CH645624A5 - Verfahren zur herstellung von pyridoxin. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein industriell vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von Pyridoxin, einem Pyridinderivat.

Zurzeit erfolgt die industrielle Herstellung von Pyridoxin s durch Umsetzung eines 4-Methyl-5-niederalkoxyoxazols mit einer Äthylenverbindung oder durch Umsetzung eines 4-Car-boxymethyl-5-niederalkoxymethyloxazols mit einer dieno-philen Verbindung (vgl. US-Patent 3 413 297 und US-Patent 3 656 909). Diese Verfahren sind aber wirtschaftlich nicht 10 interessant, weil bei der ersten Methode als Ausgangsmaterial ein kostspieliges 4-Methyl-5-niederalkoxyoxazol verwendet werden muss, während in beiden Fällen, bei denen man als dienophile Verbindung ein 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin benützt, die gewünschte Verbindung nicht in guter Ausbeute ls erhalten werden kann. Modifizierte Verfahren unter Anwendung von beispielsweise Maleinsäureestern als dienophile Verbindungen und einer Reduktionsstufe zur Bildung von Pyridoxin (vgl. beispielsweise Chemical Pharmaceutical Bulletin, Bd. 20, Nr. 4, S. 804 bis 814,1972), wie sie kommerziell 20 zur Anwendung gelangen, erheischen teure Katalysatoren, wie z.B. Aluminiumlithiumhydrid und Natriumborhydrid.

Im Bestreben derartige Umsetzungen unter Erzielung höherer Ausbeuten durchzuführen und gleichzeitig einen wirtschaftlich vorteilhaften Weg zu finden, wurde festgestellt, 25 dass bei der Umsetzung von in 5-Stellung substituierten 4-Carboxymethyl-oxyoxazolen mit 4,7-Dihydro-l ,3-dioxe-pinen in Gegenwart von Maleinsäureanhydrid, Maleinimid oder Maleinsäurehydrazid die Ausbeuten wesentlich erhöht werden können, so dass man zu zufriedenstellenden Resul-30 taten gelangt.

Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin oder einem Säureadditionsalz davon und besteht darin, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

RO H00CCH2

0

(I)

40

worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

45

CHCHpO v. /Ri II C

CHCH2O/ xR2

(II)

50

CHCHpO . .R-,

11 1

CHCH20 xR2

das Wasserstoffatom und das andere Symbol der Isopropyl-rest sind.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel:

CHCO.

il X CHCO

Maleinsäureanhydrid verwendet.

worin Ri und R2, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom und/oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoff-55 atomen bedeuten oder aber die Symbole Ri und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder ógliedrigen Cycloalkylring bedeuten, in Gegenwart einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

60 CHCO.

II ß* (III)

CHCO

65

worin X das Sauerstoffatom oder die -NH- oder -NH-NH-Gruppe bedeutet, umsetzt und hierauf die so erhaltene Verbindung der Formel:

3

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man die Luft im Reaktionsbehälter durch ein inertes Gas, wie

0 \ -pi z.B. Stickstoff oder Argon, ersetzt.

! Es genügt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV) III in einer katalytischen Menge zugegen ist. Dann verläuft

• CHpO 5 die Umsetzung glatt, wobei dies besonders gut geht, wenn die besagte Verbindung in einem Mengenverhältnis von ungefähr 1 /100 bis 1 /3 Mol und vorzugsweise 1 /50 bis 1 /10 Mol pro Mol eines Oxazols der allgemeinen Formel I zugegen ist.

hydrolysiert. Das Dioxepin der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise

In der oben beschriebenen Formel I kommen als verwend- io in einem Mengenverhältnis von ungefähr 2- bis 20mal und bare Kohlenwasserstoffgruppen geradkettige oder verzweigte vorzugsweise ungefähr 15mal, bezogen auf die Molmenge

Alkylgruppen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopro- eines Oxazols der allgemeinen Formel I, vorhanden sein. In pylgruppen, Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclohexyl-, diesem Falle kann man das überschüssige Dioxepin der

Alkenyl- oder Alkinylgruppen, wie z.B. die Vinyl-, Pro- Formel II nach Abschluss der Umsetzung durch Destillation penyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Äthinyl- und Pro- is zurückgewinnen. Das Destillat kann dann wiederholt mit pinylgruppe, Arylgruppen, wie z.B. die Phenyl- und Naph- einer Verbindung der Formel II zur Umsetzung gebracht thylgruppe, und Aralkylgruppen, wie z.B. die Benzylgruppe, werden.

in Frage. Den erwähnten Alkylgruppen soll aber kein ein- Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der fol-

schränkender Charakter zukommen. Man kann nämlich genden allgemeinen Formel:

beliebige Kohlenwasserstoffgruppen einsetzen, soweit sie die 20

Umsetzung nicht beeinträchtigen. Unter diesen Kohlenwas- CH~0 C \ ~

serstoffresten werden Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoff- . 2 , R2

atomen, wie z.B. die Methyl-und Äthylreste, mit Vorliebe li I O-V)

verwendet, weil sie zufriedenstellende Resultate ergeben. HO ~CHpO

In der oben erwähnten allgemeinen Formel II umfassen, " ' '

wie bereits erwähnt worden ist, die Alkylreste Ri und R2 solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, werden in Isopropylreste, doch können die Reste Ri und R2 zusammen üblicher Weise hydrolysiert, um auf diese Weise Pyridoxin zu mit dem benachbarten Kohlenstoffatom auch 5- oder öglied- 30 erhalten. So kann man beispielsweise das überschüssige Dio-rige Cycloalkylringe bilden. Unter den unter die obige allge- xepin nach Reaktionsschluss abdestillieren und den erhal-meinen Formel II fallenden Verbindungen werden das tenen Rückstand mit einem sauren Katalysator entweder 4,7-Dihydro-l ,3-dioxepin oder eine Verbindung der allge- direkt oder nötigenfalls nach erfolgter Reinigung behandeln, meinen Formel II, worin Ri und R2 Wasserstoffatome dar- wobei man Pyridoxin erhält. Als Beispiele von sauren Katastellen, das 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin oder eine 35 lysatoren kommen anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Verbindung der Formel II, worin eines der Symbole Ri und Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie organische R2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol der Isopro- Säuren, wie z.B. Essigsäure oder Ameisensäure, oder orga-pylrest ist, und das 2,2-Dimethyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin nische Sulfonsäuren, in Frage, wobei man insbesondere mit oder eine Verbindung der Formel II, worin Ri und R2 Methyl- Vorteil verdünnte Salzsäure einsetzt. Bei der Behandlung mit reste bedeuten, bevorzugt. 40 verdünnter Salzsäure genügen relativ milde Bedingungen,

In der Praxis wird das vorliegende Verfahren so durchge- beispielsweise eine Behandlung bei 50 bis 70°C während führt, dass man die oben erwähnten Verbindungen der allge- einigen Stunden. Beim Abdestillieren des Wassers aus der meinen Formeln I und II in Gegenwart einer Verbindung der durch Hydrolyse erhaltenen Lösung unter vermindertem

Formel III einer sogenannten Diels-Alder-Reaktion unter- Druck und Umkristallisieren des anfallenden Rückstandes wirft. Als Verbindungen der allgemeinen Formel III kann 45 aus einem geeigneten Lösungsmittel erhält man ein Säuread-

man beliebig Maleinsäureanhydrid, Maleinimid oder ditionssalz von Pyridoxin in hoher Ausbeute.

Maleinsäurehydrazid einsetzen. Das erfindungsgemässe Ver- Die vorliegende Erfindung bietet Vorteile an. So kann man fahren lässt sich bei Anwendung der normalen Reaktionsbe- beispielsweise Oxazolessigsäurederivate einsetzen und via dingungen, wie sie für Diels-Alder-Reaktionen in Frage Asparaginsäurederivate bei der Diels-Alder-Additionsreak-

kommen, durchführen. Solche Bedingungen können bei- so tion in hohen Ausbeuten Pyridoxin aus dem entstehenden spielsweise darin bestehen, dass man die Verbindungen der Addukt durch blosse Hydrolyse erhalten. Das erfindungsge-

allgemeinen Formeln I, II und III miteinander vermischt und mässe Verfahren stellt somit ein ausgezeichnetes industrielles hierauf direkt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Herstellungsverfahren dar.

einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Keton, wie z.B. Die Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern

Aceton oder Methyläthylketon, Acetonitril, Dimethylfor- 55 ohne einzuschränken.

mamid, oder einem Äther, z.B. Dimethyläther oder Diäthyl-

äther, erhitzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Beispiel 1

Temperatur von ungefähr 50 bis 250°C und vorzugsweise bei In einem 200 ml Vierhalskolben, welcher mit einem Ther-

einer solchen von ungefähr 100 bis 210°C. Bei Anwendung mometer und einem Kühlrohr ausgerüstet war, wurden von 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin als Verbindung 60 106,7 g (0,75 Mol) 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin,

der allgemeinen Formel II lässt sich die Umsetzung vorteil- 8,56 g (0,05 Mol) 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,50 g haft bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durch- (0,005 Mol) Maleinsäureanhydrid miteinander vermischt führen. Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Reaktions- und das Gemisch während 3 Stunden auf einem von aussen temperatur und je nach der Wahl der Ausgangs verbindungen her auf eine Temperatur von 190°C gehaltenen Ölbad in und liegt normalerweise in einem Bereich von 1 bis 10 6s einem Stickstoffstrom unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Stunden. Die Umsetzung verläuft entweder bei Atmosphä- Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch unter ver-

rendruck oder unter vermindertem Druck. Nebenreaktionen, mindertem Druck abdestilliert, um nicht umgesetztes Mate-

wie z.B. eine Polymerisation, lassen sich vermeiden, wenn rial zu beseitigen. Der Rückstand wurde in 15 ml Methylal-

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kohol gelöst. Hierauf wurden der Lösung 10 ml 3n-Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde mit 15 ml 3n-Salzsäure versetzt und während 20 Minuten auf 70°C erhitzt. Dann wurde das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde mit Äthylalkohol versetzt und hierauf über Nacht bei 5°C stehen gelassen. Dabei schieden sich Kristalle aus, die man trocknete. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen Kristalle lag bei 201 bis 204°C. Die Infrarot- und magnetischen Kernresonanzspektren dieser Kristalle erwiesen sich als reines Pyridoxinhydrochlorid. Die Ausbeute betrug 8,25 g (80,3%).

Beispiel 2

Ein aus rostfreiem Stahl bestehender 200 ml Autoklav wurde mit 106,7 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin, 8,56 g-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,50 g Maleinsäureanhydrid beschickt und das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde, nachdem im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichendem Ausmasse durch Stickstoffgas verdrängt worden war, während 3 Stunden auf eine Aussentemperatur von 190°C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 1 erhielt man 8,48 g (82,5% Ausbeute) an Pyridoxinhydrochlorid.

Beispiel 3

In einem 200 ml Vierhalskolben, welcher mit einem Thermometer und einem Kühlrohr ausgerüstet war, wurden 106,7 g2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,10 g (0,001 Mol) Maleinsäureanhydrid vermischt und das Gemisch auf einem Ölbad, welches von aussen auf eine Temperatur von 190°C erhitzt wurde, in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, um auf diese Weise die Umsetzung zu bewirken. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, um nicht umgesetztes Material zurückzugewinnen. Der Rückstand wurde in 15 ml Methylalkohol gelöst. Hierauf wurde die Lösung mit 10 ml 3n-Salzsäure versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so entstandene Rückstand wurde mit 15 ml 3n-Salzsäure versetzt und während 20 Minuten auf 70°C erwärmt. Das Wasser wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde die verbleibende Lösung mit Äthylalkohol versetzt und diese

Lösung über Nacht bei 5°C stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abgetrennt und getrocknet. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle zeigten einen Schmelzpunkt von 201 bis 204°C. Deren Infrarot- und magnetische Kernresonanzspektren entsprachen jenen für reines Pyridoxinhydrochlorid. Die Ausbeute betrug 8,53 g (83,0%).

Beispiel 4

In einem aus rostfreiem Stahl bestehenden 200 ml Autoklaven wurden 106,7 g2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dio-xepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,25 g Maleinsäureanhydrid vermischt und die im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichender Weise durch Stickstoffgas ersetzt. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden bei einer Aussentemperatur von 190°C erhitzt. Durch Aufarbeitung in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhielt man 8,64 g (84,0%) Pyridoxinhydrochlorid.

Beispiel 5

In einem aus rostfreiem Stahl bestehenden 200 ml Autoklaven wurden 106,7g2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dio-xepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure und 0,56 g Maleinsäurehydrazid vermischt und die im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichendem Ausmasse durch Stickstoffgas ersetzt. Dann wurde das Gemisch bei einer Aussentemperatur von 190°C während 3 Stunden erhitzt. Beim weiteren Aufarbeiten gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhielt man 7,71 g (75,0%) Pyridoxinhydrochlorid.

Beispiel 6

In einem mit einem Thermometer und einem Kühlrohr ausgerüsteten 200 ml Vierhalskolben wurden 75,2 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin, 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessig-säure und 0,49 g Maleinimid vermischt und das Gemisch während 3 Stunden in einem Ölbade, welches auf eine Aussentemperatur von 190°C erhitzt worden war, in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Auf diese Weise Hess sich die Umsetzung durchführen. Beim anschliessenden Aufarbeiten gemäss Angaben in Beispiel 1 erhielt man 80,7 g (78,5%) Pyridoxinhydrochlorid.

Vergleichsbeispiel

106,7 g2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin und 8,56 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure wurden in der gleichen Weise wie oben, jedoch in Abwesenheit eines Katalysators zur Umsetzung gebracht. Auf diese Weise erhielt man 2,05 g Pyridoxinhydrochlorid (Ausbeute 24,5%).

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

B

Claims (4)

1. 645 624

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   RO

   HOOCCH'

   0

   (I)

   worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:

   CHCHpO. /R]

   II

   chch2o/ ^r2

   (II)

   worin Ri und R: unabhängig voneinander das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Ri und R2 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder ógliedrigen Cycloalkylring bedeuten, in Gegenwart einer Verbindung der Formel:

   CHCO

   \

   X

   (III)

   CHCO'

   worin X das Sauerstoffatom oder die -NH- oder -NH-NH-Gruppe bedeutet, umsetzt und hierauf die so erhaltene Verbindung der Formel:

   CHoO- C

   \

   •El

   R2

   ch2o

   (xV)

   hydrolysiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die durch das Symbol R definierte Kohlenwasserstoffgruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die durch die Symbole Ri und R2 definierten Alkyl-gruppen, welche gleich oder verschieden sein können, Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole Ri und R2 der Verbindung der Formel: