JP2005533055A - 新規マキシkチャンネルブロッカー、その使用方法および製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式I:
R2は、bの位置に二重結合が存在しない場合には、
(a)CO2C1−6アルキル、
(b)H、
(c)OHまたは
(d)C1−6アルキルである;
R3は、
(a)H、
(b)(C=O)OC1−6アルキルまたは
(c)所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキルである;
R4は、
(a)H(ただし、この場合、R3はH以外である)、
(b)所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキル;
R5は、
(a)H、
(c)OHまたは
(d)OC1−6アルキルである;
R6は、
(a)Hまたは
(b)C1−6アルキルである;
R7はH、または所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキルである;
R8はH、C1−6アルキル、CH2−フェニル、CH2−ヒドロキシフェニル、CH2−インドイル、CH2−イミダゾール、CH2OR6、CH(OR6)CH3、(CH2)nC(O)NR6、(CH2)nCO2NR6、(CH2)nSR6または(CH2)n(N+R6)3である;
nは0〜4である;
- - - は、所望により及び独立してaまたはbに存在しうる二重結合である]
の新規インドールジテルペン天然物および合成化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは混合物、ならびに患者の眼における緑内障および眼圧の上昇に関連した他の状態の治療における、強力なカリウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用に関する。本発明は更に、本発明の新規インドールジテルペンを含有する組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物のいくつかを製造するために使用する微生物に関する。本発明はまた、哺乳類種、特にヒトの眼に神経保護作用を付与するための、そのような化合物の使用を含む。より詳しくは、本発明は、式IまたはII:
R2は、bの位置に二重結合が存在しない場合には、
(a)CO2C1−6アルキル、
(b)H、
(c)OHまたは
(d)C1−6アルキルである;
R3は、
(a)H、
(b)(C=O)OC1−6アルキルまたは
(c)所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキルである;
R4は、
(a)H、
(b)所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキル;
R5は、
(a)H、
(c)OHまたは
(d)OC1−6アルキルである;
R6は、
(a)Hまたは
(b)C1−6アルキルである;
R7はH、または所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキルである;
R8はH、C1−6アルキル、CH2−フェニル、CH2−ヒドロキシフェニル、CH2−インドイル、CH2OR6、CH(OR6)CH3、(CH2)nC(O)NR6、(CH2)nCO2NR6、(CH2)nSR6、(CH2)n(N+R6)3である;
nは0〜4である;
- - - は、所望により及び独立してaまたはbに存在しうる二重結合である]
のインドールジテルペン化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは混合物を使用する緑内障および高眼圧(眼圧の上昇)の治療に関する。
いずれかの可変基(例えば、アリール、複素環、R1a、R6など)がいずれかの構成物中に2以上存在する場合には、各存在に関するその定義は各々の他の存在から独立したものである。また、置換基/可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
(a)所望の化合物に応じてアスペルギルス・アリアセウス(Aspergillus alliaceus)MF4946=ATCC 16891(PTA−4210)、アスペルギルス・ノミウス(Aspergillus nomius)MF6296=ATCC 15546(PTA−4211)またはアスペルギルス・ノミウス(Aspergillus nomius)MF6875=ATCC 15546(PTA−4212)の菌糸および分生子を種培地(表1)に接種し、
(b)該接種真菌発酵物を、室温(20〜30℃)で、一定の蛍光を伴う湿潤条件下、好ましくは振とうしながら又は攪拌しないで、最も好ましくは、回転振とう機上、アスペルギルス・アリアセウス(A.alliaceus)による液体培地内での発酵の場合には行程5cmで220rpmで、アスペルギルス・アリアセウス(A.alliaceus)による固形培地の場合にはより遅い回転rpmで、またはいずれかのアスペルギルス・ノミウス(A.nomius)株による固形基質上での発酵の場合には静置的にインキュベートし、
(c)工程(b)で得られた培養物を使用して液体生産培地または固形基質培地に接種し、工程(b)に記載の条件下で更にインキュベートして化合物IaまたはIbを得ることを含む、カリウムチャンネルアンタゴニストを製造するための発酵法により製造することが可能である。
肉眼的特徴
CYA上では、直径65〜70mmに達する。培養マットは綿状ないし羊毛状であり、密集した白色菌糸体の小さな房状分枝を伴い、白色。分生子形成は疎らであり、培養物の外縁に限局し、淡黄色。中等度の黒色菌核。裏面は無色で有溝。滲出物は透明で、少数の大きな液滴。可溶性色素は存在しない。
分生子頭は小さく淡黄色、放射状であり、成長と共に(第14〜21日に)大きな分岐断片に分裂する。分生子柄は長さ約1.0mm、より一般的には500〜750μであり、壁は、細かい棘を有し、厚さ1μ以下である。小胞は球状で25〜40μである。小柄は二列であり、第1列は長さ6〜9μ、第2列は5〜8μであり、どちらの列も幅2〜3μである。分生子は球状で滑らかであり直径2〜3μである。菌核は大きく、卵形ないし楕円形であり、1〜3mmであり、最初は白色であるが、やがて黒色となり、成長につれて白色の先端を形成する。
肉眼的特徴
CYA上では、直径65〜77mmに達する。培養マットは白色で綿状ないし羊毛状であり、それを覆って、豊富な分生子柄が存在し、培養皿のほとんどを満たしており、色は、プレートの縁における褐色がかった緑色(4C8、4C7)から、コロニーの中心に向かって濃いオリーブ色(4E8、4E7)となる。裏面は淡いオレンジ褐色(5B6、5B4)であり、有溝。少数の黒色菌核が存在する。可溶性色素および滲出物は存在しない。
分生子頭は放射状であり、輪郭が不明瞭な典型的には直径500〜600μの柱状物に分裂する。分生子柄は粗く、それは厚い壁で囲まれており、無色透明であり、通常は長さ1〜2mmであり、通常は幅10μ以下である。小胞は、若い時に伸長し、成長と共に亜球状ないし球状になり、ほとんどの場合に直径30〜50μである。小柄は通常は二列であり、フィアライドは長さ6〜10μ、幅4〜5μである。分生子は粗い棘を有し、球状ないし亜球状であり、直径3〜5μである。菌核は球状ないし亜球状であり、濃褐色ないし黒色であり、直径400〜700μである。
生産培地の組成
A.固形基質生産培地
1.固体部分:
675ccの大粒子状バーミキュル石を2リットルのローラーボトルに加えた。これをラテックス栓で塞ぎ、60分間高圧滅菌し、30分間乾燥させた。
種培地(表1に記載のものと同じ):
成分 (g/L)
コーンスティープリカー 2.5
トマトペースト 40
エンバク粉 10
グルコース 10
微量元素#2 10(ml)
生産培地:
成分 (g/L)
グリセロール 100.0
グルコース 70.0
L−トリプトファン 0.7
NH4Cl 3.0
MSG 10.0
アミカーゼ 8.0
MES 20.0
K2HPO4 1.0
MgSO4・7H2O 0.5
85% 乳酸 5.0(ml)
微量元素1B 20.0(ml)
pH6.0に調節し、ついで以下を加える:
CaCO3 1.0
P2000 1ml/L
微量元素1B:
成分 (g/L)
0.6N HCl中で調製:
ZnSO4・7H2O 0.5
CuSO4・5H2O 0.05
FeSO4・7H2O 0.5
MnSO4・H2O 0.1
CoCl2・6H2O 0.04
方法:
大規模法においては2工程の種プロセスを用いる。第1工程では、250mL フラスコ内の種培地を22〜25℃、220rpmで48時間培養する。第2工程では、2L フラスコ内の種培地に0.5〜1mLの第1工程の種を接種し、それを同じ条件で48〜72時間培養する。発酵槽を、生産培地の稼動容積が20〜50Lとなるように設定し、123℃で25分間滅菌する。ついで該発酵槽に第2工程の種(2.5〜3% 接種物)を接種し、以下の条件に設定した。
温度 22〜26℃
圧力 5.0psig
気流 5.0〜15.0 lpm
攪拌 300〜700rpm
pH 無制御
該攪拌はRushtonインペラにより行い、それを用いて溶存酸素レベルを30%またはそれ以上に制御する。接種後第7日から、およびその後は生産力価レベルが低下するまで2〜3日ごとに、無菌サンプルを採取し、HPLCによりアッセイする。最適な発酵サイクルは14〜17日である。
種:培養ATCC 16891を凍結調製物として4℃で維持した。1本の凍結チューブの内容物を50mlの種培地に懸濁させた(種培地の組成については表1を参照されたい)。十分な量のバイオマスが得られるまで、該培養を旋回振とう機(220rpm)上、25℃、相対湿度85%で3〜4時間成長させた。
固形基質発酵培地の組成を表2に示す。各培養種の1ml アリコートを250ml エーレンマイヤーフラスコ内の生産培地の50mlの液体部分中に配置した。代謝産物の産生のために該フラスコを14〜21日間インキュベートした。該バイオマスを分散させるために、これを激しく回転させた。該内容物を、675立方センチの蒸気滅菌大粒子バーミキュル石を含有する2リットルのローラー培養容器内に注ぐことにより分注した。該ローラーボトルの内容物を振とう/混合して、それが均一に接種され行き渡るようにした。ついで該ローラーボトルを、Wheatonローラー装置上、約4rpmで回転させて22℃で19日間、水平にインキュベートして、該発酵培地内で二次代謝産物を産生させた。
本化合物は、クロマトグラフィー法の組合わせにより、発酵の粗抽出物から精製することができる。
実施例3A
実施例E−050261−007M+E−050261−008P(株ATCC PTA−4212による1bの製造)
種:培養ATCC PTA−4212を凍結調製物として4℃で維持した。1本の凍結チューブの内容物を50mlの種培地NASに懸濁させた(種培地の組成については表1を参照されたい)。十分な量のバイオマスが得られるまで、該培養を旋回振とう機(220rpm)上、25℃、相対湿度85%で3日間成長させた。NASの新たなフラスコに該3日培養物のアリコート(2ml)を接種することにより、第2の生産種を調製した。該第2生産種を、旋回振とう機(220rpm)上、25℃で1日間インキュベートした。
実施例E−050263−001S(株ATCC PTA−4211によるIbの製造)
種:培養ATCC PTA−4211を凍結調製物として4℃で維持した。1本の凍結チューブの内容物を50mlの種培地NASに懸濁させた(種培地の組成については表Xを参照されたい)。十分な量のバイオマスが得られるまで、該培養を旋回振とう機(220rpm)上、25℃、相対湿度85%で3日間成長させた。NASの新たなフラスコに該3日培養物のアリコート(2ml)を接種することにより、第2の生産種を調製した。該第2生産種を、旋回振とう機(220rpm)上、25℃で1日間インキュベートした。
実施例E−050263−001S(株ATCC PTA−4211によるIbの製造)
種:培養ATCC PTA−4211を凍結バイアル調製物として−80℃で維持した。1本のバイアルの内容物を50mlの種培地NASMODに懸濁させた(種培地の組成については表Xを参照されたい)。十分な量のバイオマスが得られるまで、該培養を旋回振とう機(220rpm)上、25℃、相対湿度85%で5日間成長させた。NASMODの新たなフラスコに該5日培養物のアリコート(2ml)を接種することにより、第2の生産種を調製した。該第2生産種を、旋回振とう機(220rpm)上、25℃で2日間インキュベートした。
実施例E−050263−001S(株ATCC PTA−4211によるIbの製造)
種:培養ATCC PTA−4211を凍結バイアル調製物として4℃で維持した。1本の凍結チューブの内容物を50mlの種培地NASに懸濁させた(種培地の組成については表Xを参照されたい)。十分な量のバイオマスが得られるまで、該培養を旋回振とう機(220rpm)上、25℃、相対湿度85%で3日間成長させた。NASの新たなフラスコに該3日培養物のアリコート(2ml)を接種することにより、第2の生産種を調製した。該第2生産種を、旋回振とう機(220rpm)上、25℃で1日間インキュベートした。
実施例(化合物Ia)E−050263−014C−(株ATCC PTA−4211によるIbの製造)
種:培養ATCC PTA−4211を凍結バイアル調製物として−80℃で維持した。1本のバイアルの内容物を培地3Q18の1本のフラスコ内に懸濁させた(種培地の組成については表Xを参照されたい)。十分な量のバイオマスが得られるまで、該フラスコを旋回振とう機(220rpm)上、25℃、相対湿度85%で3日間成長させた。該フラスコに40mlの新鮮なNAS培地を加え、攪拌して胞子を該液体全体に分散させることにより、胞子を回収した。
種:培養ATCC PTA−4211を凍結バイアル調製物として−80℃で維持した。1本のバイアルの内容物を50mlの種培地KFAに懸濁させた(種培地の組成については表Xを参照されたい)。十分な量のバイオマスが得られるまで、該培養を、攪拌することなく、25℃、相対湿度85%で19日間成長させた。この培養物を100mlの無菌蒸留水で希釈し、激しく攪拌した後、生産フラスコへの接種に使用した。
KF/NAS−乾燥コーンスティープ 2.5グラム、トマトペースト 40.0グラム、エンバク粉 10.0グラム、グルコース 10.0グラム、微量元素混合物#2 10.0ml、脱イオン水 1000ml。6N NaOHでpHを6.8に調節。
微量元素混合物#2は1000mlの0.6N HCl中に以下のものを含有する:FeSO4・7H2O 1.0グラム、MnSO4・H2O 1.0グラム、CuCl2・2H2O 0.025グラム、CaCl2 0.1グラム、H3BO3 0.056グラム、(NH4)6Mo7O24・4H2O 0.019グラム、ZnSO4・7H2O 0.2グラム。
方法:
高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(マキシK)チャンネルを流れる電流のパッチクランプ記録を、マキシKチャンネルのαサブユニットを構成的に発現するCHO細胞またはαおよびβ1サブユニットの両方を構成的に発現するHEK293細胞から切り出された膜パッチから、通常の技術(Hamillら,1981,Pfluges Archiv.391,85−100)により室温で行った。ガラス毛細管(Garner #7052)を2段階で引いて、約1〜2ミクロンの先端径を有するミクロピペットを得た。ピペットには、典型的には、150 KCl、10 ヘペス(4−(2−ヒドロキシエチル)−L−ピペラジンメタンスルホン酸)、1 Mg、0.01 Caを含有する溶液を充填し、それを3.7mM KOHでpH 7.20に調節した。該細胞膜と該ピペットとの間に高い抵抗(>109オーム)のシールを形成させた後、該ピペットを該細胞から引いて、インサイドアウト(inside−out)膜パッチを形成させる。該パッチを、150 KCl、10 ヘペス、5 EGTA(エチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)−N、N、N’、N’−四酢酸)、1〜5μMの遊離Ca濃度を与えるのに十分なCaを含有するバス溶液中に切り入れ、pHをKOHで7.2に調節した。例えば、4.193mM Caを加えて22℃で1μMの遊離濃度を得た。EPC9増幅器(HEKA Elektronic,Lambrect,Germany)を使用して電圧を制御し、該膜パッチを流れる電流を測定した。ヘッドステージ(headstage)への入力をAg/AgCl線でピペット溶液に接続し、増幅器のアースを、0.2M KClに溶解された寒天で満たされた管で覆われたAg/AgCl線でバス溶液に接続した。マキシK電流であることは、膜電位および細胞内カルシウム濃度に対するチャンネル開口確率の感受性により確認した。
マキシKチャンネルに対する本発明の化合物の効果を、切り出したインサイドアウト膜パッチにおいて調べた。膜電位を−80mVに維持し、正の膜電位(典型的には+50mV)への短い電圧段階を15秒ごとに1回適用してマキシKチャンネルを一時的に開口させた。特定された化合物を該膜パッチの内側に適用することにより生じたピーク電流の減少から、各実験において遮断されたチャンネルの割合を計算した。各実験における陽性対照として、カルシウムを加えることなく標準バス溶液に1mM EGTAを加えることにより得た低濃度のカルシウム(<10nM)に該パッチを一時的にさらした後、マキシK電流がパルス電位において排除された。1nM濃度の化合物IaはマキシKチャンネル電流における88%の減少を引き起こした。該バスから化合物を除去した後、ピーク電流増幅の回復は15分以内にほとんど又は全く観察されなかった。
ついで該トランスフェクト化細胞(2E+06細胞/ml)を96ウェルのポリ−D−リシンプレート上に約100,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、約16〜約24時間インキュベートする。該培地を該細胞から吸引し、該細胞を100μlのダルベッコリン酸緩衝食塩水(D−PBS)で1回洗浄する。ウェルごとに、D−PBS中の100μlの約9μM クマリン(CC2DMPE)−0.02% プルロニック−127を加え、該ウェルを暗室で約30分間インキュベートする。該細胞を100μlのダルベッコリン酸緩衝食塩水で2回洗浄し、140(mM) NaCl、0.1 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、20 ヘペスーNaOH(pH7.4)、10 グルコース中の100μlの約4.5μMのオキサノール(DiSBAC2(3))を加える。HEK−293細胞の内因性カリウムコンダクタンスの3μM インヒビターを加える。マキシKチャンネルブロッカー(約0.01μM〜約10μM)を加え、該細胞を暗室中、室温で約30分間インキュベートする。
いずれかの性別の正常圧Dutch Beltedウサギ(2.3kg)を、これらの実験中、12時間の明/暗周期で維持した。眼圧(IOP)は、較正空気眼圧計(Alcon Applanation Pneumatonograph)を使用して測定し、結果は、ミリメートル水銀(mmHg)単位で表した。動物の不快感を最小限にするために、眼圧測定の前に1滴の0.05% プロパラカインを角膜に投与した。2つのベースライン(対照)値を−0.5および0時間の時点で得、ついで化合物I、IaまたはIIを25μlの容量で局所投与(片眼の結膜嚢に投与)し、反対側の眼(他眼)には等容量のビヒクルを投与した。薬物の投与およびIOPの測定に関わった者には溶液の内容を知らせない盲検法を用いた。ついでIOPの測定を薬物の局所投与の0.5、1、2、3、4、5および6時間後に行った。各日の測定の終了時に、較正器/検孔器(verifier)を使用して眼圧計の安定性を測定した。
正常なDutch Beltedウサギへの化合物IaまたはIb(0.5、0.1および0.01%)の片眼局所投与はそれぞれ3.7、3.3および3mmHgのIOPの減少を誘発した。該眼圧低下応答はすべての用量において有意であり、0.5および0.1%の用量では少なくとも6時間継続した。また、試験したすべての用量において、有意な対側性効果も観察された。
Claims (21)
- 構造式I:
R1およびR1aは、独立して、
(a)H、
(b)C1−6アルキル、
R2は、bの位置に二重結合が存在しない場合には、
(a)CO2C1−6アルキル、
(b)H、
(c)OHまたは
(d)C1−6アルキルである;
R3は、
(a)H、
(b)(C=O)OC1−6アルキルまたは
(c)所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキルである;
R4は、
(a)H(ただし、この場合、R3はH以外である)、
(b)所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキル;
R5は、
(a)H、
(c)OHまたは
(d)OC1−6アルキルである;
R6は、
(a)Hまたは
(b)C1−6アルキルである;
R7はH、または所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキルである;
R8はH、C1−6アルキル、CH2−フェニル、CH2−ヒドロキシフェニル、CH2−インドリル、CH2−イミダゾリル、CH2OR6、CH(OR6)CH3、(CH2)nC(O)NR6、(CH2)nCO2NR6、(CH2)nSR6、(CH2)n(N+R6)3である;
nは0〜4である;
- - - は、所望により及び独立してaまたはbに存在しうる二重結合である]
の化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは混合物。 - R1、R1aおよびR3が水素である、請求項1記載の化合物。
- 式IまたはII:
R1およびR1aは、独立して、
(a)H、
(b)C1−6アルキル、
R2は、bの位置に二重結合が存在しない場合には、
(a)CO2C1−6アルキル、
(b)H、
(c)OHまたは
(d)C1−6アルキルである;
R3は、
(a)H、
(b)(C=O)OC1−6アルキルまたは
(c)所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキルである;
R4は、
(a)H、
(b)所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキル;
R5は、
(a)H、
(c)OHまたは
(d)OC1−6アルキルである;
R6は、
(a)Hまたは
(b)C1−6アルキルである;
R7はH、または所望によりOH、N(R6)2もしくはCO2R6で置換されていてもよいC1−6アルキルである;
R8はH、C1−6アルキル、CH2−フェニル、CH2−ヒドロキシフェニル、CH2−インドリル、CH2−イミダゾリル、CH2OR6、CH(OR6)CH3、(CH2)nC(O)NR6、(CH2)nCO2NR6、(CH2)nSR6、(CH2)n(N+R6)3である;
nは0〜4である;
- - - は、所望により及び独立してaまたはbに存在しうる二重結合である]
の化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは混合物の治療的有効量を、高眼圧または緑内障の治療を要する患者に投与することを含んでなる、高眼圧または緑内障の治療方法。 - 式Iの化合物を溶液または懸濁液の形態の局所用製剤として投与する、請求項6記載の方法。
- βアドレナリン性遮断剤、アドレナリン性アゴニスト、副交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤、EP4アゴニストおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体から選ばれる眼圧降下剤である第2の有効成分を同時または連続的に投与することを含む、請求項7記載の方法。
- βアドレナリン性遮断剤がチモロール、レボブノロール、カルテオロール、オプチプラノロール、メタプラノロールまたはベタキソロールである;副交感神経作動剤がピロカルピン、カルバコールまたはヨウ化ホスホリンである;アドレナリン性アゴニストがアイオピディン、ブリモニジン、エピネフリンまたはジピベフリンである;炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドである;プロスタグランジンがラタノプロストまたはレスキュラである;およびプロスタグランジン誘導体がPGF2αプロスタグランジン由来の低圧性脂質である、請求項8記載の方法。
- 局所用製剤がキサンタンガムまたはジェランガムを含有する、請求項7記載の方法。
- 請求項6記載の化合物の医薬上有効な量を、黄斑浮腫、黄斑変性を治療すること又は神経保護作用を付与することを要する患者に投与することを含んでなる、黄斑浮腫、黄斑変性を治療するための又は神経保護作用を付与するための方法。
- 式Iの化合物を溶液または懸濁液の形態の局所用製剤として投与する、請求項12記載の方法。
- βアドレナリン性遮断剤、アドレナリン性アゴニスト、副交感神経作動剤、炭酸脱水酵素阻害剤、EP4アゴニストおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体から選ばれる眼圧降下剤である第2の有効成分を同時または連続的に投与することを含む、請求項13記載の方法。
- βアドレナリン性遮断剤がチモロール、レボブノロール、カルテオロール、オプチプラノロール、メタプラノロールまたはベタキソロールである;副交感神経作動剤がピロカルピン、カルバコールまたはヨウ化ホスホリンである;アドレナリン性アゴニストがアイオピディン、ブリモニジン、エピネフリンまたはジピベフリンである;炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドである;プロスタグランジンがラタノプロストまたはレスキュラである;およびプロスタグランジン誘導体がPGF2αプロスタグランジン由来の低圧性脂質である、請求項14記載の方法。
- 局所用製剤がキサンタンガムまたはジェランガムを含有する、請求項12記載の方法。
- 請求項1記載の式Iの化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる組成物。
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