RU2459825C1 - Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность - Google Patents

Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность Download PDF

Info

Publication number
RU2459825C1
RU2459825C1 RU2011122128/04A RU2011122128A RU2459825C1 RU 2459825 C1 RU2459825 C1 RU 2459825C1 RU 2011122128/04 A RU2011122128/04 A RU 2011122128/04A RU 2011122128 A RU2011122128 A RU 2011122128A RU 2459825 C1 RU2459825 C1 RU 2459825C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thio
methyl
dioxothietanyl
xanthinyl
propyl
Prior art date
Application number
RU2011122128/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Феликс Хусаинович Камилов (RU)
Феликс Хусаинович Камилов
Галия Амировна Тимирханова (RU)
Галия Амировна Тимирханова
Александр Владимирович Самородов (RU)
Александр Владимирович Самородов
Алмаз Радыкович Халимов (RU)
Алмаз Радыкович Халимов
Феркат Адельзянович Халиуллин (RU)
Феркат Адельзянович Халиуллин
Регина Амуровна Губаева (RU)
Регина Амуровна Губаева
Юлия Викторовна Шабалина (RU)
Юлия Викторовна Шабалина
Original Assignee
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации filed Critical Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Priority to RU2011122128/04A priority Critical patent/RU2459825C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2459825C1 publication Critical patent/RU2459825C1/ru

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится бензиламмониевой и циклогексиламмониевой соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы
Figure 00000001
где В+=H3N+-СН2
Figure 00000002
, N3H+
Figure 00000003
.
Технический результат - получены и описаны новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве проагрегантных средств. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих проагрегантной активностью.
Прототипом и препаратом сравнения является этамзилат (диэтиламмониевая соль 2,5-диоксибензолсульфоната), который используется в клинике как гемостатическое средство, оказывающее ангиопротекторное и проагрегантное действие (Государственный реестр лекарственных средств / Официальное издание. - М.: Медицина, 2004. - Т.2. - С.1749-1751).
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих проагрегантную активность.
Технический результат - получение веществ, проявляющих проагрегантную активность.
Сущность изобретения: соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ia, б) формулы
Figure 00000001
где В+=H3N+-СН2
Figure 00000002
, N3H+
Figure 00000003
.
проявляющие проагрегантную активность.
Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.
Соединения Ia, б синтезируют из [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Ф.А.Халиуллин, Р.А.Губаева, Ю.В.Шабалина // Баш. хим. ж. - 2009. - Т.16, №4. - С.93-94) в 1 стадию. При взаимодействии [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с бензиламином или циклогексиламином в ацетоне образуется бензиламмониевая или циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты соответственно.
Пример 1. Синтез соединения Ia.
К раствору 1,21 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,42 г (3,9 ммоль) бензиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,15 г (75%) соединения Ia. Т.пл. 239-240°С (из этанола).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 49,5 Н 5,3 N 13,7 - C21H27N5O6S2
Вычислено, %: С 49,6 Н 5,5 N 13,9
Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м.д.: 0,82 (3Н, т, J 7,2 Гц, СН3), 1,46-1,58 (2Н, м, 1-CCH2), 3,37 (3Н, с, 3-СН3), 3,75-3,82 (4Н, м, SCH2 и 1-СН2), 3,97 (2Н, с, NCH2), 4,41-4,51 (2Н, м, S(CH)2), 4,94-5,04 (2Н, м, S(CH)2), 5,48-5,61 (1Н, м, 7-СН), 7,37-7,40 (5Н, уш.с, С6Н5).
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле.
Пример 2. Синтез соединения Iб.
К раствору 1,21 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,39 г (3,9 ммоль) циклогексиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,32 г (88%) соединения Iб. Т.пл. 226-228°С (из диоксана).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 47,9 Н 6,2 N 14,0 - C20H31N5O6S2
Вычислено, %: С 47,6 Н 6,0 N 14,2
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 0,83 (3Н, т, J 7,4 Гц, СН3), 1,09-1,29 (6Н, м, (СН2)3), 1,47-1,59 (2Н, м, 1-ССН2), 1,61-1,69 (2Н, м, CH2) 1,79-1,88 (2Н, м, СН2), 2,88-2,97 (1H, м, NCH), 3,38 (3Н, с, 3-СН3), 3,72-3,83 (4Н, м, SCH2 и 1-CH2), 4,43-4,50 (2Н, м, S(CH)2), 4,95-5,04 (2Н, м, S(CH)2), 5,48-5,62 (1H, м, 7-СН).
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле.
Проагрегантная активность и спонтанная агрегация.
Проагрегантную активность заявляемых соединений изучали in vitro по методу Воrn (Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine di-phosphate and its reversal / G.V.R. Born // Nature. - 1962. - Vol.194, №4832. - P.924-929) на агрегометре “Thromlite-1006А” с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл, который вводили после предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме. В качестве препарата сравнения использовали «Этамзилат», производства ОАО «Биохимик», Россия.
Способность заявляемых соединений индуцировать спонтанную агрегацию оценивали по степени усиления агрегации тромбоцитов при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме до ввода индуктора.
Пример 3. Проагрегантная активность.
Влияние соединений Ia, б на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали по степени усиления агрегации при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме (табл.1). По результатам исследования установлено, что введение 2·10-3 моль/л соединения Ia в кювету агрегометра за 5 минут до АДФ приводит к усилению агрегации тромбоцитов в среднем на 9,9% относительно контроля, соединения Iб - на 8,5%, что превышает показатели препарата сравнения в 3 и 2 раза соответственно. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что в концентрациях 10-3 моль/л соединений Ia и Iб агрегация тромбоцитов усиливалась в среднем на 7,2% и 5,1%, в концентрациях 5·10-4 моль/л - на 3,1% и 2,3% соответственно. В последней концентрации этамзилат не проявляет активности.
Пример 4. Спонтанная агрегация.
Способность соединений Ia и Iб индуцировать спонтанную агрегацию оценивали по степени усиления агрегации при предварительной 5 минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме до ввода индуктора. По результатам исследования установлено, что при предварительной инкубации препарата сравнения отмечалась спонтанная агрегация тромбоцитов, характеризующаяся четкой зависимостью эффекта от концентрации (табл.1). Данный эффект отсутствовал при исследовании соединений Ia и Iб. Таким образом, заявляемые соединения (Ia, б), проявляя исключительно проагрегантную активность, в момент индуцированной агрегации оказывают более избирательное действие на активированные тромбоциты в отличие от препарата сравнения, основной эффект которого приходится на интактные тромбоциты, тем самым потенциально повышая риск тромбообразования с одной стороны и оставаясь неэффективным в момент потенциального кровотечения с другой (Schulte J., Osborne J., Benson J.W. et al. Developmental outcome of the use of etamsylate for prevention of periventricular haemorrhage in a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005, Jan; 90(1): F31-5).
Таким образом, представленные химические соединения (Ia, б) проявляют большую проагрегантную активность, чем этамзилат.
Таблица 1
Влияние заявляемых соединений и препарата сравнения на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов
Соединение Концентрация, моль/л n Спонтанная агрегация, % к контролю Усиление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю
  2·10-3 7 - 9,9±2,3*,**
Ia 10-3 7 - 7,2±1,7∗,∗∗
  5·10-4 7 - 3,1±1,4∗
  2·10-3 7 - 8,5±2,1∗,∗∗
Iб 10-3 7 - 5,1±1,9∗
  5·10-4 7 - 2,3±1,2∗
  2·10-3 7 22,1±3,4∗ 3,7±1,2∗
этамзилат 10-3 7 10,2±2,9∗ 4,2±1,4∗
  5·10-4 7 2,9±1,5∗ -
Примечание: ∗ - р<0,05;
∗∗ - отличие от препарата сравнения достоверно (р=0,005).

Claims (4)

1. Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты общей формулы
Figure 00000001

Figure 00000004
Figure 00000005
2. Соединение по п.1, представляющее собой бензиламмониевую соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
3. Соединение по п.1, представляющее собой циклогексиламмониевую соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
4. Соединения по п.1, проявляющие проагрегантную активность.
RU2011122128/04A 2011-05-31 2011-05-31 Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность RU2459825C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011122128/04A RU2459825C1 (ru) 2011-05-31 2011-05-31 Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011122128/04A RU2459825C1 (ru) 2011-05-31 2011-05-31 Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2459825C1 true RU2459825C1 (ru) 2012-08-27

Family

ID=46937786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011122128/04A RU2459825C1 (ru) 2011-05-31 2011-05-31 Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2459825C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2485117C1 (ru) * 2012-05-03 2013-06-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1н,3н)-дион, ингибирующий перекисное окисление липидов
RU2504546C1 (ru) * 2012-10-22 2014-01-20 Феркат Адельзянович Халиуллин Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1171442B1 (en) * 1999-04-09 2005-12-07 Cell Therapeutics, Inc. Xanthine derivatives and analogs as cell signalling inhibitors
RU2316551C1 (ru) * 2006-12-26 2008-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью
RU2339632C1 (ru) * 2007-07-18 2008-11-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1171442B1 (en) * 1999-04-09 2005-12-07 Cell Therapeutics, Inc. Xanthine derivatives and analogs as cell signalling inhibitors
RU2316551C1 (ru) * 2006-12-26 2008-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью
RU2339632C1 (ru) * 2007-07-18 2008-11-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2485117C1 (ru) * 2012-05-03 2013-06-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1н,3н)-дион, ингибирующий перекисное окисление липидов
RU2504546C1 (ru) * 2012-10-22 2014-01-20 Феркат Адельзянович Халиуллин Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040038947A1 (en) Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
ES2396595T3 (es) Composición farmacéutica que contiene un derivado de pirazina y método de utilización de un derivado de pirazina en combinación
EA202091502A1 (ru) СТИМУЛЯТОРЫ sGC
JP2017200931A (ja) スルフォラファンの単離及び精製
RU2459825C1 (ru) Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность
KR20230009425A (ko) 신경보호에서의 글루타티온 트리술피드 (gsssg)
Hernández-Reséndiz et al. PHO-ERK1/2 interaction with mitochondria regulates the permeability transition pore in cardioprotective signaling
US20200282024A1 (en) Formulations for compound delivery
ES2361915T3 (es) Utilización de la betaína para el tratamiento de la claudicación intermitente.
JPH09505581A (ja) イノシトール三燐酸エステルの炎症性障害治療への使用
RU2404181C1 (ru) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность
RU2574007C2 (ru) Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила
JP6052736B2 (ja) 敗血症の予防剤及び／又は治療剤
EP2664621A1 (en) Antiviral agent
RU2293572C1 (ru) Способ лечения хронического вирусного гепатита с генотип-2 с умеренной активностью
RU2459826C1 (ru) Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность
BRPI0621552A2 (pt) tratamentos antivirais intramusculares
RU2644305C1 (ru) Способ снижения гепатоцитолиза в условиях частичной сосудистой изоляции печени в эксперименте
RU2234313C1 (ru) Средство инактивации коронавирусов
RU2671982C1 (ru) Магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат, обладающий антигипоксической, нейропротекторной и гипокоагуляционной активностью
RU2727508C1 (ru) Средство, проявляющее антиагрегационную активность
WO2015181412A1 (es) La teobromina o sus derivados para el tratamiento o la prevención de la litiasis renal
RU2751632C1 (ru) Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения
RU2798118C1 (ru) Способ получения инъекционной фармацевтической композиции для животных на основе метилурацила (диоксометилтетрагидропиримидина)
SU839544A1 (ru) Средство,обладающее антиагрега-циОННОй АКТиВНОСТью

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130601