DE4001160A1

DE4001160A1 - Verfahren zur darstellung von amidin-carbonsaeuresalzen

Info

Publication number: DE4001160A1
Application number: DE19904001160
Authority: DE
Inventors: Von Franz-Albert Dr Itter; Wilhelm Dr Vogt
Original assignee: Huels AG; Chemische Werke Huels AG
Current assignee: Huels AG
Priority date: 1990-01-17
Filing date: 1990-01-17
Publication date: 1991-07-18

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von Amidin-Carbonsäuresalzen aus Orthocarbonsäuretrimethyl estern durch Reaktion mit Ammoniak bzw. primären Aminen zusammen mit Carbonsäuren und/oder mit Carbonsäure ammoniumsalzen.

Amidin-Carbonsäuresalze und die daraus darstellbaren Ami dine stellen wichtige Zwischenstufen für die Synthese von Pharmazeutika, Agrochemikalien und Farbstoffen dar. So dient beispielsweise Formamidinacetat zur Herstellung von Hypoxanthin sowie Pyrimidinen, Imidazolen oder Triazinen.

Gegenüber anderen Amidinsalzen wie den Hydrochloriden be sitzen die Amidin-Carbonsäuresalze, beispielsweise Form amidinacetat, den Vorteil, nicht hygroskopisch und damit deutlich leichter handhabbar und lagerfähig zu sein. Zu dem können sie bei einer Reihe von Reaktionen direkt ein gesetzt werden, ohne daß zuvor mit Basen die freien Ami dine erzeugt werden müssen.

Zur Darstellung von Amidin-Carbonsäuresalzen aus Trial kylorthocarbonsäureestern werden in der Literatur die Triethylorthoester eingesetzt. So beschreiben E.C. Taylor und W.A. Erhardt im J.Am.Chem.Soc. 82, 3138 (1960) die Umsetzung von Triethylorthoformiat bzw. Triethylorthoace tat mit Essigsäure und Ammoniak in Ausbeuten von jeweils 84% d. Th. Auch zur Darstellung N,N′-disubstituierter Amidine und Amidin-Carbonsäuresalzen aus Orthoestern und primären Aminen, die von denselben Autoren in J.org.Chem. 28, 1108 (1962) beschrieben werden, kommen ausschließlich Triethylorthoester zum Einsatz. Einen entscheidenden Nachteil dieses Verfahrens stellt der hohe Preis der ver wendeten Triethylorthocarbonsäureester dar. Der Einsatz der wesentlich kostengünstigeren Trimethylorthocarbonsäu reester wird in der Literatur überraschenderweise nicht beschrieben. Versuche, nach dem obengenannten Verfahren Trimethylorthoformiat zu Formamidinacetat oder Trime thylorthoacetat zu Acetamidinacetat umzusetzen, ergaben deutlich schlechter Ausbeuten an Zielprodukt.

Es bestand daher die Aufgabe, Amidin-Carbonsäuresalze ausgehend von Trimethylorthocarbonsäureestern herzustel len, wobei die Produkte in guten Ausbeuten und Reinheiten bei einfacher Reaktionsführung dargestellt werden sollen.

Überraschend wurde gefunden, daß sich die Umsetzung der Trimethylorthocarbonsäureester und damit die Ausbeuten an Amidin-Carbonsäuresalzen wesentlich verbessern lassen, wenn die Trimethylorthoester vor oder während der Reak tion mit höheren Alkoholen als Methanol umgesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstel lung von Amidin-Carbonsäuresalzen, die gegebenenfalls N,N′-disubstituiert sein können, aus Orthocarbonsäuretri methylestern durch Reaktion mit Ammoniak oder primären Aminen und Carbonsäuren und/oder aus Carbonsäuren und Ammoniak bzw. primären Aminen gebildeten Carbonsäureammo niumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß die Orthocarbon säuretrimethylester vor oder während der Reaktion mit höheren Alkoholen als Methanol umgesetzt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Amidin- Carbon-säuresalze der allgemeinen Formel 1 dargestellt werden

R¹-C (=NR²)-NHR² × R³-COOH (1)

mit der Bedeutung
R¹ = H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
R² = H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl
R³ = H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen.

Als Orthocarbonsäuremethylester werden dabei die Ortho ester geradketiger oder verzweigter aliphatischer Carbon säuren mit 1 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise Trimethylortho formiat oder Trimethylorthoacetat eingesetzt.

Als höhere Alkohole als Methanol werden bevorzugt gerad kettige oder verzweigte Alkylalkohole mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen, sehr bevorzugt Alkylalkohole mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise n- oder iso-Propa nol, Butanole, Pentanole oder Gemische dieser Alkohole verwendet.

In den primären Aminen wird bevorzugt als Alkyl ein ge radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, als Cycloalkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptyl, als Aryl Benzyl bzw. Naphthyl und als Aralkyl Xylyl bevorzugt.

Die genannten Alkohole können sowohl als Katalysatoren in unterstöchiometrischer Menge bezogen auf den Orthoester eingesetzt werden, als auch vorteilhaft in überstöchiome trischen Mengen als Lösungsmittel, aus dem das bei der Reaktion gebildete Methanol destillativ abgetrennt werden kann. Die Gegenwart von Methanol schon zu Beginn der Reaktion zeigt keinen negativen Einfluß auf den Reak tionsverlauf, so daß auch Methanol enthaltende Gemische der erfindungsgemäßen Alkohole eingesetzt werden können.

Als Carbonsäure wird bevorzugt eine niedere aliphatische Monocarbonsäure mit 1 bis 6 C-Atomen, sehr bevorzugt Essigsäure, eingesetzt.

Nach dem beanspruchten Verfahren wird die Umsetzung der Komponenten bevorzugt in der Art durchgeführt, daß die Orthocarbonsäuremethylester und die genannten Alkohole mit der Carbonsäure vorgelegt und Ammoniak oder das pri märe Amin kontinuierlich oder portionsweise zudosiert werden. Es ist jedoch auch möglich, die zur Reaktion ver wendeten Carbonsäuren ganz oder teilweise in Form ihrer Ammoniumsalze einzusetzen oder diese in einem vorgelager ten Reaktionsschritt aus Carbonsäure und Ammoniak oder Amin zu erzeugen. Es ist auch möglich, jedoch nicht er forderlich, vor der Reaktion die Orthocarbonsäureme thylester mit den genannten höheren Alkoholen umzusetzen.

Die Temperatur der Reaktion wird zwischen 50 und 180°C, vorzugsweise zwischen 60 und 120°C gehalten. Das Molverhältnis der eingesetzten Orthocarbonsäureester zu Carbonsäure und/oder Carbonsäureammoniumsalz beträgt erfindungsgemäß 1 zu 1 bis 1 zu 3, vorzugsweise 1 zu 1,1 bis 1 zu 2. Das Molverhältnis Orthocarbonsäureester zu Ammoniak bzw. Amin beträgt 1 : 2 bis 1 : 4, mindestens jedoch 1 : 2.

Zur Durchführung der Reaktion können die obengenannten Komponenten zusammen erhitzt werden, und nach Erreichen der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches kann Ammoniak entweder gasförmig eingeleitet oder insbesondere bei größeren Ansätzen sowie bei Einsatz der primären Amine in flüssiger Form eindosiert werden. Die Ammoniak-Dosierung erfolgt entsprechend der NH₃-Aufnahme durch das Reak tionsgemisch. Nach Sättigung des Systems wird die Zugabe gedrosselt. Eine ständige Sättigung des Ansatzes mit Ammoniak wird aber vorteilhaft während der gesamten Reaktionszeit und der anschließenden Destillation von Methanol aufrechterhalten. Es ist auch möglich, das erfindungsgemäße Verfahren unter erhöhtem Druck, beispielsweise von Ammoniak, bei einem Druck bis zu 10 bar durchzuführen.

Das bei der Reaktion gebildete Methanol wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft bereits während der Reaktion oder während der Aufarbeitung entfernt. Da dies zweckmäßigerweise durch Destillation erfolgt, werden bevorzugt höhere Alkohole verwendet, die eine einfache Separierung des Methanols erlauben.

Die Isolierung des Zielproduktes erfolgt durch Filtration und nach dem Waschen mit Alkohol und Trocknung im Vakuum werden Ausbeuten von 90% d. Th. erhalten. Die nach Fil tration der Amidincarbonsäuresalze verbleibende Mutter lauge mit Gehalten der erfindungsgemäß verwendeten Alko hole wird bevorzugt und vorteilhaft für weitere Umset zungen wiederverwendet. Durch diese Rückführung lassen sich die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren Produktausbeuten auf bis zu 94% d. Th. steigern.

Beispiel 1

In einem Reaktionskolben, versehen mit Rührer, Thermome ter, Kühler und Gaseinleitungsrohr werden 212 g Trime thylorthoformiat, 132 g Eisessig und 200 g n-Propanol vorgelegt und zusammen zum Sieden erhitzt. Nach Erreichen einer Sumpftemperatur von 90°C wird Ammoniak gasförmig eingeleitet, wobei die Zugabe entsprechend der NH₃-Auf nahme reguliert wird. Nach 70 Minuten bildet sich eine Suspension und die Ammoniak-Zugabe wird gedrosselt. Nach insgesamt 4 Stunden Reaktionszeit bei Siedetemperatur, in deren Verlauf die Reaktionstemperatur auf 76 bis 78°C abfällt, wird der Kühler durch eine Destillationskolonne ersetzt und das gebildete Methanol bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von 100°C abdestilliert. Das ver bleibende Reaktionsgemisch wird auf 15°C gekühlt, das Formamidinacetat abfiltriert, mit 100 g n-Propanol gewa schen und im Vakuum bei 80°C getrocknet. Die Ausbeute an farblosem Formamidinacetat mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C beträgt 186,7 g entsprechend 90% d. Th.

Beispiel 2

Der Ansatz von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei statt n-Propanol 200 g Filtrationsmutterlauge von Beispiel 1 als Lösungsmittel eingesetzt und die Einsatzmenge an Eisessig auf 120 g reduziert wird. Nach der Umsetzung und Aufarbeitung werden 195,8 g (94% d. Th.) farbloses Formamidinacetat mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C erhalten.

Beispiel 3

Die Reaktion wird analog Beispiel 1 durchgeführt. Nach 6 Stunden Reaktionszeit wird ohne vorherige Me thanoldestillation das Reaktionsgemisch auf 15°C abge kühlt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit 50 g n-Propanol gewaschen und getrocknet. Es werden 145,2 g (71% d. Th.) Formamidinacetat erhalten.

Beispiel 4

106 g Trimethylorthoformiat, 78 g Eisessig und 100 g i- Butanol werden zusammen auf 90°C erhitzt. In die Reak tionslosung wird Ammoniak eingeleitet und die Mischung 4 Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Anschließend wird das bei der Reaktion entstandene Methanol durch Destilla tion entfernt und die verbleibende Suspension auf 15°C abgekühlt. Nach Filtration, Waschen mit 50 g i-Butanol und Trocknen werden 87,1 g (84% d. Th.) Formamidinacetat isoliert.

Beispiel 5

Der Ansatz von Beispiel 4 wird mit 100 g n-Butanol anstelle von i-Butanol wiederholt. Es werden 89,6 g (86% d. Th.) Formamidinacetat erhalten.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 106 g Trimethylorthoformiat in 100 g Ethanol werden 72 g Eisessig gegeben. Die Mischung wird auf 82°C erhitzt und dann Ammoniak eingeleitet. Nach 4 Stunden Gesamtreaktionszeit bei Siedetemperatur wird das Reaktionsgemisch bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von 100°C eingeengt und der verbleibende Rückstand mit 100 g Ethanol aufgenommen. Nach Filtration des gebildeten Feststoffs und Trocknung werden 84,9 g (82% d. Th.) For mamidinacetat erhalten.

Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel)

106 g Trimethylorthoformiat und 78 g Eisessig werden auf 100°C erhitzt. In das siedende Gemisch wird Ammoniak ent sprechend der Aufnahme eingeleitet. Nach 4 Stunden Reak tionszeit bei Siedetemperatur wird das Gemisch auf 15°C abgekühlt, filtriert und mit 50 g i-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen werden 61,5 g (59% d. Th.) Formamidin acetat erhalten.

Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)

106 g Trimethylorthoformiat und 78 g Eisessig werden ana log Beispiel 7 umgesetzt. Nach 4 Stunden Reaktionszeit wird Methanol bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von 100°C abdestilliert, der Rückstand mit 80 g Ethanol auf genommen und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 15°C wird der Ansatz filtriert, der Filterrückstand mit 50 g i-Propanol gewaschen und getrocknet. Es werden 71,2 g (68% d. Th.) Formamidinacetat isoliert.

Beispiel 9

Eine Mischung aus 120 g Eisessig und 200 g n-Propanol wird zum Sieden erhitzt, wobei Ammoniak entsprechend der Aufnahme durch die Mischung eingeleitet wird. Bei 90°C Sumpftemperatur werden 240 g Trimethylorthoacetat zuge tropft. Nach 45 Minuten fällt die Ammoniak-Aufnahme stark ab und die Einleitung wird entsprechend gedrosselt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden zum Sieden erhitzt und an schließend das gebildete Methanol bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von 90°C über eine Kolonne abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum bei 80 bis 100°C vom Lösungsmittel und anderen flüchtigen Bestand teilen befreit und ergibt 227,1 g (96% d. Th.) Acet amidinacetat mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C.

Beispiel 10

100 g n-Butanol, 30 g Eisessig und 54 g Trimethylortho formiat werden zusammen zum Sieden erhitzt und zu dieser Mischung bei 97°C innerhalb von 30 Minuten 99 g Cyclo hexylamin zugetropft. Nach weiteren 60 Minuten Reaktions zeit bei Siedetemperatur destilliert man die flüchtigen Bestandteile zunächst bei Normaldruck, dann im Vakuum (0,5 mm) ab und kristallisiert den verbleibenden Rück stand aus Cyclohexan/Toluol (3 : 2) um. Dabei werden 107,9 g (81% d. Th.) N,N′-Dicyclohexylformamidinacetat als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134°C erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Darstellung von Amidin-Carbonsäuresal zen R¹-C (=NR²)-NHR² × R³-COOH (1)mit der Bedeutung
R¹ = H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
R² = H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl
R³ = H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen.aus Orthocarbonsäuretrimethylestern durch Reaktion mit Ammoniak oder primären Aminen zusammen mit Car bonsäuren und/oder den entsprechenden Carbonsäure ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß die Or thocarbonsäuretrimethylester vor oder während der Reaktion mit höheren Alkoholen als Methanol umge setzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Orthocarbonsäuretrimethylester bevorzugt die Orthoester niederer aliphatischer Carbonsäuren wie Trimethylorthoformiat oder -acetat eingesetzt wer den.

3. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als weitere Alkohole bevorzugt geradkettige oder verzweigte Alkylalkohole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Gemische dieser Alkohole verwendet werden.

4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonsäuren bevorzugt niedere aliphatische Carbonsäuren, sehr bevorzugt Essigsäure, eingesetzt werden.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bevor zugt in der Art durchgeführt wird, daß die Orthocar bonsäuretrimethylester und einer der höheren Alko hole mit der Carbonsäure vorgelegt werden und Ammo niak oder das primäre Amin kontinuierlich oder por tionsweise zudosiert wird.

6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Reaktion zwischen 50 und 180°C, vorzugsweise zwi schen 60 bis 120°C, gehalten wird.

7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Orthocarbonsäureester zu Carbonsäure und/oder Car bonsäureammoniumsalz 1 zu 1 bis 1 zu 3, vorzugsweise 1 zu 1,1 bis 1 zu 2 beträgt.

8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Reaktion gebildete Methanol bereits während der Reaktion oder während der Aufarbeitung ganz oder teilweise ent fernt wird.

9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Reaktion das Amidincarbonsäuresalz abgetrennt und das verblei bende, die erfindungsgemäßen Alkohole enthaltende Reaktionsgemisch für weitere Umsetzungen wiederver wendet wird.