RU2459825C1 - Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность - Google Patents
Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2459825C1 RU2459825C1 RU2011122128/04A RU2011122128A RU2459825C1 RU 2459825 C1 RU2459825 C1 RU 2459825C1 RU 2011122128/04 A RU2011122128/04 A RU 2011122128/04A RU 2011122128 A RU2011122128 A RU 2011122128A RU 2459825 C1 RU2459825 C1 RU 2459825C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thio
- methyl
- dioxothietanyl
- xanthinyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 0 C*c1nc(N(C)C(N(C)C2=O)=O)c2[n]1C1CSC1 Chemical compound C*c1nc(N(C)C(N(C)C2=O)=O)c2[n]1C1CSC1 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится бензиламмониевой и циклогексиламмониевой соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы
где В+=H3N+-СН2 
, N3H+ 
.
Технический результат - получены и описаны новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве проагрегантных средств. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих проагрегантной активностью.
Прототипом и препаратом сравнения является этамзилат (диэтиламмониевая соль 2,5-диоксибензолсульфоната), который используется в клинике как гемостатическое средство, оказывающее ангиопротекторное и проагрегантное действие (Государственный реестр лекарственных средств / Официальное издание. - М.: Медицина, 2004. - Т.2. - С.1749-1751).
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих проагрегантную активность.
Технический результат - получение веществ, проявляющих проагрегантную активность.
Сущность изобретения: соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ia, б) формулы
где В+=H3N+-СН2 , N3H+ .
проявляющие проагрегантную активность.
Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.
Соединения Ia, б синтезируют из [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Ф.А.Халиуллин, Р.А.Губаева, Ю.В.Шабалина // Баш. хим. ж. - 2009. - Т.16, №4. - С.93-94) в 1 стадию. При взаимодействии [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с бензиламином или циклогексиламином в ацетоне образуется бензиламмониевая или циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты соответственно.
Пример 1. Синтез соединения Ia.
К раствору 1,21 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,42 г (3,9 ммоль) бензиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,15 г (75%) соединения Ia. Т.пл. 239-240°С (из этанола).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 49,5 Н 5,3 N 13,7 - C21H27N5O6S2
Вычислено, %: С 49,6 Н 5,5 N 13,9
Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м.д.: 0,82 (3Н, т, J 7,2 Гц, СН3), 1,46-1,58 (2Н, м, 1-CCH2), 3,37 (3Н, с, 3-СН3), 3,75-3,82 (4Н, м, SCH2 и 1-СН2), 3,97 (2Н, с, NCH2), 4,41-4,51 (2Н, м, S(CH)2), 4,94-5,04 (2Н, м, S(CH)2), 5,48-5,61 (1Н, м, 7-СН), 7,37-7,40 (5Н, уш.с, С6Н5).
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле.
Пример 2. Синтез соединения Iб.
К раствору 1,21 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,39 г (3,9 ммоль) циклогексиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,32 г (88%) соединения Iб. Т.пл. 226-228°С (из диоксана).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 47,9 Н 6,2 N 14,0 - C20H31N5O6S2
Вычислено, %: С 47,6 Н 6,0 N 14,2
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 0,83 (3Н, т, J 7,4 Гц, СН3), 1,09-1,29 (6Н, м, (СН2)3), 1,47-1,59 (2Н, м, 1-ССН2), 1,61-1,69 (2Н, м, CH2) 1,79-1,88 (2Н, м, СН2), 2,88-2,97 (1H, м, NCH), 3,38 (3Н, с, 3-СН3), 3,72-3,83 (4Н, м, SCH2 и 1-CH2), 4,43-4,50 (2Н, м, S(CH)2), 4,95-5,04 (2Н, м, S(CH)2), 5,48-5,62 (1H, м, 7-СН).
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле.
Проагрегантная активность и спонтанная агрегация.
Проагрегантную активность заявляемых соединений изучали in vitro по методу Воrn (Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine di-phosphate and its reversal / G.V.R. Born // Nature. - 1962. - Vol.194, №4832. - P.924-929) на агрегометре “Thromlite-1006А” с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл, который вводили после предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме. В качестве препарата сравнения использовали «Этамзилат», производства ОАО «Биохимик», Россия.
Способность заявляемых соединений индуцировать спонтанную агрегацию оценивали по степени усиления агрегации тромбоцитов при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме до ввода индуктора.
Пример 3. Проагрегантная активность.
Влияние соединений Ia, б на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали по степени усиления агрегации при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме (табл.1). По результатам исследования установлено, что введение 2·10-3 моль/л соединения Ia в кювету агрегометра за 5 минут до АДФ приводит к усилению агрегации тромбоцитов в среднем на 9,9% относительно контроля, соединения Iб - на 8,5%, что превышает показатели препарата сравнения в 3 и 2 раза соответственно. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что в концентрациях 10-3 моль/л соединений Ia и Iб агрегация тромбоцитов усиливалась в среднем на 7,2% и 5,1%, в концентрациях 5·10-4 моль/л - на 3,1% и 2,3% соответственно. В последней концентрации этамзилат не проявляет активности.
Пример 4. Спонтанная агрегация.
Способность соединений Ia и Iб индуцировать спонтанную агрегацию оценивали по степени усиления агрегации при предварительной 5 минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме до ввода индуктора. По результатам исследования установлено, что при предварительной инкубации препарата сравнения отмечалась спонтанная агрегация тромбоцитов, характеризующаяся четкой зависимостью эффекта от концентрации (табл.1). Данный эффект отсутствовал при исследовании соединений Ia и Iб. Таким образом, заявляемые соединения (Ia, б), проявляя исключительно проагрегантную активность, в момент индуцированной агрегации оказывают более избирательное действие на активированные тромбоциты в отличие от препарата сравнения, основной эффект которого приходится на интактные тромбоциты, тем самым потенциально повышая риск тромбообразования с одной стороны и оставаясь неэффективным в момент потенциального кровотечения с другой (Schulte J., Osborne J., Benson J.W. et al. Developmental outcome of the use of etamsylate for prevention of periventricular haemorrhage in a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005, Jan; 90(1): F31-5).
Таким образом, представленные химические соединения (Ia, б) проявляют большую проагрегантную активность, чем этамзилат.
| Таблица 1 | ||||
| Влияние заявляемых соединений и препарата сравнения на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов | ||||
| Соединение | Концентрация, моль/л | n | Спонтанная агрегация, % к контролю | Усиление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю |
| 2·10-3 | 7 | - | 9,9±2,3*,** | |
| Ia | 10-3 | 7 | - | 7,2±1,7∗,∗∗ |
| 5·10-4 | 7 | - | 3,1±1,4∗ | |
| 2·10-3 | 7 | - | 8,5±2,1∗,∗∗ | |
| Iб | 10-3 | 7 | - | 5,1±1,9∗ |
| 5·10-4 | 7 | - | 2,3±1,2∗ | |
| 2·10-3 | 7 | 22,1±3,4∗ | 3,7±1,2∗ | |
| этамзилат | 10-3 | 7 | 10,2±2,9∗ | 4,2±1,4∗ |
| 5·10-4 | 7 | 2,9±1,5∗ | - | |
| Примечание: ∗ - р<0,05; | ||||
| ∗∗ - отличие от препарата сравнения достоверно (р=0,005). | ||||
Claims (4)
1. Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты общей формулы
2. Соединение по п.1, представляющее собой бензиламмониевую соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
3. Соединение по п.1, представляющее собой циклогексиламмониевую соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
4. Соединения по п.1, проявляющие проагрегантную активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011122128/04A RU2459825C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011122128/04A RU2459825C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2459825C1 true RU2459825C1 (ru) | 2012-08-27 |
Family
ID=46937786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011122128/04A RU2459825C1 (ru) | 2011-05-31 | 2011-05-31 | Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2459825C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2485117C1 (ru) * | 2012-05-03 | 2013-06-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1н,3н)-дион, ингибирующий перекисное окисление липидов |
| RU2504546C1 (ru) * | 2012-10-22 | 2014-01-20 | Феркат Адельзянович Халиуллин | Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1171442B1 (en) * | 1999-04-09 | 2005-12-07 | Cell Therapeutics, Inc. | Xanthine derivatives and analogs as cell signalling inhibitors |
| RU2316551C1 (ru) * | 2006-12-26 | 2008-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) | Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью |
| RU2339632C1 (ru) * | 2007-07-18 | 2008-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" | Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью |
-
2011
- 2011-05-31 RU RU2011122128/04A patent/RU2459825C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1171442B1 (en) * | 1999-04-09 | 2005-12-07 | Cell Therapeutics, Inc. | Xanthine derivatives and analogs as cell signalling inhibitors |
| RU2316551C1 (ru) * | 2006-12-26 | 2008-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) | Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью |
| RU2339632C1 (ru) * | 2007-07-18 | 2008-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" | Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2485117C1 (ru) * | 2012-05-03 | 2013-06-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1н,3н)-дион, ингибирующий перекисное окисление липидов |
| RU2504546C1 (ru) * | 2012-10-22 | 2014-01-20 | Феркат Адельзянович Халиуллин | Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090246296A1 (en) | Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors | |
| JP6462045B2 (ja) | スルフォラファンの単離及び精製 | |
| AU2008215397B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising pyrazine derivative, and method of using pyrazine derivative in combination | |
| RU2459825C1 (ru) | Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность | |
| KR20230009425A (ko) | 신경보호에서의 글루타티온 트리술피드 (gsssg) | |
| Hernández-Reséndiz et al. | PHO-ERK1/2 interaction with mitochondria regulates the permeability transition pore in cardioprotective signaling | |
| JPWO2012014805A1 (ja) | 一酸化窒素生成調節剤 | |
| ES2361915T3 (es) | Utilización de la betaína para el tratamiento de la claudicación intermitente. | |
| JPH09505581A (ja) | イノシトール三燐酸エステルの炎症性障害治療への使用 | |
| RU2404181C1 (ru) | 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность | |
| RU2574007C2 (ru) | Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила | |
| JP6052736B2 (ja) | 敗血症の予防剤及び／又は治療剤 | |
| EP2664621A1 (en) | Antiviral agent | |
| RU2293572C1 (ru) | Способ лечения хронического вирусного гепатита с генотип-2 с умеренной активностью | |
| RU2459826C1 (ru) | Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность | |
| RU2640131C1 (ru) | Средство, проявляющее системный гемостатический эффект | |
| BRPI0621552A2 (pt) | tratamentos antivirais intramusculares | |
| RU2644305C1 (ru) | Способ снижения гепатоцитолиза в условиях частичной сосудистой изоляции печени в эксперименте | |
| RU2234313C1 (ru) | Средство инактивации коронавирусов | |
| RU2668966C1 (ru) | Комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе | |
| RU2497520C1 (ru) | Способ коррекции нарушений функциональной активности тромбоцитов | |
| RU2671982C1 (ru) | Магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат, обладающий антигипоксической, нейропротекторной и гипокоагуляционной активностью | |
| Potkin et al. | The influence of heterocyclic compound-PAMAM dendrimer complexes on evoked electrical responses in slices of hypoxic brain tissue | |
| RU2727508C1 (ru) | Средство, проявляющее антиагрегационную активность | |
| WO2015181412A1 (es) | La teobromina o sus derivados para el tratamiento o la prevención de la litiasis renal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130601 |