DE4422273A1 - Verfahren zur Herstellung von Formamidin-acetat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formamidin-ace­ tat durch Umsetzung von Orthoameisensäureester mit Ammoniak und Essigsäu­ re in Gegenwart katalytischer Mengen von Carbonsäureamiden.

Formamidin-acetat stellt ein wichtiges Zwischenprodukt zur Synthese von Pharmazeutika, Agrochemikalien und Farbstoffen, wie etwa Imidazolen, Pyrimidinen und Triazinen, dar.

Formamidin-acetat besitzt gegenüber beispielsweise Formamidin-hydro­ chlorid den Vorteil, nicht hygroskopisch und damit leichter handhabbar und lagerfähig zu sein.

Zudem kann es in einer Reihe von Reaktionen direkt eingesetzt werden, ohne daß zuvor mit Basen das freie Amidin generiert werden muß.

Die Umsetzung von Orthoameisensäureester, Ammoniak und Essigsäure zu Formamidin-acetat gemäß z. B.

H-C(OC₂H₅)₃ + 2 NH₃ + CH₃CO₂H → [H-C(=NH)NH₂] × CH₃CO₂H + 3 C₂H₅OH

ist aus der Literatur seit längerem im Prinzip bekannt. E.C. Taylor et al. [J. Am. Chem. Soc. 82, 3138 (1960)] beschreibt diese Synthese mit Ausbeuten von ca. 84% durch Umsetzung von Orthoameisensäureethylester mit gasförmigem Ammoniak und überschüssigem Eisessig unter Rückflußbedin­ gungen; zur Isolierung des Zielproduktes wird die resultierende Reak­ tionssuspension nach Reaktionsende destillativ an Ethanol verarmt. Eine verbesserte Vorschrift dieser Synthese ohne Ethanol-Destillation findet sich in Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, 582 (1973).

Die Nacharbeitung insbesondere bei Ansätzen in größerem Maßstab offenbar­ te jedoch Schwachstellen dieser Reaktionsweise.

Einerseits tritt bis zum Einsetzen der gewünschten Reaktion eine erheb­ liche Induktionsphase auf, wodurch unverhältnismäßig lange Reaktionszei­ ten trotz gegebenenfalls starken Ammioniakgasstromes gebraucht werden und andererseits erfolgen Gasdurchbrüche, die zu erhöhtem Ammoniakver­ brauch Anlaß geben.

Ammoniakdurchbrüche erfolgen auch gegen Reaktionsende, so daß während der gewünschten Synthese mit diskontinuierlichem Gasstrom gearbeitet werden muß und daher das Verfahren unter diesen Bedingungen eine sehr aufwendige manuelle Reaktionsführung erfordert.

Insgesamt resultiert durch diese reaktionsbedingten Ammoniakdurchbrüche ein mehr als der Stöchiometrie entsprechender übermäßig hoher Verbrauch an Ammoniak.

Durch diese aufgezeigten Nachteile wird eine ökologisch unbedenkliche und ökonomische industrielle Herstellung des Formamidin-acetats erschwert oder sogar unmöglich gemacht.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von Formami­ din-acetat aufzufinden, das die genannten Nachteile nicht hat.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß der Zusatz katalytischer Mengen von Carbonsäureamiden im Bereich von 0,1 bis 25 Mol.-% (bezogen auf ein­ gesetzten Orthoameisensäureester) vor Einleiten des Ammoniakgases ein sofortiges Anspringen der Reaktion herbeiführt und die Ammoniakdosierung in sehr viel stärkerem Maße und vor allen Dingen kontinuierlich bis zum Reaktionsende durchgeführt werden kann, ohne daß Gasdurchbrüche während der unter Rückflußbedingungen durchgeführten Reaktion erfolgen. Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß der Zusatz katalytischer Mengen Carbonsäureamide eine Verminderung des einzusetzenden Essigsäure­ überschusses erlaubt, ohne daß Ausbeuteeinbußen an Formamidin-acetat be­ obachtet werden.

Dieser verminderte Essigsäureüberschuß hat ferner zur Folge, daß das an­ fallende alkoholfeuchte Formamidin-acetat nicht (mehr) mit Ammoniumacetat kontaminiert ist und in an sich bekannter Weise problemlos getrocknet werden kann.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Formami­ din-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß Orthoameisensäureester mit Ammoniak und Essigsäure oder Ammoniumacetat bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart katalytischer Mengen von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

R₁-CO-NR₂R₃ (I),

worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl, C₇-C₉-Aralkyl und Aryl besitzen und die Alkylreste unverzweigt oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein können, umgesetzt werden und gegebenenfalls die nach Isolierung des Formamidin-acetats anfallende Mutterlauge nach gegebenenfalls schonender Lösemittelabtrennung in die Synthese zurückgeführt wird.

Zweckmäßigerweise werden bevorzugt primäre Carbonsäureamide, die auch Gemische verschiedener Amide, wie beispielsweise Formamid und Acetamid, sein können, zur Vermeidung von Produktverunreinigungen bei dieser Ver­ fahrensweise eingesetzt.

Die Konzentration des zugesetzten Carbonsäureamides ist an sich nicht kritisch, jedoch sollte bei Wahl der Konzentrationen der Löslichkeit des Formamidin-acetats im dann veränderten Reaktionsgemisch sowie möglicher Produktkontaminationen Rechnung getragen werden. Die Konzentration an Carbonsäureamid beträgt 0,1 bis 25, vorzugsweise 1 bis 5 Mol-%. Das Ver­ hältnis von Orthoester zu Essigsäure beträgt 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugs­ weise 1 : 1,0 bis 1 : 1,15. Die Alkoholkomponente des Esters kann 1-4 C-Atome enthalten. Vorzugsweise wird jedoch der Orthoameisensäureethyl­ ester eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt bei Starttemperaturen von 90 bis 130°C, vorzugs­ weise 90 bis 110°C. Die Umsetzung kann bei Drücken von 1-15 bar, vor­ zugsweise 1-5 bar, durchgeführt werden, wobei sich die Rückflußbedin­ gungen entsprechend ändern. Vorzugsweise wird jedoch bei Normaldruck von 1 bar gearbeitet.

Während der gewünschten Umsetzung beginnt das Formamidin-acetat in der : Regel bei Sumpftemperaturen von ca. 80°C auszukristallisieren. Die Am­ moniakdosierung kann bis zu diesem Punkt mit maximal erfolgender Ab­ sorption durchgeführt und dann bis zum Erreichen der Endsumpftemperatur wahlweise gedrosselt oder ganz unterbrochen werden, ohne daß Ausbeute- und Reinheits-Einbußen des Formamidin-acetates beobachtet werden.

Die Ammoniakdosierung kann wahlweise mit gasförmigem oder mit flüssigem Ammoniak durchgeführt werden.

Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden, daß anstelle von Essigsäu­ re und Ammoniak das entsprechende Ammoniumacetat eingesetzt wird oder dieses vor dem eigentlichen Reaktionsbeginn gegebenenfalls partiell in situ aus den Komponenten hergestellt wird.

Das Formamidin-acetat fällt in grobkristalliner Form mit hoher Ausbeute und Reinheit an und kann nach Kühlung in an sich bekannter Weise isoliert und ggf. nach Trocknung ohne Reinigung weiterverwendet werden.

Die bei Aufarbeitung der anfallenden Filtrate nach möglichst schonender Alkoholabtrennung, etwa durch eine Vakuumdestillation, resultierenden Destillationsrückstände können erneut zur Synthese eingesetzt werden und es kann bei diesen Rückführungen mit nochmals vermindertem Essigsäure­ überschuß gearbeitet werden. Überraschenderweise steigen die Ausbeuten an Formamidin-acetat im Verlauf der Recyclisierungen an und erreichen, trotz verminderten Essigsäureeinsatzes, bis zu 96%.

Die nachfolgenden Beispiele belegen die Anwendungsbreite des aufgefunde­ nen katalytischen Effektes:

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel 1)

180,0 g Orthoameisensäureethylester (1,22 mol) werden auf 115°C erhitzt und bei dieser Temperatur 98,4 g wasserfreie Essigsäure (1,64 mol) zuge­ tropft.

Gleichfalls bei dieser Temperatur wird danach mittels eines Tauchrohres Ammoniak eingeleitet und der Gasstrom so geregelt, daß kein Gasdurchbruch erfolgt.

Nach einer Induktionsperiode von ca. 6 Minuten setzt die gewünschte Reak­ tion ein, das Reaktionsgemisch wird intensiv gerührt und am Rückfluß ge­ kocht, wobei der eingeleitete Ammoniakstrom ständig so geregelt wird, daß die Absorption vollständig ist.

Nach Einsetzen der Reaktion beginnt die Sumpftemperatur zu fallen, bei etwa 80°C setzt die Kristallisation des Formamidin-acetats ein. Die kontrollierte Ammoniakeinleitung unter Rückflußkochen wird bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von ca. 75°C fortgesetzt, die Umsetzung ist dann beendet; Dauer: ca. 120 Minuten.

Die Reaktionssuspension wird auf 15°C gekühlt, das kristalline Produkt abgesaugt, mit 50 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 105,6 g Formamidin-acetat entsprechend 83,2%, Formamidin-ace­ tat-Gehalt nach acidimetrischer Titration: < 98,5%.

Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel 2)

Analog Beispiel 1 unter Verwendung von 180,0 g Orthoameisensäureethyl­ ester (1,22 mol) und 80,6 g wasserfreier Essigsäure (1,34 mol). Reaktionsdauer bei geregelter Ammoniakabsorption: ca. 110 Minuten, Ausbeute: 92,6 g entsprechend 73,0%.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 80,6 g wasserfreier Essigsäure (1,34 mol) und 1,0 g Formamid (1,82 Mol.-% bezogen auf eingesetzten Orthoameisensäureethyl­ ester) wird bis 110°C erhitzt.

Bei dieser Temperatur wird dann Ammoniak bis zum Sublimationsbeginn des gebildeten Ammoniumacetates eingeleitet und dann unter fortgesetzter Am­ moniakeinleitung (max. Absorption) 180,0 g Orthoameisensäureethylester (1,22 mol) zugetropft.

Kurz nach Beginn der Orthoameisensäureethylester-Zugabe beginnt die Sumpftemperatur zu fallen, ab ca. 87°C beginnt das Formamidin-acetat auszukristallisieren.

Die Ammoniakeinleitung wird unter ständigem Sieden der Reaktionsmischung bis zu einer Endsumpftemperatur von ca. 82°C fortgesetzt und die resul­ tierende Reaktionssuspension analog Beispiel 1 aufgearbeitet.

Man erhält 102,4 g Formamidin-acetat, das entspricht einer Ausbeute von 80,7%.

Beispiel 4

In eine Mischung aus 80,6 g wasserfreier Essigsäure (1,34 mol), 180,0 g Orthoameisensäureethylester (1,22 mol) und 1,0 g Formamid (1,82 Mol.-% bezogen auf eingesetztes Orthoameisensäureethylester) wird unter intensivem Rühren und unter Kühlung Ammoniakgas eingeleitet, die Bildung des Ammoniumacetates ist exotherm.

Nach Einleiten von 1,1 mol Ammoniak wird die Suspension unter schwacher Ammoniakdosierung auf ca. 95°C aufgeheizt und dann die Ammoniakdosierung auf maximale Absorption eingestellt.

Die Sumpftemperatur der Reaktionsmischung beginnt unter Rückflußkochen rasch zu fallen, nach kurzer Zeit setzt die Kristallisation des Formami­ din-acetates ein.

Die Ammoniakeinleitung wird bis zu der Endtemperatur von 82°C fortge­ setzt und dann die resultierende Reaktionssuspension analog Beispiel 1 aufgearbeitet.

Man erhält 100,5 g Formamidin-acetat entsprechend einer Ausbeute von 79,2%.

Beispiel 5

Analog Beispiel 1, aber unter Zusatz von 1,0 g Formamid (1,82 Mol.-% be­ zogen auf eingesetztes Orthoameisensäureethylester) zum Orthoameisensäu­ reethylester.

Die Reaktion setzt sofort mit Beginn des Ammoniakeinleitens ein, es kann sofort mit maximaler Ammoniakdosierung (bei vollständiger Absorption) ge­ arbeitet werden.

Die Kristallisation des Formamidin-acetates beginnt bei etwa 82°C Sumpf­ temperatur, mit Beginn der Ausfällung wird die Ammoniakdosierung gedros­ selt (max. Absorption), als Endtemperatur resultieren ca. 75°C; Reak­ tionsdauer: ca. 58 Minuten.

Sublimation eines aliquoten Teiles des ethanolfeuchten Produktes ergibt einen Ammoniumacetatgehalt von ca. 19%.

An getrocknetem und Ammoniumacetatfreiem Formamidin-acetat werden 104,6 g (entsprechend 82,4%) erhalten, Gehalt: < 98,5%.

Beispiel 6

Analog Beispiel 5, aber unter Einsatz von 80,6 wasserfreier Essigsäure (1,34 mol); Reaktionsdauer: ca. 48 Minuten.

Das ethanolfeuchte Rohprodukt ist Ammoniumacetatfrei, an getrocknetem Formamidin-acetat werden 105,8 g (entsprechend 83,4%) erhalten; Gehalt (acidimetrische Titration): < 98,5%.

Beispiel 7

Analog Beispiel 6, aber unter Verwendung von 1,3 g wasserfreiem Acetamid (1,82 Mol.-% bezogen auf eingesetztes Orthoameisensäureethylester). Auch hierbei sofortiges Einsetzen der Reaktion und sofortige maximale Ammoniakdosierung, Reaktionsdauer ca. 1 Stunde.

Aus der auf 10°C abgekühlten Reaktionssuspension werden 105,3 g (ent­ sprechend 83,0%) an Ammoniumacetatfreiem Formamidin-acetat isoliert, Ge­ halt: < 98,5%.

Beispiel 8

Analog Beispiel 6, aber unter Verwendung von 2,7 g Benzamid (1,82 Mol.-% bezogen auf eingesetztes Orthoameisensäureethylester): Sofortige Am­ moniak-Absorption bei maximaler Dosierleistung.

Ausbeute: 103,3 g Formamidin-acetat entsprechend 81,4%.

Beispiel 9 (Recyclisierungsversuch 1)

Das Filtrat aus Beispiel 6 wird im Vakuum (p: ca. 300 mbar) unter Verwen­ dung einer kurzen Füllkörperkolonne bis zu einer Sumpftemperatur von ca. 80°C Ethanolfrei destilliert.

Der resultierende Sumpfrückstand wird mit 180,0 g Orthoameisensäureethyl­ ester (1,22 mol) versetzt.

Nach Aufheizen auf 115°C werden 73,3 g wasserfreier Essigsäure zuge­ tropft und weiter analog Beispiel 6 verfahren.

Die nach ca. 50 Minuten Reaktionsdauer resultierende Suspension liefert nach analoger Aufarbeitung 116,8 g Ammoniumacetatfreies Formamidin-ace­ tat, das entspricht 92,1%, bezogen auf eingesetztes Orthoameisensäure­ ethylester, Formamidin-acetat-Gehalt: < 98,5%.

Beispiel 10 (Recyclisierungsversuch 2)

Das Filtrat aus Beispiel 9 wird wie in diesem Beispiel beschrieben vor­ behandelt und der resultierende Destillationsrückstand entsprechend diesem Beispiel umgesetzt.

Man erhält nach analoger Aufarbeitung 120,5 g Ammoniumacetatfreies Forma­ midin-acetat (Formamidin-acetat-Gehalt: < 98,5%), das entspricht einer Ausbeute von 95,0% bezogen auf eingesetzten Orthoameisensäureethylester.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Formamidin-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß Orthoameisensäureester mit Ammoniak und Essigsäure oder Ammoni­ umacetat bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart katalytischer Mengen von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel R₁-CO-NR₂R₃ (I),worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl, C₇-C₉-Aralkyl und Aryl besitzen und die Alkylreste unverzweigt oder verzweigt und gesättigt oder ungesät­ tigt sein können, umgesetzt werden.

2. Verfahren zur Herstellung von Formamidin-acetat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die nach Isolierung des Formamidin-acetats anfallende Mutterlauge nach gegebenenfalls schonender Lösemittelabtrennung in die Synthese zu­ rückgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Orthoameisensäureester Orthoameisensäureethylester eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2 und 3 dadurch gekennzeichnet, daß primäre Carbonsäureamide oder Gemische primärer Amide zum Einsatz gelangen.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2 und 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäureamide in Konzentrationen von 0,1 bis 25 Mol.-%, bevorzugt in Konzentrationen von 1 bis 5 Mol.-% (jeweils bezogen auf eingesetzten Orthoester), angewandt werden.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Reaktionstemperaturen von 90 bis 130°C durch Einleiten von Ammoniak gestartet und nachfolgend unter Rückflußkochen des abgespaltenen Alkohols bis zur theoretischen Ammoniakaufnahme fortgesetzt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2 und 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Ammoniak in gasförmiger oder kondensierter Form in das Reaktionsgemisch eingeleitet wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die gewünschte Umsetzung unter Normaldruck durchgeführt wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2 und 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion ein Orthoester-Essigsäure-Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5, bevorzugt ein Verhältnis von 1 : 1,0 bis 1 : 1,15, vorliegt.