PL178840B1 - Nowe (R)-8-fluoro-3-N,N-podstawioneamino-3,4-dihydro-5-karbamoilo-2H-1-benzopirany, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents

Nowe (R)-8-fluoro-3-N,N-podstawioneamino-3,4-dihydro-5-karbamoilo-2H-1-benzopirany, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number
PL178840B1
PL178840B1 PL94314086A PL31408694A PL178840B1 PL 178840 B1 PL178840 B1 PL 178840B1 PL 94314086 A PL94314086 A PL 94314086A PL 31408694 A PL31408694 A PL 31408694A PL 178840 B1 PL178840 B1 PL 178840B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fluoro
dihydro
benzopyran
compound
free base
Prior art date
Application number
PL94314086A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314086A1 (en
Inventor
John L. Evenden
Eva M. Hammarberg
Hans S. Hansson
Sven E. Hellberg
Lars G. Johansson
Johan R.M. Lundkvist
Svante B. Ross
Daniel D. Sohn
Seth O. Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL314086A1 publication Critical patent/PL314086A1/xx
Publication of PL178840B1 publication Critical patent/PL178840B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Nowe (R)-8-fluoro-3-N,N-podstawioneamino-3,4-dihydro-5-karbamoilo-2H- 1 -benzopirany o wzorze ogólnym I w którym Ri oznacza grupe n-propylowa lub cyklobutylowa; R.2 oznacza grupe izopropylowa, Illrz-butylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; w postaci (R)-enancjomeru wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji. P L 178840 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, (R)-8-fluoro-3-N,N-dipodstawioneamino3,4-dihydro-5-kar-bamoilo-2H-l-benzopirany w postaci wolnej zasady lub w postaci soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, sposób ich wytwarzania, farmaceutyczne kompozycje zawierające wymienione, terapeutycznie aktywne związki.
Przedmiotem wynalazku są związki przeznaczone dla lecznictwa, zwłaszcza związki wykazujące wysoce selektywne powinowactwo w odniesieniu do podgrupy receptorów
5-hydroksytryptaminowych, tzn. receptorów 5-HTia w centralnym układzie nerwowym (CNS) ssaków, w tym i ludzi, które to związki w tym samym czasie wykazują aktywność antagonistyczną
Przedmiotem wynalazku są związki o działaniu terapeutycznym po podaniu doustnie.
Halogeno-3-(N,N-dipodstawioneamino)-3,4-dihydro-5-podstawione/niepodstawionekarbamoilo-2H-l-benzopirany przeznaczone do zastosowania w lecznictwie centralnego układu nerwowego, zwłaszcza wykazujące powinowactwo do receptorów 5-HTia, zastrzeżono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 91/09853.
Różne choroby centralnego układu nerwowego, takie jak, depresja, nerwice, itp. wywołane są zaburzeniami pracy neuroprzekaźników noradrenaliny (NA) i 5-hydroksytryptaminy (5-HT), tej ostatniej znanej również jako serotonina. Leki najczęściej stosowane do leczenia depresji działają poprzez poprawę neurotransmisji jednego lub obu wymienionych fizjologicznych agonistów. Okazuje się, że zwiększenie neurotransmisji 50-HT przede wszystkim działa na nastrój przygnębienia i stany lękowe, podczas gdy zwiększenie neurotransmisji noradrenaliny wpływa na objawy opóźnienia występujące i pacjentów z depresją. Związki według wynalazku wykazują wpływ na neurotransmisję 5-HT.
Serotonina lub 5-HT zaangażowana jest w wiele różnych typów chorób psychiatrycznych. Na przykład, wzrost aktywności 5-HT towarzyszy stanom lękowym, podczas gdy zmniejszenie uwalniania 5-HT związane jest ze stanami depresyjnymi. Ponadto serotonina zaangażowana jest w tak różne przypadki jak, zaburzenia łaknienia, choroby układu pokarmowego, regulacji układu sercowo-naczyniowego, oraz zachowanie seksualne.
Receptory 5-HT
Różne typy oddziaływań serotoniny mogą odnosić się do faktu, że serotonergiczne neurony stymulują wydzielanie szeregu hormonów, np. kortizolu, prolaktyny, β-endorfmy, wazoprezyny i innych. Wydzielanie każdego z tych hormonów jest regulowane poprzez szereg różnych podtypów receptorów 5-HT (serotoninowych). Za pomocą różnych technik biologii molekularnej, receptory te sklasyfikowano jako 5-ΗΤι, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-Ht5, 5-Htg
178 840 i 5-Ηίγ, przy czym receptory 5-HTi dalej podzielono na podtypy 5-HTia, 5-HTib, 5-HTid, 5HTie i 5-HTif· Każdy z podtypów receptora zaangażowany jest w różnych działaniach serotoniny i wykazuje inne właściwości.
Receptory podtypu 5-HTia
W odniesieniu do podtypu receptorów 5-HTia, to wykazują one dalsze zróżnicowanie, w zależności od ich neuronowej lokalizacji, tym samym charakteryzuje je zróżnicowane działanie i różne funkcje fizjologiczne. Na przykład, autoreceptor hamujący 5-HTia umieszczony jest presynaptycznie na ciele komórek 5-HT neuronów. Jeśli 5-HT lub 5-HT]a agonistycznie aktywuje taki hamujący autoreceptor, to obniża się poziom iskrzenia neuronu 5-HT. Ponieważ neuron nie iskrzy, to zmniejsza się również uwalnianie 5-HT do synapsy. W takim przypadku 5-HTia działa agonistycznie jako sztuczny przekaźnik substancji naśladujący działanie 5-HT, powodując zmniejszone uwalnianie 5-HT z neuronów centralnego układu nerwowego. Agonista 5-HTja działa na hamujący autoreceptor, tak jak lek anksiolityczny lub przeciwlękowy.
Zastosowanie czynnika blokującego 5-HT przy autoreceptorze, pozwala by neuron zwiększył swoje iskrzenie, powodując zwiększone uwalnianie 5-HT w terminalnych synapsach. Tym samym, antagonista 5-HTia poprawia neuro-przekazywanie 5-HT i wytwarza działanie antydepresyjne, co czyni go użytecznym jako środek farmaceutyczny przeciwko depresji.
Występują również inne lokalizacje receptorów podtypu 5-HTia- Takie postsynaptyczne 5-HT ia receptory umieszczone są w dolnym biegu na innych neuronach w obszarze synaptycznym. W przeciwieństwie do hamujących autoreceptorów, aktywacja receptorów postsynaptycznych 5-HTia, powoduje stymulację bardzo charakterystycznego zespołu zachowań u zwierząt, zespołu 5-HT. Agonistycznego, częściowo agonistycznego, czy antagonistycznego profilu działania czynnika na postsynaptyczny receptor 5-HTiA nie można przewidzieć na podstawie profilu jego aktywności na hamujący autoreceptor 5-HTia- Tak więc, każdy 5-HTia selektywny związek może wykazywać różny profil aktywności w odniesieniu do każdego z receptorów. Na przykład, D2 antagonistyczny Buspiron działa również agonistycznie w odniesieniu do autoreceptora 5-HTia i zachowuje się słabo częściowo agonistycznie lub antagonistycznie w odniesieniu do postsynaptycznego receptora 5-HTia- Inne związki, takie jak, podstawiona aminotetralina, 8-hydroksy-2-(dipropyloamino)-tetralina (*8-OH-DPAT*), uważana jako standardowa substancja o działaniu 5-HTia agonistycznym, jest w pełni agonistyczna zarówno w odniesieniu do autoreceptorów hamujących jak i do receptorów postsynaptycznych.
Profil aktywności receptorowej, również w odniesieniu do specyficznych receptorów podgrupy takiej jak, 5-HTia jest nieprzewidywalny i może realizować się w różnych farmakologicznych profilach.
Przedmiotem wynalazku są związki o terapeutycznym zastosowaniu, zwłaszcza przeznaczone do zwalczania chorób związanych z działaniem 5-hydroksytryptaminy na centralny układ nerwowy, na przykład, depresji, stanów lękowych, myśli natrętnych, braku łaknienia, chorobliwego głodu, starczego otępienia, udaru, migreny, choroby Alzheimer’a, zaburzenia świadomości, nadciśnienia, chorób układu pokarmowego, termoregulacji i zaburzeń seksualnych, bólu i do zwalczania zaburzeń pracy układu sercowo-naczyniowego.
Przedmiotem wynalazku są związki wykazujące selektywne powinowactwo do receptora 5-HTia, jednocześnie będące antagonistami, jak również charakteryzujące się dobrąbiodostępnością
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym (l)
178 840 w którym
Ri oznacza grupę n-propylową lub cyklobutylową;
R2 oznacza grupę izopropylową, Illrz-butylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową;
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
w postaci (R)-enancjomeru wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Korzystnie w związku według wynalazku R4 oznacza atom wodoru.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi (R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi (R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi (R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi (R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi (R)-3-(N-cyklopentylo-Ncyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja, charakteryzująca się tym, że jako aktywny składnik zawiera związek według wynalazku w połączeniu z rozcieńczalnikiem, zaróbkąlub obojętnym nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku według wynalazku, charakteryzujący się tym, że
i. związek o wzorze IV
w którym Y oznacza grupę opuszczającą, taką jak, grupa o wzorze OSO2CF3 lub atom chlorowca, poddaje się reakcji katalitycznej przy użyciu palladu, i działaniu tlenku węgla, a następnie przeprowadzeniu aminolizy, ii. związek o wzorze IV przekształca się w związek o wzorze V
178 840 w którym Z oznacza atom chloru lub bromu, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze ORp, w którym Rp oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, w reakcji katalitycznej, przy użyciu palladu, i działania tlenku węgla, a następnie przeprowadzenia aminolizy związku o wzorze V, w celu uzyskania związku o wzorze I, który następnie jeśli jest to pożądane przekształca się w sól.
Korzystnie w sposobie według wynalazku aminolizę prowadzi się przy użyciu amoniaku lub metyloaminy, etyloaminy lub izopropyloaminy.
Niespodziewanie okazało się, że (R)-enancjomer związków o wzorze I
F
C=O R2 R3 R4 (|) w którym
Ri oznacza grupę n-propylową lub cyklobutylową;
R2 oznacza grupę izopropylową, Illrz-butylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową;
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, wykazują wysokie powinowactwo do szczególnych podgrup receptora 5-HTiA w centralnym układzie nerwowym i działają jako antagoniści na ten receptor 5-HTia, jak również wykazują dostatecznie dobrą biodostępność po podaniu doustnie.
Związki według wynalazku posiadają atom azotu w grupie karbamoilowej niepodstawiony lub monopodstawiony grupą metylową. Wprowadzenie podstawnika 8-fluorowego, w połączeniu z niepodstawioną lub podstawioną tak niewielką grupą jak metylowa, grupą karbamoilową, jest czynnikiem bardzo ważnym gdy przechodzi się do właściwości częściowo agonistycznych do aktywności antagonistycznej.
Ponadto związki według wynalazku posiadają przynajmniej jedną rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową o 3 - 6 atomach węgla w łańcuchu węglowym przyłączonym do grupy 3-aminowej, jednak tylko jeden z podstawników może oznaczać grupę n-propylową. Przyłączenie rozgałęzionej lub cyklicznej grupy alkilowej do grupy aminowej posiada podstawowe znaczenia dla uzyskania dostatecznej biodostępności.
Stwierdzono również, że wysokie powinowactwo do receptora 5-HTia w centralnym układzie nerwowym, w połączeniu z aktywnością antagonistyczną jest cechą silnie stereospecyficznąi związane jest z (R)-enancjomerami związków według wynalazku.
Przykłady związków według wynalazku:
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metylokarbamoilo-3,4-dihydro2H-1 -benzopiran, (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran, (R)-3-(N-IIIrz-butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 benzopiran, (R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran, (R)-3-(N-cyklobutylo-N-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran, (R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran,
178 840 (R)-3 -(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5 -karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 benzopiran, (R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 benzopiran, (R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
Związki według wynalazku występują w postaci (R)-enancjomeru i w postaci wolnej zasady lub w postaci jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji. W celu uzyskania nietoksycznych soli addycyjnych związków według wynalazku, dopuszczonych do stosowania w farmacji, można stosować kwasy zarówno nieorganiczne jak i organiczne. Ilustrujące przykłady kwasów są następujące: kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, szczawiowy, solny, mrówkowy, bromowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy, -winowy, dibenzoilowinowy, diacetylowinowy, palmitynowy, etanodisulfonowy, sulfamowy, bursztynowy, propionowy, glikolowy, jabłkowy, glukonowy, pirogronowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 4-hydroksybenzoesowy, 3,4-dihydroksybenzoesowy, 3,5-dihydroksybenzoesowy, 3-hydroksy-2-naftoesowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, sulfanilowy, nafralenosulfonowy, askorbinowy, cykloheksylosulfamowy, fumarowy, maleinowy i benzoesowy. Sole takie łatwo wytwarza się sposobami znanymi w tej dziedzinie.
F
Sposób wytwarzania (R)-3-amino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiranu (związek II) przedstawiono w opisie patentowym nr WO93/07135. Korzystny sposób wprowadzenia fluoru polega na selektywnym bromowaniu pierścienia aromatycznego w położeniu 8. Bromowanie to przeprowadza się za pomocą bromu, przy użyciu katalizatora lub bez niego. Jako inne czynniki bromujące można zastosować, np. HOBr i N-bromoamidy (zwłaszcza N-bromoimid kwasu bursztynowego).
Odpowiednimi dla przeprowadzenia bromowania rozpuszczalnikami są kwas octowy, dioksan i rozpuszczalniki chlorowcowane, np. chlorek metylenu. Przed przeprowadzeniem fluorowania pierwszorzędowa grupa aminowa powinna być w pełni zalkilowana, poprzez wprowadzenie podstawników Ri i R2, których znaczenie wymienia się powyżej lub ochroniona odpowiednią grupą którą można później usuwać, np. dibenzylową. Wprowadzenie alkilowych grup na atom azotu można przeprowadzić za pomocą reduktywnego aminowania odpowiedniego aldehydu lub ketonu, przy użyciu odpowiedniego czynnika redukującego, np. NaCNBHa lub katalitycznie przy użyciu wodoru i odpowiedniego katalizatora, zawierającego pallad, platynę lub nikiel, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie (THF), dioksanie, metanolu lub etanolu. Wprowadzenie grup alkilowych można uzyskać również, za pomocą alkilowania odpowiednimi halogenkami alkilowymi, np. chlorkiem, bromkiem lub jodkiem, lub za pomocą aktywowanego alkoholu, np. mesylanu alkilu lub tosylanu alkilu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie (DMF), acetonie lub acetonitrylu, przy użyciu odpowiedniej zasady, np. węglanu potasowego. Fluorowanie przeprowadza się za pomocą reakcji związku bromowego z odczynnikiem alkilolitowym, np. z n-butylolitem i następnie reakcji z odpowiednim czynnikiem fluorującym, korzystnie z N-fluoro-Ń-alkilo/arylosulfonamidem, np. N-fluoroimidem kwasu benzenosulfonowego. Jako rozpuszczalniki w tej reakcji można stosować bezwodne etery alkilowe, np. tetrahydrofuran (THF) lub eter dietylowy lub rozpuszczalniki nieprotyczne, np. heksan lub benzen. Temperatura reakcji może zmieniać się w granicach od -100°C do temperatury pokojowej, korzystnie od -78°C do -20°C.
178 840
Związki według wynalazku można wytwarzać ze związku (R)-3-amino-8-fluoro-5metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiranu (jak opisano powyżej) znanymi metodami, takimi jak, reduktywne aminowanie, N-alkilowanie, demetylowanie i przekształcenie grupy oznaczonej Y, prowadzącymi do uzyskania związku IV.
Związki o wzorze I, według wynalazku można wytwarzać następującymi metodami:
i. Za pomocą bezpośredniego przekształcenia związków o wzorze IV,
w którym Y oznacza grupę opuszczającą, taką jak, trifluorometanosulfonowa (OSO2CF3) lub atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, w katalitycznym cyklu, przy użyciu zero wartościowego metalu przejściowego (M), takiego jak, pallad lub nikiel, który można generować in situ i poddawać oksydatywnej addycji do wiązania aryl-Y. Poddanie następnie działaniu tlenku węgla i aminowanie odpowiednią aminą (amoniak lub metyloamina) pozwala uzyskać związki o wzorze I, które następnie, jeśli jest to pożądane przekształca się w sole.
ii. Sposobem alternatywnym, związki o wzorze IV przekształca się w związki o wzorze V
w którym Z oznacza atom chloru, bromu, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze ORp, w której Rp oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, za pomocą reakcji katalitycznej przy użyciu zero wartościowego metalu przejściowego, zdolnego do poprowadzenia oksyda
178 840 tywnej addycji do wiązań aryl-Y np. do wiązań aryl-OSO2CF3. Kompleks aryl-CO-metal-Y tworzy się za pomocą działania tlenkiem węgla (CO).
Następnie reagentami są alkohol, taki jak metanol, etanol, trzeciorzędowa amina, taka, jak trialkiloamina, np. trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak, dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), dioksan, tetrahydrofuran (THF), aceton, acetonitryl itp. Reakcje zwykle przeprowadza się w temperaturze pomiędzy +40°Ć i +120°C, pod ciśnieniem pomiędzy 100 i 500 kPa. (iia) Następnie, ewentualnie przeprowadza się hydrolizę i działanie halogenkiem tionylu np. chlorkiem tionylu, w celu uzyskania odpowiedniego halogenku kwasowego.
Związki o wzorze V poddaje się aminowaniu (iib), przy użyciu odpowiedniej aminy (amoniak lub metyloamina) w rozpuszczalniku, np. w toluenie, chlorku metylenu, benzenie, wodzie, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną lub w temperaturze pomiędzy 0 i 100°C w celu uzyskania związku o wzorze I.
Preparaty farmaceutyczne
Zgodnie z wynalazkiem związki według wynalazku zwykle będą podawane doustnie, doodbytniczo lub iniekcyjnie w postaci farmaceutycznych preparatów, zawierających aktywny składnik zarówno w postaci wolnej zasady jak i w postaci nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji np. chlorowodorku, bromowodorku, mleczanu, octanu, fosforanu, siarczanu, sułfaminianu, cytrynianu, winianu, szczawianu i tym podobnych w dopuszczonej do stosowania w farmacji postaci dawkowania. Postać dawkowania może być stałym, półstałym lub ciekłym preparatem. Zwykle aktywna substancja stanowi od 0,1 do 99% wagowych preparatu, zwłaszcza od 0,5 do 20% wagowych formy do podawania iniekcyjnie i od 0,2 do 50% wagowych formy odpowiedniej do podawania doustnie.
W celu wytwarzania form farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w postaci jednostki dawkowania do podawania doustnie, wybrany związek można mieszać ze stałym dodatkiem, np. laktozą, sacharozą sorbitolem, mannitolem, skrobiami, takimi jak, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna lub pochodne celulozy, z czynnikiem wiążącym, takim jak, żelatyna lub poliwinylopirolidon, oraz środkiem poślizgowym, takim jak, stearynian magnezu, stearynian wapnia, glikol polietylenowy, woski, parafina i tym podobne, po czym wytłaczać je w postaci tabletek. Jeśli pożądanym jest przygotowanie tabletek powlekanych, to rdzeń tabletki przygotowany sposobem opisanym powyżej, można powlekać stężonym roztworem cukru, który może zawierać, np. gumę arabską żelatynę, talk, dwutlenek tytanu i tym podobne. Sposobem alternatywnym, tabletki można powlekać polimerem znanym specjalistom, rozpuszczonym w łatwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do takich powłok powlekających można dodawać barwniki w celu łatwego rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje aktywne lub różne ilości aktywnych związków.
W celu wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych, aktywne substancje można mieszać z np. olejem roślinnym lub z glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki aktywnej substancji, przy użyciu również wymienionych powyżej dodatków do tabletek, np. laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, skrobi (np. skrobi ziemniaczanej, skrobi kukurydzianej lub amylopektyny), pochodnych celulozy lub żelatyny. Do wypełniania twardych kapsułek żelatynowych można stosować również ciekłe i półstałe leki.
Jednostki dawkowania do podawania doodbytniczo można przygotować w postaci roztworów lub zawiesin lub można je wytwarzać w postaci czopków, zawierających aktywną substancję w mieszaninie z obojętną podstawą tłuszczową lub w postaci żelatynowych kapsułek doodbytniczych, zawierających aktywną substancję w mieszaninie z olejem roślinnym lub olejem parafinowym. Ciekłe formy do podawania doustnie można przygotowywać w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających od 0,2% do 20% wagowych aktywnej substancji według opisu, oraz wypełnienie zawierające cukier i mieszaninę etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Takie ciekłe formy mogą ewentualnie zawierać czynniki barwiące, zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako czynnik zagęszczający lub inne dodatki znane specjalistom.
178 840
Π
Roztwory do podawania pozajelitowe za pomocą iniekcji, można wytwarzać w wodnych roztworach z rozpuszczalnych w wodzie soli aktywnej substancji dopuszczonych do stosowania w farmacji, korzystnie w stężeniu od 0,5% do 10% wagowych. Takie roztwory mogą również zawierać czynniki stabilizujące i/lub czynniki buforujące i mogą być dostarczane w ampułkach w różnych jednostkach dawkowania.
Odpowiednie dzienne dawki związku według wynalazku do terapeutycznego zastosowania dla ludzi wahają się od 0,01 - 100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu doustnie oraz od 0,001 do 100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu pozajelitowe.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady robocze.
Wytwarzanie substancji wyjściowych.
Preparatyka 1.
(R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
a) (R)-3-amino-8-bromo-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
(R)-3-amino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (25g, 0,14 mola) i bezwodny octan sodowy (34g, 0,42 mola) rozpuszcza się w kwasie octowym (500 ml). Brom (23,4g, 0,15 mola) rozpuszcza się w kwasie octowym (500 ml) i wkrapla do uprzednio przygotowanej mieszaniny, w temperaturze pokojowej. Dodawanie bromu kontynuuje się w czasie około 7 dni. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie 25% roztworu wodorotlenku sodowego i eteru dietylowego (reakcja egzotermiczna, mieszaninę oziębia się w łaźni lodowej). Rozdziela się warstwy i alkaliczną warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe suszy się (Na2SO4),rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 35,5g olejowej pozostałości. Olej ten rozpuszcza się w eterze dietylowym i roztwór oziębia w łaźni lodowej (0°C). W eterze dietylowym rozpuszcza się chlorowodór i roztwór wkrapla do zawiesiny aż przybierze odczyn kwasowy (kontrola papierkiem wskaźnikowym). Odsącza się krystaliczną substancję, ponownie krystalizuje ją z metanolu i uzyskuje tytułowy związek z wydajnością 70% (28,5g). Temperatura topnienia produktu 281-282°C. Chlorowodorek dodaje się do mieszaniny eteru dietylowego i 2 molowego wodnego roztworu amoniaku, po czym uzyskuje wolną zasadę za pomocą ekstrakcji eterem dietylowym alkalicznej warstwy wodnej, [a] d=+40° (c=0,1, chlorowodorek w metanolu). GC-MS (70eV) M+l=259 (53%).
b) (R)-8-bromo-3-(N,N-dibenzyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-amino-8-bromo-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (11,5g, 44 milimole) rozpuszcza się 400 ml bezwodnego acetonitiylu i dodaje do naczynia reakcyjnego z bromkiem benzylu (13 ml, 110 milimoli), bezwodnym węglanem potasowym (zmielonym) (16g, 116 milimoli) i katalityczną ilością KJ, po czym ogrzewa w temperaturze 85°C w czasie 48 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza w 2 molowym roztworze amoniaku i następnie dwukrotnie ekstrahuje eterem. Połączone ekstrakty eterowe, przemywa się solanką, suszy (MgSOj), sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania surowej pozostałości. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu) otrzymuje się 15g (78% wydajności) tytułowego związku w postaci klarownego oleju. [a]21 D= -15,5° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 437 (15%).
c) (R)-3-(N,N-dibenzyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-8-bromo-3-(N,N-dibenzyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (4,35g, 9,9 milimoli) rozpuszcza się 45 ml bezwodnego tertahydrofuranu i oziębia do temperatury 78°C. Do tej mieszaniny wkrapla się 1,6 molowy roztwór n-BuLi (6,8 ml, 10,9 milimola) po czym miesza w temperaturze -78°C w czasie 1 godziny. N-fluoroimid kwasu benzenosulfonowego (3,8g, 11,9 milimola) rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i w czasie 45 minut wkrapla do poprzedniego roztworu, po czym miesza w temperaturze -78°C w czasie 1 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 3 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, po czym dodaje się 9 ml roztworu zawierającego 2g chlorowodorku hydroksyloaminy i 8g węglanu sodowego w 100 ml wody, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej. Dodaje się 2 molowy roztwór amoniaku i mieszaninę reak
178 840 cyjną dwukrotnie ekstrahuje się eterem, ekstrakt przemywa solanką, suszy (Na2SO4), sączy i po oddestylowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnika uzyskuje surowy produkt.
Oczyszczanie pożądanego związku 8-fluoro od związku 8-wodoro (15%) przeprowadza się za pomocą wstępnej chromatografii (eluent: 25% chlorku metylenu/heksan) i uzyskuje l,78g. Surowy produkt poddaje się ponownej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; 3% acetonu/heksan) i uzyskuje l,50g (40% wydajności) tytułowego związku w postaci klarownego oleju, [a]2 d= -112,1° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M+377 (37%).
d) (R)-3 -amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (R)-3-(N,N-dibenzyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (13,0g, 34,4,milimola) rozpuszcza się 265 ml metanolu i 115 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu dodaje się 10% Pd/C (4g) i mrówczan amonu (51,5g, 0,817 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 2,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się i ropuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszcza się w 2 molowym roztworze wodorotlenku sodowego i dwukrotnie ekstrahuje eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemywa się solanką, suszy (Na2SO4), sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 6,2g (91% wydajności) tytułowego związku w postaci klarownego oleju. [a]21 D= -15,3° (c = 1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 197 (51%).
Preparatyka 2.
(R)-8-fIuoro-3-(N-izopropylo-N-propyloamino)-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran.
a) (R)-8-bromo-3-(N-izopropyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
(R)-3-(N-izopropyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (4,02g, 18,2 milimoli) i bezwodny octan sodowy rozpuszcza się w kwasie octowym (80 ml). W czasie mieszania do roztworu w czasie 1,5 godziny wkrapla się brom (0,93 ml, 18,2 milimóli) rozpuszczony w kwasie octowym (40 ml).
Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza w 2 molowym roztworze wodorotlenku sodowego i dwukrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Połączone warstwy eterowe przemywa się solanką, suszy (Na2SO4), sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik w celu uzyskania surowej pozostałości. Chlorowodorek produktu uzyskuje się za pomocą rozpuszczenia surowej zasady w eterze dietylowym i dodania nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Otrzymuje się ciało stałe o barwie białej. Sól tę krystalizuje się dwukrotnie z mieszaniny etanolu i eteru dietylowego i otrzymuje 3,8g (62% wydajności) chlorowodorku o temperaturze topnienia 257-8°C. [a]21D = -97,7° (c - 0,1, chloroform). Z chlorowodorku można uzyskać wolną zasadę w postaci oleju. GC-MS (70eV) M = 301 (100%).
b) (R)-8-bromo-3 -(N-izopropyloamino-N-propyloamino)-5 -metoksy-3,4-dihydro-2H-1 benzopiran.
(R)-8-bromo-3-(N-izopropyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (3,8g, 11,3 milimóli) rozpuszcza się w bezwodnym metanolu (80 ml) i dodaje aldehyd propionowy (8,1 ml, 0,113 mola). Mieszaninę reakcyjną oziębia się w łaźni lodowej i następnie dodaje cyjanoborowodorek sodowy (l,3g, 20,3 milimola), po czym wartość pH doprowadza się do 5 i całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy.
Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza w 1 molowym roztworze węglanu sodowego i następnie dwukrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe przemywa się solanką, suszy (Na2SO4), sączy i ropuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina 7% octanu etylu z heksanem) i uzyskuje 3,75g (wydajność 97%) związku tytułowego w postaci klarownego oleju. [a]21D = -82,5° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 343 (29%).
Chlorowodorek uzyskuje się za pomocą rozpuszczenia zasady w eterze dietylowym i wkroplenia nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Otrzymaną sól krystalizuje się z mieszaniny etanol-eter dietylowy i uzyskuje ciało stałe o barwie białej i temperaturze topnienia 177-9°C.
c) (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-propyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-8-bromo-3-(N-izopropylo-N-propyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran
178 840 (2,3 g, 6,72 milimola) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (25 ml) i oziębia do temperatury -78°C. Do takiego roztworu wkrapla się 1,6 molowy roztwór n-BuLi (4,83 ml, 7,73 milimoli) i miesza w temperaturze -78°C w czasie 1 godziny. W czasie 20-30 minut wkrapla się N-fluoroimid kwasu benzenosulfonowego (2,55g, 806 milimoli) rozpuszczony w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) i całość miesza się w temperaturze -78°C w czasie 4 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 1 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, następnie 3 ml roztworu zawierającego 2g chlorowodorku hydroksyloaminy i 8g węglanu sodowego w 100 ml wody, po czym pozostawia mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury pokojowej. Do całości dodaje się 2 molowy roztwór amoniaku i dwukrotnie ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa solanką, suszy (Na2SO4), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując surowy produkt. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform) i uzyskuje l,0g (wydajność 53%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju. [a]21D = -89,2° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 281 (32%).
Chlorowodorek wytwarza się za pomocą rozpuszczenia czystej zasady w eterze dietylowym i wkroplenia nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru w celu uzyskania ciała stałego o barwie białej (spiekanie w temperaturze 80°C).
d) (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-propyloamino)-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l -benzopiran.
Chlorowodorek (R)-8-fluoro-3-(Ń-izopropylo-N-propyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro2H-l-benzopiranu (l,03g, 3,24 milimola) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (30 ml) i oziębia do temperatury -40°C. Do roztworu wkrapla się BBr3 (0,77 ml, 8,1 milimola), rozpuszczony w chlorku metylenu (5 ml). Usuwa się łaźnię chłodzącą i po trzech godzinach utrzymywania w temperaturze pokojowej reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę lodu i 2 molowego roztworu amoniaku, po czym dwukrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4), sączy i z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymuje surową pozostałość. Pozostałość tę poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina 20% octanu etylu i heksanu) otrzymując 0,84g (wydajność 97%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju. [a]21 D = -94,2° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 267 (26%).
Chlorowodorek otrzymuje się za pomocą rozpuszczenia surowej zasady w eterze dietylowym i wkroplenia nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Sól krystalizuje się z mieszaniny chloroform/eter dietylowy/octan etylu i uzyskuje ciało stałe o barwie białej i temperaturze topnienia 220-2°C.
e) (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-propyloamino)-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-propyloamino)-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (0,71g, 2,66 milimoli) i kolidynę (0,49 ml, 3,72 milimola) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml) i oziębia do temperatury -40°C. Wkrapla się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,54 ml, 3,23 milimola) i pozostawia mieszaninę do ogrzania w temperaturze otoczenia i po doprowadzeniu do temperatury 0°C reakcję przerywa się. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy (MgSO4), sączy, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje surową pozostałość. Pozostałość tę poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu) i uzyskuje 0,82g (wydajność 77%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju. [a]21D = -85,5° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 399 (6%).
Przykład I.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-N-metylokarbamoilo-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran.
a) (R)-3-N-cyklopentyloamino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (l,5g, 7,6 milimoli), kwas octowy (0,45g, 7,6 milimoli) oraz cyklopentanon (2,5g, 3 milimole) rozpuszcza się w 30 ml metanolu. W czasie mieszania porcjami w czasie kilku minut dodaje się cyjanoborowodorek sodowy (0,8g, 13 milimoli). Mieszanie kontynuuje się w czasie 2 godzin. Próbkę poddaje się
178 840 analizie metodą chromatografii gazowej (GC) i stwierdza obecność 100% nowego produktu. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i do pozostałości dodaje wodę, 2 molowy roztwór amoniaku i octan etylu. Oddziela się warstwę organiczną i przemywa ją wodą. Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje l,3g (wydajność 64%) bezbarwnego oleju. Metoda GC/MS wykazuje obecność piku masowego 265, co potwierdza obecność związku tytułowego.
b) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
(R)-3-N-cyklopentyloamino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (l,3g, 5 milimoli), kwas octowy (0,3g, 5 milimoli) i aldehyd propionowy (l,5g, 25 milimoli) rozpuszcza się w 30 ml metanolu. Całość miesza się w czasie kilku minut porcjami dodaje się cyjanoborowodorek sodowy (0,8g, 13 milimoli). Całość miesza się w czasie 3 godzin, po czym za pomocą chromatografii gazowej wykonuje analizę próbki mieszaniny reakcyjnej. Stwierdza się obecność 100% nowego produktu. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i dodaje wodę, 2 molowy roztwór amoniaku i octan etylu. Oddziela się warstwę organiczną suszy nad Na2SO4 i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując Ig (wydajność 65%) bezbarwnego oleju. Analiza metodą GC/MS wykazuje obecność piku molowego 307, co potwierdza obecność związku tytułowego.
c) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran (Ig, 5 milimoli) rozpuszcza się w 25 ml chlorku metylenu. W celu utworzenia chlorowodorku dodaje się nadmiar eterowego roztworu chlorowodoru. Przygotowuje się roztwór BBr3 (4g, 15 milimoli) w 10 ml chlorku metylenu i w czasie 10 minut, podczas mieszania na łaźni lodowej wkrapla go do roztworu chlorowodorku. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuuje w czasie 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny wody z lodem i alkalizuje za pomocą dodawania amoniaku. Oddziela się warstwę organiczną suszy nad Na2SO4 i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując olej o barwie ciemnobrązowej. Produkt poddąje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina eteru diizopropylowego i heksanu w stosunku 1:1), otrzymując l,lg bezbarwnego oleju. Z uzyskanej zasady otrzymuje się chlorowodorek przy użyciu eterowego roztworu chlorowodoru, po czym krystalizuje go z acetonitrylu uzyskując 0,85g (wydajność 52%) produktu o temperaturze topnienia 220-221°C.
d) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran (0,7g, 3 milimoli) rozpuszcza się w 25 ml chlorku metylenu i dodaje trietyloaminę (0,3g, 3 milimole). W czasie 10 minut w temperaturze -20°C wkrapla się roztwór bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego (Ig, 4 milimole) w 5 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuuje się w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę wody i lodą po czym wartość pH doprowadza do 8 za pomocą amoniaku i ekstrahuje eterem. Oddziela się warstwę organiczną suszy nad Na2SO4 i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje olej o barwie brązowej. Produkt poddąje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina chlorku metylenu i heksanu w stosunku 1:3) i otrzymuje 0,5g (wydajność 44%) bezbarwnego oleju. Analizę wykonuje się metodą GC/MS i uzyskuje pik molowy 425, który potwierdza obecność związku tytułowego.
e) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-N-metylokarbamoilo-3,4-dihydro2H-1-benzopiran.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-l-benzopiran (0,5 g, 1 milimol) rozpuszcza się w 15 ml 1,4-dioksanu. Dodaje się octan palladu Π (10 mg), l,3-bis(difenylofosfino)propanu (20 mg) i metyloaminę (0,15 g, 5 milimoli) i całość miesza w atmosferze tlenku węgla w czasie nocy w temperaturze 70°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: eter dietylowy i heksan w stosunku 1:3) uzyskuje się końcowy związek w postaci bezbarwnego
178 840 oleju. Przekształca się go w chlorowodorek i uzyskuje 0,24 g (wydajność 65%) krystalicznego ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 180°C .
Przykład Π.
(R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
a) (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5karboksylan metylu (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-trifluorometąnosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-l -benzopiran (2,4 g, 6,0 milimoli), trietyloamina (1,3 g, 12,9 milimoli), 1,3bis(difenylofosfino)propan (48 mg, ilość katalityczna) oraz mieszaninę N,N-dimetyloformamidu i metanolu (30 ml w stosunku 3:1) miesza się w trój szyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml. Kolbę dwukrotnie przepłukuje się tlenkiem węgla. Całość miesza się w temperaturze 70°C w czasie 7,5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w mieszaninie eteru dietylowego i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Rozdziela się warstwy i wodną ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje surowy produkt, który oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina heksanu i octanu etylu w stosunku 9:1) uzyskując 1,3 g związku tytułowego (wydajność 71%).
b) (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
(R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5karboksylan metylu (1,3 g, 4,2 milimoli) i wodorotlenek potasu (0,52 g, 8,4 milimoli) miesza się w metanolu (6 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2,5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i roztwór zakwasza za pomocą dodawania 2 molowego kwasu solnego. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku tionylu (30 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2,5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i ponownie rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem (postępowanie takie powtarza się trzykrotnie w celu usunięcia nadmiaru chlorku tionylu). Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym (50 ml). Roztwór oziębia się do temperatury -30°C i następnie przepuszcza gazowy amoniak. Dodaje się wodę, rozdziela warstwy i wodną ekstrahuje eterem. Połączone warstwy eterowe suszy się (K2CO3), pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje surowy produkt, który oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina octanu etylu i heksanu w stosunku 1:1) i uzyskuje 1,0 g związku tytułowego (wydajność 80%). Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan uzyskuje się krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 139 - 140°Ć.
Przykład III.
(R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
a) (R)-8-fluoro-5-metoksy-3-[N-(4-metoksybenzylideno)-amino]-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
(R)-3“amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (7,85 g, 39,8 milimoli), 4-metoksybenzaldehyd (5,42 g, 39,8 milimoli), bezwodny węglan potasowy (10,1 g) i absolutny etanol (200 ml) miesza się w czasie nocy w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje eter (500 ml). Miesza się w czasie 15 minut i odsącza sól, z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje ciało stałe o barwie prawie białej (12,4 g). Po krystalizacji w mieszaniny eteru diizopropylowego i heksanu uzyskuje się 10,8 g (wydajność 86%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych igieł o temperaturze topnienia 96,8 - 97,3°C. [a] d = +20,1° (c = 1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 315 (58%).
178 840
b) (R)-8-fluoro-3-hydroksyloamino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l -benzopiran.
Kwas 3-chloronadbenzoesowy (85%, 7,6g, 37,6 milimoli) porcjami dodaje się do mieszanego i oziębionego do temperatury +4°C roztworu (R)-8-fluoro-5-metoksy-3-[N-(4metoksybenzylideno)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopiranu (10,8g, 34 milimoli) w chlorku metylenu (65 ml). Całość miesza się w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Odsącza się osad kwasu 3-chlorobenzoesowego i z klarownego przesączu o barwie żółtej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Olejową pozostałość umieszcza się w roztworze chlorowodorku hydroksyloaminy (2,83g, 40,8 milimoli) w bezwodnym metanolu (60 ml), po czym całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i uzyskuje gęsty olej o barwie pomarańczowej. Do tego oleju dodaje się wodę, wartość pH doprowadza do 8-9 za pomocą nasyconego wodnego roztworu węglanu sodowego i przemywa eterem (trzykrotnie po 150 ml). Łączy się warstwy organiczne, przemywa solanką, suszy (NaiSOj), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina octanu etylu i heksanu w stosunku 15:50). Otrzymuje się produkt zanieczyszczony, który ponownie poddaje się chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina etanolu i chloroformu w stosunku 1:99) i uzyskuje 6,45g (wydajność 89%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego ciała krystalicznego o temperaturze topnienia 111-113°C. [a]21 D=+66,4° (c = 1,3, chloroform). GC-MS (70eV) M = 213 (56%).
c) (R)-3-IIIrz. butyloamino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-8-fluoro-3-hydroksyloamino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l -benzopiran (6,30g, 29,6 milimoli), bezwodny siarczan sodowy (20g) i aceton (500 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w czasie 4 dni, dotąd aż za pomocą chromatografii cienkowarstwowej uzyska się wynik o zakończeniu reakcji. Odsącza się sól, do przesączu dodaje eter (300 ml) i roztwór zawierający jeszcze pewne ilości drobno zawieszonej soli sączy przez porowaty sączek szklany (rozmiar 4). Z klarownego przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Dodaje się wysuszony (sitami molekularnymi 3A) benzen (50 ml), po czym rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem (pod koniec przy pomocy pompy). Szklista pozostałość rozpuszcza się w osuszonym (sitami molekularnymi 3A) benzenie (150 ml) w atmosferze azotu i roztwór oziębia do temperatury +4°C przy pomocy łaźni lodowej. Do mieszanego roztworu dodaje się MeMgBr w eterze dietylowym (3 molowy roztwór, 32,0 ml, 96 milimoli) z taką szybkością aby wewnętrzna temperatura utrzymywała się na poziomie niższym niż +5°C (reakcja egzotermiczna). Po zakończeniu dodawania (30 minut) całość miesza się w temperaturze +4°C w czasie 0,5 godziny. Usuwa się łaźnię chłodzącą i po upływie 15 minut roztwór wylewa się na mieszaninę nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i lodu (łącznie 300 ml). Mieszaninę trzykrotnie przemywa się po 150 ml eteru. Łączy się warstwy organiczne, przemywa je solanką, suszy (Ńa2SO4), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Przeprowadza się chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym [eluent: octan etylu (2 i 10%) w chloroformie] i uzyskuje 2,9g pochodnej Illrz.-butylohydroksyloaminy. Pochodną tę rozpuszcza się w dwusiarczku węgla (100 ml) w atmosferze azotu i roztwór miesza w temperaturze pokojowej w czasie 4,5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje olej o barwie pomarańczowej. Dodaje się aceton (około 50 ml) i roztwór miesza w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej (w celu wytrącenia siarki pierwiastkowej), następnie sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując produkt w postaci oleju. Przeprowadza się chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym [eluent: octan etylu (10 do 25%) w heksanie] i uzyskuje 2,34g (całkowita wydajność 31%) związku tytułowego w postaci oleju o barwie żółtej.
[a]21 D= -82,8° (c = 1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 253 (53%).
d) (R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
(R)-3-IIIrz.butyloamino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l -benzopiran (2,20g, 8,7 milimoli), bromek allilu (7,5 ml, 87 milimoli), drobno zmielony bezwodny węglan potasowy (6,0g, 43 milimoli) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (6,0 ml) miesza się w atmosferze azotu
178 840 w temperaturze 65°C. Po upływie 70 godzin wykonuje się analizę metodą chromatografii gazowej, która wykazuje częściowe przereagowanie substancji wyjściowej (67% produktu w porównaniu z 30% substancji wyjściowej). Reakcję przerywa się na tym etapie. Sól odsącza się, przemywa niewielką ilością Ν,Ν-dimetyloformamidu i z klarownego przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik. Do olejowej pozostałości dodaje się nasycony wodny roztwór węglanu sodowego i przemywa eterem dietylowym (czterokrotnie po 70 ml). Łączy się warstwy organiczne, przemywa solanką, suszy(MgSO4), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Przeprowadza się chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym [eluent: aceton (2 do 15%) w heksanie] i uzyskuje 0,80 g substancji wyjściowej oraz l,47g (wydajność 87% przy uwzględnieniu zawracanej substancji wyjściowej) allilowanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
[a]21 D= -77,6° (c = 0,8, chloroform). GC-MS (70eV) M = 293 (40%).
Allilowany produkt (l,30g) miesza się N,N-dimetyloformamidem (50 ml) i 5% rodem osadzonym na tlenku glinu (0,090g) i poddaje wodorolizie pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze otoczenia (21 °Ć). W czasie 5 godzin reakcja ulega zakończeniu, co stwierdza się metodą chromatografii gazowej i metodą chromatografii cienkowarstwowej. Odsącza się katalizator przez zastosowanie warstwy celitu, sączek przemywa się niewielkimi porcjami Ν,Νdimetyloformamidu i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym [eluent: octan etylu (0 do 3%) w chlorku metylenu i uzyskuje l,27g (wydajność 97%) zredukowanego związku.
GC-MS (70eV) M = 295 (28%). [a]21 D (zasada) = -83,4° (c = 0,9, chloroform).
Zasadę rozpuszcza się w bezwodnym eterze dietylowym, roztwór oziębia w łaźni lodowej i w czasie mieszania dodaje nadmiar roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Otrzymaną sól odsącza się, przemywa bezwodnym eterem dietylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, uzyskując l,39g (wydajność 98%) tytułowego związku w postaci krystalicznej o barwie białej i temperaturze topnienia 175-176°C.
e) (R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
Chlorowodorek (R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro2H-l-benzopiranu (l,3g, 3,9 milimola) w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml) w atmosferze azotu oziębia się w łaźni z suchego lodu i etanolu do temperatury -50°C. Do mieszanego, powyższego roztworu w czasie 1 minuty dodaje się trójbromek boru (0,75 ml, 7,8 milimola). Reakcja zostaje zakończona w czasie 5 minut po dodaniu trójbromku boru i zamienia się w łaźnię z suchym lodem na łaźnię lodową (temperatura +4°C). Całość miesza się w tej temperaturze w czasie 4 godzin, po czym roztwór wylewa się na lód (1 OOg) i dodaje stały wodorowęglan sodowy w celu doprowadzenia wartości pH do 8-9. Po stopieniu lodu mieszaninę ekstrahuje się eterem (czterokrotnie po 75 ml). Łączy się ekstrakty eterowe, przemywa solanką, suszy (Na2SO4), sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,1 g, (wydajność 96%) związku tytułowego w postaci oleju o barwie jasnożółtej. [a]21 d = -91,7° (c = 1,0, chloroform). GC-MS (70eV) M - 281 (6%).
f) (R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-(N-IHrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran (l,0g, 3,6 milimola) i 2,4,6-kolidynę (0,52 ml, 3,9 milimola) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml) i oziębia do temperatury -30°C. Bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,66 ml, 3,9 milimola) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) i wkrapla w czasie 20 minut. Pozwala się aby mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury otoczenia, po czym obniża się temperaturę do 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się eterem (dwukrotnie po 40 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię rzutową [eluent: octan etylu - heksan w stosunku 3:97] i uzyskuje l,40g (wydajność 95%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
178 840
[a]21 D= -73,7° (c = 1,1, chloroform). GC-MS (70eV) M+413 (1%).
g) (R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5karboksylan metylu.
(R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-l-benzopiran (l,4g, 3,3 milimola) i Metyloaminę (1,0 ml, 7,4 milimola) rozpuszcza się w mieszaninie Ν,Ν-dimetyloformamidu i metanolu w stosunku 6:2 (30 ml), odgazowuje i wprowadza tlenek węgla (postępowanie odgazowania przeprowadza się czterokrotnie). W naczyniu reakcyjnym utrzymuje się nieznaczne nadciśnienie tlenku węgla. Dodaje się octan palladu (Π) (0,030g) i 1,3-bis(difenylofosfino)propan (0,060g), po czym mieszaninę reakcyjną odgazowuje się i ponownie wprowadza tlenek węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 70°C (temperatura łaźni olejowej, w atmosferze tlenku azotu i silnie miesza w czasie 12 godzin. Za pomocą chromatografii gazowej stwierdza się niecałkowity przebieg reakcji (68% produktu i 21% substancji wyjściowej), roztwór oziębia się i sączy przez warstwę celitu. Dodaje się następną porcję octanu palladu (Π) (0,030g) i l,3-bis(difenylofosfino)propanu (0,060g) i reakcję kontynuuje sposobem opisanym powyżej. Po upływie 3 godzin za pomocą chromatografii gazowej stwierdza się, że stosunek produktu do substratu uległ nieznacznej poprawie (77% w porównaniu z 12%). Pozwala się aby temperatura reakcji zmniejszyła się. Następnego dnia rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej o barwie czerwonobrązowej umieszcza się w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie po 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy (MgSO^, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy ester. Surowy produkt poddaje się chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym [eluent: octan etylu (15 i 30%) w heksanie] i uzyskuje 0,178g substancji wyjściowej i 0,842g (wydajność 89%, po uwzględnieniu zawracanej substancji wyjściowej) związku tytułowego w postaci klarownego oleju. [a]21D= -121,1° (c = 0,9, chloroform). GC-MS (70eV) M = 323 (14%).
h) (R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
(R)-3-(N-JIIrz.butylo-N-n-propylo)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5-karboksylan metylu (0,84g, 2,6 milimola) metanol (10 ml) i 1,7 molowy wodny roztwór wodorotlenku sodowego (3,0 ml, 5,2 milimola) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 godzin. Klarowny roztwór oziębia się, oddestylowuje metanol i wodną pozostałość dwukrotnie przemywa mieszaniną eter: heksan w stosunku 1:1, po czym zakwasza za pomocą 2 molowego kwasu solnego (pH najwyżej 2). Wodę oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałą sól suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C w czasie 2 godzin. Dodaje się bezwodny chlorek metylenu (20 ml) i chlorek tionylu (3,0 ml, 41 milimoli), po czym mieszaninę w atmosferze azotu, ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 11 godzin. Oddestylowuje się lotne składniki mieszaniny, dodaje bezwodny chlorek metylenu i ponownie oddestylowuje. Ponownie dodaje się bezwodny chlorek metylenu i oddestylowuje go. Surowy chlorek kwasowy rozpuszcza się (zawiesza) w bezwodnym chlorku metylenu (50 ml) i wkrapła do mieszanego stężonego wodnego roztworu amoniaku (40 ml) oziębionego w łaźni z lodem. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia, oddziela warstwę organiczną, zaś wodną przemywa chlorkiem metylenu (100 ml) i eterem (50 ml). Łączy się warstwy organiczne, suszy (MgSO4), sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje surowy amid. Przeprowadza się chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina octanu etylu i heksanu w stosunku 4:5) i uzyskuje 0,73g (wydajność 91%) amidu kwasu (R)-3-(NIIIrz.butylo-N-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-l -benzopirano-5-karboksylowego w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 70-75°C.
[a]21D= -132,4° (c = 1,0, chloroform). GC-MS (70eV) M = 308 (3%).
Zasadę rozpuszcza się w bezwodnym eterze, roztwór oziębia w łaźni z suchym lodem (temperatura -20°C) i do mieszanego roztworu dodaje nadmiar eterowego roztworu chlorowodoru. Odsącza się sól, przemywa bezwodnym eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, uzyskując 0,78g (wydajność 96%) chlorowodorku w postaci krystalicznej o barwie białej. Produkt ten spieka się w temperaturze 120°C.
178 840
Przykład IV.
(R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
a) (R)-3-(N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran i (R)3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
(R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (l,67g, 8,47 milimola) rozpuszcza się w bezwodnym metanolu (20 ml) i do tego roztworu dodaj e się cyklobutanon (5,0g, 71,3 milimola). Mieszaninę reakcyjną oziębia się w łaźni z lodem, dodaje cyjanoborowodorek sodowy (0,96g, 15,3 milimoli) i mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Po upływie 24 godzin wartość pH doprowadza się do 4-5 za pomocą kwasu octowego i całość miesza w czasie następnego dnia. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza w 2 molowym roztworze amoniaku i następnie trzykrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe suszy się (NajSOą), sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 15% octan etylu w heksanie dla zbierania produktu dialkilowanego i octan etylu dla produktu monoalkilowanego) i uzyskuje 1,0lg (wydajność 48%) tytułowego związku monoalkilowanego w postaci klarownego oleju [GC-MS (70eV) M = 251 (6%)], oraz 0,71g (wydajność 27%) tytułowego związku dialkilowanego w postaci klarownego oleju.
[a]21D~ -101,0° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 305 (3%).
b) (R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
Chlorowodorek (R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H1-benzopiranu (0,77g, 2,26 milimoli) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (20 ml) i oziębia do temperatury -40°C. Do roztworu wkrapla się BBrs (0,54 ml, 5,7 milimoli) ropuszczonego w bezwodnym chlorku metylenu (3 ml). Usuwa się łaźnię oziębiającą i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę lodu i 2 molowego roztworu amoniaku i dwukrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwy eterowe łączy się, suszy (MgSOą), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surową pozostałość.
Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 50% octanu etylu w heksanie) i uzyskuje 0,58g (wydajność 89%) tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 170-2°Ć.
[a]21 D= -114,4° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 291 (2%).
c) (R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
(R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (0,59g, 2,02 milimola) i kolidynę (0,37 ml, 2,8 milimola) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml) i oziębia do temperatury -40°C. Wkrapla się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,41 ml, 2,4 milimole) i pozostawia do ogrzania w temperaturze pokojowej, przy czym po doprowadzeniu do temperatury 0°C reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy (MgSOą), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, uzyskując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu) i uzyskuje 0,84g (wydajność 99%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju. [a]21D= -90,9° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 423 (3%).
(R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5-karboksylan metylu.
(R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4-dihydro2H-l-brenzopiran (0,82g, 1,94 milimoli) rozpuszcza się w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu i metanolu w stosunku 6:2 (15 ml) i odgazowuje, a następnie napełnia tlenkiem węgla (postępowanie to przeprowadza się trzykrotnie). Stosuje się nieznaczne nadciśnienie tlenku węgla i dodaje octan palladu (Π) (14 mg), l,3-bis(difenylofosfino)propan (25 mg) i trietyloaminę (0,60 ml, 4,3 milimoli), po czym mieszaninę reakcyjną odgazowuje się i ponownie poddaje działaniu tlenku węgla. W atmosferze tlenku węgla mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 70°C przy silnym mieszaniu w czasie 5,5 godzin.
178 840
Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do oziębienia i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszcza się w 2 molowym roztworze amoniaku i następnie dwukrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe łączy się i suszy (MgSO4), sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 12,5% octanu etylu w heksanie) i uzyskuje 501 mg (wydajność 78%) związku tytułowego w postaci klarownego oleju. [a]2,D= -138,2° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 333 (4%).
e) (R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-(N,N-dicyldobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5-karboksylan metylu (490 mg, 1,47 milimoli) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 6 molowym kwasem solnym (20 ml) w czasie 3,5 godzin. Roztwór oziębia się, całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje bezwodny toluen, po czym rozpuszczalnik ponownie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (postępowanie to powtarza się czterokrotnie). Do otrzymanego ciała stałego o barwie białej dodaje się chlorek tionylu (15 ml) i całość miesza w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje bezwodny toluen i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszcza się w chlorku metylenu (20 ml) i wkrapla do oziębionego w łaźni lodowej stężonego roztworu amoniaku (20 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Oddziela się warstwę organiczną zaś wodną trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Łączy się warstwy organiczne, suszy (MgSO4), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu) i uzyskuje 430 mg (wydajność 92%) ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 141,2 -142,2°C.
[a]21 D= -151,5° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 318 (3%).
Chlorowodorek przygotowuje się za pomocą rozpuszczenia surowej zasady w eterze i wkroplenia nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Sól przemywa się eterem dietylowym i uzyskuje się ciało stałe o barwie białej, które spieka się w temperaturze 120°C.
Przykład V.
(R)-3 -(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5 -karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 benzopiran.
a) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
(R)-3-(N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (l,01g, 4,02 milimoli) rozpuszcza się w bezwodnym metanolu (20 ml) i dodaje aldehyd n-propionowy (3,0 ml, 40,2 milimoli). Po czasie 1 godziny mieszaninę reakcyjną oziębia się w łaźni z lodem i dodaje cyjanoborowodorek sodowy (0,46g, 7,24 milimoli), wartość pH doprowadza się do 4-5 za pomocą kwasu octowego i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie trzech dni(weekend). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza w 2 molowym roztworze amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe suszy się (MgSOi), sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 11% octanu etylu w heksanie) i uzyskuje 0,95g (wydajność 80%) związku tytułowego w postaci klarownego oleju.
[α]2 V -95,4° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 293 (1%).
b) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
Chlorowodorek (R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro2H-l-benzopiranu (l,0g, 3,03 milimoli) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml) i oziębia do temperatury -40°C. Do roztworu wkrapla się BBr3 (0,72 ml, 7,6 milimoli) rozpuszczony w bezwodnym chlorku metylenu (4 ml). Usuwa się łaźnię chłodzącą i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę lodu i 2 molowego roztworu amoniaku, po czym oddziela warstwę organiczną. Warstwę wodną dwukrotnie ekrtahuje
178 840 się chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSOfy sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość.
Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 25% octanu etylu i w heksanie, a następnie 50% octanu etylu w heksanie) uzyskując 0,83g (wydajność 98%) tytułowego związku w postaci gumy.
[a]21 D= -80,5° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 279 (0,2%).
c) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran (0,80g, 2,86 milimoli) i kolidynę (0,53 ml, 4,0 milimoli) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (30 ml) i oziębia do temperatury -40°C. Wkrapla się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,60 ml, 3,6 milimoli) i pozostawia do ogrzania do temperatury otoczenia. Po ogrzaniu do temperatury 0°C reakcję przerywa się. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną dwukrotnie ekrtahuje się chlorkiem metylenu, organiczne warstwy łączy, suszy (MgSO4), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surową pozostałość.
Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu) i uzyskuje 1,01 g (wydajność 86%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju.
[α]Λ 0= -78,6° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 411 (1%).
d) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5-karboksylan metylu.
(R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-l-benzopiran (l,00g, 2,43 milimoli) rozpuszcza się w mieszaninie N,Ndimetyloformamidu i metanolu w stosunku 6:2 (20 ml), odgazowuje i wypełnia tlenkiem węgla (trzykrotnie). Stosując nieznaczne nadciśnienie tlenku węgla, dodaje się octan palladu (Π) (18 mg), l,3-bis(difenylofosfino)propan (25 mg) i trietyloaminę (0,75 ml, 5,3 milimoli), po czym mieszaninę reakcyjną odgazowuje i ponownie poddaje działaniu tlenku węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 70°C w atmosferze tlenku węgla, przy silnym mieszaniu w czasie 6 godzin.
Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do oziębienia i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszcza się w 2 molowym roztworze amoniaku i dwukrotnie ekstrahuje eterem dietyłowym. Ekstrakty eterowe łączy się, suszy (MgSO4), sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 15% octanu etylu w heksanie) i uzyskuje 0,73 mg (wydajność 94%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju. [a]21D= -130,1° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 321 (2%).
e) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
(R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5karboksylan metylu (0,71 mg, 2,21 milimoli) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 6 molowym kwasem solnym (30 ml) w czasie 3,5 godzin. Roztwór oziębia się, całkowicie oddestylowuje z niego rozpuszczalnik i dodaje bezwodny toluen, po czym oddestylowuje go pod zmniejszonym ciśnieniem (czterokrotnie).
Do ciała stałego o barwie białej dodaje się chlorek tionylu (20 ml) i roztwór miesza w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje bezwodny toluen i oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Chlorek kwasowy rozpuszcza się w chlorku metylenu (30 ml) i wkrapla do oziębionego w łaźni lodowej, stężonego roztworu amoniaku (30 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 40 minut. Oddziela się warstwę chlorku metylenu i warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4), sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskuje surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu) i uzyskuje 622 mg (wydajność 92%) półkrystalicznego ciała stałego o barwie białej. Część krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu i uzyskuje pierzasty osad o barwie białej i temperaturze topnienia 107-9°C.
[a]21 D- -133,0° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 306 (0,5%).
178 840
Chlorowodorek przygotowuje się za pomocą rozpuszczenia surowej zasady w eterze i wkroplenia nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Sól przemywa się eterem dietylowym i uzyskuje się ciało stałe o barwie białej, które spieka się w temperaturze 120°C.
Przykład VI.
(R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H1 -benzopiran.
a) (R)-8-fluoro-3-(N-izopropyloamino)- -5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran (l,62g, 8,21 milimoli) rozpuszcza się w bezwodnym metanolu (20 ml) i dodaje aceton (6,0 ml, 82,1 milimoli). Całość oziębia się w łaźni z lodem, dodaje cyjanoborowodorek sodowy (0,92g, 14,8 milimoli), wartość pH doprowadza się do 4-5 za pomocą kwasu octowego i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza w 2 molowym roztworze amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Łączy się ekstrakty eterowe, suszy (MgSO4), sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surową pozostałość, którą stosuje się w następnej reakcji.
GC-MS (70eV) M = 239 (81%).
b) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropylo)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-8-fluoro-3-(N-izopropyloamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l -benzopiran (1,96g, 8,19 milimoli) rozpuszcza się w bezwodnym metanolu (20 ml), po czym do otrzymanego roztworu dodaje cyklobutanon (6,1 ml, 81,9 milimoli). Mieszaninę reakcyjną oziębia się w łaźni z lodem i dodaje cyjanoborowodorek sodowy (2,0 g, 16,4 milimoli), po czym wartość pH doprowadza do 4-5 za pomocą kwasu octowego, dodaje się sita molekularne 3A i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Po upływie 24 godzin wartość pH doprowadza się do 4-5 i całość miesza w czasie dalszych 3 dni. Sączy się, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszcza w 2 molowym roztworze amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe suszy się (MgSOJ, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 10% octanu etylu w heksanie) i uzyskuje l,60g (wydajność 77%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju.
[a]21D= -95,1° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 293 (3%).
c) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
Chlorowodorek (R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro2H-l-benzopiranu (l,76g, 5,34 milimoli) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (45 ml) i oziębia do temperatury -40°C. Do tego roztworu wkrapla się BBra (1,3 ml, 13,4 milimoli) rozpuszczonego w bezwodnym chlorku metylenu (7 ml). Usuwa się łaźnię oziębiającą i miesza w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na mieszaninę lodu i 2 molowego roztworu amoniaku, oddziela warstwę organiczną, zaś wodną dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Łączy się warstwy organiczne, suszy (MgSO4), sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość.
Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina 30% octanu etylu w heksanie) i uzyskuje l,46g (wydajność 98%) tytułowego związku w postaci gumy. [a]21 D= -95,7° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M - 279 (0,7%).
Chlorowodorek otrzymuje się za pomocą rozpuszczenia czystej zasady w eterze i wkroplenia eterowego roztworu chlorowodoru. Sól przemywa się eterem dietylowym i uzyskuje ciało stałe o barwie białej, które spieka się w temperaturze 120°C.
d) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3 -(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)- 8-fluoro-5 -hydroksy-3,4-dihydro-2H-1 benzopiran (l,36g, 4,87 milimoli) i kolidynę (0,90 ml, 6,8 milimoli) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (50 ml) i oziębia do temperatury -40°C. Wkrapla się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (1,05 ml, 6,1 milimoli), pozwala się aby temperatura mieszaniny reakcyjnej podnosiła się do temperatury otoczenia, przy czym przerywa się reakcję
178 840 w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodną warstwę dwukrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone ekstrakty suszy się (MgSO4), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 70% heksanu w chlorku metylenu) i otrzymuje l,67g (wydajność 83%) tytułowego związku w postaci oleju o barwie jasnożółtej. [a]21 D= -86,8° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 411 (0,3%).
e) (R)-3 -(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopirano5-karboksylan metylu.
(R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-l-benzopiran (l,65g, 4,01 milimoli) rozpuszcza się w mieszaninie N,Ndimetyloformamidu z metanolem w stosunku 6:2 (30 ml) i odgazowuje, po czym wypełnia tlenkiem węgla (postępowanie takie powtarza się trzykrotnie). Przy nieznacznym nadciśnieniu tlenku węgla dodaje się octan palladu (U) (30 mg), l,3-bis(difenylofosfmo)propan (55 mg) i trietyloaminę (1,25 ml, 8,8 milimoli), mieszaninę reakcyjną odgazowuje się i ponownie wypełnia tlenkiem węgla. Całość ogrzewa się w temperaturze 70°C w atmosferze tlenku węgla, przy silnym mieszaniu w czasie 6 godzin.
Pozwala się obniżyć temperaturze mieszaniny reakcyjnej i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość umieszcza się w 2 molowym roztworze amoniaku i dwukrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwy organiczne łączy się i suszy (MgSO4), po czym sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: 8% octanu etylu w heksanie) i uzyskuje 1,18 mg (wydajność 92%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju.
[a]2 d= -139,1° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 321 (3%).
f) (R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
(R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5karboksylan metylu (1,16 mg, 3,61 milimoli) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 6 molowym kwasem solnym (30 ml) w czasie 3,5 godzin. Roztwór oziębia się, pod zmniejszonym ciśnieniem całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik, dodaje bezwodny toluen i ponownie oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, postępowanie takie powtarza się czterokrotnie. Do otrzymanego ciała stałego w postaci gumy o barwie białej dodaje się chlorek tionylu (35 ml) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje bezwodny toluen i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Chlorek kwasowy rozpuszcza się w chlorku metylenu (50 ml) i wkrapla do oziębionego w łaźni lodowej, stężonego roztworu amoniaku (50 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 40 minut. Oddziela się warstwę organiczną zaś wodną trzykrotnie przemywa chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne łączy się, suszy (MgSO4), sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surową pozostałość. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu) i uzyskuje l,06g (wydajność 95%) produktu w postaci piany o barwie białej. Produkt ten krystalizuje się z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu i uzyskuje ciało stałe o barwie białej i temperaturze topnienia 127,8 - 128,4°C.
[a]21 D= -143,0° (c = 0,1, chloroform). GC-MS (70eV) M = 306 (0,3%).
Chlorowodorek uzyskuje się za pomocą rozpuszczenia czystej zasady w eterze i wkroplenia nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Sól przemywa się eterem dietylowym i uzyskuje ciało stałe o barwie białej i temperaturze spiekania 120°C.
Przykład VII.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
178 840
a) (R)-3-(N-cyklopentyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
Do roztworu (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiranu (2,5g, 12 milimoli), cyklopentanonu (3,3g, 36 milimoli) i kwasu octowego (0,7g, 12 milimoli) w metanolu (25 ml) porcjami w temperaturze pokojowej dodaje się cyjanoborowodorek sodowy (2,5g, 40 milimoli). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy i z ilościową wydajnością uzyskuje tytułowy związek. GC/MS (70eV) M = 265 (30%).
b) (R)-3 -(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5 -metoksy-3,4-dihydro-2H1 -benzopiran.
Do roztworu (R)-3-(N-cyklopentyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiranu w metanolu (25 ml) dodaje się aldehyd propionowy (2g, 36 milimoli) i cyjanoborowodorek sodowy (2g, 40 milimoli). Całość miesza się w czasie nocy i uzyskuje pożądany związek z wydajnością 97% według oznaczenia metodą chromatografii gazowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś pozostałość poddaje ekstrakcji uzyskując 3,7g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70eV) M = 307 (40%).
c) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
Chlorowodorek (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro2H-l-benzopiranu uzyskuje się za pomocą dodawania nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru do eterowego roztworu zasady. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 48% wodnym roztworze bromowodoru (50 ml). Całość miesza się w temperaturze 120°C w czasie 1,5 godziny. Roztwór ostrożnie zobojętnia się za pomocą dodawania stężonego roztworu amoniaku. Za pomocą ekstrakcji wydziela się olej o barwie brązowej, który sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego (eluent: octan etylu). Izoluje się tytułowy związek w postaci oleju o barwie jasnożółtej w ilości 3,7g. GC/MS (70eV) M = 293 (40%).
d) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran rozpuszcza się w eterze dietylowym (100 ml). Dodaje się trietyloaminę (3g, 30 ml) i całość oziębia do temperatury -20°C. Bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (4,2g, 15 milimoli) rozpuszcza się w eterze dietylowym (20 ml) i wkrapla w czasie 5 minut. Całość miesza się w czasie 30 minut i mieszaninę o barwie ciemnobrązowej wylewa do wody. Oddziela się warstwę organiczną. Przeprowadza się chromatografię rzutową (octan etylu jako eluent) i uzyskuje 3,7g tytułowego związku w postaci oleju o barwie żółtej (wydajność 69%). GC/MS (70eV) M = 425 (10%).
e) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopirano5-karboksylan metylu.
(R)-3 -(N -cyldopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5 -trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-l-benzopiran (3,7g, 8,7 milimoli), Ν,Ν-dimetyloformamid (50 ml), trietyloamina (2,5g, 25 milimoli), metanol (4g, 130 milimoli), octan palladu (Π) (100 mg, 0,45 milimoli), l,3-bis(difenylofosfino)propan (200 mg, 0,48 milimoli) umieszcza się w kolbie okrągłodennej. Całość miesza się w temperaturze 75°C w atmosferze tlenku węgla w czasie 4 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt poddaje chromatografii rzutowej i izoluje 2,5g (wydajność 86%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70eV) M = 335 (20%).
f) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 benzopiran.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5karboksylan metylu (l,4g, 4 milimoli) poddaje się hydrolizie (6 molowy kwas solny, ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin), po czym rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy kwas poddaje się działaniu chlorku tionylu (w temperaturze pokojowej w czasie 5 minut) w celu uzyskania chlorku kwasowego, po czym oddestylowuje się nadmiar chlorku tionylu pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje stężony roztwór amoniaku w celu utworzenia amidu. Surowy produkt izoluje się
178 840 i oczyszcza metodą chromatografii rzutowej. Chlorowodorek uzyskuje się za pomocą dodania nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru do eterowego roztworu czystej zasady i uzyskuje związek tytułowy (0,5g, wydajność 35%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 85°C (z rozkładem). [a]20D (zasada)= -91° (c = 0,2, chlorek metylenu). GC/MS (70eV) M - 320 (25%).
Przykład VHL (R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
a) (R)-3-(N-cykloheksyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
Do roztworu (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiranu (0,45g, 2,2 milimoli), cykloheksanonu (0,7g, 7,2 milimoli) i kwasu octowego (0,14g, 2,3 milimoli) w metanolu (25 ml), porcjami w temperaturze pokojowej dodaje się cyjanoborowodorek sodowy (0,5g, 8 milimoli). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy i ilościowo uzyskuje tytułowy związek. GC/MS (70eV) M = 279 (30%).
b) (R)-3 -(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)- 8 -fluoro-5 -metoksy-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
Do roztworu (R)-3-(N-cykloheksyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiranu w metanolu (25 ml) dodaje się aldehyd propionowy (l,3g, 23 milimoli) i cyjanoborowodorek sodowy (0,15g, 2,3 milimoli). Roztwór miesza się w czasie nocy i uzyskuje pożądany związek z wydajnością 97%, według chromatografii gazowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje ekstrakcji i uzyskuje 0,7g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70eV) M = 321 (40%).
c) (R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
Chlorowodorek (R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4dihydro-2H-l-benzopiranu wytwarza się za pomocą dodania nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru do eterowego roztworu zasady. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 48% wodnym roztworze bromowodoru (20 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 120°C w czasie 1,5 godziny. Roztwór ostrożnie zobojętnia się za pomocą dodawania stężonego roztworu amoniaku. Po ekstrakcji uzyskuje się olej o barwie brązowej, który sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego (stosując octan etylu jako eluent). Izoluje się tytułowy związek (0,6g) w postaci oleju o barwie jasnożółtej. GC/MS (70eV) M = 307 (40%).
d) (R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran rozpuszcza się w eterze dietylowym (30 ml), dodaje trietyloaminę (0,8g, 8 milimoli) i mieszaninę oziębia do temperatury -20°C. Do mieszaniny wkrapla się w czasie 5 minut bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,8g, 2,8 milimoli) rozpuszczony w eterze dietylowym (10 ml). Całość miesza się w czasie 30 minut i mieszaninę o barwie ciemnobrązowej wylewa do wody. Oddziela się warstwę organiczną. Przeprowadza się oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (eluent: mieszanina octanu etylu i heksanu w stosunku 1:1) i uzyskuje związek tytułowy w postaci oleju o barwie żółtej. GC/MS (70eV) M = 439 (20%).
e) (R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopirano-5karboksylan metylu.
(R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-l-benzopiran (0,8g, 1,8 milimoli) (4), N,N-dimetyloformamid (30 ml), trietyloamina (0,5g, 5 milimoli), metanol (0,8g, 13 milimoli), octan palladu (II) (13 mg, 0,14 milimoli) i l,3-bis(difenylofosfino)propan (60 mg, 0,14 milimoli) umieszcza się w kolbie okrągłodennej. Roztwór miesza się w temperaturze 75°C w atmosferze tlenku węgla w czasie 4 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje chromatografii rzutowej i uzyskuje 0,6g (wydajność 76%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70eV) M = 349 (30%).
178 840
f) (R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-1 benzopiran.
(R)-3-(N-cykloheksylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5karboksylan metylu (5) (0,6g, 1,7 milimoli) poddaje się alkalicznej hydrolizie (2% wodorotlenku potasowego w etanolu, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy kwas poddaje działaniu chlorku tionylu (temperatura pokojowa w czasie 5 minut) w celu uzyskania chlorku kwasowego, który po usunięciu nadmiaru chlorku tionylu pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje się do stężonego roztworu amoniaku w celu uzyskania amidu. Surowy produkt izoluje się i oczyszcza za pomocą chromatografii rzutowej. Chlorowodorek uzyskuje się za pomocą dodania nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru do eterowego roztworu czystej zasady, w celu uzyskania tytułowego związku (86 mg, wydajność 14%) w postaci ciała krystalicznego o barwie białej i temperaturze topnienia 75°C (z rozkładem). [a]20 D= -73° (c = 0,2, chlorek metylenu). GC/MS (70eV) M = 334 (35%).
Przykład IX.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
a) (R)-3-(N-cyklopentyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran.
Do roztworu (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopiranu (0,7g, 3,4 milimola), cyklopentanonu (0,7g, 8,3 milimoli) i kwasu octowego (0,2g, 3,5 milimoli) w metanolu (25 ml), w temperaturze pokojowej, porcjami dodaje się cyjanoborowodorek sodowy (0,7g, 10 milimoli). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Oddestylowuje się metanol. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa wodą. Organiczną warstwę suszy się za pomocą bezwodnego siarczanu sodowego i rozpuszczalnik oddestylowuje uzyskując 0,9g (wydajność 100%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. Chromatografia gazowa wykazuje 99,6% czystości. GC/MS (70eV) M = 265 (30%).
b) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
Do roztworu (R)-3-(N-cyklopentyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiranu (0,9g, 3,4 milimoli), kwasu octowego (0,22g, 3,6 milimoli) i cyklobutanonu (2g, 30 milimoli) w metanolu (25 ml) w temperaturze pokojowej porcjami dodaje się cyjanoborowodorek sodowy (Ig, 16 milimoli). Całość miesza się w czasie czterech dni i za pomocą chromatografii gazowej stwierdza obecność 37% produktu. pH mieszaniny doprowadza się do 5 (kwas octowy) i dodaje kolejną porcję cyklobutanonu (Ig, 15 milimoli). Całość miesza się w czasie sześciu dni i za pomocą chromatografii gazowej stwierdza przekształcenie w 64%. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość poddaje ekstrakcji. Oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (octan etylu i eter w stosunku 1:1) i uzyskuje 0,53g (wydajność 53%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70eV) M = 319 (3%).
c) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran (O,53g, 1,6 milimoli) rozpuszcza się w 47% bromowodorze (15 ml) i miesza w temperaturze 120°C w czasie 1,5 godziny. Roztwór oziębia się za pomocą dodania lodu i alkalizuje 14 molowym roztworem amoniaku. Po ekstrakcji uzyskuje się 0,5g tytułowego związku w postaci oleju o barwie jasnobrązowej. W widmie w podczerwieni uzyskuje się typowy dla grupy hydroksylowej pik 3654 cm'1.
d) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutylo)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-1 -benzopiran.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-lbenzopiran rozpuszcza się w mieszaninie eteru dietylowego i chlorku metylenu w stosunku 90:10 (20 ml), dodaje trietyloaminę (0,7g, 7 milimoli) i całość oziębia do temperatury -20°C.
Do roztworu w czasie 5 minut wkrapla się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,85g, 3 milimoli) rozpuszczony w eterze dietylowym (10 ml). Całość miesza się w czasie 30 minut i otrzymaną mieszaninę o barwie ciemnobrązowej wylewa się na wodę.
178 840
Rozpuszczalnik oddestylowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w heksanie i poddąje działaniu węgla aktywowanego. Sączy się przez warstwę celitu i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje 0,67g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70eV) M = 437 (1%).
e) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano5-karboksylan metylu.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-trifluorometylosulfonyloksy-3,4dihydro-2H-l-benzopiran (0,67g, 1,5 milimoli) (4), N,N-dirnetyloformamid (20 ml), trietyloamina (0,6g, 6 milimoli), metanol (0,8g, 12,7 milimoli), octan palladu (II) (22 mg, 0,1 milimoli) i l,3-bis(difenylofosfino)propan (44 mg, 0,1 milimoli) umieszcza się w kolbie okrągłodennej. Roztwór miesza się w temperaturze 75°C w atmosferze tlenku węgla w czasie 4 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i poddąje działaniu węgla aktywowanego. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje 380 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. GC/MS (70eV) M - 347 (3%).
f) (R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro-2H1-benzopiran.
(R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-5karboksylan metylu (l,4g, 4 milimole) poddąje się hydrolizie 6 molowym kwasem solnym za pomocą ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze pokojowej w czasie nocy, surowy chlorowodorek aminokwasu poddąje się działaniu chlorku tionylu (temperatura pokojową w czasie 5 minut) w celu uzyskania chlorku kwasowego, z którego pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się nadmiar chlorku tionylą zaś pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje do stężonego roztworu amoniaku w celu uzyskania amidu. Surowy produkt izoluje się i oczyszcza za pomocą chromatografii rzutowej, uzyskując 220 mg bezbarwnego oleju, który krystalizuje po pewnym czasie. Osad krystalizuje się ponownie z mieszaniny eteru etylowego i heksanu i uzyskuje krystaliczny związek tytułowy o barwie białej. Uzyskuje się 110 mg produktu o temperaturze topnienia 138 - 140°C. [a]20 D+ -146° (c = 0,2, chlorek metylenu).
Chlorowodorek przygotowuje się za pomocą rozpuszczenia surowej zasady w eterze i wkroplenia nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Sól przemywa się eterem dietyłowym i uzyskuje się ciało stałe o barwie białej, które spieka się w temperaturze 120°C.
Przykład X.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w pojedynczej postaci dawkowania zawiera:
kompozycja mg/tabletka
Substancja czynna (związek według wynalazku)5
Celluloza mikrokrystaliczna100
Skrobia kukurydziana40
Powidon4
Woda50
Glikolan skrobiowo-sodowy8
Sterynian magnezu1
Farmakologia.
Farmakologiczne zwalczanie depresji u łudzi.
Istnieją dowody, że pacjenci znajdujący się w depresji wykazują uszkodzenie neurotransmisji w centralnym układzie nerwowym (CNS). Takie uszkodzenia obejmują neuroprzekaźniki noradrenalizy (NA) i 5-hydroksytryptaminy (5-HT). Leki najczęściej stosowane do zwalczania depresji oparte są na działaniu poprawiającym neurotransmisję któregokolwiek lub obydwu z tych agonistów fizjologicznych. Dostępne dane sugerują że zwiększenie neurotransmisji 5-HT przede wszystkim poprawia nastrój przygnębienia i stany lękowe, zaś zwiększenie neurotransnrisji noradrenaliny będzie wpływać na objawy opóźnienia występujące
178 840 u pacjentów z depresją. W ostatnich latach uzyskano wiele osiągnięć na drodze poszukiwań nowych leków o wysokiej selektywności działania poprawiających neurotransmisję 5-HT w centralnym układzie nerwowym.
Dominujący mechanizm działania leków zwykle stosowanych obecnie w terapii depresji umysłowej polega na blokowaniu ponownie podniesionych endogennych neuroprzekaźników (NA i/lub 5-HT) uwolnionych z terminali nerwowych w centralnym układzie nerwowym, tym samym powodujących zwiększenie stężenia takich przekaźników w synaptycznych szczelinach i w wyniku tego utrzymanie odpowiedniego poziomu neurotransmisji.
Diametralnie innym sposobem poprawienia neurotransmisji w centralnych 5-HTneuronach może być zastosowanie bezpośrednich antagonistów 5-HT-receptorów. W celu zmniejszenia efektów ubocznych, korzystną byłaby wysoka selektywność działania tego typu receptorów.
Profil aktywności receptora, zwłaszcza specyficznego receptora podgrupy takiej jak 5HTia nie jest przewidywalny i może pociągać za sobą różne profile farmakologiczne. Na przykład, dwa związki, które wykazują podobną budowę chemiczną mogą działać jako agoniści autoreceptora 5-HTia, podczas gdy jeden z nich może działać jako agonista, zaś drugi jako antagonista postsynaptycznego receptora 5-HTia. Związek, który działa jako antagonista zarówno post-jak i pre-synaptycznego receptora 5-HTia,, z definicji uznawany jest za antagonistę. Każdy z tych związków wykazuje różny profil farmakologiczny i może być użyteczny w leczeniu różnych schorzeń. Różnice w profilu aktywności receptorowej i wynikające z nich profile działania farmakologicznego, uzyskane w trakcie analizowania badanych związków zamieszcza się poniżej.
(i) Próba wiązania z receptorem 5-HTia.
W celu zbadania powinowactwa do receptora 5-HTia , przeprowadza się opisaną poniżej próbę, wykonaną przy użyciu mózgu szczura i określa się wartości K które zestawia się w tabeli 1.
Preparat tkankowy: preparuje się korę mózgową i hipokamp szczurów rasy SpragueDawley, homogenizuje je w 15 ml oziębionego w łaźni lodowej roztworu 50 milimolowego buforu chlorowodorku Tris, o wartości pH 7,5, zawierającego 4,0 milimóli chlorku wapniowego i 5,7 milimóli kwasu askorbinowego („bufor A”) przy użyciu homogenizatora UltraTurrax (Jankę & Kunkel, Staufen, Niemcy), w czasie 10 sekund. Następnie przeprowadza się wirowanie w czasie 12,5 minut przy szybkości obrotów 17.000 obrotów/minutę (39.800 x g) w wirówce Beckmana zaopatrzonej w wirnik JA-17 (Beckman, Pało Alto, CA, Stany Zjednoczone Ameryki). Granulki ponownie zawiesza się w buforze A, homogenizuje i ponownie poddaje wirowaniu. Każdą granulkę zawiesza się w 5 ml oziębionego w łaźni z lodem, 0,32 molowego roztworu sacharozy i homogenizuje w czasie 5 sekund. Zhomogenizowane próbki przechowuje się zamrożone w temperaturze -70°C. Przed użyciem, próbki te rozcieńcza się buforem A, stosując 8 mg tkanki/ml i homogenizuje w czasie 10 sekund. Zhomogenizowane tkanki inkubuje się w temperaturze 37°C w czasie 10 minut, następnie dodaje do nich 10 mikrolitrów pargiliny i ponownie inkubuje w czasie 10 minut.
Próbę wiązania przeprowadza się sposobem opisanym przez Peroutka w artykule w J. Neurochem., 47, 529-540, (1986), którego kopię załącza się jako Dokument 2. Zasadniczo w doświadczeniu tym mierzy się zdolność cząsteczki wybranego kompetytora do hamowania wiązania 3H-8-OH-DPAT do receptorów 5-HTia. Inkubowana mieszanina (2 ml) zawiera H-8-OH-DPAT (0,25 do 8 nanomoli), pożądane stężenie badanego związku (kompetytor) i 5 mg/ml homogenizatu tkankowego w 50 milimolowym buforze chlorowodorku Tris o wartości pH 7,5, zawierającym 4,0 milimola chlorku wapniowego i 5,7 milimola kwasu askorbinowego. Analizowano działanie 3H-8-OH-DPAT w sześciu różnych stężeniach. Badania wiązania rozpoczynano od dodania homogenizatu tkankowego i następnie inkubowania w temperaturze 37°C w czasie 10 minut. Inkubowaną mieszaninę sączy się przez szklany sączek Whatman GF/B z Brandel Celi Harvester (Gaithersburg, MD, Stany Zjednoczone Ameryki). Sączki dwukrotnie przemywa się 5 ml oziębionego w łaźni lodowej 50 milimolowego buforu chlorowodorku Tris o wartości pH 7,5 i bada w 5 ml Ultima Gold™ (Packard) w liczniku scyntylacyjnym typu Beckman LS 3801. Niespecyficzne wiązanie mierzy się za
178 840 pomocą dodania 10 mikromoli 5-HT do mieszaniny reakcyjnej. Wyniki badania poddaje się nieliniowej analizie komputerowej metodą najmniejszych kwadratów (Munson i Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220 - 239, (1980)).
Wyniki przedstawia się jako wartości Ki (nanomole), które oblicza się na podstawie wartości IC50 z korelacjami dokonanymi na podstawie stężenia liganda i jego stałej powinowactwa Kd- Wartość IC50 oznacza stężenie cząsteczek kompetytora/inhibitora, które jest dostateczne do związania i skutecznego zablokowania połowy cząsteczek receptora. Każdą wartość Kj dla wybranego badanego związku uzyskuje się za pomocą przeprowadzenia próby wiązania w doświadczeniach podwójnych przy 10 różnych stężeniach.
Tabela 1
Przykłady Wartości K (nanomole)
1 1,76
2 5,45
3 1,07
4 mniej niż 0,3
5 1,17
6 1,75
7 1,5
8 2,53
9 1,52
W tabeli 1 przedstawiono, że zastrzeżone, przykładowe związki wykazują wysoką zdolność wiązania do receptorów 5-HTia (ii) Blokowanie syntezy 5-HT.
Szybkość syntezy 5-hydroksytryptaminy (5-HT: serotoniny) i dopaminy/noradrenaliny (DA/NA) mierzy się jako akumulację 5-hydroksytryptofanu (5-HTP) i (DOPA) 3,4dihydroksyfenyloalaniny, (5-HTP), odpowiednio, w czasie 30 minut po zahamowaniu działania dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów za pomocą dichlorowodorku mhydroksybenzylohydrazyny (100 mg/kg, dootrzewnowe) uzyskanego z firmy Sigma. Badaną substancję podaje się w czasie 30 minut, przed podaniem dichlorowodorku mhydroksybenzylohydrazyny. Obszary mózgu poddawane badaniu szybko preparuje się, zamraża w suchym lodzie i utrzymuje w temperaturze -70°C aż do przeprowadzenia próby.
DOPA, 5-HTP i ich metabolity ekstrahuje się z tkanki mózgu za pomocą kwasu nadchlorowego, zawierającego wewnętrzny standard (isoprenalinę). Górną warstwę z homogenizatu tkanki wstrzykuje się do układu do chromatografii cieczowej obejmującego prekolumnę i kolumnę analityczną. Katechol i indoloaminy oznacza się za pomocą kulometrycznego utleniania.
Antagonista presynaptycznych receptorów 5-HT 1 a.
Najmniejszą dawkę skuteczną(NDS) określoną dla blokady 8-OH-DPAT wywołanej ograniczeniem szybkości syntezy 5-HT (podawanie szczurom podskórnie (SC) /per os (PO).
Tabela 2
Przykłady SC/PO (mg/kg)
1 2
1 3/-
2 3/-
3 1/3
178 840 cd. tabeli 2
1 2
4 1/10
5 1/10
6 1/10
7 3/-
8 -
9 1/10
W tabeli 2 przedstawia się najmniejszą skuteczną dawkę podawaną podskórnie konieczną dla uzyskania istotnego działania w porównaniu z najmniejszą skuteczną dawką podawaną per os wymaganą do uzyskania istotnego działania. Porównanie tych zestawień wskazuje, że zastrzeżone, przykładowe związki są skutecznymi antagonistami w odniesieniu do presynaptycznych receptorów 5-HTiAtakże po podaniu per os.
(iii) Blokowanie 8-OH-DPAT wywołanego temperaturą (antagonista).
W każdym teście stosuje się trzydzieści szczurów o średniej masie około 250 g, utrzymywanych w 6 klatkach po 5 szczurów w każdej. Zwierzęta miały wolny dostęp do wody i paszy. Przed rozpoczęciem badania, szczuty oznacza się numerami i przynajmniej w czasie jednej godziny pozostawia nie niepokojone. Przed podaniem badanego związku, temperaturę każdego szczura bada się za pomocą teletermometru typ YSI 2100. Sondę termometru wprowadza się do odbytnicy (10 cm) i utrzymuje w czasie 30 sekund. Lek podaje się podskórnie łub per os. W każdym doświadczeniu bada się nośnik i cztery dawki leku. W każdej z klatek jeden szczur otrzymuje inne dawkowanie. Porządek dawkowania poddaje się rotacji ponieważ zakłócenia związane z daną klatką zwiększają ruchliwość zwierząt i tym samym temperaturę ich ciała. Po upływie 30 minut po podaniu leku ponownie mierzy się temperaturę ciała szczurów. Postępowanie to powtarza się po upływie 60, 901 120 minut po podaniu leku. Otrzymane wyniki temperatury ciała poddaje się analizie wariancji. Znaczącą grupę oddziaływania w czasie, przyjmuje się jako wskaźnik działania leku. W celu uzyskania najmniejszej dawki skutecznej średnią wartość temperatury dla każdej grupy poddanej działaniu leku porównuje się z grupą otrzymującą nośnik w każdym z punktów czasowych. Stosuje się test Dunnetfa, przy poziomie ufności p mniejszym niż 0,02. Wskaźnik biodostępności można obliczyć za pomocą stosunku najmniejszych dawek skutecznych uzyskanych po podaniu per os i po podaniu podskórnie.
Antagonista postsynaptycznych receptorów 5-HTja .
Najmniejsza skuteczna dawka (NSD) dla blokady 8-OH-DPAT wywołanej zmniejszeniem temperatury (podawana szczurom podskórnie (SC)/per os (PO)).
Tabela 3
Przykłady SC/PO (mg/kg)
1 1/3
2 1/10
3 0,01/1
4 0,03/1
5 -
6 0,03/3
7 0,1/1
8 -
9 -
178 840
W tabeli 3 przedstawia się najmniejszą dawkę skuteczną po podaniu podskórnie dla uzyskania istotnego działania w porównaniu z najmniejszą dawką skuteczną jaka jest konieczna do uzyskania istotnego działania po podaniu per os. Porównanie to wskazuje, że zastrzeżone przykładowe związki są skutecznymi antagonistami w odniesieniu do postsynaptycznych receptorów 5-HTiA również po podaniu per os.
Wnioski wyciągane na podstawie danych przedstawionych w powyższych tabelach wskazują, że zastrzeżone związki są antagonistami w odniesieniu do receptorów 5-HTiA, ponieważ wykazują one powinowactwo do receptorów 5-HTiA i działają jako antagoniści zarówno na presynaptyczne jak i postsynaptyczne receptory 5-HTiA. Ponadto pożądane działanie uzyskuje się zarówno po podaniu podskórnie jak również po podaniu per os, przy silnym zapewnieniu dobrej biodostępności.
178 840
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe (R)-8-fluoro-3-N,N-podstawioneamino-3,4-dihydro-5-karbamoilo-2H-lbenzopirany o wzorze ogólnym I
    F
    i R3 R4 (|) w którym
    Ri oznacza grupę n-propylową lub cyklobutylową
    R2 oznacza grupę izopropylową ΠΙτζ-butylową cyklobutylową cyklopentylową lub cykloheksylową
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w postaci (R)-enancjomeru wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru.
  3. 3. Związek będący (R)-3-(N-IIIrz.butylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4dihydro-2H-l-benzopiranem w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, który występuje w postaci wolnej zasady.
  5. 5. Związek będący (R)-3-(N,N-dicyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4-dihydro2H-l-benzopiranem w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, który występuje w postaci wolnej zasady.
  7. 7. Związek będący (R)-3-(N-cyklobutylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo-3,4dihydro-2H-l-benzopiranem w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, który występuje w postaci wolnej zasady.
  9. 9. Związek będący (R)-3-(N-cyklobutylo-N-izopropyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo3,4-dihydro-2H-l-benzopiranem w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, który występuje w postaci wolnej zasady.
  11. 11. Związek będący (R)-3-(N-cyklopentylo-N-n-propyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo3,4-dihydro-2H-l-benzopiranem w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, który występuje w postaci wolnej zasady.
  13. 13. Związek będący (R)-3-(N-cyklopentylo-N-cyklobutyloamino)-8-fluoro-5-karbamoilo3,4-dihydrp-2H-l-benzopiranem w postaci wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, który występuje w postaci wolnej zasady.
  15. 15. Farmaceutyczna kompozycją znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera związek o wzorze ogólnym I
    178 840
    w którym
    Ri oznacza grupę n-propylową lub cyklobutylową
    R2 oznacza grupę izopropylową, lilrz-butylową cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
    w postaci (R)-enancjomeru wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, w połączeniu z rozcieńczalnikiem, zaróbkąlub obojętnym nośnikiem.
  16. 16. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym I
    w którym
    Ri oznacza grupę n-propylową lub cyklobutylową;
    R2 oznacza grupę izopropylową Jllrz-butylową cyklobutylową cyklopentylową lub cykloheksylową
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w postaci (R)-enancjomeru wolnej zasady lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, znamienny tym, że:
    i. związek o wzorze IV
    w którym Y oznacza grupę opuszczającą takąjak, grupa o wzorze OSO2CF3 lub atom chlorowca, poddąje się reakcji katalitycznej przy użyciu palladu, i działaniu tlenku węgla, a następnie przeprowadzeniu aminolizy,
    178 840 ii. związek o wzorze IV przekształca się w związek o wzorze V
    w którym Z oznacza atom chloru lub bromu, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze ORP, w którym Rp oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, za pomocą reakcji katalitycznej, przy użyciu palladu, i działania tlenku węgla, a następnie przeprowadzenia aminolizy związku o wzorze V, w celu uzyskania związku o wzorze I, który następnie jeśli jest to pożądane przekształca się w sól.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że aminolizę prowadzi się przy użyciu amoniaku lub metyloaminy, etyloaminy lub izopropyloaminy.
    * * *
PL94314086A 1993-10-28 1994-10-26 Nowe (R)-8-fluoro-3-N,N-podstawioneamino-3,4-dihydro-5-karbamoilo-2H-1-benzopirany, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca PL178840B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,671 US5420151A (en) 1989-12-22 1993-10-28 Chroman derivatives
PCT/SE1994/001010 WO1995011891A1 (en) 1993-10-28 1994-10-26 Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314086A1 PL314086A1 (en) 1996-08-19
PL178840B1 true PL178840B1 (pl) 2000-06-30

Family

ID=22509617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314086A PL178840B1 (pl) 1993-10-28 1994-10-26 Nowe (R)-8-fluoro-3-N,N-podstawioneamino-3,4-dihydro-5-karbamoilo-2H-1-benzopirany, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Country Status (36)

Country Link
US (9) US5420151A (pl)
EP (1) EP0725779B1 (pl)
JP (1) JP3089276B2 (pl)
CN (1) CN1062269C (pl)
AT (1) ATE203019T1 (pl)
AU (1) AU687115B2 (pl)
BR (1) BR9407910A (pl)
CA (1) CA2173257C (pl)
CZ (1) CZ284371B6 (pl)
DE (1) DE69427704T2 (pl)
DK (1) DK0725779T3 (pl)
EE (1) EE03253B1 (pl)
ES (1) ES2160640T3 (pl)
FI (1) FI961809A (pl)
GR (1) GR3036816T3 (pl)
HK (1) HK1002898A1 (pl)
HR (1) HRP940890B1 (pl)
HU (1) HUT75060A (pl)
IL (1) IL111365A (pl)
IS (1) IS1904B (pl)
LV (1) LV12811B (pl)
MY (1) MY111616A (pl)
NO (1) NO314146B1 (pl)
NZ (1) NZ275176A (pl)
PL (1) PL178840B1 (pl)
PT (1) PT725779E (pl)
RU (1) RU2142951C1 (pl)
SA (1) SA94150317B1 (pl)
SG (1) SG52320A1 (pl)
SI (1) SI0725779T1 (pl)
SK (1) SK280527B6 (pl)
TW (1) TW399049B (pl)
UA (1) UA44717C2 (pl)
WO (1) WO1995011891A1 (pl)
YU (1) YU49048B (pl)
ZA (1) ZA948353B (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
US5719155A (en) * 1993-11-10 1998-02-17 Japan Tobacco Inc. Chroman derivative and pharmaceutical use thereof
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
SE9701438D0 (sv) 1997-04-17 1997-04-17 Astra Ab A new process
SE510305C2 (sv) * 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
IL156595A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
US7032572B2 (en) * 2002-06-04 2006-04-25 Ford Global Technologies, Llc Method for controlling an engine to obtain rapid catalyst heating
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US20060205807A1 (en) * 2005-02-16 2006-09-14 Wyeth Amino-chroman compounds and methods for preparing same
US8846742B2 (en) * 2006-02-14 2014-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
PT103901B (pt) * 2006-12-12 2012-03-01 Portela & Ca Sa Processo catalítico para hidrogenação assimétrica.
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
MA45795A (fr) * 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
CA2972203C (en) 2017-06-29 2018-07-17 Exxonmobil Upstream Research Company Chasing solvent for enhanced recovery processes
CA2974712C (en) 2017-07-27 2018-09-25 Imperial Oil Resources Limited Enhanced methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation as a follow-up to thermal recovery processes
EP3661929B1 (en) 2017-08-02 2021-07-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
CA2978157C (en) 2017-08-31 2018-10-16 Exxonmobil Upstream Research Company Thermal recovery methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation
CA2983541C (en) 2017-10-24 2019-01-22 Exxonmobil Upstream Research Company Systems and methods for dynamic liquid level monitoring and control
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
US12007369B2 (en) * 2021-04-01 2024-06-11 Saudi Arabian Oil Company Residual corrosion inhibitor monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795874A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides
JPS60152425A (ja) * 1984-01-20 1985-08-10 Oyo Seikagaku Kenkyusho:Kk ラセミ体の新規な光学分割法
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
ZA901277B (en) * 1989-02-27 1991-10-30 Lilly Co Eli Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
JP2785879B2 (ja) * 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体
DE3942418A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Guenther Strecker Gestellstab
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound

Also Published As

Publication number Publication date
ZA948353B (en) 1995-05-02
HRP940890B1 (en) 2001-12-31
IL111365A0 (en) 1994-12-29
US5420151A (en) 1995-05-30
WO1995011891A1 (en) 1995-05-04
YU49048B (sh) 2003-07-07
US5639772A (en) 1997-06-17
HK1002898A1 (en) 1998-09-25
FI961809A0 (fi) 1996-04-26
LV12811B (en) 2002-08-20
SI0725779T1 (pl) 2001-12-31
FI961809A (fi) 1996-05-20
NO961687L (no) 1996-06-03
EE03253B1 (et) 2000-02-15
US5500425A (en) 1996-03-19
DE69427704D1 (de) 2001-08-16
HU9601103D0 (en) 1996-06-28
NO314146B1 (no) 2003-02-03
CA2173257A1 (en) 1995-05-04
NZ275176A (en) 1997-11-24
US5656658A (en) 1997-08-12
SA94150317B1 (ar) 2005-10-15
UA44717C2 (uk) 2002-03-15
AU8069794A (en) 1995-05-22
US5656657A (en) 1997-08-12
PT725779E (pt) 2001-12-28
EP0725779A1 (en) 1996-08-14
LV12811A (en) 2002-04-20
US5641807A (en) 1997-06-24
TW399049B (en) 2000-07-21
MY111616A (en) 2000-09-27
AU687115B2 (en) 1998-02-19
IL111365A (en) 2000-12-06
US5639784A (en) 1997-06-17
IS1904B (is) 2003-11-20
DK0725779T3 (da) 2001-10-29
RU2142951C1 (ru) 1999-12-20
DE69427704T2 (de) 2002-05-02
JP3089276B2 (ja) 2000-09-18
HRP940890A2 (en) 1996-12-31
NO961687D0 (no) 1996-04-26
ES2160640T3 (es) 2001-11-16
IS4226A (is) 1995-04-29
PL314086A1 (en) 1996-08-19
SK43696A3 (en) 1996-10-02
US5650524A (en) 1997-07-22
EP0725779B1 (en) 2001-07-11
GR3036816T3 (en) 2002-01-31
HUT75060A (en) 1997-03-28
CN1062269C (zh) 2001-02-21
CZ111496A3 (en) 1996-09-11
CZ284371B6 (cs) 1998-11-11
US5646309A (en) 1997-07-08
JPH09504287A (ja) 1997-04-28
SG52320A1 (en) 1998-09-28
SK280527B6 (sk) 2000-03-13
CA2173257C (en) 2005-12-06
CN1136811A (zh) 1996-11-27
ATE203019T1 (de) 2001-07-15
BR9407910A (pt) 1996-11-26
YU62294A (sh) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178840B1 (pl) Nowe (R)-8-fluoro-3-N,N-podstawioneamino-3,4-dihydro-5-karbamoilo-2H-1-benzopirany, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
EP0822813B1 (en) A combination of a 5-ht uptake inhibitor with a selective 5-ht 1a antagonist
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
AP338A (en) A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine.
AU696356C (en) A combination of a 5-HT uptake inhibitor with a selective 5-HT1A antagonist
KR100393505B1 (ko) 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061026