-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[4-[5-(2-羟基乙基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；
6-[1-[4-[5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2-吡啶基]噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体1；
6-[1-(4-哒嗪-3-基噻唑-2-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；和
6-[1-[4-(5-乙酰基-2-吡啶基)噻唑-2-基]乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，异构体2；或
其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-(1-{2-[5-(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮，异构体2；和
6-[1-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮，异构体2；或
其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或盐在制备用于治疗患有癫痫的哺乳动物的癫痫发作的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述癫痫发作是简单或复杂部分发作性癫痫发作。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述癫痫发作是原发性或继发性全身性癫痫发作。
17.根据权利要求14、15或16中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
18.根据权利要求14、15或16中任一项所述的用途，其中与另一种抗癫痫药物同时、分开或依次组合使用。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述另一种抗癫痫药物是左乙拉西坦、加巴喷丁、托吡酯或卡马西平。
20.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或盐制备用于治疗哺乳动物的疼痛的药物的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
22.根据权利要求20或21所述的用途，其中所述疼痛是伤害性疼痛。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3225B1 (ar) * 2012-11-27 2018-03-08 Lilly Co Eli 6-((s)-1-{1-[5-(2-هيدروكسي-إيثوكسي)-بيريدين-2-يل]-1h-بيرازول-3-يل}إيثيل)-3h-1 ، 3-بنزو ثيازول-2- أون باعتباره مضاد مستقبل ampa يعتمد على tarp- جاما 8
WO2018080918A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv 3-aryl-2h-pyrazolo[4,3-b]pyridine compounds and their use as ampa receptor modulators
CN109963851B (zh) * 2016-10-26 2021-11-30 詹森药业有限公司 融合的双环吡啶化合物及其作为ampa受体调节剂的用途
EP3532476B1 (en) * 2016-10-26 2020-08-19 Janssen Pharmaceutica NV Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators
IL296531A (en) * 2020-03-16 2022-11-01 Es Therapeutics Llc A method for the treatment of glioma cancer using tarp gamma 8-dependent ampa receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52698C2 (uk) 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
PT1300396E (pt) 2000-06-12 2009-04-20 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de 1,2-di-hidropiridina, processos para a sua preparação e sua utilização
WO2007076161A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Myriad Genetics, Inc Compounds with therapeutic activity
TW200817385A (en) 2006-07-04 2008-04-16 Organon Nv Heterocyclic derivatives
US20110178165A1 (en) 2008-10-08 2011-07-21 Pfizer Inc. Tetrahydrofuranyl sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
CA2846503A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline-2,4-diones for use in the prevention or treatment of photosensitive epilepsy
JP2014015452A (ja) * 2012-06-15 2014-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾール誘導体を含有する医薬
JO3225B1 (ar) * 2012-11-27 2018-03-08 Lilly Co Eli 6-((s)-1-{1-[5-(2-هيدروكسي-إيثوكسي)-بيريدين-2-يل]-1h-بيرازول-3-يل}إيثيل)-3h-1 ، 3-بنزو ثيازول-2- أون باعتباره مضاد مستقبل ampa يعتمد على tarp- جاما 8

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMPA Receptor Antagonists;Alba Chimirri,et al.,;《Expert opinion on therapeutic patents》;19991231;第9卷(第5期);第557-570
Competitive AMPA Receptor Antagonists;Daniela Catarzi,et al.,;《Medicinal Research Reviews》;20071231;第27卷(第2期);第239-278页

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