JPH06501002A

JPH06501002A - シグマ受容体に対して高い結合性を有する置換アミジン類およびその使用

Info

Publication number: JPH06501002A
Application number: JP3516147A
Authority: JP
Inventors: キーナ、ジョン・エフ・ダブリュ; ウェバー、エッカード
Original assignee: オレゴン州
Priority date: 1990-08-30
Filing date: 1991-08-27
Publication date: 1994-01-27
Also published as: WO1992004054A1; EP0551330A1; US5552443A; CA2089261A1; AU671071B2; EP0551330A4; AU8548191A; US5308869A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】シグマ受容体に対して高い結合性を有する置換アミジン類およびその使用発明の分野本発明は医薬品化学の分野に関する。特に、本発明はシグマ受容体に対して高い結合性を有する置換アミジン類、および動物において精神病、高血圧の処置および不安の予防及び処置に使用できる医薬組成物に関する。

発明の背景種々の置換アミジン類は特許に開示されている。例えば：アメリカ合衆国特許第３９０３１６３号（１９７５）は、抗を剤、抗不安剤または鎮静剤としての活性ヲもつＮ、Ｎ’−ジ置換２−ナフチレンアセトアミジン類を開示している。Ｎ、Ｎ’−置換基はＣ，−ＣＳアルキルである。アメリカ合衆国特許第４１３４９９２号（１９７９）も参照。

アメリカ合衆国特許第３９７２９３１号（１９７６）は、抗奮剤、抗不安剤または鎮静剤としての活性をもつＮ、Ｎｏ−ジ置換ベンズアミジン類を開示している。ベンゼン基は３−および／または４−位をハロゲンで、Ｎ、　Ｎ’−置換基はＣ，−Ｃ３アルキルで置換されている。アメリカ合衆国特許第３９８８４７４号（１９７６）も参照。

アメリカ合衆国特許第３９３４０２０号（１９７６）は、抗ＩＩ剤および抗不安剤としてのＮ。

Ｎｏ−ジアルキル−２−ハロフェニルアセトアミジン類を開示している。ベンゼン基は３−および／または４−位をハロゲンまたはＣＦ、で、Ｎ、　Ｎ’−置換基はＣ＋　−Ｃｓアルキルで置換されている。アメリカ合衆国特許第３９８３２５０号（１９７６）も参照。

アメリカ合衆国特許第２：’！１２ｇ０号（１９３ｇ）は、アルキル化またはアラルキル化アミジンを作るのに使用するアセトアミジン類を開示している。これらの化合物は、織物用試薬、殺虫剤、殺菌剤、殺かび剤として使用され得るという報告がある。

アミジン出発物質は、好ましくはアリールアミジン類である。

アメリカ合衆国特許第５９６７９７号（１８９７）は、局所麻酔剤としての、ジアルコキシフェニルアミジン類を開示している。

アメリカ合衆国特許第２００４９９４号（１９３３）は、治療剤として有用であるシアルールアセトアミジン類を開示している。一方のアリール基は２−エトキシおよび５−フェニル基で置換されており、他方のアリール基は４−位をエトキシまたはカルボエトキシで置換されており、所望により３−位はフェニルで置換されている。

アメリカ合衆国特許第３６３２５９３号（１９７２）は、鎮痛剤、抗炎症剤、神経鎮静剤および降圧剤として有用なＮ−アリール置換芳香族アミジン類を開示している。

アメリカ合衆国特許第４５０３０７６号（１９８５）は、血管拡張性抗高血圧剤としてのＮ−（２，６〜ジクロロフエニル）アセトアミジンを開示している。

アメリカ合衆国特許第３９０６０４４号（１９７５）は、アダマンチルアミジン類およびそれらの抗ウィルス剤としての使用を開示している。所望によりアルキル基で置換されていてもよいアダマンチル基は直接アミジンの炭素原子に結合し、または、メチレン結合を介して結合する。

アメリカ合衆国特許第４１８３９５７号（１９８０）、第３２８４２８９号（１９６６）、第３６７８１０９号（１９７２）、第３６８９６７５号（１９７２）、第３７２９５６５号（１９７３）、第３８８８９２７号（１９７５）も参照。

アメリカ合衆国特許第４７０９０９４号（１９８７）は、シグマ受容体に関して高い結合活性を有する式（Ｉ）：（式中、ＲおよびＲｏは、最低炭素数４個のアルキル基、炭素数３〜１２個のシクロアルキル基、または最低炭素数６個の炭素環式またはアリール基である）のＮ。

Ｎ゛−ジ置換グアニジン誘導体を開示している。

該特許において開示されている２種の新規Ｎ、　Ｎ’−ジ置換グアニジンは、該特許請求の範囲では１．３−ジー（４−ハロー２−メチルフェニル）−グアニジンおよび１．３−ジー（４−［”Ｈ］−（２−メチルフェニル）−グアニジンである。

該特許においては異常な精神病的挙動を示すは乳類におけるそのような挙動のシグマ受容体系機能不全との関係の測定方法も開示され、該方法は、そのような挙動を示すは乳類に、インビトロでは乳類の脳膜に結合するＮ、　Ｎ’−ジー（４ −［”Ｈ］−２〜メチルフエニル）−グアニジンと置換する水溶性Ｎ、　Ｎ’− ジ置換グアニジンを、は乳類のシグマ脳レセプターで調節された精神活動を変更するのに有効な量を投与することを含む。また、幻覚誘発性ベンゾモルフアンのシグマ受容体結合活性の拮抗剤である水溶性Ｎ、　Ｎ’−ジ置換グアニジンを幻覚を改善するのに有効な量投与することからなる、幻覚を伴う精神病にかかうている人を治療する方法も開示している。

アメリカ合衆国特許第４７０９０９４号は更に、（ａ）水性媒体中、既知量のシグマ受容体様結合活性を有する単離されたは乳類脳膜を（ｉ）脳膜のシグマ受容体と結合できることが解っている量の、シグマ脳レセプターと選択的に結合するトリチウム環ＭＩＮ、　Ｎ”−ジ置換グアニジンおよびＯｆ）シグマ受容体結合活性を測定するための種々の既知量の水溶性有機化合物の混合物と接触させ、（ｂ）脳膜を工程（ａ）において脳膜と結合しないトリチウム標識化合物から分離し、（Ｃ）工程（ｂ）で分離された結合したトリチウム標識化合物の工程（ａ）において用いられた有機化合物のモル量に対する割合のモル関係から、該有機化合物のシグマ受容体結合活性を測定する工程からなる有機化合物のシグマ脳レセプター結合活性の測定方法を開示している。

Ｎ−アリルノルメタゾシン（Ｓ　Ｋ　Ｆ　１００４７）およびシクラゾシンなどのある種のベンゾモルフアン阿片剤は、ひとにおいで無痛覚症に加えて、幻覚、離人症、酩酊および他の精神異常惹起効果を起こす。さる、犬および醤歯頚において、精神異常惹起性阿片剤は、モルヒネ又はオピオイドペプチドなどの典型的な阿片剤を投与したときに見られるのとは違う挙動および自律性効果をもたらす。脳における特異的シグマ「オピオイド」レセプターは、このような非典型的効果を媒介すると考えられる。マーチンら、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピー、１９７：５１７−５３２（１９７６）参照。シグマ受容体はまた、フェンシフリジン［ＰＣＰ、エンジェル・ダスト］のある種の精神異常作用を媒介するか、あるいは精神異常惹起性アヘン剤は特異的ＰＣＰレセプターにおいて作用すると考えられる。ズーキンら、モレキュラ・ファーマコロジー、２０　：２４６−２５４（１９８１）、ンヤノン、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピー、２２５・１４４−１５２（１９８３）、ホワイトら、サイコツアーマコロジー、８０　：　１−９（１９８３）およびズーキンら、ジャーナル・オン・ニューロケミストリー、４６　：　１０３２−１０４１（１９８６）参照。ＰＣＰは、乱用されている薬で、ひとにおいで精神分裂症においてみられるのと類似した行動的症候群を起こす。アニリンら、ＣＲＣクリティカル・レビュー・オン・トキシコロジー、１０：１４５−１７７（１９８２）参照。シグマ阿片剤およびＰＣＰの有効な精神Ｒｔ惹起効果のために、シグマ（および／又はＰＣＰ）レセプターは精神病、特に精神分裂症の一因になっていると考えられる。

正常および異常な脳機能におけるシグマ受容体の役割の系統的な調査は、特異的なシグマ受容体結合検定およびバイオアッセイがないため行われなかった。このような特異的検定の開発には、十分特性化された、高選択的で有効なレセプターリガンドが必要とされる。最近の研究では、脳膜レセプターはインビトロで（± ）［”Ｈ］　Ｓ　Ｋ　Ｆ　１００４７（スー、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラピー、２２３：２８４−２９０（１９８２）：　（＋＞Ｅ”ＨＪＳＫＦ１００４７、タムら、プロシーディングズ・オン・ザ・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ・オン・ザ・ユナイテッド・ステーブ・オン・アメリカ、８１　：　５６１８−５６２１（１９８４）　：マーチンら、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラピー、２３１　：　５３９−５４４＜１９８４）およびミケルソンら、リサーチ・アンド・コミュニケション・オン・ケミカル・パソロジー・アンド・ファーマコロジー、４７　：　２５５−２６３（１９８５）で標識することが出来るが、選択的ではなく、（グンドラックら、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロジー、１１３　：　４６５−４６６（１９８５）およびラージエンドら、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスヘリメンタル・セラピー、２３８　：　７３９−７４８（１９８６））、マタ、（＋）［” ＨＦ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−プロピル）−ピペリジン（（＋）［３Ｈ］３−ＰＰＰ）でも標識でき（ラージエンドら、プロ／−デイングズ・イン、ザ。

ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ・オン・ザ・ユナイテッド・ステーブ・オン・アメリカ、８１　；　４９８３−４９８７（１９８４））でも標識でき、これは、他のものよりもシグマ受容体に関して明かにより選択的である。

マーチンら、（（１９７６）前出）、キープおよびチルフォード（キープら、「アナルジエンックス：クリニカル・アスベク゛刈イン・モレキュラ、モディフィケーション、イン、ドラッグ・デザイン、グールド（編）、アトパンシーズ・イン・ケミストリー・シリーズ＃４５アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、ワシントン・ディー・シー（１９６４））およびヘルツエン（ヘルツエン、シクラゾシン・アンド・ナロルフィン・オン・ジ・アディクション・リサーチ・センター・インベントリ−（ＡＲＣＩ）、サイコファーマコロジア、１８　：　３６６− ３７７（１９７０））による初期のインビトロでの研究の後、多（の研究者らが異なる阿片レセプター（ミュー・レセプター、カッパ・レセプターおよびシグマ・レセプター）のインビトロでの生化学的特性化をはじめた。

別個のシグマ受容体が試験管での実験で存在する第一の証拠は、スー（１９８２）前出により、トリチウム環１！５ＫＦ−１００４７により明らかに選択的に標識されたモルモットの脳膜におけるエトルフィンーインアクセシブル結合部位を記載した論文において示されている。Ｓ　Ｋ　Ｆ　１００４７が脳において複数のオピオイドレセプターを標識できるという事実を克服するため、スーは、過剰の非標識エトルフィンの存在下にトリチウム標識Ｓ　Ｋ　Ｆ　−１（１０４７を用いてレセプター結合測定を行った。

エトルフィンは、デルタ・レセプター、ミュー・レセプターおよびカッパ・レセプターとほぼ等しい力で結合することが知られている非常に強い阿片作用薬である。スーは、エトルフィンを用いて脳膜調製物におけるミニ−、カッパおよびデルタ・レセプターのすべてを飽和し、ついでトリチウム標識Ｓ　Ｋ　Ｆ　−１００４７を添加した。このことにより、明らかにミュー、カッパおよびデルタ・レセプターとは興なるシグマ結合部位を検出することが出来た。

タムら、（１，９８４）前出がシグマ受容体の選択的標識における以前の問題はすべての過去の実験がラセミ体のＳ　Ｋ　Ｆ−１００４７調製物を用いていたという事実により起こったことを明らかにしたことによりシグマ受容体は別個の実体として同定された。タムは、トリチウム標！ｌ（＋）−３ＫＦ−１００４７異性体を用いて、ミュー、デルタおよびカッパオピオイドレセプターとは異なるシグマ受容体を選択的に標識できることを示した。一方、タムは、（−）−８ＫＦ −１００４７が、ミューおよびカッパレセプターを選択的に標識するが、シグマ受容体を標識しないことを示し。

た。タム、ヨーロピアン・ジャーナル・イン・ファーマシ−１１０９：　３３− ４１　（１９８５）。この発見は現在確かめられている（マーチンら、１９８４、前出）。更に、行動実験（カザンら、ニューロファーマコロジー、２３　：　９ｇ３−９１１ｔ７（１９８４）　：ブラデイら、サイエンス、２１５・１７８ −１８０（１９８１））から、（＋）−５ＫＤ−１００４７異性体だけがＳＫ　Ｆ−１００４７の精神異常作用の原因となることは明らかである。

シグマ受容体の生化学的特性検定の最も重要な発見は、レセプターが幻覚誘発および精神異常惹起作用を有することが知られているすべての合成阿片薬と結合することである。インビボにおいて精神異常作用を有さない阿片剤は、このレセプターに結合しない。最も重要なことは、幻覚誘発性阿片剤のほかに、シグマ受容体は分裂症患者において幻覚症状を治療するために臨床的に用いられる多くの抗精神病剤とも結合することが示されている。（タムおよびタック（１９８４））。シグマ受容体と結合する抗精神病剤に関する初期の観察（スー、１９８２）は、その後にタムら（（１９８４）前出）により確認され、拡張され、また放射線標識された、臨床的に実際用いられる最も強力な抗精神病剤の一種であるハロペリドールを用いると、脳膜調製物における結合部位のおよそ半分が実際にシグマ受容体であり、一方、結合部位の残り半分は明らかにドーパミンレセプターであることが示された。大部分の抗精神病剤はドーパミンレセプター拮抗薬でもあることは以前から知られている。以前、精神病患者における抗精神病剤の有利な作用は、これらの薬剤のドーパミンレセプター遮断効果によるものである。しかし、タムの研究から、多くの臨床的に用いられる抗精神病剤もシグマ部位に結合することは明らかである。

シグマ受容体に結合するすべての抗精神病剤は、シグマ受容体により、幻覚症状を幾分緩和するのに有益な効果を起こし得る。これらの観察結果を合わせると、シグマ受容体は、精神病、特に幻覚が主要な臨床症状である分裂病の病因の第一候補である。

ドイチュら、（クリニカル・ニューロファーマコロンー、第１１巻、Ｎｏ、　２．１０５−１１９頁（１９８８））は、精神病におけるシグマ受容体部位および抗薬側効力に関する論文の総論を発表している。ドイチュらによると、ひとにおいてＭ！Ｉ／１性効果を有するある種のベンゾモルフアンは、高い精神異常惹起作用を伴う。鎮痛効果は、ベンゾモルフアンのラセ＝ａ合物の左旋性異性体と関連し、精神異常作用は、ラセ＝ａ合物の右旋性異性体ｌ二よると結論付けられている。ヘルツエン、サイコファーマコロジア、１８　：　３６ロー７７（１９７０）およびマナラックら、ファーマコロジカル・サイエンス、７　：　４４８− ５１（１９８６）参照。これらの右旋性エナンチオマーのインビボにおける効果の多（および右旋性三重水素化Ｓ　Ｋ　Ｄ−１００４７の結合がナロキサン又はナルトレキソンにより拮抗されないという事実を合わせると、これらのデータが、右旋性エナチオマーの精神異常作用がシグマ受容体結合部位と関連しているという考えを支持している。

更に、スーら（ライフ・サイエンス、３ｇ　：　２１９９−２１０（１９８６））およびコントレラスら（シナプス、１　：　５７−６１（１９８７））は、シグマ受容体の内因性リガンドの存在を確立し、これらの天然リガンドの合成調整異常、放出又は低下が精神病の自然に起こる機構であることを示している。従って、シグマ受容体拮抗作用により、抗精神病治療が出来る。フェリスら、ライフ・サイエンス、３８　：　２３２９−３７（１９８６）、およびスー、ニューロサイエンス・レターズ、７１　：　２２４−８（１９８６）参照。

精神病におけるシグマ受容体の役割の別の証拠として、置換カルバゾールシス− ９−［３−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−プロピル］カルバゾール二塩酸塩（リムカゾール）をその典型的挙動の強度を変更することなくアポモルフイン惹起性挙動を選択的に拮抗する能力にもとづいて有効な抗精神病剤と同定した。

更に、この化合物はドーパミン合成速度を促進せず、ラット線条体および嗅結節におけるｃＡＭＰのドーパミン刺激性生産に影響をおよぼさず、従って、リムカゾールはメソリンビック領域において、シナプス後のドーパミンレセプターのレベルで作用しない。

リムカゾールは、プロトタイプシグマ受容体拮抗剤である右旋性三重水素化ＳＫ　Ｆ−１００４７の特異的結合を競合的に阻害することが出来、このことは、リムカゾールがシグマ受容体部位で作用することを意味している。リムカゾールは、従って、錐体外路作用、即ちシグマ受容体の競合的拮抗剤としての役割と矛盾しない薬理学的挙動を示すことなく人において強力な抗精神病活性を示す。

他の化合物、ＢＭＹ１４８０２は、錐体外路副作用のない強力な抗精神病剤として、症状発現前挙動試験において多（の性質を示す。化合物（１）は、ラットにおいてカタレプシーを起こさず、（２）はラットにおいて［３Ｈ］スビベロンの線条体ドーパミンレセプターのり、クラスに対する結合を阻害せず、（３）は、ラットに長期間（２０日）投与した後でさえも線条体における［３Ｈ〕スビベロン標識Ｄ２サブクラスの最大濃度を増加させず、（４）は、ドーパミンレセプターのＤ１サブクラスと相互作用せず、（５）はドーパミン刺激性のｃＡＭＰ生産又はインビトロでの［’Ｈ］　Ｓ　ＣＨ２３３９Ｑ結合を阻害しない。これらのデータは、ＢＭＹ１４８０２が遅発性運動異常症を起こす可能性が低いことを示し、さらに抗精神病効果は非ドーパミン作用性部位により媒介されることを示唆している。更に、ＢＭＹ１４８０２は比較的高い親和性でシグマ受容体と結合し、その結合は立体選択性である（右旋性エナンチオマーは左旋性エナンチオマーより抑制結合での有効性は１０倍高い）。

ＢＭＹ１４８０２はアドレナリン作用性、ムスカリン性、コリン作用性、またはヒスタミン作用性部位と結合せず、化合物は不愉快な鎮静および自律性副作用を伴わないことを示唆する。

したがって、シグマ受容体部位と選択的に結合し、この部位を拮抗する化合物は、錐体外路効果のない宵用な抗精神病剤として期待されている。

現在使用されている抗精神病剤および抗精神分裂病剤は主にそのドーパミンレセプターへの作用に起因する非常に強い副作用がある。副作用は、しばしば脳の運動機能を制御する錐体外路神経系を不可逆的に損なう。長期間抗精神分裂病剤治療を受けている患者はしばしば協調運動を制御する能力が永久的に損なわれる症候群が発生する。

先行研究により、シグマ結合部位は、（１）右旋性ベンゾモルフアン阿片剤立体選択性およびナロキソン非感受性：（２）ハロペリドール高親和性および強力なドーパミンレセプター遮断薬としても知られているフェノチアジン抗精神病剤に対し、中〜高親和性：（３）ドーパミンおよびアポモルフインに対し非感受性であるという特性を有する。この興味ある薬選択性は正常および異常脳機能におけるシグマ受容体の役割の完全な分析を要する。そのためには、高選択性で有効なシグマ受容体活性化合物のスペクトルを利用することが必須である。

恐怖および不安は、既知の危険又は出来事の予想を特徴とする。対照的に、神経性不安は理由のない不安又はささいな危険への応答を特徴とする。近年、全身性不安障害（ＣＡＤ）は、精神科医によると慢性（連続的に最低１力月存在する）のものであるとされ、４橿の精神運動症状、即ち、運動緊張、自津活動冗進、不安、不眠症およびスキャニングのうちの３種により例示される。この特性化が採用される以前に、アメリカ合衆国においては不安寛解剤の臨床試験が不安、ノイローゼ、習癖を伴う不安その他の患者に行われた。全人口の２〜３％は不安障害にかかっている（わずか２種の一般的な不安寛解剤に関して１９７７年には６７０万の処方箋が書かれたことがこの割合を証明している）。不安寛解剤の人気は、これらの衰弱症状を改善する能力に起因する。ティラー、ＦＡＳＥＢジャーナル、２：　２４４５−２４５２（１９８８）参照。

歴史的に、不安はアルコール、阿片およびベラドンナを含む、これらの作用に対して鎮静成分を有する薬剤で治療されてきた。２０世紀においては、パルピッレート、カルバミン酸プロパンジオールおよびベンゾンアゼピンを含む不安の治療により安全な新規化合物が発見された。これらの薬剤の薬理学的特性により、これらの作用がガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対するレセプターにより媒介されることが示された。ベンゾジアゼピンは、メブロバメートおよびフエノバルビタールより安全な体質変換薬であるが、これらは鎮静薬でもある。更に、ベンゾジアゼピンは、けいれんを制御し、筋肉を弛緩させ、これは、不安の治療には必要ないか又は望ましくないものである。更に、これらの薬剤は、アルコールと相互作用し、悲惨な結果を伴う可能性がある。最近、ベンゾジアゼピンは習慣性があり、顕著な習慣性、例えば長期間の使用の後禁断症状があることが解っている。

より選択的で、副作用が少な（、長期の治療中安全である不安選択薬剤の必要性からこのような薬剤に関する研究が続けられている。この研究から、ベンゾジアゼピンと明らかな相同性をもたない薬剤の合成および評価が行われている。ティラーら、前出参照。

ブスピロン（Ｂ　ｕｓｐａｒ）は、ベンゾジアゼピンが約３０年呵に導入されてからアメリカ合衆国において臨床的に用いることが認められた最初の新規不安寛解剤である。不安の治療に関してブスピロンを臨床試験に導入したのは、トンプキンスら、リサーチ・アンド・コミュニケーション・イン・サイフロジカル・アンド・サイキアトリー・ビヘビア、５：３３７−３５２（１９８０）により記載された方法にしたがって、おりの中のリーサスさるに外の物質をいれた際の攻撃的応答の緩和というこの病気に対する動物モデルの効果の直接結果である。ティラーら、前出参照。

臨床前の不安解消剤のスクリーニングは動物実験に依存する。動物実験から得られる新規不安寛解剤の実験データのほとんどは２つのクラスを形成する。試験の第一グループは、相反するかまたは条件性の恐怖に基づく。第ニゲループは、新しい状況により発生した不安に基づく。これらの試験は不安が発生する過程が異なるが、不安解消剤又は不安発生剤の分類において驚くべき一致が見られる。

ファイル、Ｔ　Ｉ　Ｎ　Ｓ　、　１０　：　４６１−４６３（１９８７）参照。

２種の不安解消活性に関する試験において、罰則の予想は不安に関する応答の減少をもたらすと考えられる。反対に、不安を軽減する不安解消剤は応答を増加させる。ゲラー−サイフタ−試験においては、ラットはレバーをおすと餌をもらえるが、足に電気的ショックも与えられる。このことにより、応答が抑制される。

この罰則スケジュールは、足に電気的シラツクを与えない罰則されないスケジュールと交互に行われる。この罰則されないスケジュールのあいだも、レバーを押すと餌が与えられる。ポーゲル試験においては、ラットは、水を呑んでもよいが、蛇口又は床のバーから電気的ショックも受ける。ポーゲルおよびゲラーーサイフター試験の両方において、非特異的刺激剤又は鎮静剤効果または餌または水の摂取における変化の評価をするために非罰則応答の測定を行う。これらの試験の両方において、ベンゾジアゼピンはショックがない場合の応答率を増加させることなく罰則期間のラット応答を増進する。これらのテストは確実な不安の試験であるが、唯一の評価手段は薬理学的である。ティラーら、前出参照。

あまり一般的に用いられていない罰を受ける移動を利用した試験では、マウスが一方の金属板から他方へ飛び移る頻度にしたがって罰を受けない横断の限度が決められ、マウスが横断すると常に足にショックが与えられる。不安寛解剤をテストするにはあまり用いられないが、この試験では、ショックのレベルを操作することにより、薬剤により起こる不安の増加および減少を調べることが出来る。

ファイル、ジャーナル・イン・ニューロサイエンス・メソッズ、２　：　２１９ −２３８（１９８０）。

不安の社会的相互作用試験（ファイル、前出ニジジーンズら、ブリティッシュ・ジャーナル・イン・ファーマコロジー、９３　：　９８５−９９３（１９８８））では、ラットを不慣れな環境および明るいところに置（ことにより発生する不確実さおよび不安を利用している。依存変数は、一対の雄のラットが活発な社会的相互作用（行動の９０％は現在研究中である）をする時間である。試験場を知っている程度および明度の両方を、操作することが出来る。薬を与えないラットは、試験場がよく知っていて暗い照明でてらされている場合に最高レベルの社会的相互作用をする。社会的相互作用は試験場をラットをよく知らないかまたは明るい照明で照らされている場合に減退する。不安寛解剤はこの減退を防止する。

活動の全体的レベルを測定して、社会的活動に特異的な薬剤効果を調べることも出来る。

不安の社会的相互作用試験は行動的に確認されたかず少ない不安の動物実験の一種である。不安およびストレスを示す他の行動の尺度（例えば、排便、毛づくろい、移動）は社会的相互作用の低下と相関関係があり、応答変化の他の原因（例えば、環境の探査、臭いの変化）は排除される。試験を生理学的に確認するために、ＡＣＴＨおよびコルチコステロンレベルおよび視床下部ノルアドレナリンの変化も測定する。ファイル、Ｔ　Ｉ　Ｎ　Ｓ　Ｓ１０　＋　４６１−４６３（１９８７）参照。

新しい状況により発生する不安を調べる不安の別の試験は、「高位のプラス迷路」である。この試験において、動物を覆いのない高く挙げたアームの上に載せると不安が発生する。光度よりも高度の方が、行動的および生理的変化の発生の原因となる。装置は２つの開放されたアームおよび２つの閉じたアームを有するプラスの形をしている。ラットは装置上のすべてのアームを自由に出入りできる。

不安解消活性は、試験動物が開放されたアームで過ごす時間および開放されたアームにはいる回数の増加により測定される。この試験も、行動的および生理的に確認されている。

不安解消活性を有すると判明している薬剤としては、式　（ＩＩ）・のカルバゾール誘導体９（３−＜３．５−シス−ジメチルピペラジノ）−プロピルｊカルバゾールおよびその医薬組成物でか挙げられる。アメリカ合衆国特許第４４００３８３号（１９８３）参照。

セロトニンレセプター拮抗剤も、不安治療に有用であることが知られている。

カーノら、ジャーナル・イン・アフエクティブ・ディスオーダー、８・１９７− ２００（１９８７）　：ウェステンベルブら、サイコファーマコロジカル・ビュレティン、２３：１４６−１４９（１９８７）参照。

発明の概要本発明は、放射標識され、有機化合物のシグマレセプター結合活性をインビトロで検定するのに有用な、Ｎ、　Ｎ’−ジ置換アミジン類の新規な群に関するものである。

さらに本発明は、ングマレセプター部位に結合する新規なＮ、Ｎ’−ジ置換アミジン類、とりわけ高い親和性及び／または選択性をもって結合するＮ、Ｎ゛−ジ置換アミジン類に関するものである。本発明に係る置換アミジン類は、式（■）二［式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ”は水素、炭素原子数１−８のアルキル基、炭素原子数が少なくとも３の７クロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアルカリルもしくはアラルキル、またはへテロ環であり、Ｒ′はさらにＣ２４アルケニル、フェニルスルホニルまたはＣ１−、アルキルスルホニルであり得：且つＲＳＲ’及びＲ”の各々は１−３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ”はこれらの結合しているアミジン基と合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和ｉｌ！　［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよいコを形成する］を有する。好ましくはＲ′は自−０６アルキル、Ｃ！　−Ｃｓアルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ，−Ｃ，アルキルスルホニルである。

好ましくは、該Ｎ、　Ｎ’−ジ置換アミジンは、シグマレセプターに対する高い親和性をを表わし、モして／または例えば動物モデルによって：証されるような、動物における不安緩解、抗精神病及び／または抗高血圧活性を表わす。

特に本発明は、式（■）：［式中、Ｒ及びＲ”は各々アダマンチル、シクロヘキシル、炭素原子数が少なくとも６の単環炭素環式アリール、ノルボルニルまたはイソボルニルであり：そしＲ′は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ＋　Ｃａアルキルスルホニルであるりで示されるＮ、　Ｎ’−）置換アミジン類に関するものである。好ましくはＲ゛はメチル、エチルまたはフェニルである。

さらに本発明は、式（ＴＶ）　・Ｆ式中、Ｘ及びＹは独立して分枝もしくは直鎖Ｃ，−Ｃ，アルキレンまたは分枝もしくは直鎖Ｃ２Ｃｍ不飽和アルキレンであり：Ｒ及びＲ”は独立して炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアラルキル、またはヘテｏｉｌであり、且つ、Ｒ及びＲ”の各々は１−３位置で置換されていてよ（、またはＲ及びＲ”は結合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環εここでこの理は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式子り−ル基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形成し：そして、Ｒ′は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃｚ−Ｃｅアルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ，−Ｃ，アルキルスルホニルである］を有する置換アミジン類に関するものである。好ましくは該Ｎ、　Ｎ’−ジ置換アミジンはシグマレセプターに対する高い親和性を表わす。

さらに本発明は、ＲＳＲ’及びＲ”の環上炭素原子のうち少なくともＩｌｌが少なくとも１個のトリチウム原子を持っている、上に列挙されるＮ、　Ｎ’−ジ置換アミジン類のトリチウム化誘導体に関するものである。

さらに本発明は、前記Ｎ、　Ｎ’−ジ置換アミジン類、とりわけシグマレセプターに対する高い親和性を有する該アミジン類を含む薬用組成物に関するものである。

特に、本発明は、分離された哺乳動物の脳膜に結合したＮ、　Ｎ’−ジー（４− ［’Ｈ］−２−メチルフェニル）−グアニジンをインビトロで置換する、水溶性のプロトン化型Ｎ、　Ｎ’−ジ置換アミジンを、精神病的行動を示すまたは慢性うつ病に罹患している人間のシグマ脳レセプターにより調節される活動を変える単位用量当りの有効量で含む、人間への全身投与に適合させた単位用量型の薬用組成物に関するものである。

さらに本発明は、有機化合物のシグマレセプター結合活性を測定する方法でありａ）シグマレセプター型結合活性を有する分離された哺乳動物の脳膜の既知の量を、水性媒質中で、（夏）シグマ脳レセプターを選択的に結合させるトリチウム標識化Ｎ、Ｎ“−ジ置換アミジンの、該脳膜のシグマレセプターに結合することのできる既知の量；及び（ｎ）シグマレセプター結合活性を検定すべき水溶性有機化合物の様々な既知の量、の混合物と接触させ：ｂ）脳膜を、工程ａ）で脳膜と結合していないトリチウム標識化化合物から分離し；Ｃ）工程ａ）で使用された有機化合物のモル量に対する工程ｂ）で分離される結合したトリチウム標識化化合物の比率のモル関係から、該有機化合物のシグマレセプター結合活性を決定する、工程からなる方法に関するものである。

さらに本発明は、哺乳動物のシグマ脳活性を変える有効量のＮ、　Ｎ’−ジ置換アミジンを哺乳動物に投与することにより、異常な精神病様行動を呈する哺乳動物における係る行動とシグマレセプター系機能不全との関係を決定する方法に関するものである。特に本発明は、その哺乳動物のシグマ脳レセプターにより調節される精神活動を変えるに有効な、哺乳動物の脳膜に結合したＮ、　Ｎ’−ジー（４−［３Ｈ１］−２−メチルフェニル）−グアニジンをインビトロで置換するングマ脳レセプター調節量の水溶性Ｎ、Ｎ’−シ置換アミジンを哺乳動物に投与することにより、異常な精神病様行動をする哺乳動物における係る行動とシグマレセプター機能不全との関係を決定する方法に関するものである。

さらに本発明は、本発明に係るＮ、　Ｎ’−ジ置換アミジン化合物及び係る異常な精神病様行動の処置に有効なその薬理学的組成物を投与することにより、哺乳動物の異常な精神病様行動を処置するための方法に関するものである。特に本発明は、慢性うつ病またはの覚に伴う精神病的精神疾患、例えば分裂病に罹患している人間を処置する方法であって、幻覚誘発性ベンゾモルフアンのシグマレセプター結合活性の拮抗物質であり、そして／または哺乳動物の脳膜に結合したＮ、　Ｎ゛−ジー（４−Ｅ３Ｈ］−２−メチルフェニル）−グアニジンをインビトロで置換する、水溶性Ｎ、　Ｎ゛−ジ置換アミジン、好ましくは式（Ｉ［［）または（ＴＶ）の化合物を、うつまたは幻覚をそれぞれ改善する有効量で人間に投与することからなる方法に関するものである。

さらに本発明は、本発明に係るＮ、　Ｎ’−ジ置換アミジン類またはその薬用組成物を投与することにより、高血圧を処置する方法に関するものである。

ち人間における不安の処置または予防に有用である。故に本発明は、シグマレセプターへの高い親和性を示す本発明のＮ、　Ｎ’−ジ置換アミジンの不安緩解量を投与することによる、不安になり易い個体における不安の処置または予防方法にも関するものである。

選択的シグマレセプター結合性を有する本発明に係る成るアミジン類は、現在の抗精神病薬物療法に伴う望ましくない錐体外副作用を縮小または排除する点で特に価値があり得る。

好ましい態様の説明本発明者等は、本発明に係るジ置換アミジン類が、モルモットの脳膜結合部位から［３Ｈ］ＤＴＧを置換する能力によって証明されるシグマレセプター結合活性を存することを発見した。本発明に係る選択的シグマリガンドの利用可能性は、インビボおよびインビトロにおけるシグマレセプターの特性決定を容易にする。

本発明の好ましいＮ、Ｎ゛−ジ置換アミジン類は、式（■）：Ｌ式中、Ｒ及びＲ ”は各々炭素原子数１−８のアルキル基、炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアルカリルもしくはアラルキル基、またはへテロ環であり［例えば、同一であっても異なっていてもよいＲ及びＲ”は、好ましくは直鎖アルキル、そしてより好ましくは炭素原子数４ないし８のアルキル基、例えばブチル、イソブチル、１＝ブチル、アミル、ヘキシル、及びオクチル：炭素原子数３ないり、１２のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、／クロヘキ／ル、シクロへブチル、１．４−メチレンシクロへキサニル、アダマンチル、／クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−もしくは２−シクロへキノルエチル、または１−１２−もしくは３−シクロへキシルプロピル、炭素環式子り−ル、アルカリルもしくはアラルキル、例えば炭素原子数１８までであり且つ１−３個の別個のもしくは融合した芳香環を含むもの、例えば、フェニル、ベンジル、１−及Ｕ２ −フェニルエチル、１−１２−１もしくは３−フェニルプロピル、〇−１ｍ−もしくはｐ−トリル、ｍ、　ｍ’−ジメチルフェニル、０−ｌｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｍ、　ｍ’−ジエチルフェニル、ｍ−メチル−ｍ゛−エチルフェニル及び０−プロピルフェニル、ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、またはへテロ環、例えば２−及び４−ピリジル、ピロリル、特に２−及び３−Ｎ−メチルピロリル、２−及び３−フラニル、２−及び３−チオフェニル、２−及び３− ベンゾフラニル、２−ベンズオキサシリル、ピラジニル、ピリミジル、２−１４ −及び５−チアゾリル、２−１４−及び５−オキサシリル、２−１４−及び５− イミダゾリル、２−及び３−インドリル、並びに２−及び４−ベンゾチアゾリルである］　；そして、Ｒｏは水素、Ｃｌ−Ｃｍアルキル、ＣｘＣａアルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ，−Ｃ，アルキルスルホニルである］で示されるものである。

さらに、Ｎ、　Ｎ’−ジ置換アミジン基の活性に望ましくない影響を与えない１．２．３またはそれ以上の置換基、例えば、炭素原子数１−８のアルキル、例えばメチル、エチル：炭素原子数１−８のヒドロキシアルキル；ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ：ヒドロキシ：ニトロ：アジド：シアノ：イソチオシアナート：アミノ：低級アルキルアミノ：ジー低級アルキルアミノ：トリフルオロメチル：炭素原子数１−８のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ及びプロポキシ；アシルオキシ、例えば炭素原子数１−８のアルカノイルオキシ、例えばアセトキシ及びベンゾイル；アミド、例えばアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド；カルバミド、例えばカルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ、　Ｎ’　−ジメチルカルバミル等が、任意の１または全てのＲ，Ｒ’及びＲ”炭化水素基上に存在し得る。

特に好ましいのは、Ｒ及びＲ゛′（必ずしも同一である必要はない）の各々が、例えば０−ｌｍ−もしくはｐ−位またはフェニル環がジ置換されている場合は２゜２−１２．４−もしくは３，５−位において１またはそれ以上の前記置換基により置換されているフェニル基であるか、または、Ｒが本明細書中に定義された通りであり、Ｒｏがアダマンチルである、式ＩＩＩの化合物である。さらに、特に好ましい化合物のＲｏはメチルである。個別的な例は、Ｒ及びＲ１の両者がフェニルまたはｐ−１−リルであり；Ｒがｏ−トリルでありＲ”がｐ−ブロモ−〇 −トリル、ｐ−ＣＦｓ−ｏ−トリル、ｐ−ヨード−〇−トリル、ｐ−ヨード−フェニル、ｐ−アジド−０−トリル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルまたはイソボルニルであり：ＲがフェニルでありＲ”がｐ−ブロモ−０−トリル、ｐ−ヨード−０−トリル、ｍ−ニトロ−フェニルまたはｐ−ヨード−フェニルである化合物である。

本発明の実施に使用することのできるＮ、　Ｎ’−ジ置換アミジン類の例は、Ｎ。

Ｎ゛−ビス（４−ブロモ−２−トリル）−アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ビス（２ −エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ビス（０−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（アダマンタン−１−イル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）　−Ｎ’　−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（０−メチル−フェニル）−Ｎ’−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（３−エチルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’− ビス（２−イソプロピルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル −Ｎ’−（２−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ビス（１−ナフチル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−）リル）−Ｎ′−メチルアセトアミジン、Ｎ− （１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−（１ −ナフチル）　−Ｎ’−（２−イソプロピルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ジブチルアセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ジフェニルアセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（２−メチル−４−ヨード−フェニル）アセトアミジン、Ｎ−（２ −メチル−４−アジド−フェニル）−Ｎ。

−（２−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−シアノマンチルアセトアミジン、Ｎ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−フェニル）アセトアミジン、Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）　−Ｎ’−（２−メチルフェニル）アセトアミノン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（２，６−ジエチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）　−Ｎ’−（２−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ジ（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ− アダマンチル−Ｎ゛−フェニルアセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（ｍ−ｎ−プロピルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−テトラリニル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−トリル）　−Ｎ’　−（ｏ−キシリル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（０−キシリル）アセトアミジン、Ｎ−（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）　−Ｎ’−（０−トリル）アセトアミジン、Ｎ−（３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニンリアセトアミシン、Ｎ−（１−アダマンチル）　−Ｎ’　−（ｏ−ニトロフェニル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（（＝！：）　−エンド−２−ノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ−（エキソ−２−イソボルニル）−Ｎ’−（ｏ−ヨードフェニＩリアセトアミシン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（エキソ−２−ノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ−（エキソ−２−イソボルニル）　−Ｎ’　−（。

−トリル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’−（ｔ−ブチル）アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルアセトアミジン、Ｎ−（アダマント− １−イル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマント−１−イル）−Ｎ’−（ｐ−ブロモ−ｏ−）リル）アセトアミジン、Ｎ−（シクロヘキシル）　−Ｎ’−（ｐ−ブロモ−０−トリル）アセトアミジン、Ｎ−（ア゛マントー２−イｌし）　−Ｎ’−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマント−１−イル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダフンタン−２−イ１し）　−Ｎ’　−（ｏ−メチルフェニル−ジー（エンドノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（エキソノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ’−（ｏ−）リル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ’−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ’−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ’−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、及びＮ−イソボルニル−Ｎ’−（ｏ−トリル）アセトアミジンである。

最も高いシグマレセプター結合活性を有すると予想される化合物のなかには、Ｒ及びＲ”の一方がアダマンチルであり他方かやはりアダマンチルまたは〇−置換フェニルである式■を有する化合物がある。したがって、本発明に係る好ましい化合物は、Ｒ及びＲ”がそれらの意義を有する化合物、即ち、Ｒ及びＲ”の他方が例えば１−４の炭素原子、例えばＣＨ，、Ｃ２Ｈ５，またはｉ−Ｃ，Ｒ７、Ｏ −ハロフェニル［ここでハロはＣ１、Ｂｒ、■またはＦである］、０−ニトロ− 〇　−アミノ、０−カルポー低級アルコキシ、例えばＣＯＯＣＨ３，０−アミノ、例えば−ＣＯＮＨ２、ｏ−スルフアート、ｏ−カルボキシ、０−アシル、例えばアセチル、ｏ−ＣＦ、、０−スルファミド及び〇−低級アルコキシ、例えば０ −メトキシ、により置換されているフェニル基、または分子量が１５０より小さい他の任意の置換基によりオルト置換された他のフェニル基である化合物を包含する。

Ｎ、　Ｎ’−ジ置換アミジン類は、常套の化学反応によって、例えばティラー及びアーハート、ジャーナル・イソ・オーガニック・ケミストリー２８巻１１０８頁（１９６３）（その記述は全て引用して本明細書の一部とする）に教示されるように、アミノ化合物をトリエチルオルトアセタート及び氷酢酸と縮合させることによって容易に製造することができる。ティラー及びアーハードの方法は対称なＮ、　Ｎ’−ジ置換アセトアミジン類（Ｒ°＝メチル）を与える。対応するホルムアミジン類を、トリエチルオルトアセタートの代わりにトリエチルオルトホルマートに置換することにより製造することができる。Ｒｏが水素またはメチル以外である時は適当な置換オルトホルマートを利用することができる。非対称なＮ、　Ｎ′−ジ置換アミジン類は、二つのアミノ化合物とトリエチルオルトホルマート、オルトアセタートまたは置換オルトホルマートとの段階的縮合によって製造できる（下の実施例５．６．９及び１０を参照されたい）。本発明に係るトリチウム化Ｎ、Ｎ’−ジ置換アミノンツは、Ｒ，Ｒ’またはＲ”が弗素、塩素、臭素またはヨウ素によって置換されているハロゲン化前駆体を製造し、次いで気体トリチウム及びＰｔ、　ＰｄまたはＮｉのような常套的水素添加触媒で処理することによって製造することができる。

本発明は医薬的に許容される担体と配合した本書に記載されたＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジンの有効量を含むその医薬組成物を同様に含む。

本発明の範囲内の組成物はＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジンが意図した目的を連成するのに有効な量を含む全ての組成物を含む。個々の要求は変化するが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は当業界で知られた技術で行われる。典型的に、化合物は、精神病、不安陳害例えば一般的な不安病、恐怖症、強迫症、パニック症および外傷後ストレス症または高血圧の処置を受けている哺乳動物の１日あたり０゜００２５−１５ｍｇ／体重ｋｇ、またはその医薬的に許容された塩の均等量を経口的に例えばひとのような哺乳動物に投与することができる。好ましくは、約０．０１−約１０ｍｇ／ｋｇを上記病気の処置または防止するために経口投与する。筋肉内注入では、用量は一般に経口投与の約半分である。例えば、適当な筋肉内用量は、約０．００２５−約１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約０．０１−約１０■ｇ／ｋｇである。

単位経口用量は化合物の約０．２５−約４０ｈｇ１好ましくは約０．２５−約１０ｈｇのＮ。

Ｎ′−ジ置換アミジンを含むことができる。単位用量はＮ、　Ｎ’−ジ置換アミジンまたはその溶媒化合物を約０．１０−約３００、好便には約０．２５−５０ｍｇそれぞれ含む１個またはそれ以上の錠剤として１日１回またはそれ以上で投与することができる。

使用する活性化合物の好ましい実際の量は特に症状、使用する化合物、製造する組成物、投与形態、および投与部位、および患者の年令、一般的健康状態および同時に行っている処置により変化するであろう。与えられた投与プロトコールに関する最適な投与速度は前述の指針により通常の用量決定試験を用いて当業者は容易に決定することができる。

そのままの化学薬品として化合物を投与するのに加えて、本発明の化合物は、化合物を医薬的に使用することができる製剤に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む適当な医薬的に許容される担体を含む医薬的製剤の部分として投与することができる。好ましくは、特に経口的に投与することができ、錠剤、糖衣錠およびカプセルのような投与の好ましい形で使用することのできる製剤、および坐剤のように直腸内、および注入または経口により投与する適当な溶液で投与することができる製剤は、賦形剤とともに活性化合物の０．０１−９９パーセント、好ましくは０．２５−７５パーセントを含む。

本発明の医薬的製剤は、例えば通常の混合、粉砕、トラジエ化、溶解または凍結乾燥方法によってそれ自身知られている方法で製造される。すなわち、経口用途の医薬製剤は、所望もしくは必要ならば、錠剤または糖衣コアを得るために適当な補助剤を加えた後、活性化合物と固体賦形剤を混合、所望ならば生ずる混合物を粉砕およびｌ［粒の混合物を処理することにより得ることができる。

好ましい賦形剤は特に、サツカリドのような充填剤、例えばラクトースまたはしょ糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／または例えばりん酸トリカルシウムまたはりん酸水素カルシウムのようなりん酸カルシウム類、および例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストのような結合剤である。所望ならば、崩壊剤は上記記載のデンプン類およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩として加えることができる。補助剤は、中でも流速調節剤および例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその塩層および／またはポリエチレングリコールのような滑沢剤である。糖衣コアには所望ならば胃酸に耐性である適当なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮したしよ糖溶液が使用されることができ、所望によりそれはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒の混合物を含むことかできる。胃酸に対して耐性であるコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適当なセルロース製剤の溶液が使用される。

染料またはピグメントを、例えば同定または活性化合物用量の混合を特徴づけるために錠剤または糖衣コーティングに加える。

経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製のブツシュフィツトカプセルおよびゼラチン製の軟、密封カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤を含む。ブツシュフィツトカプセルはラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤および所望により安定剤と混合することができる。軟カプセルでは、活性化合物は脂肪油のような適当な液体または液体パラフィンに溶解またはけんだくするのが好ましい。さらに、安定剤を加えることができる。

直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば活性化合物と坐剤ベースとの混合からなる坐剤を含む。適当な坐剤ベースは、例えば天然または合成トリグリセリド類またはパラフィン系炭化水素類である。さらに、活性化合物とベースとの混合からなるゼラチンｉｓカプセルを使用することも可能である。可能なベースの原料は、例えば液体トリグリセリド類、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素を含む。

非経口投与の適当な製剤は、例えば水溶性塩のような水溶性形で活性化合物の水溶液を含む。さらに、適当な油性注入けんだく剤としての活性化合物のけんだ（剤を投与することができる。適当な親油性溶媒または媒体は、例えばごま油のような脂肪油または例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド類のような合成脂肪酸エステル類を含む。けんだく剤の粘度を増加させる勧賞を含むことができる水性注入けんだく剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む。所望ならば、けんだく剤はまた安定剤も含むことができる。

本発明はまたＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類がシグマ受容体に高親和性であるという発見に関する。「シグマ受容体に高親和性」の語は、好ましくは以下の実施例に記載されるような好ましくは’Ｈ−ＤＴＧに対するシグマ受容体アッセイで１１０００ｎ未満、さらに好ましくは５００ｎＭ未満、最も好ましくは１１００ｎ未満のｒｃ、。

を示す化合物を意味する。別法としては、本化合物はう〜ジェント、ビー・エル等、モレキユラー・ファーマコロジー、第３２巻、第７７２−７８４頁（１９８７年）、ラージエンド、ビー・エル等、ヨーロピアン・ジャーナル・イン・ファーマコロジー、第１５５巻、第３４５−３４７頁（１９８８年）およびライクストロム、エイチ等、ジャーナル・イン・メディシナル・ケミストリー、第３０巻、第２１６９−２１７４頁（１９８７年）に記載されるような（＋）−［’Ｈ］　３−ＰＰＰに対して試験することができる。３Ｈ−ＤＴＧおよび（十）−［’ Ｈ］　３−ＰＰＰにより得られたＩＣ，。値が十分相関する。

ウニバー、イー等、プロシーディンゲス・イン・ザ争ナショナル・アカデミ−・イン・サイエンシーズ・イン・ザ・ニーニスエイ、第８３巻、第８７８４−８７１３８頁（１９８６年）参照。

ジ置換性アミジン類のシグマ受容体活性のレベルは、各２０回試行のセブンシンの独立試行回避パラダイムにおいて、それぞれシクラゾシン（２，０ｍｇ／ｋｇ）および生理食塩水の腹腔内注入を識別するように訓練したラットを使用した識別刺激特性試験により生体内で測定することができる。しかしながら、以下の試験の本書記載の論議は、これら選択性シグマ受容体リガンド、つまり以下第１表のＮ。

Ｎ′−ジ置換性アミジン類の若干例に関するが、その化合物の活性および有用性は、分離したモルモット脳細胞膜に失体外で結合したＮ、　Ｎ’−ジー（４−Ｅ２ＨＪ−２−メチルフェニル）−グアニジンに生体外で競合および置換する他のジ置換性アミジン類に同様に適用される。

本発明のシグマ受容体結合活性測定を実施する場合、Ｓ　Ｋ　Ｆ　１００４７および同様な精神異常発現性ベンゾモルフアン結合活性を有する、例えばヒトまたは他の霊長類、豚、例えばラットまたはモルモットのようなげっ書類のような哺乳類の脳細胞膜の既知量を、通常（ｉ）細胞膜の上記の量に完全に結合することのできる量でシグマ受容体結合活性を有する本発明のトリチウム標１１Ｎ、　Ｎ ’−ジ置換性アミジンおよび（■）水溶性有機化合物（そのシグマ受容体活性が用量応答曲線で得るために十分に変化させた既知量で分析されるべき）の適当な水性媒質溶液中の混合物と、例えば生理食塩水のような適当な水性媒質中で接触させる。用量応答曲線を得る技術は標準的なものであり、当業者によく知られている。典型的に、例えば上記混合物１０−１２０．好ましくは３０−９０を使用して混合物中に存在するトリチウム標識化合物の１０−”−１０’モル量の大きさで変化させたモル量を使用することができる。

分析される有機化合物がシグマ受容体結合活性を有する場合、有機化合物がないとき細胞膜に結合するトリチウム標識化合物の一部分は未結合で残り、細胞膜から分離できる。未結合の残る量は混合物中の有機化合物のシグマ受容体結合活性およびトリチウム標識化合物に対する混合物中のそのそル比に比例する。２種の化合物は任意の好便な合計濃度、例えば１０−’−１０”で使用することができる。

次段階では、細胞膜は段階（ａ）が実施された溶液がなくなるまで分離および洗浄する。次段階では、こうして細胞膜から分離したトリチウム標識化合物量が、例えば分離した溶液および洗浄水の合計放射能レベルの測定および前段階で有機化合物がないときのトリチウム標識Ｎ、　Ｎ’−ジ置換性アミジンと同量で実施した場合に得られたものとその放射能とを比較することにより決定する。

本方法の次段階で、Ｗ機化合物のシグマ受容体結合活性がこうして得られた用量応答曲線から決定される。

上記段階全ては公知であり、シグマ受容体結合活性を有する他のタイプの３Ｈ標識化合物の先行技術で使用されてきた。しかしながら、本発明は、この発明のトリチウム標識Ｎ、　Ｎ’〜ジ置換性アミジン類がシグマ受容体による結合に高い選択性があり、それ故地の脇骨容体に結合する有機化合物と競合しないという点で特有である。

シグマ受容体の生体外確認は選択性薬剤リガンドの欠乏のため困難であった。

多くのベンゾモルフアン麻薬は他（ミュー、デルタ、カブ７つのオピオイド受容体と交差反応し、それ放資容体の特徴や単離が限定された価値しかなかった。バスタ−ナック等、ジャーナル・イン・ファーマコロジー・アンド・エクスビリメンタル・テラビューティクス、第２１９巻、第１９２−１９８頁（１９８１年）、ズキン、アール・ニス等、モレキュラー・ファーマコロジー、東２０巻、第２４６−２５４頁（１９８１年）およびタム、ニス・ダブリュー、ヨーロピアン・ジャーナル・イン・ファーマコロジー、第１０９巻、第３３−４１頁（１９８５年）。［３Ｈ］　ＤＴＧは、モルモット脳細胞膜の結合部位の単一種類に特異的に結合し高い親和性を有する。これらの部位の結合特性および薬剤特性プロフィールは、ｌ）ナロキソン非感受性および（＋）ＳＫＦ１００４７、（＋）シクラゾシンおよび（〒）ペンタゾシンのようなベンゾモルフアン麻酔薬の右旋性真性体の立体選択性、２）ハロペリドールおよびある種のフェノチアジン抗精神病薬剤の高い親和性、３Ｘ−）ブタクラモールの立体選択性、および４）ドーパミンおよびアポモルフインの非感受性を含むシグマ受容体に提案されたものと一致する。［”Ｈ］　−ＤＴＧはシグマ部位に選択的である２種の既知トリチウム化合物の１つである。他方の（＋）［”Ｈ］　３−ＰＰＰは、元来ドーパミン自己受容体アゴニストであると提案され、ラット脳細胞膜結合アッセイのシグマ部位に選択的であることが最近示された。ラージエンド等（１９８４年）前掲。我々の経験はモルモットでのこれらの発見を確証し、［３Ｈ］　ＤＴＧおよび（＋）［ ”Ｈ］　３−ＰＰＰが実質的に同一受容体結合特性および薬剤選択性プロフィールを有することを示す。以前の研究で、シグマ部位が（＋）［”ＨコＳ　Ｋ　Ｆ　１００４７、（＋）［３Ｈ］エチルケタゾシンおよび（−）［３Ｈ］５ＫＦ１００４７で標識することができることが示された。しかしながらこれらのリガンドはシグマ部位に選択的ではなく、交差反応する非シグマ結合部位を覆う結合アッセイの適当な薬剤の存在が必要である。

シグマ部位は、ナロキソン非感受性でベンゾモルフアン薬剤の右旋性異性体の立体選択性を示すので、通ｆ（ミュー、デルタ、カッパ）のオピオイド受容体に明確に関連しない。これは麻酔薬の左旋性異性体に選択的であるナロキソン感受性オピオイド受容体と比較した可逆性立体選択性である。それ故、シグマ受容体はシグマ「オピオイド」受容体と称することができない。しかしながら、精神異常作用性麻薬の右旋性真性体に対するシグマ部位の薬剤選択性は、通常のオピオイド受容体活性とベンゾモルフアン薬剤のシグマ（行動）活性とを区別するように計画した動物試験における右旋性対左旋性麻薬の医薬的プロフィールと十分相互関連する。コワン、エイ、ライフ・サイエン７−ズ、第２８巻、第１５５９−１５７０頁（１９８１年）、ブタティー、ケイ・ティー等、サイエンス、第２１５巻、第１７８−１８０頁（１９８２年）およびカーザン、エヌ等、ニューロファーマコロジー、第２３　Ｌ　第９８３−９８７頁（１９１＋４年）参照。

おそらく、本研究および他の研究から現れたシグマ部位の薬剤特異性の発見の最も重要な態様は、それらが、臨床的に精神分裂病の処置に使用するある種の大変有力な抗精神病薬剤（ハロペリドール、フェノチアジン類）と相互反応することである。関心をそそる薬剤選択性プロフィールは、抗精神病薬剤作用および異常な脳機能におけるシグマ受容体の役割を調査することを目的とする研究を促進する。選択的シグマリガンドとしてのＤＴＧおよびＮ、　Ｎ゛−ジ置換性アミジン類等の利用能は上記研究の促進の助けとなる。

本発明の化合物はシグマ、受容体に高い選択性親和性を有する。その結果、それらは数種のベンゾモルフアン類の活性、すなわち、ハロペリドール感受性シグマ受容体との結合により製造されるのであうで他の非シグマ受容体とのベンゾモルフアン類の結合により製造されるのではない活性を有する。例えば、散瞳および頻拍および著しい精神異常作用効果をひきおこすためにシグマ受容体で作用することができる。それ故、Ｎ、Ｎ’−ジ置換アミジンは、非シグマ受容体を有するベンゾモルフアン類の交差反応性により現在まで不明瞭であったシグマ受容体により仲介された生理学的効果を証明する有効な手段である。加えて、少なくともいくつかのＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類は、シグマ受容体がノルアドレナリン遊離を刺激する（この現象は我々が発見し、それはＣＮ５−刺激剤および抑制剤の新規スクリーニング試験を提供する）場所であるマウス精管の神経末端でシグマ受容体の拮抗剤であり、それゆえ血液の圧力減少剤である（抗高血圧剤）。

本発明の他の化合物は作用剤であり、したがって血圧を増加させる。これらの例えばマウス精管のシグマ部位でシグマ受容体結合活性に対する幻覚性ベンゾモルフアン類、例えば（＋）３−ＰＰＰおよびＴＰＣの拮抗剤であるものは例えば精神分裂病のような幻覚に関連する精神病者の精神病の症状の改善に有用である。

本発明の化合物は、例えば精神分裂病のような精神病または慢性高血圧を患うひとの処置において特に有効である。この点については、それらは、実質的にそれぞれ既知抗精神病薬剤および抗高血圧薬剤と同じ方法で使用することができる。

本発明の処置方法を実施、例えば幻覚を伴う精神病をわずらっているひとを処置する場合、幻覚剤ベンゾモルフアンのシグマ受容体結合活性に対するアンタゴニストである水溶性Ｎ、　Ｎ”−ジ置換性アミジンの幻覚を改善する有効量をそれに投与する。好ましくは、アミジンは式ｌ１１（式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ１−８個の炭素原子をもつアルキル基、３−１２個の炭素原子をもつシクロアルキル基または少なくとも６個の炭素原子をもつ炭素環式アリール基：およびＲ゛は低級アルキル、最も好ましくはメチルである）の化合物である。好ましい態様では、人間が精神分裂病患者であり、別の好ましい態様では化合物は、Ｎ、　Ｎ ’−ビス（４−ブロモ−２−トリル）アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（０−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（アダマンタン−１−イル）アセドア声ジン、Ｎ −（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（０−メチルフェニル）−Ｎ’−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２− イソプロピルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ’−（２ −メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’− （シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ビス（１−ナフチル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−）リル）−Ｎｏ−メチルアセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）アセトアミジン、−（１−ナフチル）− Ｎ’−（２−イソプロピルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）− Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ’　−（。

−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（エンドノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（エキソノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ− エンドノルボルニル−Ｎ’−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ’−（０−ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ’−（ｏ−）リル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ’−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−イソボルニル−Ｎ’　−（ｏ−１− リル）アセトアミジンであるか、または例えばメチル、エチルのような１−８個の炭素原子をもつアルキル、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、フルオロのようなハロ、ニトロ、アジド、シア人イソシアナト、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、例えばメトキシ、エトキシおよびプロポキシのような１−８個の炭素原子をもつアルコキシ、例えばアセトキシのような１−８個の炭素原子をもつアルカノイルオキシおよびベンゾイルのようなアシルオキシ、例えばアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミドのようなアミド、例えばカルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ、　Ｎ’−ジメチルカルバミルのようなカルバミド等を炭化水素基の一方または両方に１．２．３またはそれ以上追加的にまたは他の置換基を有する対応化合物である。

本発明のＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類はプロトタイプのシグマベンゾモルフアン類に関連してアゴニスト、アンタゴニストまたは反アゴニスト的に作用することができる。それ故、アンタゴニストとして作用するものは、実験動物の標準試験により測定することのできるベンゾモルフアン類によりひき起こされる作用とは反対の方向において瞳孔のおおきさ、心拍数および精神機能に影響すると期待することができる。各化合物の投与用量に対する活性の型およびレベルは、各活性についてよく知られた薬理学的プロトコールを使用した日常的試験により通常決定することができ、その用量で処置できる対応適応症は薬理学的結果に基づき当業者に既知である。本発明の化合物は、プロリキシンおよびハロペリドールのような既知薬剤の相似性による、例えば精神分裂病のような精神病状態を処置する抗精神病活性およびシグマ受容体中毒状態の診断に特に注目すべきものである。

本発明のトリチル化Ｎ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類は、シグマ受容体結合部位の選択的リガンドである化合物のスクリーニングの手段として有用である。このように、それらはシグマ受容体関連幻覚性精神病の診断および処置に有用である。

例えば、仮定の天然リガンドの作用剤は内因性のリガンドの過剰存在の結果であるこのような精神病を一時的に悪化させ、天然リガンドの異常な不足の結果である精神病を改善するであろう。ジ置換性アミジン類が仮定の内因性リガンドの拮抗剤である場合は、逆が起こる。どちらの場合も、投与リガンドによる精神病の一時的な変化が、その疾患をシグマ受容体関連疾病であると確認し、それゆえ例えば化学的毒性のような他の可能な理由を除去し、その処置を容易にする。

Ｎ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類はまたひと脳膜にも高親和性で結合する。したがって、Ｎ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類の他の用途は、精神または神経病理を表す患者の死後組織における受容体密度の変動または機能の測定を正常な組織（非疾患対象）と比較することによる精神病の神経化学への使用である。この項目は、受容体結合活性及びオートラジオグラフィーのいずれでも研究され得る。

本発明はまた本発明のＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類の投与による不安の治療にもまた関する。これらＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類はベンゾジアゼピン類の一般的に１００−１０００倍の抗不安薬活性を示す。しかしながら、ベンゾジアゼピン類とは違って、本発明で使用するＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類は非鎮痛剤である。それ故これらＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類は特に動物の不安の処！または防止に有効である。

任意の特定なＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジンの抗不安活性は認められている不安動物モデルの使用により決定することができる。好ましいモデルは、ジョーンズ、ビー・ジェイ等、ブリティッシュ・ジャーナル・イン・ファーマコロジー、第９３巻、第９８５−９９３頁（１９８８年）により記載されている。このモデルは高い不安の基礎レベルを有するマウスに当該の化合物を投与することを含む。

試験は、上記マウスが暗い試験室での暗い家庭環境から白く塗られて明るく照らした場所に置かれた場合反感をもつという結果に基づいている。試Ｉ１１箱は２つの分室があり、１つは白く明る（照明し、もう１つは暗く照明していない。マウスは２つの分室間の仕切りの床レベルでの開口部をへて両分室へいくことができる。マウスは明るく照明した場所の中央に置く。暗所への開口部に置いた後、マウスを２つの分室間を自白に行き来するようにした。対照マウスは大部分の時間を暗い分室で過ごす傾向にある。抗不安剤を与えた場合、マウスはより新しく明るく照らされた分室の探索に長時間貸やし、暗い分室へ動くいう潜在性において遅れを示す。さらに、抗不安剤で処置したマウスは探検的起立（ｒｅａｒ）および横断により測定されたように白の分室でより多く行動することが示された。

マウスは試験条件に慣れてしまうので、実験を受けたことのないマウスがいつも試験ｊこ使用されるべきである。５つのパラメーターが測定することができ、それは、暗い分室へはいることの遅延、各場所で質やした時間、分室間の変化の数、各分室での横断の数、および各分室での起立の数である。数種のＮ、　Ｎ’− ジ置換性アミジン類の投与は、試験室の広く明るく照らした場所に長時闇責やすマウスが生じることを発見した。

ジアゼパムとは違って、Ｎ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類は横断および起立において顕著な減少を引き起こさなかった。すなわち、これらのＮ、　Ｎ’−ジ置換性アミジン類は有力な抗不安活性を示し、同時に非鎮痛剤であることを示す。

明／暗探検モデルでは、推定上の剤の抗不安活性は、対照マウスと比較して、暗い分室での越境および起立の数が減少して、明るい分室での越境および起立の数が増加することにより識別することができる。

第２に好ましい動物モデルは、２種類のマウスが社交相互作用で費やす時間を定量化した、ジョーンズ、ビー・ジェイ等（前掲）により記載されたラット社交相互作用試験である。推定上の剤の抗不安活性は、雄性ラットの対が活動性社交相互作用で費やす時間の増加により識別することができる（行動の９０％はその性質上探索的である）。試験場の熟知および明るさのレベル両方を操作することができる。試験場が知られており、弱い明るさの場合に、未投薬ラットは最も高いレベルの社交相互作用を示す。試験場がラットに知られておらず、明るい場合は社交相互作用が低下する。抗不安剤はこの低下を防止する。運動活性の総合的なレベルはまた社交行動に特有の薬物効果の検出を可能にすべ（測定することができる。

さらに詳しく実験しな（ても、当業者が土丹な範囲の本発明を、前述の記述を使用して利用することができると確信する。それ故、次の好ましい具体的な態様は、残りの記載を単に明らかにしたものであってどんな意味でも記載を限定するものではない。上記および下記に引用された全ての出願、特許および公表の全ての本文は引用して本明細書に包含させる。

実施例前述および次の実施例では、全温度はセ氏温度の未補正で説明され、ほかに指示がなければ全ての部分およびパーセントは重量によるものである。

実験以下の実施例の融点はトーマスーフーバ−（化合物の融解く２３０℃）またはメルト−テンプ（化合物の融解〉２３０℃）の開放毛細管で測定し、未補正である。

全ての化合物のＮＭＲスペクトルはジェネラル・エレクトリックＱ　Ｅ　−３００で記録し、化学ソフトは重水素化溶媒（ＣＨＣｌ３．７．２６ｐｐ■：ＨＣＤｌｏＤ、３．３０ｐｐ■）の残余シグナルに関連するｐｐ■とじて報告する。ＩＲスペクトルはニコレット５ＤＸＢ　ＦＴ−ＩＲまたはパーキン−エルマーモデル１４２０でＣＨＣｌ５またはニート中で行う。全ての化合物のＩＲおよびＮＭＲスペクトルはそれらの得られる構造全てを含む。元素分析はデセルト・アナリティクス（ラスコン、ニーゼット）またはガルプライス・ラボラトリーズ（ノックスビル、テイーエヌ）で行った。

実施例Ｉ　Ｎ、Ｎ’−ビス（４−ブロモ−２−トリル）アセトアミジンティラー及びアーハート［Ｅ、Ｃティラー等、ジャーナル・イン・オーガニック・ケミストリー２８巻１１０８頁（１９６３）　］の方法に従って、４−ブロモ−２−メチルアニリン（５，０１ｇ、　２．６９ｖｍｏＬ）、トリエチルオルトアセタート（２゜３８ｇ、１４．７ｍ５ｏｌ）及び氷酢酸（１，１１ｇ、１８．５１１ｏｌ）の攪拌溶液をＮ２雰囲気下に油浴中で加熱還流（９５℃）した。２．５時間の還流の後、油浴の温度を１３０℃に上げ、揮発性物質を短い蒸留管頭部から留去した。蒸留中に白色固体が反応フラスコ中に生成した。この白色固体物質を集め、次いで沸騰エタノール（３００＋＊１）から結晶化して白色結晶（Ｍｐ１９８．５−２０１．５℃）２．４２ｇを得た。９５８ｍｇを沸騰エタノール１００ｍ１から再結晶すると、小型板状の白色結晶６４２ｍｇが得られた（Ｍｐ１９９ −２００．５℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）６１．８６　（ｓ、３Ｈ）　、２．２０　（ｓ、６Ｈ）　、６゜９９（ｂｓ、２Ｈ）　、７．２６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、７．３５　（ｓ、２Ｈ）。

元素分析（Ｃ＋５ＨｎＮｔＢｒｚとして）：理論値：　Ｃ，４ｇ、５１　；Ｈ１４，０７、Ｎ、７．０７゜実測値：Ｃ，４８，３６：Ｈ，４，１０；Ｎ、６．９９゜実施例２　Ｎ、Ｎ’−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミジンティラー及びアーハート［Ｅ、　Ｃ，ティラー等、ジャーナル・イン・オーガニック・ケミストリー２８巻１１０８頁（１９６３）］の方法に従って、２−エチルアニリン（２，１４ｇ、１７．７ｕ唖１）、トリエチルオルトアセタート（１，３７ｇ、８．５鰭ｄ）及び氷酢酸（０，４５■１，７．９ｍｍｌ）の攪拌溶液をＮ！雰囲気下に９５−１１０℃で２．５時間還流した。得られた透明な薄茶色の溶液を減圧（３０菖腸Ｈｇ）下で加熱（油浴の温度を１９５℃とした）し、揮発性物質を短い蒸留管頭部から回収した。茶色の油状残留物をジエチルエーテル１０１１に溶解し、次いで０．６Ｎ炭酸ナトリウム１０ｍ１で抽出した。層を分離し、水層をジエチルエーテル２×１０１１で抽出した。合した有機層を乾燥（ＮａｚＳＯｔ）Ｌ、溶媒を減圧で除去して薄茶色の固体１．１５ｇを得た。蒸留（バルブからバルブへ、１９０−２００゜／Ｑ、５＠Ｍ）により薄茶色の油状物１．１３ｇが得られ、これは放置すると固化した。沸騰石油エーテル２０１１からの結晶化により、白色結晶５９５繻ｇが得られた（Ｍｐ８０−８２℃）。４２１重ｇを沸騰石油エーテル２ｉ１から再結晶すると白色顆粒結晶３８０ｍｇが得られた（Ｍｐ　８０−８１．５℃）。

’ＨＮＭＲ（ＣＩ）ｓＯＤ）δ１．９１　ｃｔ、６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、１．８７（ｓ、３Ｈ）　、２．６２　（Ｑ、４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ２）　、６．７８ −７．８５　（ｍ。

８Ｈ）。

元素分析（Ｃ＋１ＨｚｚＮｔとして）：理論値：Ｃ，８１，１６：Ｈ２Ｓ、３２：Ｎ。

１０．５２゜実測値：　Ｃ１８１，４２：Ｈ２Ｓ、３３　；Ｎ、１０．４９゜実施例３　Ｎ、Ｎ’−ビス（０−メチルフェニル）アセトアミジン文献［Ｅ、　Ｃ，ティラー等、ジャーナル・イン・オーガニック・ケミストリー２８巻１１０頷（１９６３）　］に従って、酢酸（１ｍｌ）中のｏ−トルイジン（４，２８ｇ。

４０、０＋ｎｏｌ）及びトリエチルオルトアセタート（３，２４ｇ、　２９０ｗｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。揮発性化合物を留去（１２０−１４０℃、２０關）し、固体残留物を水中Ｎａ２ＣＯ１のＩＮ溶液（１００ｍｌ）の存在下にエーテル（計５０　ｍｌ）で抽出した。ヘキサン−５％トルエンから２回再結晶すると白色ではあるがまだ不純なアミジン（１，８５ｇ、３８％）が得られた。Ｍｐ６５−６８°　（文献値（ティラー等、上記）７０°、文献値（Ｊ、バールエンガ等、パーキン１巻２７３２頁（１９８０）　１３４−１３５°）。ヘキサン−エーテル＝２＝１によるクロマトグラフィーにおいて幾らかの未反応ｏ− トルイジンが最も極性の小さい両分として除去された（ＴＬＣエーテル０．７５）。中間の両分は無色のＮ−）リルアセトイミダートを含んでいた。殆ど純粋なアミジン（ＴＬＣエーテル０．４６）が、ヘキサン−エーテル＝１：１によって溶出した。この化合物をＴＨＦ−ヘキサン＝１＝１次いで１：０を用いるクロマトグラフィー、及び、濁った物質を除去するためのセライトによる溶出液の濾過によってさらに精製した。エーテル（１０ｍｌ）中のアミジン（３１３ｍｇ、　１．３１龍０１）溶液に、気体ＨＣＩを飽和させたエーテル（５＊１）を加えると、新たな吸湿性の、表記化合物のヒドロクロリド（３１８＋ａｇ、３８％）が得られた。Ｍｐ２３７−２３９゜ＩＨＮＭＲδ１．９１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨＩ− トリル）　、　７．１６−７．３５　（ｍ。

８Ｈ，芳香性Ｈ）　、１０．５　（広幅ｓ、２Ｈ，ＮＨ，）。

ＭＳ　ＥＪ、バーカー等、オーガニック・マス・スペクトロメトリー２０巻６１９頁（１９８５）］　２３８　ＣＭ−１２４）　、２２３　（１０）１３２　（１００）、９１　（５６）　、６５　（３０）、元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈｌｓ　Ｎ　２　Ｃ］として）：理論値二ｒ　！３９．９３＋Ｈ，６，９７；Ｎ、１０．１９゜実測値：Ｃ１６９，８２；Ｈ，６゜８７：Ｎ、１０．０９゜実施例４　Ｎ、Ｎ’−ビス（アダマンタン−１−イル）アセトアミジンアダマンチルアミン（１２，０８ｇ、　４０ｍｍｏ１）及び氷酢酸（２，４ｇ、２０＋８！１ｏ１）の混合物を、予熱した油浴（１５０℃）に入れ、次いで温度を２１５ ℃に上げ、１５分後に得られた半固体を再び１６０℃に冷却した。ここでトリエチルオルトアセタート（６，４８ｇ、　２０ｍ５ｏｌ）を注意深く一滴ずつ加えた。反応は発熱性となり、この間に還流冷却器を蒸留冷却器に取り替え、低揮発物質を７５−８０℃（頭部温度）で留去した。得られた茶色の固体にジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、次いで金型炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、乳白色の固体を得た。これをＣＨｚＣｌｚ　（１００％）、次１：ｃＨ２ｃｌｔ：ＭｅＯＨ（９：　１）を溶離液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、表記化合物（０，８５９ｇ、３．５％）を鮮やかな白色固体として得た。Ｍｐ２５５−５８℃。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　１６３０ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：６９．９４　（ｓ、ＩＨ）　、２．３７−１．６３　（ｍ。

３０Ｈ）　、１．６６　（ｓ、３Ｈ）。

実施例５　Ｎ−（アダマンタン−１−イル）　−Ｎ’　−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン０−トルイジン（１，０７ｇ、１０■■０１）及びトリエチルオルトアセタート（１、９４ｇ、　１２ｇｍｏｌ）の混合物に氷酢酸（触媒量、４滴）を加え、得られた透明な溶液を窒素雰囲気下に油浴（１４０℃）上で加熱還流した。９０分後に還流冷却器を蒸留冷却器に取り替え、低揮発物質を７５−８０℃の温度で留去した。蒸留されなかった茶色の液体を室温に冷却し、次いでマニホルドにより０．５蕩鳳Ｈｇで約３０分間乾燥した。ここでアダマンチルアミン（１，３６ｇ、　１０＋ｎｏｌ）をこれに加え、得られた懸濁液を油浴上で１５５℃で５分間加熱すると透明な茶色の溶液が得られた。触媒量（５滴）の氷酢酸を加え、１８５℃での加熱を１２時間続けた。これを室温に冷却させ、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、不溶の固体を捨てた。有機相を濃縮し、次いでＣＨＩＣＩ！続いてＣＨｚＣｌｚ：　ＣＨ３ＣＮ（７・３）を溶離液とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が粘稠な茶色の液体として得られた。次いでこれを過剰のエーテル−ＨＣｌ溶液で処理し、得られた白色粉末を濾過し乾燥すると、表記化合物の塩酸塩（０，２４６ｇ、８．６％）が鮮やかな臼色針状物として得られた。Ｍｐ２８０−８１℃。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）＋１６３０ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ７．２９−７．０３　（ｍ、　４Ｈ）　、２．３３−１゜７２　（ｍ、１５Ｈ）　、２．１４　（Ｓ、３Ｈ）　、１．５８　（ｓ、３）１）。

元素分析（ＣｕＨｕＮ、Ｃｔとして）：理論値：Ｃ１７１，５４：Ｈ２Ｓ、５３：Ｎ、８．７９゜実測値：Ｃ１７１，５４；Ｈ，８，４５：Ｎ、８．７９゜１１施ｆＲ６Ｎ−（ｏ−メチルフェニル）−Ｎ゛−（シクロヘキシル）アセドア０− トルイジン（１，０７ｇ、　１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセタート（１，９４ｇ、１２ｍ５ｏｌ）の混合物に氷酢酸（触媒量、５滴）を加え、６０分間１２０℃に加熱した。還流冷却器を蒸留冷却器に取り替え、低揮発物質を７４ −７６’１：　（ＲｆＥ＆度）で留去した。蒸留されなかフた残留物を減圧マニホルドの下で乾燥して淡黄色の液体を得た。ここでンクもヘキシＩげミン（０，９９ｇ、１０ｍｇ。

１）、次いで触媒量（０，１ｍ１）の氷酢酸を加え、得られた懸濁液を油浴上で１２時間１４０℃に加熱した。還流冷却器を蒸留冷却器に取り替え、未反応のシクロヘキシルアミンを含む低揮発物質を減圧（０，５關Ｈｇ）マニホルドの下で除去した。これが室温まで冷却した後、ジクロロメタン（３０１１）を加え、次に希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しｌｌｌ１して乳白色の固体を得た。これを９５ＥｔＯＨ−Ｈ，Ｏから２回結晶化して表記化合物（０，６３６ｇ、２４％）を鮮やかな白色針状物として溝た。Ｍｐ１３０−３１℃。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：　３４５０，１６４０ｃ厘−１゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１４）：δ７．１３　（ｍ、４Ｈ）　、２．１０　（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．１０　（ｍ、ＩＩＨ）　、１．６５　（ｓ、３Ｈ）。

元素分析（ＣＩ４Ｈ１１ＮＩＣ１として）：理論値：Ｃ，６２，７７；Ｈ，８，２８；Ｎ、１５．６９゜実測値：Ｃ，６２，６１；Ｈ，８，３７；Ｎ、１５．６１゜実施例７　Ｎ、Ｎ’−ビス（３−エチルフェニル）アセトアミジン３−エチルアニリン（１，０ｇ、　８．２５ｕｏｌ）、トリエチルオルトアセタート（０，６７０ｇ、　４．１３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０，０１９＠ｌ、　０．３３ｍ −ｏｌ）の混合物を油浴中１２５−１４０℃で３時間加熱還流した。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで生成物を石油エーテル−ジクロロメタンから結晶化して表記化合物（０，７７０ｇ、７２％）を乳白色の軟結晶として得た。Ｍｐ８６−８７℃。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｂ）　：　３４４０．３３８０及び１６５０ａｒ’０実施例８　Ｎ、Ｎ’−ビス（２−イソプロピルフェニル）アセトアミジン２−イソプロピルアニリン（１，０ｇ、７．４厘■Ｏ１）、トリエチルオルトアセター油浴中１４０℃で５時間加熱した。これを室温まで冷却させ、次いでジクロロメタンに溶解し、希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。残留物を石油エーテルから結晶化（冷麓庫に一夜保存する）して表記化合物（０．　４　９　６ｍｇ，　４　６％）を透明な結晶として得た。

Ｍｐ：９４−９６℃。

Ｉ　Ｒ　（ＣＨＣＩ３）　二３３８０、　１６　４　０ｃｒ’　。

実施例９　Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ’−（２−メチルフェニル）アセドア２ −メチルアニリン（１．　０　７　ｇｌｌ　０ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトアセタート（１．　９　４　ｇ，　１　２ｍｓｏｌ）及び氷酢酸（触媒量、５滴）の混合物を油浴上で１２５℃で１，５時間加熱した。還流冷却器を蒸留冷却器に取り替え、低揮発物質を７４−７６℃（ＨＭ湿温度で留去した。残留物をさらにマニホルドで３時間乾燥して中間体のイミデートを無色の粘稠な液体として得た。このイミデートの等分試料（０．　８　２　６　ｇ、５ｍｍｏｌ）　、エキソノルボルニルアミン（０．５５６ｇ，５ｍｍｏ１）及び触媒量の氷酢酸（５滴）を油浴上で１２５℃で１５時間加熱した。これを室温まで冷却させ、マニホルドで約１時間乾燥して低揮発物質を除去し、次いで石油エーテルで摩砕すると白色固体が得られた。これを９５％ＥｔＯＨーＨ，０から結晶化して表記化合物（０．２８６ｇ、２３．６％）を白色針状物として得た。

Ｍｐ：１４９−５１℃。

ＩＲ　（ＣＨＣＩ，）：　３４４０、１６４０ｃｒ’。

’Ｎ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）：δ７．１７−６、６２　（ｍ，　４Ｈ）　、２．３５−１。

０６　（ｍ，ＩＩＨ）　、２．１０　（ｓ，３Ｈ）、１．６４　（ｓ，３Ｈ）。

実施例１ＯＮ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ’−（シクロヘキシル）アセトアミジンアダマンチルアミン（１．　８　７ｇ，　１　０ｍａｏｌ）　、）リエチルオルトアセタート（１．　６　２　ｇ、１０１■０１）及びシクロヘキシルアミン（０．　９　９　ｇ％１０龍ｄ）を混合し、次いで予熱した油浴（１４０℃）に窒素雰囲気下で入れた。５分後に反応が発熱性となり反応混合物はスラリーとなり、２０分間継続するとこれは無色透明の溶液となった。ここで還流冷却器を蒸留冷却器に取り替え、低揮発物質を７５−７７℃（頭部温度）で留去し、この後、蒸留されなかった残留物をマニホルド上で乾燥して淡黄色固体を得た。粗生成物をクロロホルムを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して表記化合物（０．０７６ｇ，２．７８％）を白色固体として得た。

Ｍｐ：１８５−８７℃。

Ｉ　Ｒ　（ＣＨＣＩｓ）　＋１６　５　０ｃｔ−’。

実施例１１　シグマレセプター結合検定モルモット脳膜ホモジネート及び放射性リガンド［’Ｈ：ｌ　ＤＴＧ及び（＋）［”ＨＦ２−ＰＰＰを使用したシグマレセプター結合検定を前記ｃウェーバー等、プロシーディングズ・イン・ザ・ナショナル・アカデミ−・イン・サイエンシズ（ＵＳＡ）８３巻８７８４−８７８８頁（１９８６）、］のように行なった。簡潔に述べると、凍結したモルモットの全ｆｉｌｉ（バイオトロル、インディアナポリス、ＩＮ）を１ｏ容ｔ　（ｗ／Ｖ）の水冷３２０ｍＭシュクロース中でブリンクマン・ポリトロンを用いてホモジナイズする。このホモジネートを１０００ｘｇ、４℃で２０分間遠心する。

上清を２００００ｘｇ，４℃で２０分間遠心する。得られたベレットを１０始発容量の５Ｑ＊Ｍトリス／ＨＣＩ緩衡液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、２００００ｘｇ、４℃で２０分間遠心する。得られたベレットを５始発容量の氷冷５０ｔａＭトリス／ＨＣＩ　（ｐＨ７．４）に再懸濁し、ＢＳＡを標準とする色素結合蛋白検定（バイオラド）により測定される蛋白濃度が３　ｍｇ／鳳ｌとなるように最終容量を調節する。

２０社の等分試料を検出可能な結合の損失が無いよう、使用まで一７０℃で保存する。

［”Ｈ］　ＤＴＧ結合検定のために、凍結された膜懸濁液の２０■１等分試料を融解し、５０厘Ｍトリス／ＨＣＩ　（ｐＨ７．４）で１：３に希釈する。１２ｘ７５龍のポリスチレン試験管に、希釈した膜懸濁液０．８ｍｌ、最終濃度が１．　４　ｎＭとなるような（＋）［’Ｈコ３ーＰＰＰ　（ＮＥＮ，９８Ｃｊ／鰭ｏ１）または［ＩＨ］　ＤＴＧ　（４６Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ウェーバ−等、プロシーディングズ・イン・ザ・ナシＢナル・アカデミ−・イン・サイエンシズ（ＵＳＡ）８３巻８７８４−８７８８頁（１９８６）参照）０，１皇１、及び非標識薬物もしくは緩衝液０．１＋１を加える。最終的なインキュベーション容量１履ｌ中の蛋白濃度は８　０　０　ｕｇ／■ｌであり、これは脳組織（最初の湿潤重量）３２＋ｓｇ，及び特異的結合の直線領域内の組織濃度に対応する。非特異的結合は１０ｕＭハロペリドールの存在を残す結合として定義する。特異的結合は合計＞９０％の［３Ｈ］　ＤＴＧ結合を構成した。室温で９０分後に、水冷５０８Ｍトリス／ＨＣＩ　（ｐＨ７，４）４ｍｌを添加し、そして４８ウエルの細胞収穫器（ブランデル、ガイザースバーグ、ＭＤ）を用いたファツトマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターで減圧下に膜懸濁液を速やかに濾過することにより、インキュベーン３ンを停止させる。フィルターは５０ｍＭ）リス／ＭＣＩ　（ｐＨ７，４）４ｍｌで２回洗浄する。濾過及び洗浄の合計時間は２０秒以内である。

各フィルターをサイドシフト（ウェストチエム、サンディエゴ、ＣＡ）１０ｍｌに懸濁し、放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリーにより、計数効率およそ５０％で測定する。半対数グラフ用紙上の置換−曲線プロットからの内挿によってＩＣ，。

値を決定する。

ＩＣｎｏ結合値（ｎＭ）を第１表に列挙する：Ｎ、　Ｎ’−ジ置換アミジン類のシグマレセプター結合親和性ＩＣ５ｏ対［”Ｈ］ＤＴＧ（ｎＭ）上に示されるように本発明化合物は抗高血圧剤として有用であり、既知の抗高血圧剤、例えばメチルドーパ、酒石酸メトプロロール及び塩酸ヒドラジンと同じ方法で使用することができる。

前記実施例は、一般的にまたは個別的に記載されている本発明に係る反応体及び／または操作条件を前記実施例に使用されるそれらと置き換えることにより、反復して同様の成功をおさめることができる。

上の記載から、当業者は、本発明の本質的な性格を容易に確認でき、且つ本発明の精神及び範囲を逸脱することなく本発明に種々の変更及び修飾を施してこれを様々な用途及び条件に適合させることができる。

国際調査報告 −１゜−Ａ　−１１ｍ、　ＰＣｒ／ＵＳｉ９１１０６０Ｊ）ＡＴＴＡＣ）ｌ）ＩＥＮＴ　／　１ＡＴＴＡＣＨＭＥＮＴ　／　２フロントベージの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、ＧＡ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、ＳＵ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ，Ｒ′及びＲ′′は水素、炭素原子数１−８のアルキル基、炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアルカリルもしくはアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ′はさらにＣ２−６アルケニル、フェニルスルホニルまたはＣ１−６アルキルスルホニルであり得、Ｒ、Ｒ′及びＲ′′の各々は１−３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′はアミジン基と合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形成し；Ｒ、Ｒ′及びＲ′′の炭素原子のうち少なくとも１個は少なくとも１個のトリチウム原子限持っている］で示されるトリチウム標識されたＮ，Ｎ′−ジ置換アミジン。
２．トリチウム標識されたＮ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−２−トリル）−アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（アダマンタン− １−イル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−メチル−フェニル）−Ｎ′−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−エチルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−イソプロピルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ −エキソノルボルニル−Ｎ′−（２−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ ′−ビス（１−ナフチル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−トリル）−Ｎ′−メチルアセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン２−イル）−Ｎ′−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（エンドノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′− ジ−（エキソノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ′− （ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、及びＮ−イソボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジンよりなる群から選はれる、請求項１に記載の化合物。
３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ′′は、炭素原子数１−８のアルキル基、炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアルカリルもしくはアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ及びＲ′′の各々は１−３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′はアミジン基と合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）限含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形放し；そして、Ｒ′は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］で示されるＮ，Ｎ′−ジ置換アミジン。
４．Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−２−トリル）−アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′− ビス（２−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（アダマンタン−１−イル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−メチルフェニル）−Ｎ′−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−エチルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−イソプロピルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル− Ｎ′−（２−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ナフチル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−トリル）−Ｎ′−メチルアセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−（１− ナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−（１ −ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン２−イル）−Ｎ′−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ジ −（エンドノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（エキソノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、及びＮ−イソボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジンよりなる群から選ばれる、請求項３に記載の化合物。
５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ及びＹは独立して分枝もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは分枝もしくは直鎖Ｃ２−Ｃ８不飽和アルキレンであり；Ｒ及びＲ′′は独立して炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ及びＲ′′の各々は１ −３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′は結合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形成し；そして、Ｒ′は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］限有する化合物。
６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ′′は、炭素原子数１−８のアルキル基、炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアルカリルもしくはアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ及びＲ′′の各々は１−３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′はアミジン基と合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］限形成し；そして、Ｒ′は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する水溶性Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジンを、単位用量当り人間のシグマレセプターより調節される活動を変える有効量で含む、人間への全身投与に適合させた単位用量型の薬用組成物。
７．該Ｎ′，Ｎ′−ジ置換アミジンが、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−２−トリル）−アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（アダマンタン−１−イル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ ′−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−メチルフェニル）−Ｎ ′−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−イソプロピルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（２−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′」（シクロヘキシル）アセトアミジン・Ｎ′バービス（１−ナフチル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−トリル）−Ｎ′− メチルアセトアミジン、Ｎ′−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ′−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（エンドノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（エキソノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル− Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ′−（ｏ− ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、及びＮ−イソボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジンよりなる群から選ばれる、請求項６に記載の薬用組成物。
８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ及びＹは独立して分枝もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキレンまたは分枝もしくは直鎖Ｃ２−Ｃ８不飽和アルキレンであり；Ｒ及びＲ′′は独立して炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ及びＲ′′の各々は１ −３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′は結合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形成し；そして、Ｒ′は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する水溶性Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジンを、単位用量当り人間のシグマレセプターにより調節される活動限変える有効量で含む、人間への全身投与に適合させた単位用量型の薬用組成物。
９．幻覚誘発性ベンゾモルファンのシグマレセブター結合活性に対する拮抗物質であるＮ，Ｎ′−ジ置換アミジン［ここでこ塩Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジンは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ′′は、炭素原子数１−８のアルキル基、炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアルカリルもしくはアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ及びＲ′′の各々は１−３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′はアミジン基と合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形成し；そして、Ｒ′は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する］を、異常な精神病的行動を改善する有効量で人間に投与することからなる、人間の異常な精神病的行動を処置する方法。
１０．該Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジンが、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−２−トリル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（アダマンタン−１−イル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′ −（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−メチルフェニル）−Ｎ′ −（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−エチルフェニル） −アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−イソプロピルフェニル）−アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（２−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ナフチル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−トリル）−Ｎ′ −メチルアセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ′−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ′−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（エンドノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（エキソノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル −Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ′−（ｏ −ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、及びＮ−イソボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジンよりなる群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
１１．幻覚誘発性ベンゾモルファンのシグマレセプター結合活性に対する拮抗物資であるＮ，Ｎ′−ジ置換アミジン［ここで該Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジンは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ及びＹは独立して分枝もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは分枝もしくは直鎖Ｃ２−Ｃ８不飽和アルキレンであり；Ｒ及びＲ′′は独立して炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ及びＲ′′の各々は１ −３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′は結合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形成していてよく；そして、Ｒ′は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する］を、異常な精神病的行動を改善する有効量で人間に投与することからなる、人間の異常な精神病的行動を処置する方法。
１２．シグマレセブターに対する高い結合親和性限有するＮ，Ｎ′−ジ置換アミジン［ここで該Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジンは、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ′′は、炭素原子数１−８のアルキル基、炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアルカリルもしくはアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ及びＲ′′の各々は１−３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′はアミジン基と合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形成していてよく；そして、Ｒ′は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する］を、高血圧状態を改善する有効量で高血圧の人間に投与することからなる、高血圧の処置方法。
１３．該Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジンが、Ｎ，Ｎ′−ビス（４−ブロモ−２−トリル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（アダマンタン−１−イル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′ −（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−メチルフェニル）−Ｎ′ −（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−エチルフェニル） −アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−イソプロピルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（２−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ′−（シクロヘキシル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（１−ナフチル）アセトアミジン、Ｎ−（ｏ−トリル）−Ｎ′− メチルアセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−イソプロピルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−Ｎ′−（ｏ−メチルフェニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（エンドノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ，Ｎ ′−ジ−（エキソノルボルニル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エンドノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジン、Ｎ−エキソノルボルニル−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）アセトアミジン、及びＮ−イソボルニル−Ｎ′−（ｏ−トリル）アセトアミジンよりなる群から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
１４．シグマレセプターに対する高い結合親和性限有するＮ，Ｎ′−ジ置換アミジン［ここで該Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジンは、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ及びＹは独立して分枝もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは分枝もしくは直鎖Ｃ２−Ｃ６不飽和アルキレンであり；Ｒ及びＲ′′は独立して炭素原子数が少なくとも３のシクロアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数が少なくとも６であり且つ１−３個の別個のもしくは融合した環を含むアラルキル、またはヘテロ環であり、Ｒ及びＲ′′の各々は１ −３位置で置換されていてよく、またはＲ及びＲ′′は結合して少なくとも２個の炭素原子（アミジン炭素原子を除く）を含む飽和もしくは不飽和環［ここでこの環は、１もしくはそれ以上の炭素原子数１−６のアルキル基、炭素原子数が少なくとも６の炭素環式アリール基、炭素原子数３−１２のシクロアルキル基、または１−２個の融合した芳香環で置換されていてよい］を形成していてよく；そして、Ｒ′は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニルスルホニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである］を有する］を、高血圧状態を改善する有効量で高血圧の人間に投与することからなる、高血圧の処置方法。