TWI229082B - Pyranoindoles for treating glaucoma - Google Patents

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1229082 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關一種新穎經取代之哌喃吲哚。這些新穎 化合物可用於降低及控制正常或升高的眼壓以及治療青光 眼0 發明之詳細說明 青光眼病狀其特徵在於因為視神經的不可回復的傷害 造成永久性失去視覺功能。數種型態及功能各異的青光眼 其典型特徵是高眼壓，其被認為偶而與該疾病的病理路徑 有關。高眼壓是一種狀態，其中眼壓昇高但並沒有明顯的 視功能損失發生；該等病人被認為可能會發展成與青光眼 有關的視覺缺失的高危險群。如果青光眼或高眼壓被早期 測得，並且立即以可有效降低昇高眼壓的藥劑處理，視覺 功能的損失或漸進的損壞可以逐漸獲得改善。已經證明可 有效降低眼壓的藥物治療包括降低眼房水產生的藥劑以及 增加其流出機轉的藥劑。該等治療通常以一或兩種可能路 徑投藥，局部的（直接使用於眼睛）或口服。 有某些個人對於使用某些現有的青光眼治療反應不佳 。因此，有需要其他可控制眼壓的局部治療劑。 已經發現在5-HT2受體上具有同效劑活性的血清素化 合物可以有效降低及控制正常及升高的眼壓，並且可有效 治療青光眼，參見共同擁有的共審查中之專利申請案 PCT/US99/19888。在5-HT2受體上作為同效劑的化合物是 已知的並且已經顯示許多不同的用途，主要是用於與中樞 神經有關的異常或病症。美國專利第5,494,928號揭露某些 2_(吲哚-1-基）-乙胺衍生物，其為可用以治療強迫性行為異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐) ------ .-I：---.0 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • I 1^1 ϋ— 1229082 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 常以及其他中樞神經引起的人格異常的5-HT2受體同效劑 。美國專剎第5,571，833號揭露色胺衍生物，其為可用以治 療門脈高血壓及偏頭痛的5_HT2受體同效劑。美國專利編號 5,874,477揭露一種使用5-HT2A/2c同效劑治療瘧疾的方法。 美國專利第5,902,815號揭露使用5-HT2A同效劑預防 NMDA受體功能不足之有害影響。W098/31354A2揭露使用 5-HT2B同效劑治療沮喪及其他中樞神經系統病症。 WOOO/12475揭露吲哚滿衍生物作為5_HT2B及5-HT2C受體 同效劑用以治療不同種類的中樞神經系統異常，但是特別 疋治療肥胖症。WOOO/35922揭露某些。比〇秦[1，2 - a ] 4喔口林 衍生物作為5-HT2c同效劑以治療強迫性行為異常，沮喪， 飲食異常，以及其他有關中樞神經系統的異常。在5-HT2A 受體的同效劑反應據報導與致幻覺活動的主要活性有關， 與5-HT2c受體則有較少的關聯[Psychopharmacology， Vol.l21:357，1995]。 某些哌喃_[3,2-e]-吲哚-3-乙胺及相對應的N N•二甲基 硝基類似物已經被報導與血清素受體鍵結能力研究有關[j. Med· Chem，35, 3625(1992)]。這些化合物已經顯示出在血 清素5-HT2受體擁有良好親和性，雖然沒有有關這些化合物 的使用。其他旅喃-[3，2-e]-0引11朵的合成具有一個三級胺， 可為3-[(N-甲基吼受-2)甲基]或3-(Ν·甲基τι比ϋ定_3)已經被報 導[Tetrahedron Lett· 35, 45(1994)]，但是並沒有這些化合物 的使用被發現。以單胺氧化晦普遍地對一級芳基乙胺以及 較特別地對色胺進4亍快速代谢去胺化作用[Principles of 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） ‘-I ^-I Φ II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1229082 Μ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 )

Drug Action, 3rd Ed.，p382( 1990)]，是對使用該種化合物作 為治療劑的一種阻礙。已經發現這種快速氧化去胺作用會 戲劇性地經由在一級胺的α位置上的碳原子併入一種烧基 而被阻礙或降低[Biotransformation of Xenobiotics，in Casaret & DoulTs Toxicology, 5th ed.5 C.D. Klaassen Ed.? ρρ·129-145(1996) ; Medicinal Res.Rev.9,45 (1989)]。因此 ，具有此類α烷基的化合物，諸如本發明中所揭露的，會 被期望能提供優異的治療優勢。 申請案ΕΡ 708,099(1996)與使用選擇的哌喃_[3,2_e]_吲 哚作為退黑色素受體同效劑有關；因此，與3-(N_醯基_胺 烧基）旅喃-[3,2_e]^引啼絕對有關，其為非驗性胺衍生物， 一種不含有一鹼性一級胺的化合物，其為一種對本發明化 合物關鍵性的功能。美國專利第5,461，〇61號揭露某些非實 例的8-胺基-旅喃-[3,2-6]_吲哚-1·烧基胺其被視為選擇性的 5-HT1A同效劑，其有效於治療中樞神經系統異常包括沮喪 、焦慮、老年疾呆及強迫行為異常。美國專利第5,633,276 號（1997)的吲哚衍生物，也就是1-(N-醯基-胺乙基）呋喃_及 派喃-[2,3-g]-吲哚衍生物，都是非鹼性化合物，其為退黑 色素受體調節劑，多數為較佳的同效劑[j. Pharmac〇1. Exp. Ther. 285，1239(1998)]，其可用於治療與被擾亂的退黑色 素系統有關的病症。 登明之概要說明 本發明係有關新穎哌喃[3,2-e]啯哚_3_乙胺及旅喃 [3,2-g]，哚-1-乙胺衍生物’其可用於降低及控制與正常眼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） “ ^ .0 、玎------♦! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229082 A7 B7 五、發明説明（4

壓青光眼，高眼壓，及溫血動物的，包括人類的青光眼。 該等化合物是以適合局部使用在眼睛的藥學上的組成所製 造。 較佳具體例之說明 依照本發明有用的化合物如下式I所示。 式I

I · ："IΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1個別地為從氫、鹵素、羥基、Ci6烷基、Ci6烷氧基 、N R5 R6中選出； R2為從氫、鹵素或(^_6烷基中選出； R3及R5從氩或Ck烷基中選出； R6及R7個別地從氫或Ci_4烧基選出； R6為Cw烷基； R6為從氫、Ck烧基或C(=0)C1-4烧基中選出； X及Y為氮或碳，但是X及γ不能相同； 虛線鍵（—)代表一個適當指定的雙鍵及單鍵； 當Y為氮時，該虛線鍵可同時為單鍵； 以及該化合物的藥學上可接受的鹽類及溶劑合物。 已知式I化合物可含有一或多個對掌異構中心。本發明 包括其所有的對映異構物，非對映異構物以及，混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 1229082 A7 B7 五、發明説明（5 ) 在上述的定義中，在取代基中碳原子的總數acH字首 表示，其中數字i及j為碳原子的數目；此定義包括直鍊， 分支鍊，及環狀烷基或（環烷基）烷基。 很重要需要指出的是，一種取代基當其併入所指示的 結構單位時，可能單獨或多數個存在。例如，取代的鹵素 ，其表示氟、氣、溴或碘，可表示其所附著的單位可能被 一個或多個鹵素原子取代，其可能是相同或不同。 合成 所需要的式I的取代-烧基·乙胺）-3,7,8,9-四氮-0底 喃[3,2-e]吲哚4可從適當取代的3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲 哚1以已知的方法製造（流程1)其包含吲哚化合物例如1的 Vilsmeier-Haack醯化，及隨後將產生的敌酿（2)與適當的硝 基烷縮合以產生相對應的硝基烴（3)，其隨後以例如LiAlH4 還原以產生所需的式I化合物4[Heterocycles 37，719(1994)， J· Med· Chem.35,3625(1992)，J. Med· Chem. 33,2777(1990)， J. Chem. Soc· 3493(1958)]。 一‘_|^-IAw-I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1229082 A7 B7 五、發明説明（6 ) 流程1

__^-IAWI— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚1可從適當的5-或6_取代 3-甲基·4_硝基-酚[例如 Synth. Commun. 16,63(1986)，J. Chem. Soc. Perkinl，1613(1984)]經由 7-或 8-取代 5-甲基-6-硝基-色滿中間物，依據在Tetrahedron 48, 1039(1992)中所 敘述的步驟製造。所需的8-取代吲哚1可從如流程2所示的 適當的酚製造。進一步，在本技藝中熟之的功能基轉化技 術可以使用來轉化羥基為其他功能基，例如，一種鹵素取 代或胺基或烧胺基。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1229082 A7 B7 五、發明説明（7 ) 流程2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所需要式I的哌喃[2,3-g]吲哚_1-(α -烷基-乙胺）12可從 適當取代的1，7,8,9-四氫-哌喃[2,3_g]吲哚9已在本技藝中熟 知的以及如流程3所述的方法製造[美國專利第5,494,928號 (1997); J· Med· Chem.，40,2762，（1997)]。任擇地，化合物 12 以 可 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1229082 A7 B7 五、發明説明（8 ) 流程3

"r4

NaHH-HF

1. MsCI 2. NaN^DMF (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

H2 /Pt02 R1

n3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程4的方法製造。9與活化的胺基丙酸醇13的反應， 其中該羥基已經藉著形成一種磺醯酯被適當活化進行連續 的親核硝化[J· Chem. Soc.，Perkin 1，1479,（1981)]，例如 曱烷磺醯，曱苯磺醯，溴酚磺醯，或硝基苯磺醯，以產生 14，其隨後進行氮去保護作用以產生式I化合物12。 流程4

13 A

DMSO, KOH

去保護 14 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 1229082 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，7,8,9-四氫·哌喃[2,3-g]吲哚中間產物9可從適當的6_ 甲醯色滿藉著在Can. J· Chem. 60, 2093( 1982)所述的方法 製造，或從適當5-胺基-色滿，依據美國專利第 5,633,267(195)7)號所敘述的方法製造。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之式I化合物可被合併在不同種類的眼科配方 以使用於眼睛（例如，局部，眼房内，或經由植入）。本化 合物較佳併入局部眼科配方以使用於眼睛。本化合物可與 眼科可接受的防腐劑，表面活性劑，增黏劑，增滲透劑， 緩衝劑’氯化鈉，以及水混合形成一種水性滅菌眼用懸浮 液或溶液。眼用溶液的配方可藉將一種化合物溶解在生理 學可接受的等壓緩衝液中製成。此外，該眼用溶液可包含 一種眼科可接受的表面活性劑，以協助該化合物的溶解。 更進一步，該眼用溶液可含有一種可增加黏稠度的藥劑， 諸如，羥甲基纖維，羥乙基纖維，羥丙基甲基纖維，甲基 纖維，聚氣啶呋烷酮，或其類似物，以增加該配方在結膜 囊中停留。凝膠劑也可使用，包括但不限於吉蘭膠及黃原 膠。為了製造滅菌的眼用藥膏配方，該活性成分在一適當 載體中與一種防腐劑混和，諸如，礦物油，液態羊毛脂， 或白石臘脂。滅菌眼用凝膠配方可藉由將該活性成分懸浮 在一種親水性驗中製造，該驗是由混和例如carb〇lp〇l-974 或其類似物等製成，根據已發表的眼用類似物準備方法； 防腐劑和滲透劑可併入使用。 該化合物較佳為一種局部眼用懸浮液或溶液配方，其 pH約為5至8。該化合物正常將佔這些配方中的〇.〇1 %至5% 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229082 A7 B7__ 五、發明説明（ίο) 重量，但最佳的量約為0.25%至2%重量。因此，根據嫻熟 的臨床醫師囑咐，在局部使用這些配方時，每天使用1至4 次，每次1至2滴將其施用在眼睛表面。該化合物較佳為一 種局部眼用懸浮液或溶液配方，其pH約為5至8。該化合物 正常將佔這些配方中的0.01至5重量％，但最佳的量約為 0.25至2重量％。因此，根據嫻熟的臨床醫師囑咐，在局部 使用這些配方時，每天使用1至4次，每次1至2滴將其施用 在眼睛表面。 該化合物也可與其他治療青光眼的藥劑混和使用，諸 如，但不限於，冷-阻斷劑（例如喧嗎心安、貝它索（betaxolol) 、左貝它索（levobetaxolo)、卡特羅（carteolol)、左丘脊素 (levobunolol)、普帕羅（propranolol))，碳酸酐酶抑制劑（例 如，布林索醯胺（brinzolamide)及多索醯胺（dorzolamide)) ，α 1領抗劑（例如尼帕多（nipradolol))，α 2頡抗劑（例如艾 歐比定（iopidine)及布莫尼定（brimonidine))，縮瞳劑（例如 毛果芸香鹼及腎上腺素），前列腺素類似物（例如，拉丹普 斯特（latanoprost)、崔普斯特（travaprost)、單普斯特酮 (unoprostone)，以及美國專利第 5,889,052號；第 5,296,504 號；第5,422,368號；及第5，151，444號中列出的化合物）， 低張脂肪（例如露明根（lumigan)以及美國專利第5,352,708 號所列出的化合物），以及神經元保護劑（例如美國專利第 4,690,931號的化合物，特別是艾利普（eliprodil)及R-艾利普 (R-eliprodil)，如在審查中的專利申請案U.S.S.N. 06/203350中所列出者，以及W094/13275中適當的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - L·_ — ^-IΦ 、訂 Ψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229082 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11) ，包括明嗎丁（memantine))。 以下的實例是提供作為說明化合物的準備，其為本發 明的標的但不應解釋成為暗示本申請專利範圍的任何限制 。式I的較佳化合物說明於實例1、3、4及6。最佳的是實例 4的化合物。這些實例的每一種化合物的質子核磁共振光譜 與其指定的結構一致。 方法1 5-H2受體鍵結分析 為測定血清素化合物在5_H2受體的相對親和力，其與 輻射標記的[125I]DOI同效劑競爭鍵結在腦5-H2受體的能力 ，要依據文獻中的步驟稍作修正以測量。 [Neuropharmacology，26，1803(1987)]。將死亡後大鼠的數 滴大腦皮質均質物（400 " 1)溶解在5〇mM的TrisHCl緩衝液 (pH 7.4)並在無或有甲硫噻庚嗪（1〇"Μ最終）存在下以 [125I]DOI(80 pM最終）保溫，在總體積為〇.5ml時，分別測 定全部及非特定鍵結。分析混合物在23°C下在聚丙烯管中 保溫1小時，分析以使用預先浸泡於使用冰冷緩衝液的0.3 %聚乙烯亞胺的Whatman GF/B玻璃纖維濾紙進行快速真 空過濾終止。測試化合物（以不同濃度）以甲硫噻庚嗪取代 。濾紙鍵結的放射性以貝它計數器上的閃爍計測量。數據 以非線性，重覆曲線配合電腦程式分析[丁代11(13?1^1>11^(：〇1· Sci.，16,413(1995)]以測定化合物的親和力參數。避免 [125I]DOI鍵結最大50%所需的化合物濃度定義為IC5G值。本 發明的化合物具有對5-H2受體高親和力，如果其1<1；5()值< 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 ί ! — _-------訂------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229082 A7 B7 五、發明説明（l2) 50nM 〇 方法2 5-H2功能分析：磷酸肌醇（PI)轉換分析 在5-H2受體上的血清素化合物的相對同效劑活性’可 在試管中以該化合物刺激在以[3H]肌醇標記的A7r5大鼠的 血管平滑肌細胞其活化酵素磷脂晦c而製造[3h]環己六醇 磷酸鹽的能力測試。這些細胞在培養皿中生長’維持一個 潮濕的氣候含有5%C02及95%空氣並且每週二次以含有 4.5gM葡萄糖及補充2mM谷醯胺，10// g/ml慶大黴素，及 10%小牛血清的Dulbecco’s改質伊格氏培養基基質（DMEM) 餵食。為了進行磷酸肌醇（PI)轉換實驗，A7r5細胞如前所 述培養在 24,井盤中[J. Pharmacol，Expt_ Thei*.，286, 411(1998)]。融合細胞在0.5ml無血清素基質中暴露在 1.5pCi[3H]肌醇（18.3 Ci/mmol)24至30小時。然後細胞在與 測試劑（或如對照組的溶劑）一起在1.0ml的相同基質在37 。(：下培養1小時前，以含有l〇mM LiCl的DMEM/F_12清洗一 次，接下來將該介質通氣並且加入lml的冷0·1Μ甲酸以停 止該反應。在AG-1-X8柱進行[3Η]-肌醇磷酸酯（[3H]_IPs)的 色層分離法如前所述進行[J· Pharmacol· Expt. Ther· 286,411(1998)]以水及50mM甲酸銨連續沖洗，隨後以含有 0.1M甲酸的1.2M甲酸銨洗提全部的[3H]-IPs。洗提液（4ml) 收集後，與15ml閃爍液混和，[3H]-Ips總量以在貝它計數器 上的閃爍計數測量。濃度反應的數據以Origin Scientific Graphics軟體（Microcal Software，Northampton，ΜΑ)的反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） -15 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-tt 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229082 A7 B7 五、發明説明（I3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 曲配合函數分析分析以測量其同效劑能力（ec5〇值）及效力 (Emax.) 〇血清素作為正控制（標準）同效劑化合物且測試化 合物的效力與5-H2的效力（設定為100% )比較。可提高最大 50%的[3H]_Ips生產所需的化合物濃度定義為EC5G值。如果 其EC5〇值在本功能分析中<2.5/z Μ，化合物可視為有能力 的同效劑，如果其效力（Emax.)>5-H2的80%，其可視為完全 同效劑。 使用以上的步驟產生如表1所示的資料。 表1. 5-H2鍵結及功能資料 化合物 ICsonM EC5〇* //μ 效力（Emax.) (Emax· ’ ％) (R)-DOI 0.46 27.7 82 實例1 0.82 189 119 實例3 0.72 116 81 實例4 — 111 109 實例6 1.95 300 92 方法3 在有知覺的Cynomolgus猴的雷射（高壓）眼睛的急性眼壓反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 目艮壓的測量是在以0· 1%丙對卡因（proparacaine)進行 輕度角膜麻醉後，以Alcon Pneumatonometer呼吸氣計測量 。在每次測量後眼睛以鹽水沖洗。在測得基礎眼壓後，測 試的化合物僅在9隻cynomolgus猴右眼滴入整30 /z L。載劑 滴入另外6隻猴子的右眼。連續眼壓測試在1，3，6小時進 行。一種化合物被認為在此高眼壓模式中有效，如果雷射 過眼睛（O.D)的基礎眼壓在局部投藥後降低至少20%。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1229082 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（Η) 隨著以代表性的化合物局部投藥後所產生的眼壓反應 情形如表2所示。 H有知覺的Cynomolgus猴的眼壓反應 化合物 劑量，以g 基礎眼壓 (mmHg) 眼壓降低百分施用後小時數比± SEM 1 3 6 (R)-DOI 100 31.9 11.0± 4.98 25.3+ 2.97 34·4± 4.98 實例1 — 300 41.9 18.8± 3.31 28.0± 5.20 26.1+ 5.35 實例3 300 36.7 16.0+ 3.79 28.0+ 5.49 22·9± 6.70 實例1 1-甲基-2-(3·甲基-3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2<]吲哚-1-基）-乙 胺氫氣酸鹽 步驟A : 1-(2-硝丙基)_ 3-甲基-3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚 3-甲基-3,7,8,9_四氫_哌喃[3,2_e]吲哚-1-羧醛（1.02g， 4.74mmol)及醋酸銨（〇 3〇g，3.90mmol)混合物在12ml的石肖 乙烷中在100°c中加熱3小時，在室溫下攪拌18小時，以水 混合（50ml)並以EtoAc萃取（3 X 50ml)。混合萃取液乾燥 (MgS〇4)，過濾並蒸發至乾燥。殘留物在二氯甲烷及己烷 混合液中結晶以產生一種橘色固體（l」〇g，85%) : mp 200-202°C。 步驟B : 1·甲基-2-(3-甲基-3,7,8,9-四氫-略喃[3,2-ep弓卜朵-1-基）-乙胺氫氣酸鹽 在氮氣中於步驟A產物（l.〇2g，4.74mmol)在脫水 THF(50ml)的攪拌溶液中加入1M的鋰鋁化氫的THF溶液 (17.0g，17mmol)。所產生的混合物在5〇°C中加熱2小時，冷 卻至室溫中並將反應加入水（0.68ml)，15% NaOH(0.68ml) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：Z97公釐） 17 II ~|iAW-------IT------ir (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229082 A7 B7 五、發明説明（IS) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以及水（2ml)淬冷。懸浮液攪拌2小時，過濾並以THF(50ml) 沖洗。遽液濃縮後，與2N HCl(200ml)混合並以EtoAc萃取 (3x 80ml)。混合萃取液乾燥（MgS04)，過濾並蒸發至乾燥 。粗油在醋酸乙酯及乙醇溶液中溶解，並以1NHC1的乙醚 溶液處理。所形成的固體以過濾收集後乾燥（60。(：，真空） 以產生一種灰白色固體（〇.297g，32%) : mp 214-217°C。分 析。計算C15H20N2O.HC1. 0.25 H20 : C，63.14 ; Η，7·59 ; N， 9.82。發現：C，63.18 ; Η，7·46 ; Ν，9·65。 實例2 1-甲基_2-(3,7,8,9-四氫_旅喃[3,2-6]17引味-1-基）-乙胺順丁烯 二酸鹽 步驟A · 1·(2·石肖丙基）-3,7,8,9-四氫-12底喃[3,2-e]1^丨口呆 3,7,8,9-四氫-σ底喃[3,2-e] σ引啼-1·幾駿（〇.90g，4.48 mmol)以及醋酸胺（0.34g，4.48mmol)混合物依照實例1步驟 A處理結晶後以產生一種橘色固體（0.95g，82% )，mp 246-247〇C ° 步驟B: 1-甲基-2-(3,7,8,9-四氫^^，[3,2_e]吲哚-1-基乙胺 順丁烯二酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實例1步驟A產物依照實例1步驟B處理，但是分離順 丁烯二酸鹽以產生一種灰白色固體（9% )。分析。計算 C14H18N20_ C4H4O4_0.25 H20 ·· C，61.61 ; Η，6·64 ; N，7.98 。發現：C，61.66 ; H，6.34 ; N，7.91。 實例3 1-甲基-2_(3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2<]吲哚-1-基）-乙胺氫氣酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐） 1229082 A7 B7 五、發明説明（16) 於實例2步驟A產物（i.45g，5.62mmol)的脫水THF溶液 (50ml)依照實例1步驟b處理，但是粗油以色層分析純化( 矽，二氯甲烷/甲醇/三乙胺，1〇:1 :〇.5)以產生一種固體，其 溶於IN HC1的乙醚溶液中。在乙醇及醋酸乙酯混合液中再 結晶後產生一種棕色固體（〇_65g，40% ) : mp 270-271。(：。 分析。計算 C14H18N20.HC1· 0.33 C2H5OH.0.33 H20: c，61.31 ;H，7·54 ; N，9.79。發現：C，61.37 ; H，7.54 ; Ν，9·65。 實例4 (R)-l·甲基_2·(3,7,8,9_四氫旅喃[3,2-e]吲哚-1·基）-乙胺氫 氣酸鹽 步驟A : (S)-l-(2-羥丙基）_3,7,8,9_四氫-哌喃[3,2-e]吲哚 在 〇°C 下於 3,7,8,9-四氫哌喃[3,2-e]吲哚（l.OOg，5.78 mmol)的脫水THF溶液（50ml)中加入乙基鎂溴化鹽溶液 (1.0M的特丁基甲基乙醚，6.94ml，6.94mmol)。混合物攪拌 10分鐘後加入（S)-丙稀氧化物（0.50g，8.67mmol)。該混合液 擾摔15小時後倒入一飽和氣化敍溶液中，其以EtOAc(2x 100ml)萃取。混合萃取液乾燥（MgS04)並蒸發至一殘留物 其以色層分析純化（矽，20至40在己烷中的醋酸乙酯）以產 生一種油（0.36g，27% )。 步驟B : (R)-l-(2·疊氮丙基）-3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2<]吲哚 在〇°C下將甲烷磺醯酸酐（〇.477g，2.73mmol)加入從步 驟 A產物（〇.35g，1.52mmol)及三乙胺（0.46g，4.55mmol)的 脫水THF(50ml)溶液中。將混合液授拌30分鐘後加入疊氮 鈉（〇.59g，9.1mmol)並隨後蒸發至產生一殘留物；加入脫水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IL. I"〆-I：-IΑΨΙ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 1229082 五、發明說明（17 ) 多 DMF(50ml)並將混合物在90°C加熱1小時。將反應混合 物倒入一冰水中（100ml)，並將此混合物以EtOAc(2x 750 ml)萃取。混合萃取液乾燥（MgS04)並蒸發至一殘留物其以 色層分析純化（矽，10至20在己烷中的醋酸乙酯）以產生一 種油（0.26g，67% ) : LCMS(APCI)257(M+H)。 步驟C : (R)-l-甲基-2-(3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚小基）-乙胺氫氯酸鹽從步驟 B 產物（0.26g，l.Olmmol)及 10% Pd/C(0.026g)混 合物在氮氣下擾拌5小時後過滤並蒸發至乾燥。殘留物溶於 EtoAc中，加入IN HCl/EtOH，並將混合物蒸發至產生一固 體。在MeOH/EtOAc中結晶後產生一種黃色固體（0.221 g， 79% ) ： mp 262-264〇C ； [a]D25 + 24.8° (c=0.206, MeOH) 。分析。計算〇：15Η2〇Ν20·Η(：1. 0.5 ίί20 : H，7.31 ; C，60.59 ;Ν，10·15。發現：H，7·49 ; C，61.25 ; N，9.75。 實例5 (S)-l -甲基-2·(3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚基）乙胺氫 氯酸鹽 本化合物依照與實例4相同的步驟製造，但是在步驟a 時使用R-丙烯氧化物·· 49%產量；mp 261-263 t： ; [α ]d25-25.6。（㈣.29, MeOH)。分析。計算Ci5H2()N2〇 〇 5Η20. 0.1 CH3OH: C，60.68 ; Η，7.37 ; Ν，1〇·〇4。發現·· C，60.90 ;H，7.48 ; Ν，9·67 〇 實例6 1-(2-胺丙基)-3,7,8,9-四氫-呢喃[3»㈣各醇氫氯酸鹽 20 1229082 A7 B7 五、發明説明（18) 鹽 步驟A ·酷酸_ 3 -甲基-4 -石肖基-2 - (2 -丙基）-苯基酉旨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在0°C下於3-甲基_4·硝基-2_(2-丙基）-酚（5.19g，26.9 mmol)的二氣甲烷（200ml)溶液中加入三乙胺（5.43g，53.8 mmol)以及醋酸酐（3.29g，32.3mmol)。30分鐘後，將反應混 合物蒸發至一殘留物其以色層分析純化（矽，2%至10%在 己烷中的醋酸乙酯）以產生一種橘色油（4.80g，76% )。 步驟B · 5 ·甲基-6 -确基-色滿-3 -醉 在從步驟A產物（1.89g，8.04mmol)的二氯甲烧（150ml) 溶液中加入MCPBA(2.53g，14.63mmol)。混合物在室溫下 攪拌過夜，以EtOAc(2x200ml)萃取並以飽和碳酸氫鈉溶液 沖洗。混合的萃取液乾燥，過濾並蒸發至產生一殘留物， 其以色層分析純化（矽，10%至20%在己烷中的醋酸乙酯） 以產生一種環氧化物的油（1.46g，72% )。將此環氧化物的 THF(30ml)溶液與2NNaOH溶液（6ml，12mmol)混合。加入 甲醇（10ml)以產生一種溶液。其攪拌4小時。反應混合物蒸 發至產生殘留物，其溶於EtOAc中並以水沖洗。將EtOAc 乾燥並蒸發後產生一種油（l.lg，93°/。）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟C · 3,7,8,9-四鼠-σ底喃[3,2-e]11引嗓-8 -酵 在從步驟B產物（2.35g，11.2mmol)及二甲基甲醯胺二 甲基縮醛（5ml)的DMF(lOml)混合液在氮氣下於164°C加熱 64小時然後蒸發至乾燥。殘留物溶於EtOAc(lOOml)中並加 入10%的鉑-碳（0.2g)。混合物在室溫下攪拌2天，過濾並蒸 發至乾燥。殘留物與EtOAc的二氣甲烷溶液以及矽混合物 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229082 A7 B7 五、發明説明（l9) 混合並過濾。以色層分析純化（矽，25%至35%在己烷中的 醋酸乙酯）以產生一種油（〇.77g，36% )。 步驟D : 8-羥基-3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2_e]吲哚-1-羧醛 在氮氣下於DMF(2.0ml)及P〇Cl3(0.687g，4.48mmol)混 合物中加入從步驟C所得產物（〇.77g, 4.07mmol)的DMF (1.2ml)溶液。混合物在40°C下加熱1.5小時，冷卻，將冰（l〇g) 加入混合液中再加入2N NaOH。混合物在70°C下加熱1小時 ，冷卻至室溫，並以EtOAc(3x 100ml)萃取。混合萃取液乾 燥並蒸發至產生一殘留物，其以色層分析純化（矽，50%至 90%在己烷中的醋酸6酯）以產生一種固體（〇.67g，76% ) :mp 158-162〇C ; MS(ES-)216(M_H)。 步驟E : 1-(2-硝苯基）-3,7,8,9-四氫哌喃[3,2-e]吲哚-8-醇 步驟D所得產物（〇.64g，2.95mmol)以及醋酸銨（0.23g， 2.98mmol)的硝基乙烷溶液（3ml)混合物在115°C下加熱2·5 小時。混合物冷卻後以過濾收集所產生的橘色固體，並以 EtOAc及水沖洗，並在真空中乾燥（〇.54g，67% ) : mp 240-242°C ° 步驟F : 1-(2-胺丙基）_3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2<]吲哚-8-醇氫 氣酸鹽 在步驟E所得產物（0.54g，1.98mmol)的THF(50ml)溶液 中加入UA1H4(1M，5.93ml)，混合物在70°C下加熱3小時。 將反應混合物冷卻後加入水及15% NaOH。在室溫下攪拌1 小時後將沉澱物以過濾去除；濾液濃縮後與EtOAc混合併 以鹽水沖洗。粗產物以RP-HPLC(C-18柱，0%至60¾:乙腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 ^_丨^--AmIT·1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229082 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇) 在含有0.1% TFA的水中）以產生一種黏稠油。該油轉化成氫 氯酸鹽（0.20g，36°/〇 ) ·· mp 187-192〇C ; MS(ES+) 247(M+H) ο 根據本發明，遵照嫻熟醫師的指示每天投藥1至4次， 以下局部眼科配方是有效的。 實例7 成分 量(wt%) 實例3化合物 0.01-2% 啉丙基甲基纖維 0.5% 二鹼磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化納 0.5% Disodium EDTA(依地酸二納鹽） 0.01% Polysorbate 80 0.05% 氣化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氣酸 用以調整pH至7.3--7.4 純水 約至100% 實例8 成分 量(wt%) 實例1化合物 0.01-2% 甲基纖維 4.0% 二鹼磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化納 0.5% Disodium EDTA(依地酸二鈉鹽） 0.01% Polysorbate 80 0.05% 氣化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氣酸 用以調整pH至7.3--7.4 純水 約至100% 馬 本 頁 訂 I 砰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 請 先 閲 讀 背 面· 之 注 意. 事 項 再 1229082 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（21) 實例9 成分 量(wt%) 實例3化合物 0.01-2% 瓜爾膠 0.4-0.6% 二鹼磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化納 0.5% Disodium EDTA(依地酸二納鹽） 0.01% Polysorbate 80 0.05% 氯化苯曱烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氯酸 用以調整pH至7.3--7.4 純水 約至100% 實例10 成分 量(wt%) 實例1化合物 0.01-2% 白石臘脂及礦物油及綿羊脂 藥膏稠度 二鹼磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化鈉 0.5% Disodium EDTA(依地酸二鈉鹽） 0.01% Polysorbate 80 0.05% 氣化苯甲烴銨 0.01% 氫氧化鈉/氫氯酸 用以調整pH至7.3--7.4 —ί—έ-------訂------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229082 as B8 C8 _ D8六、申請專利範圍 1. 一種具有下式的化合物：会告本|

   其中R1個別地選自於氫、鹵素、羥基、Ck烷基、CK6 烷氧基、NR5R6 ; R2選自於氫、鹵素或Ck烷基；R3及 R5選自於氫或Cw烷基；“為匚“烷基；R6選自於氫、 Cu烷基或(:(=0)(^.4烷基；X及Y為氮或碳，但是X及Y 不能相同；虛線鍵（----)代表一個適當指定的雙鍵及單 鍵；當Y為氮時，該虛線鍵可同時為單鍵；及該化合物 的藥學上可接受的鹽類及溶劑合物。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列所 構成之群組中： 1-甲基-2-(3-甲基-3,7,8,9-四氫·哌喃[3,2-e]吲哚-1-基）-乙胺； 1_甲基-2-(3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚-1-基）乙胺； (R)-l·甲基-2-(3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚4基）-乙 胺；及 1-(2-胺丙基）_3,7,8,9·四氫-哌喃[3,2-e]吲哚_8_醇。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為（R)-1-甲基 -2-(3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚-1·基）-乙胺。 4· 一種用於降低及控制正常或升高眼壓及治療青光眼的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25 --------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   1229〇82 六、申請專利範圍 其含有一具有下式的化合物 藥學組成物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1個別地選自於氫、鹵素、羥基、Ci6烷基、Ci6 烷氧基、NR5R6 ; R2選自於氫、鹵素或Ci6烷基；&3及 R5選自於氫或Cw烷基；以4為（：1_4烷基；R6選自於氫、 Cw烷基或C(=0)CK4烷基；X及γ為氮或碳，但是X及Y 不能相同；虛線鍵（——)代表一個適當指定的雙鍵及單 鍵，當Y為氮時’該虛線鍵可同時為單鍵；及該化合物 的藥學上可接受的鹽類及溶劑合物。 5·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該化合物係 選自於由下列所構成之群組中·· 1-甲基-2-(3·甲基-3,7,8,9_四氫_旅喃[3,2_e]吲哚·1_基）_ 乙胺； 1-甲基·2_(3,7,8,9_四氫·哌喃[3,2_e]吲哚-1-基）-乙胺； (R)_l -甲基·2-(3,7,8,9-四氫·哌喃[3,2-e]吲哚 _1_基）-乙 胺；及 1-(2-胺丙基）_3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚醇。 6.如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該化合物為 (R)_l·甲基-2·(3,7,8,9-四氫-哌喃[3,2-e]吲哚-1·基乙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） _ 26 - ^ -----^------------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   A4 C4 1229082. 申請曰期 II, ^0 案 號 類 別 C〇lD ^VoiL ； AL\K (以上各欄由本局填註） ) 經濟部¾1.¾^攻：：ΓΗ工消骨合作社印焚 til專利^明書 -、备稱 中 文 用於治療青光眼之哌喃吲嘌 英 文 PYRANOINDOLES FOR TREATING GLAUCOMA 姓 名 (1) 傑西Α·梅 (2) 陳煌興 國 籍 美國 一發明， •— ' 人 鞠 住、居所 (1) 美國德州福特渥斯市·東喜德林道4132號 (2) 美國德州福特渥斯市·格瑞斯蘭德道7649號 姓 名 (名稱） 瑞士商·艾爾康股份有限公司 國 籍 瑞士 三、申請人 住、居所 (事務所） 瑞士胡南堡·保時69號·郵政信箱62號 代表人 姓 名 1.馬汀·史高尼德爾 2·史帝芬·巴斯勒 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •裝 訂 線