DE3100502C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein industriell vorteilhaftes Verfahren für die Her­ stellung von Pyridoxin, einem Pyridinderivat.

Zur Zeit erfolgt die industrielle Herstellung von Pyridoxin durch Umsetzung eines 4-Methyl-5- niederalkoxyoxazols mit einer Äthylenverbindung oder durch Umsetzung eines 4-Carboxymethyl-5-niederalkoxy­ methyloxazols mit einer dienophilen Verbindung (vgl. US- Patent 34 13 297 und US-Patent 35 65 909). Diese Ver­ fahren sind aber wirtschaftlich nicht interessant, weil bei der ersten Methode als Ausgangsmaterial ein kost­ spieliges 4-Methyl-5-niederalkoxyoxazol verwendet werden muß, während in beiden Fällen, bei denen man als dienophile Verbindung ein 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin be­ nützt, die gewünschte Verbindung nicht in guter Ausbeute erhalten werden kann. Modifizierte Verfahren unter An­ wendung von beispielsweie Maleinsäureestern als dieno­ phile Verbindungen und einer Reduktionsstufe zur Bildung von Pyridoxin (vgl. beispielsweise Chemical Pharmaceutical Bulletin, Bd. 20, Nr. 4, S. 804 bis 814, 1972), wie sie kommerziell zur Anwendung gelangen, erheischen teure Katalysatoren, wie z. B. Aluminiumlithiumhydrid und Na­ triumborhydrid. Schließlich offenbart die DE-OS 20 08 854 ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin, ausgehend von Oxazolylessigsäure­ verbindungen und 4,7-Dihydro-1,3-oxepinen, unter Verwendung von α,β-akzeptor-substituierten, transkonfigurierten Olefinen.

Im Bestreben derartige Umsetzungen unter Er­ zielung höherer Ausbeuten durchzuführen und gleich­ zeitig einen wirtschaftlich vorteilhaften Weg zu finden, wurde festgestellt, daß bei der Umsetzung von in 5-Stellung substi­ tuierten 4-Carboxymethyl-oxyoxazolen mit 4,7-Dihydro-1,3-dioxepinen in Gegenwart von Maleinsäureanhydrid, Maleinimid oder Maleinsäurehydrazid die Ausbeuten wesentlich erhöht werden können, so daß man zu zufriedenstellenden Re­ sultaten gelangt.

Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin oder einem Säureadditionsalz davon und besteht darin, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I:

worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen be­ deutet, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel II:

worin R₁ und R₂, welche gleich oder verschieden sein können, das Wassserstoffatom und/oder eine niedere Alkyl­ gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweie mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber die Symbole R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten Kohlen­ stoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring be­ deuten, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III:

worin X das Sauerstoffatom oder die -NH- oder -NH-NH- Gruppe bedeutet, umsetzt und hierauf die so erhaltene Verbindung hydrolysiert.

In der oben beschriebenen Formel I kommen als verwendbare Gruppen R geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen in Frage. Unter diesen Resten R werden niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenwasserstoffatomen, wie z. B. die Methyl- und Äthyl­ reste, vorzugsweise verwendet, weil sie zufriedenstellende Resultate ergeben.

In der oben erwähnten allgemeinen Formel II um­ fassen, wie bereits erwähnt worden ist, die niederen Alkylreste R₁ und R₂ niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropyl­ reste, doch können die Reste R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom auch 5- oder 6gliedrige Cycloalkylringe bilden. Unter den unter die obige all­ gemeine Formel II fallenden Verbindungen werden das 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin oder eine Verbindung der all­ gemeinen Formel II, worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome darstellen, das 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin oder eine Verbindung der Formel II, worin eines der Symbole R₁ und R₂ das Wasserstoffatom und das andere Symbol der Isopropylrest ist, und das 2,2-Dimethyl-4,7- dihydro-1,3-dioxepin oder eine Verbindung der Formel II, worin R₁ und R₂ Methylreste bedeuten, bevorzugt.

In der Praxis wird das vorliegende Verfahren so durchgeführt, daß man die oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II in Gegenwart einer Verbindung der Formel III einer sogenannten Diels-Alder-Reaktion unterwirft. Als Verbindungen der allgemeinen Formel III kann man beliebig Maleinsäureanhydrid, Maleinimid oder Maleinsäurehydrazid einsetzen. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich bei Anwendung der normalen Reaktionsbedingungen, wie sie für Diels-Alderreaktionen in Frage kommen, durchführen. Solche Bedingungen können beispielsweise darin bestehen, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III miteinander vermischt und hierauf direkt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Keton, wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon, Acetonitril, Dimethylformamid oder einem Äther, z. B. Dimethyläther oder Diäthyläther, erhitzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von 50 bis 250°C und vorzugsweise bei einer solchen von 100 bis 210°C. Bei Anwendung von 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin als Verbindung der allgemeinen Formel II läßt sich die Umsetzung vorteilhaft bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchführen. Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Reaktionstemperatur und je nach der Wahl der Ausgangsverbindungen und liegen normalerweise in einem Bereich von 1 bis 10 Stunden. Die Umsetzung verläuft entweder bei Atmosphärendruck oder unter Druck. Nebenreaktionen, wie z. B. eine Polymerisation, lassen sich vermeiden, wenn man die Luft im Reaktionsbehälter durch ein inertes Gas, wie z. B. Stickstoff oder Argon, ersetzt.

Es genügt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einer katalytischen Menge zugegen ist. Dann verläuft die Umsetzung glatt, wobei dies besonders gut geht, wenn die besagte Verbindung in einem Mengenverhältnis von ungefähr ¹/₁₀₀ bis ¹/₃ Mol und vorzugsweise ¹/₅₀ bis ¹/₁₀ Mol pro Mol eines Oxazols der allgemeinen Formel I zugegen ist. Das Dioxepin der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in einem Mengenverhältnis von ungefähr 2- bis 20mal und vorzugsweise ungefähr 15mal, bezogen auf die Molmenge eines Oxazols der allgemeinen Formel I, vorhanden sein. In diesem Falle kann man das überschüssige Dioxepin der Formel II nach Abschluß der Umsetzung durch Destillation zurückgewinnen. Das Destillat kann dann wiederholt mit einer Verbindung der Formel I zur Umsetzung gebracht werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel IV

worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, werden in üblicher Weise hydrolysiert, um auf diese Weise Pyridoxin zu erhalten. So kann man beispielsweise das überschüssige Dioxepin nach Reaktionsschluß abdestillieren und den erhaltenen Rückstand mit einem sauren Katalysator entweder direkt oder nötigenfalls nach erfolgter Reinigung behandeln, wobei man Pyridoxin erhält. Als Beispiele von sauren Katalysatoren kommen anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie z. B. Essigsäure oder Ameisensäure, oder organische Sulfonsäuren, in Frage, wobei man insbesondere mit Vorteil verdünnte Salzsäure einsetzt. Bei der Behandlung mit verdünnter Salzsäure genügen relativ milde Bedingungen, beispielsweise eine Behandlung bei 50 bis 70°C während einiger Stunden. Beim Abdestillieren des Wassers aus der durch Hydrolyse erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des anfallenden Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel erhält man ein Säureadditionssalz von Pyridoxin in hoher Ausbeute.

Die vorliegende Erfindung bietet Vorteile an. So kann man beispielsweise Oxazolessigsäurederivate einsetzen und via Asparaginsäurederivate bei der Diels-Alder-Additionsreaktion in hohen Ausbeuten Pyridoxin aus dem entstehenden Addukt durch bloße Hydrolyse erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt somit ein ausgezeichnetes industrielles Herstellungsverfahren dar.

Die Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne einzuschränken.

Beispiel 1

In einem 200-ml-Vierhalskolben, welcher mit einem Thermometer und einem Kühlrohr ausgerüstet war, wurden 106,7 g (0,75 Mol) 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 8,56 g (0,05 Mol) 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,50 g (0,005 Mol) Maleinsäureanhydrid miteinander vermischt und das Gemisch während 3 Stunden auf einem von außen her auf eine Temperatur von 190°C gehaltenen Ölbad in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, um nichtumgesetztes Material zu beseitigen. Der Rückstand wurde in 15 mL Methylalkohol gelöst. Hierauf wurden der Lösung 10 mL 3N-Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschließend der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde mit 15 mL 3N-Salzsäure versetzt und während 20 Minuten auf 70°C erhitzt. Dann wurde das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde mit Äthylalkohol versetzt und hierauf über Nacht bei 5°C stehen gelassen. Dabei schieden sich Kristalle aus, die man trocknete. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen Kristalle lag bei 201 bis 204°C. Die Infrarot- und magnetischen Kernresonanzspektren dieser Kristalle erwiesen sich als reines Pyridoxinhydrochlorid. Die Ausbeute betrug 8,25 g (80,3%).

Beispiel 2

Ein aus rostfreiem Stahl bestehender 200-mL-Autoklav wurde mit 106,7 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,50 g Maleinsäureanhydrid beschickt und das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde, nachdem im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichendem Ausmaße durch Stickstoffgas verdrängt worden war, während 3 Stunden auf eine Außentemperatur von 190°C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 1 erhielt man 8,48 g (82,5% Ausbeute) an Pyridoxinhydrochlorid.

Beispiel 3

In einem 200-mL-Vierhalskolben, welcher mit einem Thermometer und einem Kühlrohr ausgerüstet war, wurden 106,7 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,10 g (0,001 Mol) Maleinsäureanhydrid vermischt und das Gemisch 3 Stunden auf einem Ölbad, welches von außen auf eine Temperatur von 190°C erhitzt wurde, in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, um auf diese Weise die Umsetzung zu bewirken. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, um nichtumgesetztes Material zurückzugewinnen. Der Rückstand wurde in 15 mL Methylalkohol gelöst. Hierauf wurde die Lösung mit 10 mL 3N-Salzsäure versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschließend der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde mit 15 mL 3N-Salzsäure versetzt und während 20 Minuten auf 70°C erhitzt. Das Wasser wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde die verbleibende Lösung mit Äthylalkohol versetzt und diese Lösung über Nacht bei 5°C stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abgetrennt und getrocknet. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle zeigten einen Schmelzpunkt von 201 bis 204°C. Deren Infrarot- und magnetische Kernresonanzspektren entsprachen jenen für reines Pyridoxinhydrochlorid. Die Ausbeute betrug 8,53 g (83,0%).

Beispiel 4

In einem aus rostfreiem Stahl bestehenden 200-mL-Autoklaven wurden 106,7 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,25 g Maleinsäureanhydrid vermischt und die im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichender Weise durch Stickstoffgas ersetzt. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden bei einer Außentemperatur von 190°C erhitzt. Durch Aufarbeitung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhielt man 8,64 g (84,0%) Pyridoxinhydrochlorid.

Beispiel 5

In einem aus rostfreiem Stahl bestehenden 200-mL-Autoklaven wurden 106,7 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,56 g Maleinsäurehydrazid vermischt und die im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichendem Ausmaße durch Stickstoffgas ersetzt. Dann wurde das Gemisch bei einer Außentemperatur von 190°C während 3 Stunden erhitzt. Beim weiteren Aufarbeiten gemäß den Angaben in Beispiel 1 erhielt man 7,71 g (75,0%) Pyridoxinhydrochlorid.

Beispiel 6

In einem mit einem Thermometer und einem Kühlrohr ausgerüsteten 200-mL-Vierhalskolben wurden 75,2 g 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,49 g Maleinimid vermischt und das Gemisch während 3 Stunden im einem Ölbade, welches auf eine Außentemperatur von 190°C erhitzt worden war, in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Auf diese Weise ließ sich die Umsetzung durchführen. Beim anschließenden Aufarbeiten gemäß Angaben in Beispiel 1 erhielt man 80,7 g (78,5%) Pyridoxinhydrochlorid.

Vergleichsbeispiel

106,7 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin und 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure wurden in der gleichen Weise wie oben, jedoch in Abwesenheit eines erfindungsgemäßen Katalysators zur Umsetzung gebracht. Auf diese Weise erhielt man 2,05 g Pyridoxinhydrochlorid (Ausbeute 24,5%).

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und dessen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel II worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aber R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten Kohlenwasserstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring bedeuten, in Gegenwart einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III worin X das Sauerstoffatom oder die -NH- oder -NH-NH-Gruppe bedeutet, und die Menge an III von ¹/₁₀₀ bis ¹/₃ Mol pro Mol eines Oxazols der allgemeinen Formel I beträgt, umsetzt, und hierauf die so erhaltene Verbindung hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Symbole R₁ und R₂ definierten niederen Alkylgruppen, welche gleich oder verschieden sein können, Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet.